Dopamin, insanlarda zaman və dürtüsellik (2010)

J Neurosci. 2010 İyun 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Author məlumat

mücərrəd

Disordered dopamin neyrotransmissiyası addiction, compulsive qumar, diqqət / defisit / hiperaktivite bozukluğu və dopamin disregoziyası sindromu daxil olmaqla bir sıra davranışlar və pozğunluqlar arasında impulsivliyə vasitəçilik edir. Dopamin funksiyasının mövcud nəzəriyyələri yalan mükafat öyrənmə və ya davranış disinhibasiyasına əsaslanan mexanizmləri vurğulayırlarsa, bu xəstəliklərdə görülən əhəmiyyətli bir davranış fenotipini meydana gətirən temporal gecikmənin patoloji həssaslığının adekvat hesabını təqdim etmirlər. Burada dopaminin gələcək mükafatların vaxtı və onların subyektiv dəyəri arasındakı əlaqəni idarə etməkdə rolu bu izahlı boşluğu bağlaya biləcəyini sübut edir. Zamanlararası bir seçim vəzifəsini istifadə edərək, farmakoloji cəhətdən artan dopamin aktivitesinin artan gecikmənin mükafat dəyərinə (temporal diskontlaşdırma) və striatumdakı uyğun neyro təmsilinə təsirinin azaldılması yolu ilə dürtüselliyini artırdığını nümayiş etdiririk. Bu, müvəqqəti olaraq, müvəqqəti nisbətdə, müvəqqəti olaraq, müvəqqəti olaraq uzaqlaşdıqca həddindən artıq diskontlaşdırma vəziyyətinə gətirib çıxarır. Beləliklə, bizim nəticələrimiz dopaminin hiperfunksiyalı dopamin sisteminə aid davranış aberrasiyalarını hesablaya biləcəyi insan qərarlarına təsir edən yeni mexanizmi ortaya qoyur.

giriş

Bağırsaq dopamin funksiyası ilə əlaqəli özünüidarə və dürtüselliyin xarakterik itkisi, asılılıq, diqqət / çatışmazlıq / hiperaktivlik pozuqluğu (DEHB) və dopamin disregoziyası sindromuWinstanley et al., 2006; Dagher və Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Sonuncusunda, Parkinson xəstəliyinin (PD) müalicəsində dopamin əvəzedici terapiya bəzi xəstələrdə özünü həddindən artıq qumar, alış-veriş, yemək və digər uzaqgörən davranışlar kimi göstərən kompulsiv davranışa meylli edir. Bununla birlikdə, bu davranışları xarakterizə edən geniş dürtüsellik fenotipi, nörobioloji və farmakoloji cəhətdən parçalana bilən fərqli qərar qəbul etmə proseslərinin müxtəlifliyini alt-üst edir (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley və digərləri, 2008). Bunlar, qabaqcıl motor hərəkətlərinin maneə törətməməsi, zərərlərə nisbətən mükafatların çox çəkilməsi, qərar-münaqişənin qarşısında yavaşlamaması və daha böyük mükafatların daha kiçik-daha tez seçilməsinə meyllilikdir.

Prinsipcə, yuxarıda qeyd olunan çatışmazlıqların bəziləri, dopaminin mükafat öyrənməsindəki müəyyən rolu ilə dopaminerjik təsirlərlə əlaqəli ola bilər (Redish, 2004; Frank və digərləri, 2007; Dagher və Robbins, 2009). Lakin, gələcək (və ya seçim) dürtüsüzlük - gələcək mükafatların həddən artıq diskontlaşdırılmasına görə daha kiçik və daha gec böyük mükafatlara üstünlük verir (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Kardinal et al., 2004) - öyrənmə baxımından daha çətindir, baxmayaraq ki, bu, potensial dopaminergik dürüstlükün əhəmiyyətli bir xüsusiyyəti olaraq qalır. Həqiqətən, müvəqqəti seçimin laboratoriya müayinələri göstərir ki, narkomanlar və DEHB xəstələrinin bir alt qrupu qeyri-adi yüksək temporal diskont dərəcələrinə malikdirlər və kiçik həddə çatan mükafatlarıSagvolden və Çavuş, 1998; Bickel və Marsch, 2001; Solanto və ark., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel və digərləri, 2007). Dopaminin, mükafatın müvəqqəti olaraq yaxınlığı, subyektiv dəyərlə (yəni, müvəqqəti diskontlaşdırma dərəcəsi) aid olduğu, bilikləri mükafatlandırmaq üçün qurulmuş qatqısından asılı olmayaraq, müəyyən bir rolu varmı məsələsini yaradır.

Dopamin dəyərinə zamanla bağlı kodlaşdırma modulates olub olmadığını araşdırmaq üçün dopamin prekürsoru l-dopasını, dopamin antoponisti haloperidolu və plasebonu müvəqqəti seçim vəzifəsini yerinə yetirən sağlam könüllülərə tətbiq etdik. Vəzifə əsasən kiçik və tez-tez daha böyük, daha sonra pul mükafatları ilə seçimi əhatə edən dəyişən zaman dövrləri üzərində təklif olunan müxtəlif pul məbləğləri arasında əsl seçim etmək üçün subyektləri tələb etdi. Belə seçimlər həm vaxtın diskontlaşdırma təsirlərini, həm də artan mükafat səviyyəsinin (azaldılmış marjinal kommunal) diskontlaşdırma təsirlərini birləşdirən modellər ilə xarakterizə olunurPine və al., 2009). Müvafiq olaraq, təxirə salınmış mükafatın endirimli faydası və ya subyektiv dəyəri endirim faktorunun məhsulu (sıfır ilə bir arasındakı rəqəm) və mükafatın faydası ilə müəyyən edilir. Dopamin bu tapşırıqda bir insanın seçimini modulyasiya edərsə, ya endirim dərəcəsindəki, ya da köməkçi konkavlıqdakı / qabarıqlıqdakı bir dəyişikliyi əks etdirə bilər (bax Materiallar və Metodlar) - burada həm davranış, həm də neyrofizioloji səviyyələrdə tədqiq edə bildiyimiz fərq. funksional maqnetik rezonans görüntüləmə (fMRI). Əlavə olaraq, dopaminin qərar-münaqişə ilə əlaqəli yavaşlama sürətinə hər hansı bir təsirinin olub olmadığını qiymətləndirdik (Frank və digərləri, 2007; Pochon və ark., 2008qlobal disfulsivliyə qarşı ayrı təsirlərdən ayırmaq.

Material və metodlar

Subyektlər müxtəlif xarakteristikalar (1-dan £ 150-a qədər) və gecikdirmə (1 həftəsindən 1 ilədək) iki serialın təqdim etdiyi variantlardan birini seçdikdə fMRI istifadə etdikƏncir 1). Hər bir subyekt tapşırığı üç ayrı vəziyyətdə (üç dərman şərtləri ilə əlaqəli) yerinə yetirdi. Bu seçimlər çox vaxt daha kiçik və daha böyük seçimlər ilə müqayisədə daha kiçik idi. Subyektlərin seçimlərindən biri təcrübənin sonunda (hər təcrübə sessiyasında) təsadüfi seçilib və real (yəni müəyyən edilmiş gələcək tarixdə) pul köçürməsi yolu ilə ödənilib. Həm böyüklük, həm də zaman üçün endirimin dərəcəsini qiymətləndirmək üçün subyektlərin seçimlərindən istifadə etdik. Bir kommunal funksiyanı (böyüklüyü işə çevirmə) standart hiperbolik endirim funksiyası ilə birləşdirən bir modeli qiymətləndirdik. Sadə dillə desək, təxirə salınmış mükafatın endirimli fayda (subyektiv dəyər) funksiyası (V) bərabərdir D × U hara D 0 və 1 arasında və endirim amilidir U diskont edilməmişdir. D adətən mükafata gecikmənin hiperbolik funksiyasıdır və diskont dərəcəsi parametriniK), gələcək mükafatların nə qədər dəyər qazandıracağını müəyyən edən. U bir mükafatın böyüklüyünün konkav funksiyasıdır və fərdi parametrdən asılıdır (r), funksiyanın konkavsiyasını / konveksiyasını və ya mənfəət üçün azalma marjinal fayda dərəcəsini və nəticədə daha kiçik mükafatın böyük nisbətinin ani dəyərini müəyyən edən. Daha böyükdür K or r, fərd daha tez seçimi seçə bilər və buna görə də daha dürüst olur ki, fərdiHo et al., 1999; Pine və al., 2009). Kommunal nəzəriyyəyə əsasən, seçim ən böyük diskontlaşdırılmış kommunal seçimi seçilmişdir ki, istifadə maksimumluğu prinsipi ilə müəyyən edilir.

Şəkil 1 

Task dizaynı. Mövzular 220-1 həftəlik gecikmələri ilə £ 150- £ 1-dan olan məbləğlərdən fərqlənən, daha kiçik və daha böyük və sonrakı mükafatlar arasında, 52 intertemporal ikili seçimlərdən ibarət idi. Qeyd ...

İştirakçılar

Denemede 14 sağ əlli, sağlam könüllü (6 kişilər, 8 qadınlar, ortalama yaş, 21, sıra, 18-30) daxil edildi. Mövzular əvvəlcədən nevroloji və ya psixiatrik xəstəliklərin tarixçəsi olanları istisna etməli idi. Bütün subyektlər məlumatlı razılığa gəldilər və tədqiqat Universitet Kollecinin London etikası komitəsi tərəfindən təsdiq edildi. Bir mövzu ilk iclasdan sonra tədqiqatdan çıxdı və nəticələrə daxil edilmədi. Digər bir skanerdə yekun (plasebo) seansını tamamlamadı, lakin nəticələrə daxil olan bütün seanslardan və görüntülərin iki seansdan ibarət olan davranış məlumatları daxil edildi.

Prosedur və vəzifənin təsviri

Hər bir mövzu üç ayrı hallarda sınaqdan keçirildi. Hər bir vesileyə gəldikdən sonra dərmanlara dərmanların gözdən keçirilməsinin necə tətbiq ediləcəyini izah etmək üçün bir təlimat verilmişdir. Daha sonra vizual analog skalayıBond və Lader, 1974həssaslıq kimi sübjektiv dövlətləri ölçən və sonradan 1.5 mq haloperidol və ya plasebo olan iki həbi olan bir zərf verilmişdir. Birinci yarım həbdən sonra bir yarım saatdan sonra Madopar (150 mg l-dopanın tərkibində olan) və ya plasebo olan iki həbli başqa bir zərf verildi. Plasebo tabletləri (vitamin C və ya multivitaminlər) narkotik maddələrdən fərqlənirdi. Hər bir mövzuda bir seansta Madopar bir doza, bir haloperidol dozunun başqa birində qəbul edildi və bir seansda hər iki tablet plasebo idi. Hər bir dərman vəziyyətinin test sintezi ilə bağlı qaydaları subyektlər arasında əks-balanslaşdırılmışdı və ikiqat korluğa nail olmaq üçün eksperimentə məlum olmadı. Testin ikinci paketinin yuyulmasından sonra 30 dəqiqə başlandı. Vaxtların sınaqdan keçirildiyi müddətdə preparatın dərin plazma konsentrasiyasına nail olmağı planlaşdırılırdı. Testdən sonra subyektlər başqa bir (eyni) vizual analoq ölçüsünü tamamladılar. 1 həftəsi ərzində bir-birinin iki sınaq iclası yox idi.

Davranış vəzifəsi əsasən təsvir edilən kimi idi Pine və al. (2009). Hər bir sınaq daha kiçik bir mükafat və daha böyük bir mükafat arasında bir seçimdən ibarət idi. Seçim üç mərhələdə (Əncir 1). İlk iki mərhələdə hər bir seçimin detallarının təqdim edilməsi, yəni mükafatın kilosunda böyüklük və aylar və həftə içərisində qəbul edilməsinin gecikməsi olmuşdur. Seçimlər təqdim edildikdən sonra, üçüncü bir ekran, mövzunu 1 (ilk təqdim edilən variant) və ya 2 seçimi arasında, bir düyməsinə qutusu vasitəsilə sağ əlindən istifadə etməklə seçmək istədi. 3 s gecikmə üç fazdan hər birini izlədi. Seçim yalnız seçim ekranının 3 s təqdimatında verilə bilər. Seçim edildikdən sonra, seçilmiş seçim mavi rəngdə qeyd olundu. Məqsəd kifayət qədər vaxt verməklə, mövzu öz fikrini dəyişə bilərdi. Seçim mərhələsindən sonra 1-4 s sarsıntılı bir gecikmə olub, sonra 1 s üçün fiksasiya xətasının təqdimatı keçirildi.

Deneme, ümumi 200 sınaqdan ibarət idi. Seçim 1, sınaqların 50% -də daha kiçik bir mükafat idi. Bundan əlavə, biz bir 20 "tutmaq" sınaqları da daxil etdik. Seçimlərdən biri də dəyərdən daha böyük idi və digərindən daha tezdir. Bu tutmaq sınaqları təxminən hər 10-cu sınaqdan meydana gəldi və normaların bu seçkilərdə daha böyük mükafatın üstünlük təşkil edəcəyi ehtimalı altında fərdlərin tapşırıq üzərində necə sıxlaşdığını müəyyən etməyə imkan verdi. Hər bir testə ilk sınaq sessiyasında fərqli bir seçim dəsti verilmiş ilk iki subyektdən başqa, hər bir test sətrində (yəni, hər bir narkotik vəziyyəti) bir sıra seçimlər verilmişdir. Seçim dəyərləri £ 1-dan £ 150-a qədər £ 1-dan £ 1-a qədər dəyişən təsadüfi yaradılan böyüklüklərdən və 1 həftəsindən XNUMX-a qədər bir həftəyə (lakin bir neçə ay və həftələr kimi təqdim olunur) XNUMX-ə qədər dəyişən gecikmələrlə yenidən yaradılıb. təsadüfi paylanma. Qiymətlərin bu təsadüfi xarakteri ortogonalizasiya böyüklüyünə və gecikməyə kömək etdi. Daha kiçik və daha böyük mükafatlar arasında seçim yaratmaq üçün daha böyük miqyaslı variant daha kiçikdən və daha çox tutma sınaqları üçün gecikməlidir. Mövzular, ilk sessiyasında təcrübə sınaqları içərisində onların cavablarına əsasən iki seçim arrayından birinə təyin edildi. Bu, təqdim edilən seçimləri mövzunun dürtüsellik səviyyəsinə uyğun olaraq aparıldı.

Ödəniş hər bir test seansından bir sınaq seçmək üçün lotereya vasitəsilə həyata keçirilmişdir. Ekoloji etibarlılığı tətbiq etmək üçün biz bütün seçimlərin real nəticələrlə, real nəticələrlə təmin ediləcəyini təmin edən bir ödəniş sistemindən istifadə etdik. Bu dizayn üçün vacibdir ki, sınaq zamanı seçilmiş seçimlərdən birinin təsadüfi seçimi seçilmiş seçim üçün real ödənişlə həyata keçirildi. Bu, seçilmiş variantın məbləğindən ibarət olan və vaxtında edilən bank köçürmələri yolu ilə əldə edilmişdir. Ödəniş seçimi bütün testlər başa çatdıqdan sonra əl lotereya ilə həyata keçirilmişdir. Lotereya 220 nömrəli toplardan ibarət idi, hər biri bir vəzifəni bir sınaqdan keçirir. Seçilmiş seçilmiş top test imtahanı üçün mükafatlandırılmış məhkəməyə cavab verdi. Mövzu seçilmiş sınaqda seçdiyi seçimin böyüklüyü və gecikdirilməsi müəyyən edilmiş və bir bank köçürməsi ilə verilmişdir. Beləliklə, alınan hər bir mövzu ödəniş lotereyanın birləşməsi və etdikləri seçimi ilə təyin olundu - bütün seçimləri gerçək reallaşdıran mövzular təmin edən manipulyasiya. Ödəmə sistemi, hər bir seans başına £ 75 alacaq qədər orta hesabla dizayn edilmişdir. Təcrübədə iştirak üçün başqa heç bir ödəniş verilməyib.

Subyektlər tarayıcıya alınmadan əvvəl, onlar lotereya maşını nümayiş etdirildilər və ödəniş və seçki sisteminin orijinal olduğunu əmin etmək üçün bank transferinin necə tətbiq ediləcəyi barədə izahat verdilər. Altı sınaqdan qısa bir təcrübə keçdikdən sonra, onlar hər bir 110 sınaqdan iki dəfə icra etdikləri skanerə daxil olub, ümumi ~ ~ 50 dəqiqə davam etdi.

Imaging proseduru

Functional görüntüləmə, qan oksigenləşmə səviyyəsinə (BOLD) kontrastlı gradient echo T3 * -weighted echo-planar şəkillər (EPI) əldə etmək üçün bir 2-tesla Siemens Allegra baş yalnız MRI skanerindən istifadə edilmişdir. Orbitofrontal korteksdə funksional həssaslığı optimallaşdırmaq üçün nəzərdə tutulmuş bir sıraDeichmann et al., 2003). Bu, 30 °-də ön xəttli posterior sinduluq AC-PC xəttinə əyilməkli bir istiqamətdə əyilmiş əldə edilməsindən, həmçinin 1 ms uzunluğunda bir hazırlıq pulse və dilim seçimində -2 mT / m amplituda tətbiq olundu istiqaməti. Ardıcıllıq 36 ox xNUMX mm qalınlığında və 3 mm in-plane həllində 3 s bir təkrarlama vaxtı (TR) ilə əldə ediləcək axın dilimlərini təmin etmişdir. Mövzular, əldə edərkən baş hərəkətini məhdudlaşdırmaq üçün skanerin içərisində yüngül bir başlıq dayandı. Funksional görüntüləmə məlumatları iki ayrı 2.34 həcmi sessiyalarında əldə edilmişdir. Test mövzusundan sonra hər bir mövzu üçün bir T610 ağırlıqlı struktur şəkil və sahə xəritələri əldə edildi.

Davranış təhlili

Dürtüsel seçimin ümumi bir ölçüsünü əldə etmək üçün, hər bir mövzu üçün, 220 sınaqdan seçilmiş hər bir dərman şəraitində seçilmiş daha tez variantları saydıq. Cavab verilmədiyi sınaqların hamısı bu üç maddənin şərtlərində bu məbləğdən çıxarıldı. Məsələn, plasebo vəziyyətində bir mövzu 35 sınaq sayı üçün vaxtında cavab vermədiyi təqdirdə, bu mühakimə həmin mövzu üçün digər iki şəraitdə sayılmır. Bu, müqayisələrin məhkəmə prosesinə əsasən verildiyini təmin etdi (hər bir sınaq sessiyasında eyni məhkəmə sınaqları verildi) və bu tədbirə narkotikin hər bir təsiri hər bir şəraitdə edilən seçim sayına aid deyildir. Təkrarlanan tədbirlər ANOVA bu ümumi tədbirdə narkotik maddələri arasında fərqlər axtarmaq üçün istifadə edilmişdir.

Parametr qiymətləndirilməsi

Biz bir softmax qərar qəbulu üçün bir ehtimal (PO1 seçimi 1 üçün seçdiyiniz hər bir seçim üçünVO1 1 seçimi üçün)

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi bir seçim variantının dəyərini (yəni gecikmiş bir mükafat) müəyyən bir variant qiymətləndirmə modelinə (aşağıya bax) görə təqdim edir. Məqalələr β parametr, subyektin davranışının stokastiklik dərəcəsini təmsil edir (yəni hər seçimin dəyərinə həssaslıq).

Biz əvvəllər hesabat verdikləri qiymətləndirmə fayda modelini istifadə etdik.Pine və al., 2009) bu tapşırıqda mövzu seçimlərinə tam uyğunluğu təmin edir. Bu model endirimli yardım proqramının (V) böyük bir mükafatM) və gecikmə (d) aşağıdakı kimi ifadə edilə bilər:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

hara

D=11+K⋅d

və

U=1-e(-r⋅M)r.

D endirim faktoru kimi istifadə oluna bilər - 0 və 1 arasındakı gecikmələrə əsaslanan faktor, fayda standart hiperbolik moda ilə endirilir (Mazur, 1987). İnkişaf dərəcəsi parametri K bir fərdin gələcəyi endirmə meylini belə yüksək bir insana nisbət olaraq təyin edir K daha uzaq olduğu üçün mükafatlarını tez bir şəkildə devalə edir. U diskont edilməmiş kommunal və hər bir seçimin böyüklüyünə görə tənzimlənir r, əlaqənin əyriliyini tənzimləyən pulsuz bir parametrdir. Mükəmməl dəyər r, kommunal funksiyası daha çox bükülür və harada r mənfi, kommunal funksiyası konveksdir. Daha böyükdür r (sıfırdan yuxarı), daha az marjinal fayda dərəcəsi və daha dürtüsel olan seçim fərddir. Qeyd edək ki, intertemporal seçki qiymətləndirməsinin ənənəvi modellərinə görə, qüvvətin diskontlaşdırılmasını nəzərə almır (Mazur, 1987), kiçik-tez seçimi seçmək meyli ilə müəyyən dürtüsellik, yalnız bir funksiyadır K və bu səbəbdən də ikisinin mükəmməl əlaqəli olması gözlənilir. Beləliklə, K tez-tez bu xüsusiyyətin ölçüsü sayılır. Ancaq bal gücünün endirilməsi də heyvan və insanlarda seçim nəticəsini təyin etmək üçün göstərilmişdir (Ho et al., 1999; Pine və al., 2009), müvəqqəti diskont dərəcəsi bu əsas tədbirlə mükəmməl əlaqələndirilməməsi kimi dürüstlüyü seçim davranışı ilə bərabər tutmağı üstün tuturuq.

Hər bir model üçün maksimum ehtimal parametrlərini və uyğunluq ölçüsünü hesablamaq üçün maksimum ehtimal ölçülməsi istifadə edilmişdir. Parametrlərin hər biri (o cümlədən β) sərbəst şəkildə dəyişməyə icazə verildi. Hər bir mövzu üçün 220 variantlarından seçilmiş 220 variantları (tutma sınaqları daxil olmaqla), softmax formulasını istifadə edərək Matlab (MathWorks) -də optimallaşdırma funksiyaları ilə tətbiq edilən ehtimallar hesablanmışdır. Gündəlik ehtimalı sınaqda seçilən variantın ehtimalı ilə hesablanır t (PO(t)) dan Eq. 1 belə

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Təkrar tədbirlər ANOVA diskont dərəcəsində hər hansı bir fərqlilik yoxlamaq üçün istifadə edilmişdir (K) və kommunal həyəcan (r).

Görüntüləmə və reaksiya müddətlərinin təhlili məqsədləri üçün, hər bir vəziyyətdə hər bir subyektdən seçilmiş bütün seçimlər (bir mövzu ilə olduğu kimi) bir araya gətirilmiş və qanonik parametr dəyərlərini qiymətləndirmək üçün qanonik bir mövzu kimi modelləşdirilmişdir yuxarıda uyğun prosedur, Parametr qiymətləndirilməsi). Bu, vahid mövzu səviyyəsində uyğun prosedurla əlaqəli səs-küyü azaltmaq üçün həyata keçirildi. Bundan əlavə, davranışçı nəticələrimiz üçün müstəqil sübutlar axtararkən fMRI məlumatlarını təhlil edərkən davranış fərqlərimizi regresiya modellərimizə salmaq istəmədik.

Görüntü analizləri

Image analiz SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Hər iclas üçün ilk beş görüntü T1 balans təsirləri hesabına çıxarıldı. Qalan şəkillər, Montreal Nöroloji İnstitutu (MNI) standart beyin şablonuna normal olaraq düzəldilmiş və 8 ölçülü üç ölçülü Gauss nüvəsi ilə geniş ölçüdə düzəldilmiş, sahə xəritələrindən istifadə edilməmiş altıncı həcmdə (baş hərəkətlərini düzəltmək üçün) eni yarım-maksimum (FWHM) (və nümunə alınmış, 3 × 3 × 3 mm voxels ilə nəticələnir). Aşağı tezlikli artefaktlar bir 1 / 128 Hz yüksək keçid filtri istifadə edərək çıxarılmış və fMRI vaxt seriyasına aid olan temporal otokorelasyon AR (1) prosesindən istifadə edərək prewhitening tərəfindən düzəldilmişdir.

Ümumi lineer modeli kontekstində parametrik modulyasiya istifadə edərək, tək fənn kontrastlı xəritələr yaradılıb. Biz fərqli regressorlara aid olan regional BOLD cavabında dəyişiklikləri nəzərdən keçirərək təhlil etdik: U, Dvə V bütün narkotik maddələr üzrə bütün variantlar üçün. Bu, dəyərin müxtəlif komponentlərinin qiymətləndirilməsi və inteqrasiyasında (plasebo vəziyyətində) əhatə olunan bölgələri müəyyən etməyə və narkotik maddələr şəraitində bu aktivasiyalarda hər hansı bir fərq axtarmağa imkan verdi.

U, Dvə V hər bir seçim üçün (sınaqdan iki), kanonik parametr hesablamalarından (K və r) diskontlaşdırılmış faydalı modelimizin kontekstində və hər bir variantın başlanğıcında kanonik hemodinamik cavab funksiyası (HRF) ilə konkretləşdirilmişdir. Bütün onsets çubuq funksiyaları kimi modelləşdirilmişdir və eyni modeldə olan bütün regressorlar SPM5 tərəfindən təhlili əvvəl yuxarıda göstərilən sifarişlər ortogonalized edilmişdir. Hərəkət artefaktlarını düzəltmək üçün altı dəyişmə parametrləri hər təhlilə maraq göstərməyən regressorlar kimi modelləşdirilmişdir. Əlavə bir analizdə regratorların ortogonalizasiyası ilə bağlı başqa bir regressiya modelini tətbiq edərək fMRI analizimizdə ortodonalizasiya addımını aradan qaldırmaqla bağlı hər hansı bir potensialı aradan qaldırdıq. Burada regressorlar fərqlilik üçün rəqabət aparmağa icazə verildi ki, bu daha mühafizəkar modeldə hər hansı bir paylaşılan variance komponenti çıxarılmış, U, Dvə V. Bu modeldə biz də eyni fərqləri müşahidə etdik D və V narkotik maddələri arasında və heç bir fərqi yoxdur Ubaxmayaraq fərqlərin böyüklüyü azaldı.

İkinci səviyyədə (qrup təhlili) birinci səviyyədə göstərilən regressorların hər biri tərəfindən əhəmiyyətli modulyasiya göstərən bölgələr təsadüfi təsirin təsiri ilə müəyyən edilmişdir. β vahid mövzuda kontrast xəritələrdən görünüşlər. L-dopa və plasebo sınaqlarının fərqliliyinə zidd olan kontratsiyanı həyata keçirərkən dürtü tədbirində dəyişiklik (tezliklə seçilən sayda fərqi) daxil etdik. Zirvə voksel səviyyəsinin olduğu bölgələr üçün nəticələri təqdim edirik t dəyəri uyğun idi p <0.005 (düzəldilməmiş), minimum beşlik ölçüsü ilə. Koordinatlar MNI massivindən stereotaksik massivə çevrildi Talairach və Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Struktur T1 təsvirləri hər bir subyekt üçün orta funksional EPI şəkillərinə qeydə alınmış və EPI şəkillərindən əldə edilən parametrlər ilə normallaşdırılmışdır. Anatomik lokalizasiya üst-üstə qoyularaq həyata keçirildi t mövzularda və anatomik atlasa istinadən ortalama bir struktur şəkil üzərində xəritələr Mai et al. (2003).

Qərar gecikmə məlumatları

Qarşılıqlı münaqişənin qərar seçiminin gecikməsinə təsiri araşdırmaq üçün biz 220 seçimlərinin hər biri üçün diskontlaşdırılmış fayda fərqini hesablamaqla çətinlik çəkirdik (ΔV) iki variantdan ibarətdir. Bu tədbir diskontlaşdırılmış faydalı model və kanonik parametr qiymətləndirmələrindən istifadə edərək hesablanmışdır (eyni səbəblə fMİ analizlərində istifadə edilmişdir). Daha sonra, hər bir seçim və çətinlik tədbirləri üçün qərar gecikməsinin əlaqəsini modelləşdirmək üçün lineer reqressiya aparıldı. Parametr təxminləri (βs) bir xülasə statistikası olaraq istifadə edilmiş və bir nümunə ilə ikinci səviyyəli təhlil aparılmışdır t testi müqayisə βsıfıra qarşı. Bu, hər bir narkotik vəziyyətində qrup üçün ayrıca olaraq həyata keçirilmişdir. Narkotik maddələri arasında münaqişə və gizlilik arasındakı əlaqələrin hər hansı bir fərqini test etmək üçün cütlənmiş nümunələri istifadə etdik t testlər.

Nəticələr

Əvvəlcə hər bir vəziyyətdə edilən ümumi 220 seçimlərindən daha geniş seçilmiş variantlara nisbətən kiçik nisbətdə nisbi nisbəti nəzərə alaraq, narkotik maddənin davranışına təsirlərini təhlil etdik. Bu məlumatlar l-dopa vəziyyətində plasebonun vəziyyətinə görə seçilmiş daha tez variantların sayının bir qədər artdığını göstərdi (ortalama 136 vs 110, p = 0.013) (Cədvəl 1, Əncir 2). Çaşqınlıqla, bu model bu müqayisə edilə biləcəyi bütün mövzularda müşahidə edildi. Haloperidol və plasebo şərtləri arasında bu mülahizədə əhəmiyyətli bir fərq olmadı. Qeyd edək ki, vəzifə hər bir şərtdə eyni seçim arrayından ibarət idi.

Şəkil 2 

Placebo və l-dopa şərtlərində davranış müqayisələri və parametr qiymətləndirmələri. aMövzular bütün üç müalicə şəraitində tam eyni dəsti (220) seçimini yerinə yetirdilər, lakin daha tez-tez daha kiçik və daha tez seçdilər ...
Cədvəl 1 

Davranış nəticələrinin xülasəsi

Ən yaxşı uyğun parametrləri tapmaq üçün maksimum ehtimalı qiymətləndirməsini istifadə etdik (K və r) hər bir vəziyyət üçün hər bir şəxs üçün diskontlaşdırılmış faydalı model üçün bu parametrlərdən birinə təsir göstərə biləcəyi davranış dürüstlüyünün müşahidə edilən artımına səbəb olub olmadığını müəyyən etmək. İndiki dərəcə və kommunal şəraitə nəzarət edən təxmin edilən parametrləri müqayisə edərək, l-dopanın diskont dərəcəsinə xüsusi təsiri tapılmışdır ki, bu da faydalı qazma (Cədvəl 1, Əncir 2və Əlavə Cədvəl 1, Mövcud www.jneurosci.org as əlavə material). Beləliklə, l-dopa altında, plaseboya nisbətdə daha yüksək diskont dərəcəsip = 0.01), gələcək mükafatların daha çox dəyərsizləşməsinə gətirib çıxarır. Illüstrasiya yolu ilə, hər bir narkotik maddə üçün endirim funksiyasını qurmaq üçün qrupun canonical parametr qiymətləndirməsini istifadə edərək, plaseboya görə, xNUMX həftəsi gecikdirmə xahişi ilə bir £ 35 mükafatının gecikdirilməsini tələb edir. £ 150, lakin l-dopa altında eyni dəyərsizləşmə yalnız 100 həftəlik gecikmə ilə baş vermişdir (Əncir 2). Görüntüleme təhlilləri üçün istifadə edilən kanonik parametr qiymətləndirmələri 0.0293 idi K və 0.0019 for r (bütün dəyərlər K hesabat həftənin vaxt vahidlərindən hesablanır).

Görə Pine və al. (2009), hər bir mövzu üçün parametr qiymətləndirmələri (şəraitdə) sıfırdan çox idi, həm də temporal diskontlaşdırmanın əhəmiyyətli təsiri (p Ani yardım proqramının qeyri-xətti (konkavite) (0.001) vəp <0.05). Qeyd edək ki, ənənəvi seçimlər arasındakı ənənəvi modellərdən fərqli olaraq (Mazur, 1987), seçki nəticəsi yalnız bir funksiyadır K, burada istifadə olunan model, seçilmiş daha tez variantların sayı da bağlıdır r parametri (bax Maddələr və metodlar) (Pine və al., 2009) və buna görə K özlüyündə seçim impulsivliyinin təmiz ölçüsü deyil. Bundan əlavə, qiymətləndirilən parametrlərin dəqiqliyi həm stokastiklikdən, həm də mövzu cavablarının tutarlılığından asılıdır. Məsələn, mövzu 13-un plasebo sınaqlarında təxmin edilən parametrlər məlumatların qalan hissəsi ilə müqayisədə anormal idi (Əlavə Cədvəl 1, Mövcud www.jneurosci.org as əlavə material) bu mövzuya toxunaraq, bu sessiyada ziddiyyətli seçimlər edə bilərdi. Fənlər arasındakı müqayisə edərkən, daha tez seçilənlərin sayı da qəbul edilən mövzuya (birdən ikiyə) olan seçimin seçimindən asılı olduğunu unutmayın.

Əlavə olaraq, qərarlar gecikmələrində yavaşlamanın müəyyənləşdirildiyini araşdırdıq, çünki seçki variantları dəyərlərin yaxınlığını artırmaq üçün getdikcə çətinləşdi və hər hansı bir qrup fərqi bu tədbirdə aydın olub olmadığını müəyyən etdi. Qərar gecikməsindən və hər bir seçimin çətinliyi arasındakı əlaqəni qiymətləndirmək üçün regressiya reallaşdırdıq.V) qiymətləndirilən parametr dəyərlərindən istifadə edərək hesablanmış iki seçim variantının arasında. Plaseboda (p <0.001), l-dopa (p <0.001) və haloperidol (p <0.001) şərtləri, subyektlərin qərar gecikmələri as olaraq artdıV daha az var, yəni seçimlər arasında subyektiv dəyər fərqi daha az olur. Lakin, bu tədbirdə narkotik maddələri arasında ümumi bir fərq gözləməmişdir. Bu, seçki nəticələrindən fərqli olaraq, dopaminin manipulyasiyası bir qərarı çəkmək üçün verilmiş vaxtın miqdarını və ya "atlarınızı tutma" qabiliyyətinə təsir etməmişdir və dürtüsüzlük vahid quruluş deyildir (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley və digərləri, 2008). Bu müşahidə PD-də dopamin dərmanının statusu başqa seçim vəzifəsində qərar gecikmələrində dəyişiklik ilə əlaqələndirilməməsi ilə bağlı əvvəlki nəticəyəFrank və digərləri, 2007).

Subyektiv təsirlər, müəyyənləşdirilmiş üç amilin dəyişməsini müqayisə etməklə təhlil edilmişdir Bond və Lader (1974)plasebo vəziyyətində müşahidə edilən bal dəyişmələrinə nisbətən səliqəsizliyi, razılıq və sükunətdir. Haloperidolda plasebo şərtlərindən fərqli olaraq, haloperidol altında subyektlər daha az xəbərdarlıq (p <0.05).

L-dopa altında təkmilləşdirilmiş impulsivliyin sinir səviyyəsində necə təmsil olunduğunu müəyyən etmək üçün üç (ortogonalləşdirilmiş) parametrik regressor tətbiq etdik, U, Dvə V, hər bir variantın, modelimiz tərəfindən diktə edildiyi kimi, beyin görüntüləmə məlumatlarına təqdim edilməsi ilə əlaqəli. Reqressorlar, hər bir mövzu üçün, hər vəziyyətdə, beyin fəaliyyətinin şərtlər arasında fərqlənmədiyi sıfır fərziyyənin testində, bütün subyektlərin seçimlərindən qiymətləndirilən kanonik parametr dəyərlərindən istifadə edərək yaradıldı.

İlkin analizdə, bu üç regressorun plasebo vəziyyəti ilə əlaqələndirilməsini əvvəlki tapıntılarıPine və al., 2009). Bizim nəticələrimiz (Əlavə Nəticələr, Mövcud www.jneurosci.org as əlavə material) əvvəllər göstərilir ki, ilə uyğun idi D, Uvə V hamısı müstəqil olaraq kaudat nüvəsindəki fəaliyyətlə (digər bölgələr arasında) bağlıdır. Bu dəyərin alt komponentləri dissociably kodlaşdırıldığı və sonra seçimi idarə etmək üçün istifadə edilən ümumi dəyəri təmin etmək üçün birləşdirildiyi seçmə qiymətləndirmə hiyerarşik, inteqrasiya görünüşünü dəstəkləyir.

Kritik fMRI analizləri, plazma şərtləri ilə müqayisədə l-dopa altında variant qiymətləndirməsində əsas davranış fərqinə yönəldilmişdir. Neyron fəaliyyəti müqayisə edərkən U, Dvə Vhəm də əhəmiyyətli fərqlər tapıldı D və Vdavranış nəticəsinə uyğun gələn bir tapıntıdır. Xüsusilə, endirim amilinə aid bölgələrdə inkişaf etmiş fəaliyyət göstərdik D l-dopa altında plasebo şərtlərinə (Əncir 3a və Əlavə Nəticələr, Mövcud www.jneurosci.org as əlavə material) və haloperidolun heç bir təsiri (yəni plaseboda və haloperidol vəziyyətindəki regression katsayıları əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənməmişdir). Bu bölgələrə striatum, insula, subjenual eşitmə və lateral orbitofrontal korteks daxildir. Bu nəticələr göstərir ki, bu bölgələrin fəaliyyətinin xeyirxahlıq kimi gecikməsi (və ya müvəqqəti olaraq yaxınlaşması kimi artmaqdadır)McClure və digərləri, 2004; Tanaka və digərləri, 2004; Kable və Glimcher, 2007; Pine və al., 2009) (həmçinin bax Əlavə Nəticələr plasebo üçün, mövcuddur www.jneurosci.org as əlavə materiall-dopanın, mükafat dərəcəsini artıraraq, daha tez mükafatlara üstünlük verdiyi davranış nəticəsini paralel bir şəkildə plasebo şərtlərinə nisbətlə l-dopada daha çox qeyd olunur və bununla da daha sonra mükafatların daha sonra mükafatlara nisbətlə daha cəlbedici olmasını təmin edir. Bundan başqa, təxmin ediləndə də əhəmiyyətli bir fərq olmadığı kimi r Bu sınaqlardan keçən parametrdə biz əhəmiyyətli bir fərq gözləmirik U l-dopanın və plasebo sınaqları arasında fəaliyyət göstərən l-dopanın mükafatlandırma proqramının kodlaşdırılmasına təsir göstərmədiyini ifadə etdi.

Şəkil 3 

Subyektiv dəyəri və endirim faktoruna (statistik parametrik xəritələr və parametr təxminləri) cavab olaraq l-dopa və plasebonun şərtləri arasında neyrot fəaliyyəti arasında fərqlər. a, Endirim faktoru ilə əlaqəli Bölgələr (D) (yəni mükafat yaxınlığı) ...

Əvvəlki işlər (Kable və Glimcher, 2007; Pine və al., 2009), eləcə də yalnız plasebo qrupunun təhlili, striatal bölgələrə, digərləri arasında, endirimli yardım proqramınıV). Regionlarla müqayisədə bölgələri müqayisə edərkən V, kaudat, insula və lateral inferior frontal bölgələrdə, l-dopada plasebo şərtlərlə müqayisədə azalmışdırƏncir 3b və Əlavə Nəticələr, Mövcud www.jneurosci.org as əlavə material). Bu nəticə müəyyən bir böyüklük və gecikmənin bir mükafatına görə, subyektiv dəyəri kodlayan bölgələrdə fəaliyyətin azaldılması (diskontlaşdırılmış kommunal) l-dopa tərəfindən yaradılmışdır. Bu azalma inkişaf etmiş temporal diskontlaşdırma ilə əlaqəli idi və plasebo ilə müqayisədə bu vəziyyətdə daha az (impulsiv) variantların seçilməsinin artmasına gətirib çıxardı.

FMRI məlumatları, eyni şərtlərdə, bütün şəraitdə eyni şərtlərdən istifadə edirdi (bütün şərtlər üzrə, həqiqi hipotezlərin hamısı eynidır), bu nəticələr l-dopa üzrə diskont dərəcəsini artırmaqla davranış nəticələrinə uyğun gəlir D, bu da müvafiq bir azalmaya gətirib çıxarır V və buna görə də daha tez mükafatların nisbi üstünlüyü. Qeyd edək ki, dopamin yalnız diskontlaşdırılmış proqramı kodlaşdırırsa, l-dopanın vəziyyətində daha çox fəaliyyət göstərən əks nəticəni ötə bilər.

Davranış nəticələrinin yoxlanması (Cədvəl 1, Əncir 2) l-dopadan sonra dürtüsellik artımının bəzi mövzularda başqalarına nisbətən daha çox olduğu ifadə edildi. Bu əsasda, plasebo və l-dopa sınaqlarında seçilmiş daha tez variantların sayının fərq skorunu hesablayaraq əvvəlki ziddiyyətlər üzərində bir covariate analiz aparmışdıq. Bu metrik nə qədər böyükdürsə, l-dopanın gətirdiyi dürtüselliyin artması (diskont dərəcəsi). Əksinə müqayisə edərkən bu miqdarı bir covariate olaraq geriləyərək D l-dopada mənfi plasebo şərtləri (Əncir 3a), biz amigdala (ikitərəfli) (Əncir 4). Subyektlər arasında seçim skorunun fərqi subyektlərin iki mümkün seçim dəstindən birinə təyin edilməsi və gücün artırılması (daha çox mövzunu ehtiva edə bilməsi) ilə əlaqədar bu dəfə analizi təkrarladığımız üçün, bu dəfə təxmin edilən fərq K plasebodan l-dopa sınaqlarına qədər olan dəyərlər. Bu təhlilin nəticəsi (bax Əlavə Nəticələr, Mövcud www.jneurosci.org as əlavə material) yenidən amigdala fəaliyyəti və artım dərəcəsi arasında güclü bir pozitiv korrelyasiya nümayiş etdirdi K plasebodan l-dopa sınaqlarına qədər. Bu nəticələr göstərir ki, l-dopanın təsiri altında dözümsüzlüyə fərdi subyektivlik amigdala reaksiya dərəcəsinə görə müvəqqəti olaraq mükafat yaxınlığı ilə modullaşdırılır.

Şəkil 4 

L-dopadan sonra impulsivliyin artmasında intersubject dəyişkənliyi. a, Diskontlaşdırma amilinə (l-dopa minus plasebo şəraitində) ümumi həssaslıq ifadə edən sahələri göstərən statistik parametrik xəritə və dərəcəsi ilə müqayisədə ...

Müzakirə

Dopaminin varolan nəzəriyyələri, dopaminin qərarların qəbul edilməsi zamanı müvafiq olaraq proqnozlaşdırma və nəzarət etməyə imkan verən dövlətlərin dəyərlərini və hərəkətlərini yeniləmək üçün istifadə olunan bir proqnozlaşdırma səhv siqnalına vasitəçilik etdiyi düşünülür. Bu modellər qeyri-normal dopamin emalının təcrübə əsasında (yəni öyrənmə yolu ilə) dəlil və addictive davranışlara səbəb ola biləcəyini göstərmək üçün istifadə edilmişdir (Redish, 2004; Frank və digərləri, 2007; Dagher və Robbins, 2009). Burada dürtüselliyin ayrı bir xüsusiyyəti, geri sayma və öyrənmədən asılı olmayaraq, mükafatların vaxtı və onların faydalanma müddəti ilə əlaqələrinə əsaslanaraq açıq şəkildə probed edilmişdir. Zamanlararası seçimdə, qərar verənlər fərqli qüvvət və gecikmə faydaları arasında seçim etməlidirlər. Bu, onların mövcud dəyərlərini müqayisə etmək üçün gələcək məbləğlərin (gecikmələrinə uyğun olaraq) dəyərini diskontlaşdırmaq yolu ilə əldə edilir. Bu çərçivədə dopamin potensial olaraq iki fərqli yolla dürtüsel seçimi artıra bilər (Pine və al., 2009) aşağıda verilmişdir: qazanclar üçün azaldılmış marginal kommunalın artması dərəcəsi (daha kiçik miqyaslı mükafatlara nisbətdə daha böyük miqyaslı subyektiv ani dəyərini azaldacaq) və ya gələcək mükafatların müvəqqəti olaraq diskontlaşdırılması vasitəsilə. Bizim nəticələr göstərir ki, dopamin effektiv funksiyaya əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərmədən, diskont dərəcəsinə seçici təsir göstərir. Bundan əlavə, bu davranış nəticələrinə əsasən fMRI məlumatları müstəqil olaraq l-dopanın yaratdığı əsas fərdlərin mükafatların diskontlaşdırılmasına aid olan bölgələrdəki sinir reaksiyalarının modulasiyası və nəticədə, onların ümumi subyektiv dəyəri, mükafatların gerçək faydası. Xülasə olaraq, bu tədqiqat dopaminin bir mükafatın vaxtı necə başa düşdüyünü sübut edir. Bu, dopaminin insan seçimi və müvafiq olaraq impulsivlik kimi xüsusiyyətləri nəzarət edən yeni bir mexanizm təklif edir.

Bizim nəticələr impulsivliyin unitar quruluş olmadığını və hətta dürtüselliyin müxtəlif subtipalarının farmakoloji və nörobiyoloji cəhətdən ayrılmasının mümkünlüyünəEvenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley və digərləri, 2008). Dopaminin təsirləri seçim nəticəsi / üstünlüyü ilə ölçüldüyü üçün təkcə dürtüsel seçimdə müşahidə oluna bilərdi, lakin müzakirəyə təsir etməmişdi - "atlarınızı tutmaq" (Frank və digərləri, 2007) - seçim variantları yaxından qiymətləndirildikdə, qərar qəbulu (Botvinick, 2007; Pochon və ark., 2008) də əksikliyin və ya hazırlanmanın impulsivliyinə aiddir (Evenden, 1999; Clark və ark., 2006).

Heç bir insan araşdırması hələ dopaminin müvəqqəti impulsivliyi artırmağa meylini göstərməmişdir. Gəmiricilərdə əvvəlki dopamin manipulyasiyaları, zamanlararası seçimdə uyğunsuz təsirlər göstərmiş, bəziləri dopamin artımının impulsiv seçimin azalmasına və ya dopamin zəifləməsinin artmasına səbəb olduğunu göstərmişdir (Richards və ark., 1999; Kardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles və ark., 2003; Winstanley et al., 2003; Van Gaalen və digərləri, 2006; Bizot et al., 2007; Floresco və digərləri, 2008digərləri əksinə, doza bağlı təsir göstərirlər və ya heç bir təsiri yoxdur (Logue və digərləri, 1992; Charrier və Thiébot, 1996; Evenden və Ryan, 1996; Richards və ark., 1999; Kardinal et al., 2000; Isles və ark., 2003; Helms və digərləri, 2006; Bizot et al., 2007; Floresco və digərləri, 2008). Bir sıra amillər bu manevralara, yəni manipulyasiya əvvəlcədən xəbərdarlıq və ya sonradan, gecikmə, presinaptik və postsinaptik dərman effektləri, istifadə olunan paradiqma, istifadə edilən / qəbuledici məqsədli, serotoninin iştirakı olub-olmadığını göstərə bilər. və xüsusilə də narkotik dozası. İntertemporal seçimin insan tədqiqatları öz-özünə nəzarətdə artım müşahidə olundu (de Wit et al., 2002) və ya heç bir təsir (Acheson və de Wit, 2008; Hamidovic və digərləri, 2008) dopamin funksiyasının artırılması zamanı. Bu tədqiqatların əksəriyyəti amfetamin və ya metilfenidat kimi monoaminergik stimulantlardan istifadə edərək mürəkkəbdir və tez-tez dürtüselliyi azaldır. Bu tədqiqatlar serotoninin birgə sərbəst buraxılmasıKuczenski və Segal, 1997), həm də mübadilə seçiminin modulyasiyasına da aiddir. Xüsusilə, serotonin funksiyasının gücləndirilməsi intertemporal seçimdə impulsivliyi azalda bilər və ya əksinə (Wogar və digərləri, 1993; Richards və Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini və digərləri, 2000) və serotonerjik nöronların məhv edilməsi amfetamin (Winstanley et al., 2003). Bundan əlavə, geniş sübutlar əsasında amfetaminin orta dozası presinaptik effektlər vasitəsilə dopamin nörotransmusiyasını azaldır və bu, bir çox əvvəlki tədqiqatlarda onun doza bağlı təsirlərini və onun terapevtik effektivliyini (orta dozalarda) açıqlaya bilər. pozitiv hiperdopaminerjik ADHD (Seeman və Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto və ark., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa əvvəllər impulsiv seçimi təsir etmək üçün istifadə edilməmişdir və bəlkə də dopaminin rolu üçün daha cəlbedici və birbaşa dəlillər təqdim edir. L-dopa noradrenalinin artmasına səbəb ola bilsə də və dəqiq hərəkət rejimi yaxşı başa düşülməsə də, noradrenalinin zamanlararası seçimin tənzimlənməsində böyük rol oynadığı düşünülmür (Van Gaalen və digərləri, 2006). Bundan əlavə, l-dopanın burada istifadə olunan subyektiv tərəzilər tərəfindən götürülməmiş subyektiv təsirlərə səbəb ola biləcəyi mümkündür.

Dopaminerjik antaqonist haloperidolun tətbiqi ilə plaseboya nisbətən impulsivliyin müvafiq azalmasını tapa bilməməyimiz bir çox faktoru əks etdirir. Bunlara haloperidolun spesifik olmayan və geniş yayılmış farmakoloji təsirləri və ya dozası daxildir - bəzi tədqiqatlar haloperidolun D2 otoreseptoruna presinaptik təsirləri səbəbindən dopamini paradoksal olaraq kiçik dozalarda artırdığını göstərir (Frank və O'Reilly, 2006). Əlavə olaraq, uyanıklığın azaldılması da daxil olmaqla dərman tərəfindən yaranan sübjektiv təsirlər məlumatların səssizliyini yaratmış ola bilər. Əlavə tədqiqatlar, dopamin funksiyasının azalması insanlarda dürtüselliyin azalmasına səbəb ola biləcəyini qiymətləndirmək üçün daha spesifik dopamin antagonistləri istifadə etməlidir.

Dopaminin yanaşma və tükənmə kimi ibtidai mükafat davranışlarına üstünlük verdiyi bilinir (Parkinson et al., 2002). Bu cür təsirlər stimullaşdırıcı zəifliyin qurulmasında geniş rol oynayır (Berridge, 2007; Robinson və Berridge, 2008) və öyrənmə baxımından hesablaşmaq daha çətindir. Dopamin tərəfindən qeydsiz və şərtli cavabların vasitəçiliyi Pavlovian dürüstlük anlayışına aiddir, burada əsas və ilkin dəyərlər ilə əlaqəli cavablar sadə, təkamül yolu ilə müəyyən edilmiş fəaliyyətlə yanaşı, bəzən rəqabətdə digər nəzarət mexanizmləri, məsələn, adət- əsaslı və məqsədli hərəkətlər (Dayan və digərləri, 2006; Seymour və s., 2009). Əksinə, bu "Pavlovian dəyərləri və hərəkətləri" xarakterik olaraq mükafatlara məkan və temporal yaxınlıqdan asılıdır və beləliklə, dopaminin temporal diskontlaşdırmanın aydın nisbətini idarə edə biləcəyi mümkün mexanizmi təmin edir. Bu prosesdə dopaminin səbəb olduğu dürüstlüğün altına düşdüyü təqdirdə, bu doğuşdan (Pavlovian) cavab sisteminin hazırda qiymətləndirildiyinə görə daha geniş kontekstdə fəaliyyət göstərdiyini, çünki bu tapşırıqda əldə edilən mükafatların ən azı 1 həftə. Bu izahat yalnız qısamüddətli mükafatların dəyərini müəyyən edən bir sistemin (limbik sahələrdə yerləşən) selektiv bir dopaminergik genişləndirilməsi ideyasından fərqlənirMcClure və digərləri, 2004). Belə bir duel-sistem hesabı əvvəlki tədqiqatlarla barışmaq çətin olardı (Kable və Glimcher, 2007; Pine və al., 2009) ki, limbik sahələrdə bütün gecikmələrdə dəyər qazanır.

Belə bir hesabımız, məlumatlarımızda müşahidə etdiyimiz dopaminə səbəb olan dürtüselliyə bağlı amigdala asılılığına dair əhəmiyyətli suallar doğurur. Burada, amigdala fəaliyyətinə cavab olaraq D l-dopadan sonra davranışın daha dürtülən dərəcəsi ilə fərqlənirdi. Pavlovyen-instrumental transferdə (PIT), amigdala və striatum arasındakı əlaqədən asılı olan bir fenomen (Kardinal et al., 2002; Seymour və Dolan, 2008) və dopaminin (Dickinson və digərləri, 2000; Lex və Hauber, 2008), iştahlı Pavlovian dəyərləri mükafatlara cavab verməkdədir. Xüsusilə, bu təsirə fərdi həssaslıq amygdala fəaliyyəti ilə əlaqələndirir (Talmi və digərləri, 2008), amigdala əsas şərti və qeyd-şərtsiz mükafat dəyərlərinin instrumental (vərdiş və məqsədyönlü) seçiminə təsir göstərə biləcəyini nəzərdə tutur. Əgər bu həqiqətdirsə, o zaman proqnozlaşdırır ki, müvəqqəti seçim zamanı mükəmməl təkliflərin eyni vaxtda və müstəqil şəkildə təqdim edilməsi, amigdala bağlı mexanizm vasitəsilə inkişaf etmiş temporal impulsivliyə səbəb ola bilər. Bazolyar amigdala lezyonlarının kemiricilərdə seçim dürüstlüyünü artıracağına dair sübutları qeyd edirik (Winstanley et al., 2004b), cari məlumatlara əsaslanaraq gözlədiyimizə qarşı bir müşahidə. Əksinə, amigdala fəaliyyəti əvvəllər bir fMRI tədqiqatında müvəqqəti diskontlaşdırmanın böyüklüyünəHoffman et al., 2008). Bu məsələlər insanlarda bu fərqli proqnozları mütəmadi olaraq test edə biləcək gələcək tədqiqatlar üçün əsas verir.

Nəticədə, bu nəticələr daha geniş bir klinik kontekstə aiddir və dipamin disregoziyası sindromunda, bağımlılığında və DEHB-də striatal dopamin daşqınları və ya striatal dopaminlərin səbəb olduğu hiperdopaminerjik vəziyyətlərlə əlaqəli olan impulsiv və riskli davranışlarda artım müşahidə olunur. həssaslaşdırma (Solanto, 1998, 2002; Seeman və Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson və Berridge, 2008; Dagher və Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Bu tezisin dəstəklənməsi üçün, Voon et al. (2009) impuls nəzarəti pozğunluğu olan PD xəstələrində dopamin dərmanı statusunun müvəqqəti endirim nisbətlərinin artması ilə əlaqəli olduğunu tapdı. Nəticə olaraq, burada təqdim olunan nəticələr dopaminin insanlarda impulsivliyi artırma qabiliyyətini nümayiş etdirir və müvəqqəti endirim kontekstində impulsiv seçimin modulyasiyasındakı rolu haqqında yeni bir fikir təqdim edir. Bu tapıntılar insanların qərar qəbul edərkən mükafatların duyğusal keyfiyyətləri kimi dopamin aktivliyini artıran faktorlar olduqda insanın müvəqqəti artan dürtüsellik dövrünə həssas ola biləcəyini göstərir.

Əlavə material

Əlavə məlumat

Minnətdarlıq

Bu iş RJD üçün bir Wellcome Trust Proqramı Grant tərəfindən maliyyələşdirilib və AP bir Tədqiqat Şurası tələbə tərəfindən dəstəkləndi. K. Friston, J. Roiser və V. Currana planlaşdırma və təhlillə və dərin müzakirələrə kömək etmək üçün təşəkkür edirik.

References

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion diqqətini yaxşılaşdırır, lakin sağlam gənc yetkinlərdə dürtüsel davranışlara təsir göstərmir. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Fərqli mükafat: Dürtüsellik və impuls nəzarətinin davranış nəzəriyyəsi. Psychol Bull. 1975; 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Dopaminin mükafatdakı rolu ilə bağlı mübahisələr: təşviq görkəmi iddiası. Psixofarmakologiya. 2007; 191: 391-431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Narkomaniyadan asılılığın davranış iqtisadi anlayışına doğru: gecikmə-diskontlaşdırma prosesləri. Asılılıq. 2001; 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Narkotik maddə asılılığının davranış və neyrokonomiyası: rəqib neyron sistemləri və müvəqqəti diskontlaşdırma prosesləri. Drug Alkoqolundan asılıdır. 2007; 90 (Əlavə 1): S85-S91. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Metilfenidat, yetkin Wistar, SHR və WKY siçovullarında deyil, cavan Wistar sıçanlarında dürtüsel davranışı azaldır. Psixofarmakologiya (Berl) 2007; 193: 215-223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Rəqəmsal subyektiv duyğularda analoq tərəzinin istifadəsi. Br J Med. Psychol. 1974; 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Çatışmaların monitorinqi və qərar qəbul edilməsi: Anterior singing funksiyasında iki perspektivi razılaşdırmaq. Cogn təsir edən Behav Neurosci. 2007; 7: 356-366. [PubMed]
  9. Kardinal RN, Robbins TW, Everitt BJ. Sıçanlarda siqnal və qeyd edilməmiş gecikmənin gücləndirilməsini seçmək üçün d-amfetamin, xloridazepoksid, alfa-flupentikol və davranış manipulyasiyalarının təsiri. Psixofarmakologiya. 2000; 152: 362-375. [PubMed]
  10. Kardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emosiya və motivasiya: amigdala, ventral striatum və prefrontal korteksin rolu. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Kardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbik kortikostriatal sistemlər və gecikdirilmiş möhkəmlətmə. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Gecikmiş reinforcers arasında seçimi olan bir operativ paradiqmada cavab verən siçovullara psixotrop dərmanların təsirləri. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakyan BJ. Cari və köhnə maddə istifadəçilərində dözümsüzlüyü əks etdirir. Biol Psixiatriya. 2006; 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Şəxsiyyət, asılılıq, dopamin: Parkinson xəstəliyinə dair fikirlər. Neyron. 2009; 61: 502-510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Dürüstlüyün neurobevarım mexanizmləri: fronto-striatal sistemlər və funksional neyrokimya. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Qiymətin pozulması və iradənin intizamı. Neural Netw. 2006; 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Orbitofrontal korteksin fMRI tədqiqatları üçün optimal EPI. Neuroimage. 2003; 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. D-amfetaminin kəskin şəkildə idarə edilməsi sağlam könüllülərdə dürtüselliyi azaldır. Nöropsikofarmakologiya. 2002; 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dopamin agonistləri altında Pavlovian və instrumental öyrənmə dissociation. Behav Neurosci. 2000; 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Dürtüsellik növləri. Psixofarmakologiya. 1999; 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Sıçanlarda dürtüsel davranış farmakolojisi: Drugların gücləndirilməsinin gecikmələri ilə reaksiya seçiminə təsirləri. Psixofarmakologiya. 1996; 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminergik və glutamateriq tənzimləmənin səy və gecikmə əsaslı qərar qəbul edilməsi. Nöropsikofarmakologiya. 2008; 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. İnsan idrakındakı striatal dopamin funksiyasının mexaniki bir hesabı: kabergolin və haloperidol ilə psixofarmakoloji tədqiqatlar. Behav Neurosci. 2006; 120: 497-517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Atlarınızı tutun: dürtüsellik, dərin beyin stimullaşdırılması və parkinsonizmdə dərman. Elm. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Sağlam könüllülərdə dürtüselliyə və idraka pramipeksolun aşağı və ya orta dərəcədə kəskin dozalarının təsiri. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Gərginlik və D-amfetaminin inbred siçanlarda impulsivliyə (gecikdirmə diskontlaşdırmasına) təsiri. Psixofarmakologiya (Berl) 2006; 188: 144-151. [PubMed]
  27. "Mütləq seçim" davranışının kəmiyyət analizində nəzəriyyə və metod: Psikofarmakoloji üçün təsiri. Psixofarmakologiya. 1999; 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Gecikməli metamfetamin qaraciyərində gecikdirmə zamanı kortikal aktivasiya. Psixofarmakologiya. 2008; 201: 183-193. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Yeni bir operantla gecikməyən gücləndirici bir tapşırıqdan istifadə edərək siçanlarda dürtüselliyin ölçülməsi: davranış manipulyasiyası və d-amfetamin təsirləri. Psixofarmakologiya (Berl) 2003; 170: 376-382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Sübstitektik seçim zamanı subyektiv dəyər neytral əlaqədir. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625-1633. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Metilfenidatın ekstrasellüler dopamin, serotonin və norepinefrin üzərində təsiri: Amfetamin ilə müqayisədə. J Neurochem. 1997; 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamin D1 və D2 reseptorları, çekirdek akumbens nüvəsində və kabuğunda Pavlovian-instrumental transfer vasitəçiliyi. Mem öyrən. 2008; 15: 483-491. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Cocaine sıçanlarda özünü nəzarət azaldır: bir ön hesabat. Psixofarmakologiya. 1992; 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, insan beyni Paxinos G. Atlas. Ed 2 Akademik; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Gecikmiş möhkəmləndirmənin öyrənilməsi üçün düzəliş proseduru. Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, redaktorları. Davamın kəmiyyət analizləri. Gecikmə və müdaxilə hadisələrinin gücləndirmə dəyərinə təsiri. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. 55-73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Ayrı nöral sistemlər dərhal və gecikmiş pul mükafatlarını dəyərləndirir. Elm. 2004; 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Mərkəzi 5-hidroksitriptamin tükenmesinin ara-temporal seçimə təsiri: kəmiyyət analizi. Psixofarmakologiya (Berl) 2000; 149: 313-318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamin disregulyasiya sindromu: epidemiologiyası, mexanizmləri və idarə edilməsinə ümumi baxış. CNS dərmanları. 2009; 23: 157-170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Kardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens dopamine tükənməsi həm iştahlı Pavlovian yanaşma davranışının əldə edilməsi və performansını azaldır: mesoaccumbens dopamin funksiyası üçün təsirlər. Behav Brain Res. 2002; 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Insan beynində zamanla marjinal kommunalın kodlaşdırılması. J Neurosci. 2009; 29: 9575-9581. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Qərar qarşıdurmasının funksional görünüşü. J Neurosci. 2008; 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramine və 8-OHDPAT mükafat gecikmə mükafat paradiqmasında dürtüselliyi modullaşdırır: spirt istehlakı ilə yazışmanın nəticələri. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395-399. [PubMed]
  43. Redish AD. Addiction bir hesablama prosesi kimi uğursuz getdi. Elm. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Serotoninin tükənməsi siçovullarda impulsiv davranışı artırır. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Metamfetaminin tənzimləmə miqdarı prosedurasına təsiri, sıçanlarda dürtüsel davranış modeli. Psixofarmakologiya. 1999; 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Bağımlılığın təşviq sensitization nəzəriyyəsi: bəzi aktual məsələlər. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  47. Sagvolden T, Çavuş JA. Diqqət çatışmazlığı / hiperaktivlik bozukluğu - beyin funksiyasından davranışa qədər. Behav Brain Res. 1998; 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Anti-hiperaktivlik müalicəsi: metilpheni-tarix və amfetamin. Mol Psixiatriya. 1998; 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Metilfenidat dopamin impuls tetiklediği sərbəstliyi azaldacaq dopamini qaldırır: hipotez. Behav Brain Res. 2002; 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Duygusal, qərar vermə və amigdala. Neuron. 2008; 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruistik öyrənmə. Ön Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  52. Solanto MV. Diqqət çatışmazlığı hiperaktivlik pozuqluğunda stimulant dərman fəaliyyətinin nöropsikofarmakoloji mexanizmləri: nəzərdən keçirmə və inteqrasiya. Behav Brain Res. 1998; 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. AD / HD-də dopamin disfunksiyası: klinik və əsas sinirbilim tədqiqatlarının inteqrasiyası. Behav Brain Res. 2002; 130: 65-71. [PubMed]
  54. AD / HD-də dürtüsellik tədbirləri kimi gecikmənin qarşısının alınması və reaksiya inhibəsinin ekoloji etibarlılığı: bir ilave AD / HD NIMH multimodal müalicə işi. J Abnorm Uşaq Psychol. 2001; 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. İnsan beyninin stereotaksik atlası. Thieme Publishing Group; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. İnsan Pavlovian-instrumental transfer. J Neurosci. 2008; 28: 360-368. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Dərhal və gələcək mükafatların proqnozlaşdırılması fərqli olaraq kortiko-bazal ganglion iltihabı qəbul edir. Nat Neurosci. 2004; 7: 887-893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Dopaminerjik neyrotransmissiyanın dürtüsel qərar qəbul edilməsində kritik iştirakı. Biol Psixiatriya. 2006; 60: 66-73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Dopamin agonistlə əlaqəli impuls nəzarət davranışlarında impulsiv seçim və cavab. Psixofarmakologiya (Berl) 2009; 207: 645-659. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Sıçanlarda dürtüsel davranış ölçüsü olaraq gecikdirilmiş mükafatla dopaminerjik dərmanların təsirləri. Psixofarmakologiya. 2000; 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Qlobal 5-HT tükənməsi amfetaminin siçovulların gecikmə-diskontlaşdırma vəzifəsinə dürtüsel seçimi azaltma qabiliyyətini azaldır. Psixofarmakologiya. 2003; 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Fasiləsiz dürtüsüzlük: mərkəzi 5-HT tükənməsinin təsirli tədbirlərin müxtəlif tədbirlərinə qarşı təzahürüdür. Nöropsikofarmakologiya. 2004a; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Kardinal RN, Robbins TW. Dürtüsel seçimdə basolateral amigdala və orbitofrontal korteksin ziddiyyətli rolu. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. DEHB ilə bağlı dürtüselliyin davranış modelləri: klinik və preklinik tədqiqatlar arasında tərcümə. Xəstəlik xəstəliyinə tutulmuş xəstəliklərdən biri olan 2006: 26-379. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Artırılmış 5-hidroksitriptaminerjik yolların gecikmiş reinforcers arasında seçiminə təsirləri. Psixofarmakologiya. 1993; 113: 239-243. [PubMed]