Dopamin Bədənin Həssaslığı-Xətt axtaran xətt (2013)

J Neurosci. 2013 Avqust 7; 33 (32): 12982-12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

mücərrəd

Müxtəlif, mürəkkəb və gərgin duyğulara ehtiyac kimi təsvir edilmiş səciyyəvi duyğu-axtarış, insan davranışlı nöro-vicdan tədqiqatında nisbətən daha az fərqli hedonik bir vasitədir. Maddə istifadəsi, qumar və riskli cinsi təcrübələr daxil olmaqla, bir sıra davranışlar riskinin artması ilə əlaqəli olur. Özünü göstərən sensasiya axtarışında fərdi fərqlər xüsusilə D2 kimi reseptorlarda, beyin dopamin funksiyası ilə əlaqələndirilmişdir, lakin indiyə qədər insanlarda duyğu-axtarış davranışında dopaminin rolu üçün heç bir səbəbli sübut yoxdur. Burada selektiv D2 / D3 agonist cabergoline'sinin həssas bir mövzu içində, plasebo kontrollü dizaynı istifadə edərək, sağlam insanlarda ehtimal olunan riskli seçim vəzifəsinin icrasına təsirlərini araşdırdıq.

Cabergoline, müəyyən olmayan nəticələrlə əlaqəli cavab variantları arasında seçim etməkdə iştirakçıları ehtimal və zərər ilə bağlı fərqli aydın siqnalları birləşdirən yola əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərmişdir. Əhəmiyyətli olaraq, bu təsirlər başlıca sensasiya axtarma hesabından çox asılı idi. Ümumiyyətlə, kabergoline qazanma ehtimalı haqqında məlumat əldə etmək üçün seçim həssaslığını artırmışdır; fərqli variantlarla əlaqəli potensial itkilərin böyüklüyünə görə ayrı-seçkiliyin azaldılması. Tdərmanın ən böyük təsirləri daha az sensasiya axtaran skorlarla iştirakçılarda müşahidə olunmuşdur. Bu nəticələr insanlarda risk alma davranışının birbaşa dopaminergik dərman tərəfindən manipulyasiya edilə biləcəyini sübut edir, lakin belə bir manipulyasiya effektivliyi sensasiya axtaran yolda başlıca fərqlərdən asılıdırt. Bu, riskli qərarların idarə edilməsində araşdırmalar apararkən fərdi fərqlərin nəzərdən keçirilməsinin vacibliyini vurğulayır və patoloji qumar kimi insanlarda həddindən artıq risk ala biləcək pozğunluqlar üçün farmakoterapiya inkişafına aid ola bilər.

giriş

Qərar vermə və gündəlik insan davranışının normativ hesabatları arasında maraqlı boşluqlar mövcuddur (Kahneman və Tversky, 1984). Məsələn, insanları göydən dalışa getməyə, ədviyyatlı yeməyə və ya bir neçə dəqiqə davam edən rollercoaster ride üçün saatda növbə verməyə nəyə təşviq edir? Şəxsiyyətin öyrənilməsində əsas bir konsepsiya, bu heca təcrübə (xəyal) uğrunda həssas nəticələrin (riskin) mümkünlüyünə dözümlü olmaq üçün "hedonic drive" ilə əlaqəli bir xüsusiyyətin olmasıdır (Zuckerman, 1974).

Dəyişən modalitələr arasında təcrübə intensivliyi üçün motivasiya ilə bağlı tək bir xüsusiyyət fikirini dəstəkləmək siqaret, alkoqol və kofein istehlakının kovaryansının müşahidəsindən yaranır; narkotik istifadəsi; həm böyüklər, həm də ergenlər üçün riskli cinsi davranış (Carmody et al., 1985; Gillespie və digərləri, 2012; King və digərləri, 2012). Riskin tolerantlığında birgə dəyişiklik üçün sübut yüksək özünü göstərən sensasiya axtarışı (SS) və potensial zərərli maddə istehlakının artması dərəcələri, həddindən artıq qumar və digər qeyri-adi davranışlar (Coventry və Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche et al., 2010).

Sensasiya axtarışında fərdi fərqlər xüsusilə D2-benzeri (D2 / D3 / D4) reseptorları ilə beyin dopamin (DA) funksiyası ilə əlaqələndirilmişdir. Insanda insan xarakteristikası SS D2 və D4 reseptor lokuslarında genetik dəyişikliklərlə əlaqəliRatsma və digərləri, 2001; Hamidovic və digərləri, 2009; Derringer və digərləri, 2010) və striatal D2 / 3 reseptorunun "mövcudluğu" vasitəsilə qiymətləndirilmişdir 11C-raclopride PET (Gjedde və digərləri, 2010). Gəmiricilərdə, şərtsiz işləyən, sözsüz olmayan duysal mükafatlara cavab verən antipsikotik flupenthixol (bir D1-D5 reseptor antagonisti) və amfetaminOlsen və Winder, 2009; Shin və digərləri, 2010). Halbuki, SS-nin bir funksiyası olaraq davranışı modulyasiya etməkdə DA-nın rolu üçün insanlarda heç bir səbəbi olmayan sübut yoxdur.

Bu çalışmada, kabergolin - D2 kimi reseptorların daha çox yaxınlığına və daha çox nisbi spesifikliyinə malik olan bir ilaçtır.Kvernmo et al., 2006) - D2 agonistləri tərəfindən risk-davranış davranışının farmakoloji manipulyasiyası üzərində əvvəllər qeyri-dəqiq nəticələrəHamidovic və digərləri, 2008; Riba və ark., 2008). Vacibdir ki, biz həmçinin özünü göstərən SS əlaməti ilə narkotik effektlərinin dəyişməsi ehtimalı nəzərə alındı.

Xroniki dopamin agonist müalicəsi keçirən xəstə populyasiyalarından funksional görüntüləmə sübutlarına əsasənAbler et al., 2009), kabergoline risklərin olma ehtimalı haqqında məlumatın təsirini artıracağını, potensial mənfi nəticələrin təsiri riskli və ya qeyri-müəyyən seçim zamanı azaldığını təxmin etdik. Əvvəlki tədqiqatlar yüksək SS (HSS) könüllülüklərində DAergic stimulant dərmanlarına daha çox cavab verdiyinə baxmayaraq, daha az hissi axtaranlar nisbətən daha yüksək qazanma striatal DA sisteminə (Gjedde və digərləri, 2010; həmçinin, aşağı SS (LSS) mövzularında spesifik agonistlərə daha çox cavab verəcək olan müzakirə). Kabergolinin ehtimal və potensial zərər haqqında məlumatlara seçmə həssaslığını əhəmiyyətli dərəcədə təsir etdiyini və bu təsirlərin böyüklüyünü özünü göstərən SS-də başlanğıc fərqliliklərindən çox asılı idi.

Material və metodlar

İştirakçılar.

İştirakçılar 20 sağlam kişilər idi (orta yaş, 26.7 il, SD, 5.67 il). Həll meyarları keçmiş 6 ay ərzində bir çox hallarda hər hansı bir əsas xəstəlik, cari və ya tarixi psixiatrik xəstəlik hadisəsi və / və ya istirahət üçün istifadə olundu. Bütün subyektlər məlumatlı yazılı razılığa gəldilər və tədqiqat Universitet Kollecinin London Etik Komitəsi tərəfindən təsdiq edildi.

Design.

Tədqiqat, ikitərəfli plato-kontrollü dizayn çərçivəsində sub-subyektlərinə uyğun olaraq həyata keçirilmişdir. İlk iclasda iştirakçılar narkotik maddələrin müalicəsi üçün müayinə olundular, məlumatlı razılığa gəldilər və riskli qərar qəbul edən paradiqma ilə tanış oldular. Mövzular həmçinin Barratt İmpulsivity Scale (BIS-11) və UPPS (təcili (prefiqurasiya) olmaması (davamlılığı), sədaqət axtarma)Patton və ark., 1995; Whiteside və Lynam, 2001), işləmə qabiliyyəti ölçüsü (Wechsler Adult Intelligence Scale-III-ə uyğun olaraq irəli rəqəm aralığı; Psixoloji Korporasiya, 1997) və zehni qabiliyyətin standart bir sözsüz ölçüsü (Raven'in 12 maddəlik Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010) ). İkinci və üçüncü (test) seanslarda iştirakçılar səhər gəldilər və 20 mq domperidon (qusma əleyhinə) olan bir tablet qəbul etdilər, 20 dəqiqədən sonra ya 1.5 mq kabergolin ya da plasebo ilə (dərman və plasebo tabletləri ayrılmazdı) ). Bu doza, davranışa uyğun olmayan təsirlərin müşahidə olunduğu əvvəlki bir tədqiqatda veriləndən daha böyük seçilmişdir (1.25 mq; Frank və O'Reilly, 2006), potensial fiziki yan təsirlərinə qarşı yumşaltmaq üçün domperidonun maskalanmasının əlavə edilməsi.

Dərman plazma səviyyəsinin maksimum konsentrasiya səviyyəsinə çatmasına imkan vermək üçün test ikinci tabletin alınmasından sonra 2 hAndreotti və digərləri, 1995). Hər bir test sessiyasında iştirakçılar əyani miqyaslı əhval-ruhiyyə tədbirlərini, təsirlərini, fiziki yan təsirlərini və dərman / plasebo manipulyasiya məlumatlarını tamamladı. Narkotik / plasebo əmri, iki test iclası arasında 2 həftənin minimum təmizlənmə müddəti ilə subyektlər arasında tarazlaşdırılmışdır.

Riskli qərar qəbul edən paradiqma.

Riskli qərar qəbul etmə qabiliyyəti əvvəlcə Rogers və həmkarları tərəfindən təsvir edilən probabilistic seçim vəzifəsiRogers və ark., 2003; Murphy və digərləri, 2008). Qısası, hər bir sınaqda subyektlər eyni vaxtda təqdim olunan qumarların arasından seçim etməlidirlər. Hər bir qumar vizual bir histogramla göstərilmişdir, onun hündürlüyü müəyyən nöqtələrə qələbə qazanma ehtimalını göstərmişdir. Olası mənfəətlərin böyüklüyü hər bir histogramdan yuxarı yaşıl olaraq göstərilmişdir, qırmızı altındakı göstərilən mümkün itkilərin böyüklüyü.

Hər bir sınaqda, bir qumar həmişə 50: 50 xal qazanmaq və ya itirmək 10 şansından ibarətdir ("nəzarət" qumar, gözlənilən dəyər 0). Alternativ ("eksperimental") qumar mümkün xərclərin (1 və ya 0.6 bal) (0.4 və ya 2), (30 və ya 70) qazanma ehtimalı (3) və (30 və ya 70 bal) .

Bu qumar xassələri tamamilə kəsilib, səkkiz sınaq növü verildi. Hər bir seçimdən sonra vizual geribildirim (qazanmaq / itirmək) verildi və yenidən baxılan cəmi yekun sınaq əvvəl təqdim edildi.

Mövzular dörd ədəd 20 sınaq blokunu tamamladı və əldə etdikləri ən yüksək balın pensiyaya çevrildiyini və tapşırıq sonunda pul mükafatı olaraq ödədiyini bildirdilər. Müşahidə (cavab) dəfə də qeyd edildi.

Seçim məlumatlarının təhlili.

Məlumatlar "təcrübəli" qumarın qazanma ehtimalı, mümkün qazancların həcmi və mümkün itkilərin ölçüsü funksiyası kimi mütənasib seçim kimi təhlil edilmişdir. Xüsusilə, mütənasib seçmə məlumatları təkrarlanan tədbirlər ANOVA-na daxil edilib, dərmanların faktiki faktları, qalib olma ehtimalı, gözlənilən qazancların həcmi və gözlənilən itkilərin ölçüsü. Müalicə qaydası modeldən fənlər arasındakı faktora daxil edilmişdir. Bənzər bir analiz reaksiya zamanı məlumatları üçün həyata keçirildi. Seçimlər də seçilmiş qumarların gözlənilən dəyəri və "riskli "liyi baxımından qiymətləndirilmişdir, sonuncu hər bir seçilmiş qumarın mümkün nəticələrinin ŞD olaraq təyin olunmuşdur. Bütün sadə effektli analizlər, birdən çox müqayisə üçün Bonferroni düzəlişindən istifadə edərək, cütlük müqayisələrindən ibarət idi. Bir mövzudan məlumatlar pozulmuş və buna görə təhlildən xaric edilmişdir.

Nəticələr

Proportionate seçim məlumatları

Dərman düzəltməsinin əhəmiyyətli əsas təsiri və ya dərman və dərman əmsalları arasında qarşılıqlı əlaqə (hər ikisi də aşkar edilmişdir) p > 0.09). Gücünü maksimuma çatdırmaq üçün dərman sifarişi sonrakı analizlər üçün modeldən atıldı. Ümumiyyətlə, iştirakçılar “təcrübə” qumarını qazanma ehtimalı az olduqda ilə müqayisədə yüksək olduqda əhəmiyyətli dərəcədə daha çox seçdilər (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Bu qərar qəbulu plombinaya nisbətən kabergoline ilə olduqca şişirdilmişdir (dərman qazanma ehtimalı; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Gözlənilən mənfəətlər gözlənilən mənfəət kiçik olduğundan daha çox olduqda subyektlər də "eksperimental" qumarın əhəmiyyətli dərəcədə daha tez-tez seçim etdilər (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Bununla yanaşı, bu kabarqolin (narkotik * mümkün qazancların ölçüsü, F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Nəhayət, könüllülər, gözlənilən itkilərin gözlənilən itkilərin az olduğundan daha çox olduqda, "eksperimental" qumarını əhəmiyyətli dərəcədə az seçdiF(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Bu qərar qəbulu kabergolin ilə əhəmiyyətli dərəcədə zəiflədi (narkotik * mümkün itkilərin ölçüsü, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Bu təsirlərin xülasəsi üçün baxın Şəkil 1.

Şəkil 1.  

Gamble xüsusiyyətlərinə görə, plasebo və kabergolin altında "təcrübi" qumarın nisbi seçimi. **p <0.001, *p <0.05.

Kabergolinin "eksperimental" qumar seçimlərinin ümumi nisbətinə təsir etməməsi (p = 0.480) və narkotik amilini əhatə edən əhəmiyyətli yüksək səviyyəli qarşılıqlı təsirlər (bütün p > 0.2).

Bireysel farklılıklarla etkileşim

UPPS SS subscore hər ikisinin seçim davranışına təsiri ilə əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərmişdir [narkotik * qazanma ehtimalı (pwin) * SS skoru, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; narkotik * zərərlər * SS skoru, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; müqayisədə, yaş, təxmin edilən IQ, işləyən yaddaş tutumu və ümumi özünü göstərən impulsivlik bütün idi p > 0.3].

Həqiqətən, pwin faktları ilə qarşılıqlı dərmanlar və gözlənilən itkilərin ölçüsü əsasən aşağı SS skorları olanƏncir 2A). Sadə effekt analizi, LSS və HSS qruplarının SS skorlarının orta bölünməsi ilə müəyyən edildikdə, LSSs pwin yüksək olduqda daha çox "təcrübəli" kumarbazları seçdiF(1,17) = 5.996, p = 0.025) və pwin az olduqdaF(1,17) = 7.808, p = 0.012) plaseboya nisbətən narkotik üzərindədir. Əksinə, HSS qrupu narkotik və plasebo şərtləri arasında aşağı və ya yüksək pwin variantlarının seçilməsində fərqlənmir (p > 0.2).

Şəkil 2.  

A, Kabergolinin subyektlərin seçim davranışına təsiri, UPPS SS alt səviyyə puanlarının orta bölünməsi yolu ilə HSS və LSS qruplarına bölünmüşdür. Yalnız LSS subyektləri üçün seçim davranışının modulyasiyası haqqında məlumatlara uyğun olaraq əhəmiyyətli dərəcədə şişirdilmişdir ...

LSS-lər həmçinin potensial itkilərin az olduğu zaman daha az qumar seçmək istiqamətində qeyri-müəyyən meyllər göstərmişlər (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546) və potensial itkilər olduqda daha çox qumarlarF(1,17) = 3.052, p = 0.090; Əncir 2A), plasebo ilə müqayisədə kabergoline üzərindədir. Bu təsirlərin heç biri HSS qrupunda əhəmiyyətəp > 0.2). HSS və LSS qrupları, öz-özünə bildirilən digər impulsivlik alt miqyas skorları, yaş, rəqəm aralığı və ya təxmin edilən IQ baxımından əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmədi (hamısı) p > 0.3).

Bu effektləri fərdi səviyyədə müəyyən etmək üçün, hər bir mövzu üçün dərman təsirinin iki göstəricisi hesablanmışdır (qazanma ehtimalı ehtimalı dəyişikliyinin böyüklüyü, ya da mümkün zərərin böyüklüyü, eksperimental narkotik və plasebo şərtləri arasında qumar oynayır). SS skorunun həm bu göstəricilərin əhəmiyyətli bir sindromu olduğu təsbit edildi (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; linear regresiya analizi), ancaq IQ, rəqəmsal span və ya digər özünü göstərən impulsivlik hesabı (bütün p > 0.1). Hər iki vəziyyətdə də, daha aşağı sensasiya axtaran skorları olan iştirakçılar, davranışlarında kabergolindən daha çox təsirləndilər (Əncir 2B). İki indeksin özləri əhəmiyyətli dərəcədə əlaqəli deyildir (p = 0.117).

Məsləhətləşmə müddəti

Qalib gəlmə ehtimalının, mümkün qazancların ölçüsünün və ya mümkün itkilərin ölçüsünün iştirakçıların müzakirə vaxtlarına təsirli təsirləri olmayıb (hamısı) F <1) və kabergolinin reaksiya vaxtına təsirli bir təsiri yoxdur (p = 0.204). Narkotik maddə, qumar xüsusiyyətləri və müşahidə müddətlərində SS skorunun əhəmiyyətli qarşılıqlı təsiri olmadı (hamısı p > 0.3).

Gözlənilən dəyər və risk

Gamblaların gözlənilən dəyəri həm plasebo, həm də kabergolin altında mütənasib seçim ilə xətti əlaqələndirilmişdir (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; regresiya əmsalları əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmir, p = 0.924). Gamble riskiness (SD), narkotik maddə vəziyyətində mütənasib seçim ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqədardır (p > 0.5). Dərmanın ortalama gözlənilən dəyərinə təsirli bir təsiri olmadı (p = 0.582) və ya seçilmiş qumarların orta riskp = 0.376). Bu tədbirlərdə dərman və SS skorunun əhəmiyyətli təsirləri də olmadı (p > 0.2).

Əsas fərdi fərqlər

Yalnız plasebo sessiyasındakı məlumatları nəzərdən keçirərkən, SS skoru ilə qumar xüsusiyyətlərinin təsirləri (pwin, gözlənilən mənfəət və zərərlərin) p > 0.1). Hər hansı bir seçim parametrləri (yəni seçilmiş qumar riskliliyi, seçilmiş qumarın gözlənilən dəyəri və qazanılan ümumi bal) ilə SS hesabı (hamısı) arasında əhəmiyyətli bir əlaqə mövcud deyildi. p > 0.1). Bununla birlikdə, SS skoru ilə plasebodakı ortalama müzakirə müddəti arasında əhəmiyyətli bir mənfi əlaqə var idi (r = -0.479, p = 0.038; Əncir 3A), kabergolin altında aydın olmayanp > 0.5). SS qrupunun subyektlərarası faktoru ilə ortalama məsləhətləşmə müddətinin ANOVA-sında təkrarlanan tədbirlərdə, aşağı SS subyektlərinin yalnız plasebo seansında əhəmiyyətli dərəcədə yavaş reaksiya göstərmə meyli olduğunu göstərdi (dərman * SS qrupu qarşılıqlı təsiri, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Əncir 3B).

Şəkil 3.  

A, Plaseboda orta seçim məsləhətləşmə müddəti UPPS SS skoru ilə mənfir = -0.479, p = 0.038). B, LSS subyektləri yalnız plasebo seanslarında HSS subyektlərindən daha yavaş seçim məsləhətləşmə dəfə göstərdilər. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Subyektiv effektlər

Düzəlişsiz bir eşikdə, iştirakçılar əhəmiyyətli dərəcədə daha sakit idi (p = 0.033) və yuxudan (p = 0.017) və bir az daha baş ağrısıp = 0.020), plaseboya nisbətən kabergoline üzərindədir. Ancaq bu tədbirlərin hər hansı birində dəyişiklik dərman təsir indeksi indekslərindən və ya özünü göstərməmiş SS hesabından əhəmiyyətli dərəcədə bağlı deyildir (bütün p > 0.4), bunun nə kabergolinin əsas təsirlərinə, nə də kabergolinin təsirlərindəki fərdi fərqlərə təsir etmədiyini iddia edir. Dərmanın digər potensial fiziki yan təsirlər üzərində əhəmiyyətli təsiri aşkar edilmədi (p > 0.25), əhval-ruhiyyə və ya tərəzi təsir (p > 0.16; Cəmi 26 tədbir) və dərman / plasebo manipulyasiyasına dair məlumatların test seansları arasında əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmədiyi aşkar edildi (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

Müzakirə

In bu çalışmada, D2 / D3 agonist cabergoline'sinin bir dozunun qeyri-müəyyənlik və ya risk şəraitində qərar qəbuletmə prosesində əhəmiyyətli təsiri tapdıq. Bu, çox vacib olaraq, özünü göstərən SS xüsusiyyətində başlıca fərqlərdən asılı idi. Ümumiyyətlə, kabergolinin təsiri qazanma ehtimalı ilə bağlı dəqiq siqnallara əsasən seçim davranışının modulyasiyasını şişirtmək və eyni zamanda mümkün kayıpların miqdarı haqqında məlumatlara uyğun olaraq seçilmənin modullaşdırılmasını azaltmaq idi (Əncir 1). Əhəmiyyətli olaraq, dərman təsirinin böyüklüyü, əsas UPPS SS skoru (Əncir 2) - kabergolinin hər iki təsirinin riskli qərar qəbul etməsinə (~ 23-34%) təsir göstərməsinin böyük bir hissəsini təşkil edir. Hər iki halda, SS səviyyəsinin aşağı səviyyədə olduğunu bildirən şəxslər, kabergolinin seçim davranışlarına daha güclü təsiri göstərmişlər.

Həm insan, həm də heyvan tədqiqatlarından bir dəlil quruluşu, D2R-mediatlı nörotransmissiondə SS davranışında fərdi fərqliliklərdəRatsma və digərləri, 2001; Blanchard və ark., 2009; Hamidovic və digərləri, 2009; Gjedde və digərləri, 2010). Lakin, D2ergic dərmanları istifadə edərək, həm heyvanlarda, həm də insanlarda riskli seçimi manipulyasiya etmək üçün əvvəlki cəhdlər uyğunsuz nəticələr çıxardı (Hamidovic və digərləri, 2008; Riba və ark., 2008; St. Onge və Floresko, 2009; Simon və digərləri, 2011). Bu, qismən, risklərin müəyyənləşdirilməsində (məsələn, potensial mükafatın dəyişkənliyində dəyişkənlik ola bilər) və ya narkotik tədbirlərində doza bağlı təsirlərə aiddir.

Hər iki presinaptik və postsinaptik D2 reseptorlarının mövcudluğu dopaminergik ötürülmənin potensial olaraq təsir göstərə biləcəyi preparatın əlavə edilməsi deməkdir (Usiello et al., 2000). Presynaptic D2 autoreceptorları fasik DA cavablarını mənfi tənzimləyərkən, postsinaptik D2Rs risklərin təmsil olunmasında iştirak edən tonik DA siqnalını tənzimləyir (Grace, 1991; Fiorillo və digərləri, 2003; Schmitz və digərləri, 2003; Schultz, 2010). Bu, dərman preparatlarının təsirini, xüsusən də yüksək nisbətdə inhibitor otoretkeptorların stimullaşdırılacağı aşağı dozalarda şərh edilməsində çətinliklərə gətirib çıxarır. Yüksək affinity D2 / D2 agonist cabergoline istifadə edərək postsinaptik D3R'lerin stimullaşdırılmasını təmin etməyə çalışdıq (Kvernmo et al., 2006), əvvəlki tədqiqatdan daha yüksək dozada uyğunsuz dərman təsiri olduğu müşahidə edildi (Frank və O'Reilly, 2006). Domperidon maskalanması ürəkbulanma kimi potensial təsirsizləşdirən yan təsirləri minimuma endirmək üçün istifadə edilmişdi və ümumi subyektlər dərman / plasebo manipulyasiyasından xəbərsiz idi. Bundan əlavə, əvvəlcədən presinaptik dərman tədbirinin göstəricisi olaraq qəbul edilmiş dərmana mənfi təsirlərin artmasına dair heç bir sübut tapmırdıq (məsələn, Hamidovic və digərləri, 2008).

LSS'lerdeki kabergolinin daha böyük bir etkisi bulgularımız, HSS'lerin amfetamin (dopaminerjik stimulantlar)Kelly və digərləri, 2006; Stoops et al., 2007) və SS nöqtəsi striatumda amfetamin səbəbli DA sərbəstliyi ilə pozitiv korrelyasiya edir (Riccardi və digərləri, 2006). Lakin, Gjedde və həmkarları PSS sübutları əsasında LSS-lərin DSSNUMX / D2 reseptor sıxlığı və aşağı endojen DA səviyyələrinə görə onların HSS tərəfdaşlarına nisbətən daha yüksək səviyyədə olduğunu iddia edirlər. Belə ki, DA sisteminin (dopaminə reaktivlik) "qazanc" striatum əksinə SS skoruna aiddir (Gjedde və digərləri, 2010). Beləliklə LSS iştirakçıları yüksək gəlir əldə edə bilərlər. Araşdırmamızda istifadə edilən birbaşa D2 agonistləri buna görə də bu şəxslərə daha çox təsir göstərməlidirlər.

Bu hipotezi dəstəkləyən LSS-lərin HSS-lərdən daha aşağı endogen DA səviyyələrinə malik olduğunu göstərən bəzi sübutlar var. LSS'ler daha yüksək trombosit səviyyələrində monoamin oksidaz (bir DA katabolist; Zuckerman, 1985; Carrasco et al., 1999) və LSS statusu striatumda nisbətən daha az aktivlik dopa dekarboksilaz (DDC, DA sintezi üçün dərəcəsi məhdudlaşdırıcı enzim) ilə əlaqələndirilmişdir; hər iki varyasyon vasitəsilə DDC genin özü (Derringer və digərləri, 2010) və Taq1a polimorfizmi (Ratsma və digərləri, 2001; Laakso və digərləri, 2005; Eisenberg et al., 2007). Bununla belə, bunun nəticəsində LSS fərdlərindəki DA nörotransmission sistemində artan "qazanc" (məsələn, reseptor həssaslığı vasitəsilə) üçün heç bir dəlil yoxdur.

Bizim işimizdə bəzi məhdudiyyətlər var. Əvvəlcə kabergoline D2R yaxınlığında tamamilə spesifik deyil. 5-HT-də məhdud agonist fəaliyyəti də var2A, 5-HT2B, və D1 reseptorları (Kvernmo et al., 2006). Ona görə də davranış təsiri altına gələn mexanizmdən tamamilə əmin olmaq mümkün deyil. İkincisi, fərdi fərqlərin əsas fərdi fərqlərin və ya D2 agonizmin potensial nəticələrdəki dəyişiklik baxımından "riskiness" seçiminə təsirini dəstəkləmək üçün heç bir sübut tapmasa da, dörd səviyyədə bu müqayisədə çox güman görüldü, buna görə nəticə nəticə verməməlidir . Daha çox qumar riskini istifadə edən gələcək təcrübələr bunu daha da tədqiq edə bilər. Bundan əlavə, 20 mövzularında nümunə verildiyimiz halda, iş optimallaşdırıla bilməz və nəticələr gələcək replikasiyadan faydalana bilər.

Təmiz klinik münasibətlərinə baxmayaraq, risk altında qərar qəbuletmənin farmakoloji manipulyasiyası hazırda insanlar və heyvanlar arasında nisbətən daha aşağı səviyyədədir (Winstanley, 2011). Bu çalışmada, ilk dəfə məlumatlarımızı sübut etdiğimizdə SS nöqtəsində baş verən fərqlər, farmakoloji manipulyasiya risk alma davranışını dəyişdirən bir şəkildə təsir göstərir. Bu tapıntılar, riskli qərarların araşdırılması zamanı SS kimi fərdi fərqlərin nəzərdən keçirilməsinin vacibliyini vurğulayır və patoloji qumar kimi həddindən artıq risk almalarına səbəb olan xəstəliklər üçün farmakoterapiya inkişafına aid ola bilər.

Dəyişikliklər

Bu iş Wellcome Trust və Birləşmiş Krallıq Tibb Tədqiqat Şurası tərəfindən dəstəklənmişdir.

Müəlliflər rəqib maliyyə maraqlarını bəyan etməyiblər.

References

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Patoloji qumar üçün risk: kronik dopamin agonistləri altında görüntüləmə neyron mükafatlandırma prosesi. Brain. 2009; 132: 2396-2402. doi: 10.1093 / beyin / awp170. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Farsi S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Sağlam kişi könüllülərindəki ağızdan dozaları artırdıqdan sonra (0.5, 1.0 və 1.5 miligram) tətbiq edildikdən sonra farmakokinetikası, farmakodinamikası və kabergolinin tolerantlığı, prolaktin azaldıcı dərman. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 841-845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, Stamp JA. İK / LR modeli: istənilən sensasiya heyvan modeli kimi daha çox sübut. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33: 1145-1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Sağlam, cəmiyyətdə yaşayan kişi və qadınlarda siqaret, alkoqol və qəhvənin eyni vaxtda istifadəsi. Sağlamlıq Psixolu. 1985; 4: 323-335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Sensasiya axtaran boğayıcılarda aşağı trombosit monoamin oksidaz fəaliyyəti. CNS Spectr. 1999; 4: 21-24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Sensation axtarma, qumar və qumar addictions. Asılılıq. 1993; 88: 541-554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Dopamin genlərindən istənilən hissləri proqnozlaşdırmaq. Namizəd sistemli yanaşma. Psychol Sci. 2010; 21: 1282-1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Dözümlülük, hissi axtarma və reproduktiv davranışlar olan doğum və dopamin reseptorları gen konsepsiyaları. PLoS One. 2007; 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Narkotik asılılıq endofenotipləri: dözümsüz və sansasiya axtaran kişilik xüsusiyyətləri. Biol Psixiatriya. 2010; 68: 770-773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Dopamin nöronların mükafat ehtimalı və qeyri-müəyyənliyini diskret kodlaşdırma. Elm. 2003; 299: 1898-1902. doi: 10.1126 / science.1077349. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. İnsan idrakındakı striatal dopamin funksiyasının mexaniki bir hesabı: kabergolin və haloperidol ilə psixofarmakoloji tədqiqatlar. Behav Neurosci. 2006; 120: 497-517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. İki hissəli təsadüfi effektlərin böyüməsi modelləşdirilməsi spirtli və sirr başlanğıcı, başlanğıc ortalama istifadə və narkotiklərin istehlakında dəyişikliklərin müəyyən edilməsi üçün böyüklər, kişi əkiz nümunəsidir. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2012; 123: 220-228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Striatum və hissi axtaran dopamin reseptorlarının mövcudluğu arasında ters-U şəklində korrelyasiya. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2010; 107: 3870-3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Grace AA. Fazik qarşı tonik dopamin azadlığı və dopamin sisteminin məsuliyyətliliyinin modulyasiyası: Şizofreniyanın etiologiyası üçün bir fərziyyə. Neuroscience. 1991; 41: 1-24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Sağlam könüllülərdə dürtüselliyə və idraka pramipeksolun aşağı və ya orta dərəcədə kəskin dozalarının təsiri. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Davidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Davamlı inhibisyon və dürtüsellik / hissi axtaran dopamin reseptoru D2-də genetik dəyişkənliyin qiymətləndirilməsi: Sağlam iştirakçılarda d-amfetamin ilə kəşfiyyat tədqiqatı. Exp Clin Psychopharmacol. 2009; 17: 374-383. doi: 10.1037 / a0017840. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Kahneman D, Tversky A. Seçimlər, dəyərlər və çərçivələr. Am Psychol. 1984; 39: 341-350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Çaprazlıq]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Dərman istismarı həssaslığında fərdi fərqlər: d-amfetamin və sensasiya axtarma vəziyyəti. Psixofarmakologiya (Berl) 2006; 189: 17-25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • King KM, Nguyen HV, Kostman R, Bailey JA, Hawkins JD. Gələcək yetkinlik dövründə cinsi risk davranışları və maddənin istifadəsinin birgə olması: dövlət və xüsusiyyət səviyyəsindəki birliyin sübutudur. Asılılıq. 2012; 107: 1288-1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Dopamin agonistlərinin reseptor-bağlama və farmakokinetik xüsusiyyətlərinin nəzərdən keçirilməsi. Klinik Ther. 2006; 28: 1065-1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • İnsan D1 dopamin reseptor geninin A2 alleli sağlam təbəqələrdə striatal L-amin turşu dekarboksilazın aktivliyinin artması ilə əlaqələndirilir. Pharmacogenet Genomics. 2005; 15: 387-391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Nonormativ riskli seçimdə serotoninin rolu: Sağlam yetkin könüllülərdə "təziqat təsirinə" triptofan əlavələrinin təsirləri. J Cogn Neurosci. 2008; 21: 1709-1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. Operativ sansasyon axtarışı C57 siçanlarında istənilən əməliyyat dərmanına oxşar neyron substratları məşğul olur. Nöropsikofarmakologiya. 2009; 34: 1685-1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Barratt Dürtüsellik Ölçeğinin faktor quruluşu. J Clin Psychol. 1995; 51: 768-774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld və A, Boudewijn Gunning W. P3 hadisəsi ilə əlaqəli potensial, dopamin D2 reseptoru A1 alleli və alkoqoliklərin yetkin uşaqlarında sensasiya axtarma. Alkolizm. 2001; 25: 960-967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldman M, Rixter S, Münte TF. Dopamin agonisti riski artırır, lakin mükafatla əlaqəli beyin fəaliyyətini azaldır. PLoS One. 2008; 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Striatal və ekstrastriatal bölgələrdə [18F] fallypride amfetamin səbəbli yerdəyişməsində cins fərqlər : bir PET çalışması. Am J Psixiatriya. 2006; 163: 1639-1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Roberti JW. Duyğu axtaran davranış və bioloji əlaqələrin nəzərdən keçirilməsi. J Res Pers. 2004; 38: 256-279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Çaprazlıq]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakyan BJ, Carter CS. Triptofanın tükənməsi mükafat ipuçlarının dəyişdirilməsi vasitəsilə sağlam könüllülərin qərar qəbulunu dəyişir. Nöropsikofarmakologiya. 2003; 28: 153-162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Dopaminerjik nörotransmissiyanın presinaptik tənzimlənməsi. J Neurochem. 2003; 87: 273-289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Schultz W. Ödəmə dəyər və riski üçün Dopamin siqnalları: əsas və son məlumatlar. Behav Brain Funct. 2010; 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Ventral striatumun amfetamin administrasiyası siçovullarda şərtsiz vizual siqnallarla davranışçı qarşılıqlı əlaqəni asanlaşdırır. PLoS One. 2010; 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Riskli qərarların qəbulu üçün dopaminerjik modulyasiya. J Neurosci. 2011; 31: 17460-17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • St. Onge JR, Floresco SB. Riskə əsaslanan qərarların qəbul edilməsində dopaminerjik modulyasiya. Nöropsikofarmakologiya. 2009; 34: 681-697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. D-amfetaminin gücləndirici, mövzuya, performans və ürək-damar təsirləri: sensasiya axtarma vəziyyətinin təsiri. Addict Behav. 2007; 32: 1177-1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Dopamin D2 reseptorlarının iki izoformunun fərqli funksiyaları. Təbiət. 2000; 408: 199-203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Beş Faktör Modeli və dürtüsellik: dürtüselliyi anlamaq üçün şəxsiyyətin struktur modeli istifadə. Pers Indiv Fərqli. 2001; 30: 669-689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Çaprazlıq]
  • Winstanley CA. İmpuls nəzarəti pozuqluqları üçün farmakoterapiya inkişafında impulsivliyin siçovul modellərinin faydası. Br J Pharmacol. 2011; 164: 1301-1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
  • Zuckerman M. Niyyət motivasiya edən hiss. Prog Exp Pers Res. 1974; 7: 79-148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Sensation axtaran, mani və monoaminlər. Nöropsikobiologiya. 1985; 13: 121-128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [Çaprazlıq]