Huntington xəstəliyində risk alma və patoloji qumar davranışı (2014)

Carla Kalkhoven¹, Cor Sennef¹, Ard Peeter¹ və Ruud van den Bos^2*

• ¹Chardon Pharma, Herpen, Hollandiya
• ²Elmlər Fakültəsi, Üzvi Heyvanlar Fiziologiyası Bölümü, Radboud Universiteti, Nijmegen, Nijmegen, Hollandiya

Huntington xəstəliyi (HD), dolayı yolun striatal neyronlarına xüsusi təsir göstərən, əzələ koordinasiyasının mütərəqqi azalmasına və emosional və idrak nəzarətinin itirilməsinə səbəb olan bir genetik, neyrodejenerativ bir xəstəlikdir. Maraqlıdır ki, patoloji qumar və digər bağımlılıklara meyl, HD-də təsirlənən eyni kortiko-striatal sxemlərdə pozğunluqları ehtiva edir və disinhibisiya ilə əlaqəli oxşar simptomları, cəzalara və mükafatlara dəyişən həssaslığı, impulsivliyi və uzunmüddətli üstünlükləri nəzərə ala bilməməyi də əhatə edir. qısamüddətli mükafatlar üzərində. Həm HD xəstələri, həm də patoloji qumarbazlar, Iowa qumar oyunu tapşırığı (IGT) kimi riskli qərar vermə işlərində oxşar performans çatışmazlıqlarını göstərir. Bu oxşarlıqlar HD xəstələrinin qumar problemləri üçün ehtimal olunan bir risk qrupu olduğunu göstərir. Ancaq bu cür problemlər yalnız HD xəstələrində təsadüfən müşahidə edilmişdir. Bu araşdırmada, HD-də patoloji qumar riskini, həmçinin əsas neyrobioloji mexanizmləri xarakterizə etməyi hədəfləyirik. Xüsusilə asanlıqla əldə edilə bilən İnternet qumar imkanlarının artması ilə bu riskləri anlamaq və müvafiq olaraq xəstəyə lazımi dəstək vermək vacibdir. Neyropatoloji və davranış nəticələrinə əsaslanaraq, HD xəstələrində risk axtarmaq və qumar oyunlarına başlamağa meylli olmadıqlarını, ancaq qumar fəaliyyəti ilə məşğul olduqdan sonra bir asılılıq inkişaf etdirmə şansının artdığını təklif edirik. Buna görə İnternet qumar imkanları və əlaqəli bağımlılıkların cari və gələcək inkişafı, xüsusilə HD xəstələri kimi həssas qruplar üçün diqqətlə qəbul edilməlidir.

giriş

Huntington xəstəliyi (HD), autosomal dominant bir şəkildə miras alınmış bir genetik neyrodejenerativ bir xəstəlikdir. Xəstəlik, mütəmadi olaraq 30 və 50 yaş arasında görünən və 10-20 yaşlarında vaxtından əvvəl ölümə səbəb olan mütərəqqi motor, bilişsel və davranış simptomları ilə xarakterizə olunur. HD, Huntingtin genində (HTT) bir mutasiya nəticəsində meydana gəlir, bu, zülalların birləşməsinə, bir neçə hüceyrə prosesinin ləğvi və nəticədə hüceyrələrin ölümünə səbəb olur. Neyronal degenerasiya əvvəlcə striatumda (kaudat nüvəsi və putamen) selektiv şəkildə baş verir, burada motor və idrak funksiyalarını idarə etməyə xidmət edən kortiko-striatal yolları təsir edir (Reiner et al., 2011; Vonsattel et al., 2011). Mühərrik səviyyəsində bu degenerativ proses qeyri-mütəşəkkil hərəkətlər (xorea) şəklində ifadə olunur, idrak / davranış səviyyəsində xəstələr digərləri arasında impulsivliyi, zəif risk qiymətləndirməsini və zəif kursu dayandıra bilməməyi əhatə edən "icra disfonksiyon sindromu" göstərir. fəaliyyət (Hamilton və digərləri, 2003; Duff et al., 2010b). Bənzər davranış və bilişsel simptomlar maddələr və ya fəaliyyətlə əlaqəli asılılıq davranışlarında görülür (Newman, 1987; Rosenblatt, 2007; Iacono et al., 2008). Buna görə, HD xəstələrinin asılılıq inkişaf riski altında olacağı gözlənilir. Laboratoriya parametrlərindəki qərar qəbuletmə paradiqmaları, inkişaf etmiş HD xəstələrdə riskli qərar qəbul etməkdə əskiklikləri təklif etmişdir (məsələn, Stout et al., 2001) və patoloji qumar təsadüfən bu xəstə qrupunda müşahidə edilmişdir (De Marchi et al., 1998). Bununla birlikdə, bu tapıntılar nadirdir və təəccüblü dərəcədə az tədqiqatlar, məsələn, HD-də davranış disinhibisiyasının simptomları və nəticələrini birbaşa araşdırdı.

Bu araşdırmada, HD xəstələrinin problemli qumar inkişafı üçün bir risk qrupu ola biləcəyini iddia edəcəyik. Birincisi, problemli qumar subyektlərin maliyyə, şəxsi və ya peşə problemlərinə baxmayaraq qumar oyunlarını dayandıra bilməməsi ilə xarakterizə olunur. Neyrobioloji pozğunluqlara və davranış simptomlarına əsaslanaraq, HD xəstələrində qumar davranışını dayandırmaq qabiliyyəti azalmış və ya olmadıqda görünür. İkincisi, qumar oyunlarına daha liberal münasibətlər və qanuni və qeyri-qanuni İnternet qumar imkanlarının artması səbəbindən (bax: məsələn, Griffiths, 2003), qumar probleminin meydana gəlməsinin önümüzdəki illərdə artacağını gözləyə bilərik. Artan əlçatanlıq, əvvəllər belə risklərə məruz qalmayan HD xəstələri kimi həssas qruplar üçün təhlükə yarada bilər.

Ümumiyyətlə, dəyişən xarici şərtlər və müalicə metodları, xüsusən mürəkkəb nevroloji xəstəliklərdə xəstənin davranışına gözlənilməz və arzuolunmaz təsir göstərə bilər. Davranış simptomları müntəzəm olaraq yenidən qiymətləndirilmədikdə bu cür təsirlər asanlıqla qaçırılır. Dopamin agonistləri ilə dərman müalicəsinin tətbiqi, mesolimbik dopaminergik sistemin həddən artıq həddinin artması nəticəsində yaranan məcburi qumar, alış-veriş, yemək və hiperseksuallıq kimi impuls nəzarəti pozğunluqlarına səbəb olduğu Parkinson xəstəliyi ilə ən yaxşı şəkildə təsvir edilə bilər.Dodd et al., 2005; Witjas et al., 2012; Weintraub və s., 2013). Lakin, bu yan təsirlər alış-veriş, qida istehlakı, cinsiyyət, İnternet və qumar oyunları ilə əlaqəli ictimai dəyişikliklərlə birlikdə dopamin agonist terapiyasının tətbiqindən sonrakı illərə qədər tanınmadı. Bu nümunə göstərir ki, dəyişən mühit qarşısında xəstələrə effektiv müalicə və rəhbərlik təmin etmək üçün risk amillərinin yenidən qiymətləndirilməsi vacibdir.

Burada asılılıq, qumar problemləri və qərar vermə çatışmazlığı ilə əlaqədar HD-nin xəstəlik profilini araşdıracağıq. Bölmədə HD: Neyropatologiya, Simptomlar və Tərəqqi, HD simptomlarının irəliləməsi, vəzifə öyrənməsində iştirak edən kortiko-striatal sxemlərin pozğunluqları, cəzaya həssaslıq və idrak / impuls nəzarəti ilə əlaqəli məsələlər müzakirə ediləcəkdir. Bölmədə HD-də risk alma və patoloji qumar davranışı, HD xəstələrinin neyrobioloji profili, Iowa qumar oyunu tapşırığı (IGT) və Cambridge qumar oyunu tapşırığı (CGT) kimi qumar və yaxşı qurulmuş risk qəbuletmə və qərar qəbuletmə testləri kontekstində müzakirə ediləcəkdir. Bölmədə Müzakirə, qumar risklərinin bir xarakteristikasının HD xəstələri və onların vasitəçiləri üçün bu məsələnin necə həll ediləcəyi və hansı vəziyyətlərin ən yaxşı şəkildə qarşısı alınması barədə tövsiyələrə səbəb olacağını müzakirə edəcəyik. HD xəstələrində qumar problemlərinin meydana gəlməsi və riskləri ilə bağlı gələcək tədqiqatların başlanğıc nöqtəsi ola biləcək hələ cavabsız sualları da müəyyənləşdirməyi hədəfləyirik.

HD: Neyropatologiya, Simptomlar və Tərəqqi

Neyrobioloji Xəstəlik Mexanizmləri

HD, HTT geninin kodlaşdırma bölgəsində qeyri-sabit bir CAG (trinucleotide; sitosine-adenine-guanine) təkrarlanmasından qaynaqlanır və bu, genişlənmiş poliqlutamin (polyQ) uzanması ilə mutant ovtingtin proteininin (Htt) istehsalına səbəb olur (MacDonald və ark., 1993). Trinukleotidin təkrarlanmasının sayı xəstəliyin başlanğıc yaşına tərs bağlıdır (Snell et al., 1993; Stine et al., 1993). HD xəstələrinin əksəriyyətində 40-55 təkrarlama var, bu tipik yetkinlik yaşına çatmayan xəstəliklərə səbəb olur, 70-dan çox təkrarlama genişlənməsi yetkinlik yaşına çatmayanların başlanğıc pozğunluğuna səbəb olur. HTT genində 35 CAG-dan daha az təkrarlanan insanlar HD inkişaf etməyəcəkdir. HD patogenezinin dəqiq mexanizmləri naməlum qalsa da, burada ətraflı müzakirə olunmasa da, bunlar polyQ genişləndirilmiş Htt tərəfindən zülal aqreqatlarının meydana gəlməsini, mutant Httin enerji mübadiləsi, protein və vesiküldə iştirak edən çoxsaylı zülallarla qarşılıqlı təsirini əhatə edir. nəqliyyat və gen transkripsiyasının tənzimlənməsi (Li və Li, 2004; Jones and Hughes, 2011). Bu hüceyrə proseslərinin ortaya çıxan deregulyasiyası nəticədə excitotoxicity və apoptosis ilə əlaqəli mexanizmlər vasitəsilə nöronal degenerasiyaya səbəb olur.

Neyronal degenerasiya əvvəlcə striatumdakı orta spiny neyronların (caudate nüvəsi və putamen) xüsusi olaraq təsirləndiyi bazal gangliyə ilə məhdudlaşır (Vonsattel və DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004). Striatum əsas həyəcanlandırıcı (glutamaterjik) girişini kortikal bölgələrdən, dopaminergik girişini isə əsas nigradan alır. Striatumun iki əsas inhibe (GABA-ergic) çıxışı var: birbaşa və dolayı yol (Şəkil) 1A). Daxili globus pallidusa (GPi) yönəldilən birbaşa yolun striatal neyronları, bu da talamusa inhibe proqnozlarına malikdir. Talamus, korteksə əsas həyəcan verici giriş təmin edir. Beləliklə, doğrudan da birbaşa striatal yolun aktivləşdirilməsi GPi fəaliyyətini maneə törədir, bu da öz növbəsində talamokortikal aktivliyi ləğv edir və bununla hərəkət və idrak funksiyalarını asanlaşdırır. Dolayı striatal yol, digər tərəfdən, xarici GP (GPe) layihələndirir, bu da öz növbəsində subthalamic nüvəsinə (STN) inhibe proqnozlarını göndərir. STN GPi-yə həyəcan verici proqnozlar göndərir. Müvafiq olaraq, dolayı striatal yolun aktivləşdirilməsi STN-ni dezinfeksiya edir, bu da GPi aktivləşdirməyə imkan verir, bu da öz növbəsində talamokortikal fəaliyyətə mane olur, hərəkət və bilişsel funksiyaları pozur. Adaptiv davranış birbaşa və dolayı yoldakı (zərif) fəaliyyət tarazlığı nəticəsində yaranır. Dolayı yoldakı patoloji HD'nin açarıdır və striatal nəzarətdəki tarazlığı pozur, nəticədə mühərrikin işləməsi və davranışı üzərində inhibe nəzarəti itirilir (Şəkil. 1B; Albin və al., 1989; Alexander və Crutcher, 1990).

 

Şəkil 1. (A) Normal beyində birbaşa və dolayı yolları göstərən kortiko-bazal qanqliya şəbəkələrinin (kortikal, striatal, pallidal və talamik bölgələr) təşkilinin sadələşdirilmiş sxemi. (B) HD-də dolayı yolun (X) spesifik degenerasiyası kortikal funksiyalar üzərində inhibitor nəzarətin azalmasına səbəb olur. GPe: xarici globus pallidus; GPi: daxili globus pallidus; STN: subthalamic nüvə. qırmızı: inhibe (GABA) yolları, Mavi: həyəcanverici (glutamat) yolları.

Kortikal bölgələr, striatal bölgələr, pallidal bölgələr və talamik bölgələr arasındakı əlaqələri əhatə edən kortiko-bazal ganglia sxemləri, davranışın təşkilində müxtəlif funksiyaları təmin edən paralel bir şəkildə təşkil edilmişdir. Bu sxemlərin anatomiyası və funksiyası haqqında bir çox əla rəy mövcuddur (məsələn, Alexander və digərləri, 1986, 1990; Alexander və Crutcher, 1990; Yin və Knowlton, 2006; Verny et al., 2007; Yin və digərləri, 2008; Xəbər və Knutson, 2010; Sesack və Grace, 2010), burada yalnız nəzərdən keçirməyimizə imkan verən bir neçə məsələni qeyd edirik. Birincisi, kortikal və striatal bölgələrdə ventral topoqrafik quruluşa bir dorsal demək olar ki, mövcuddur. Beləliklə, dorsal prefrontal bölgələr dorsal striatal bölgələr ilə əlaqələndirilir, halbuki daha çox ventral prefrontal bölgələr daha çox ventral striatal bölgələr (nüvələrin böyüdülməsi daxil olmaqla) ilə əlaqələndirilir. İkincisi, geniş şəkildə üç funksional fərqli dövrə təsvir edilə bilər. Sensimotor dövrə, motor davranışının icrası ilə əlaqəli sensorimotor striatum (putamen) və sensorimotor kortekslərini əhatə edir. Assosiativ / koqnitiv idarəetmə dövrəsi dorsolateral prefrontal korteks, ön cingulyasiya korteksi və assosiativ striatumu (kaudat nüvəsini) əhatə edir. Bu dövrə xüsusilə icra funksiyası üçün aktualdır, yəni idrak nəzarəti, planlaşdırma və iş yaddaşında iştirak edir. Bundan əlavə, instrumental davranışı gücləndirmək və ya dayandırmaq (cəzalandırmaq), yəni ətraf mühitlə qarşılıqlı əlaqədə öyrənilən davranış aktlarının ardıcıllığını gücləndirmək və ya dayandırmaqla uzunmüddətli uyğunlaşma davranışının təşviqində iştirak edir (Kravitz və digərləri, 2012; Paton və Louie, 2012). Limbik dövrə orbitofrontal korteks, ventromedial prefrontal korteks, amigdala və limbik striatumu (nüvənin böyüməsini) əhatə edir. Bu dövrə, stimulun affektiv dəyərini qiymətləndirmək, yaxınlaşan stimulun, seçim və ya hadisənin, emosional nəzarətin və uyğunlaşma (emosional) öyrənmənin gözlənilən mükafatını və ya cəzasını siqnal etmək üçün xüsusilə aktualdır.O'Doherty və digərləri, 2001; Rushworth və digərləri, 2007; van den Bos et al., 2013b, 2014).

HD-də patoloji həm putamen, həm də kaudat nüvəsində müşahidə olunur (Vonsattel və DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004; Vonsattel, 2008; Vonsattel et al., 2011; Hadzi et al., 2012). Bundan əlavə, hər iki quruluşda atrofiya xarakterik bir cərəyana uyğundur, dorsal və kaudal bölgələrdən başlayaraq xəstəlik inkişaf etdikcə ventral və rostral bölgələrə doğru hərəkət edir (Vonsattel və DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004; Vonsattel, 2008). Lakin bəzi tədqiqatlarda erkən atrofiya da nüvələrin böyüməsi və globus pallidusda müşahidə edilmişdir (van den Bogaard et al., 2011; Sánchez-Castañeda et al., 2013). Sensimotor dövrə (putamen) iğtişaşlar motor əlamətləri ilə əlaqəli olsa da, assosiativ / idrak idarəetmə dövrəsindəki (caudate nüvəsi) pozğunluqlar icra disfunksiyası ilə əlaqəli ola bilər və məsələn, erkən HD xəstələrində işləmə yaddaşında çatışmazlıqlar ola bilər (Lawrence və digərləri, 1996; Bonelli və Cummings, 2007; Wolf və digərləri, 2007). Limbik dövrədəki pozğunluqlar, məsələn, nüvənin böyüdülməsində erkən atrofiya səbəbi, apatiya və depressiya ilə əlaqəli ola bilər (Bonelli və Cummings, 2007; Unschuld et al., 2012). Striatumdakı mütərəqqi atrofiya, kortiko-striatal sxemlərin ardıcıl disfunksiyasına səbəb ola bilər. Məsələn, ventral kaudat nüvəsi də xəstəlik inkişaf etdikcə təsirlənən orbitofrontal dövrə aiddir. Bu dövrənin disfunksiyası davranış pozğunluğu ilə əlaqədardır (Bonelli və Cummings, 2007). Nəticədə dejenerasiya digər beyin sahələrinə, o cümlədən bazal ganglionun digər hissələrinə (pallidal bölgələr və talamus), hipokampusa, amiqdala və kortikal bölgələrə yayıla bilər.

Ümumiyyətlə, HD dolayı yola aid olan striatal neyronların müəyyən bir degenerasiyası ilə xarakterizə olunur. Xəstəlik inkişaf etdikcə striatumun atrofiyası kortiko-striatal sxemlərin ardıcıl pozulmasına səbəb olan kaudal-rostral və dorsal-ventral gradient boyunca yayılır. Bu sxemlərdə meydana gələn inhibitor nəzarətinin itirilməsi, aşağıda müzakirə edildiyi kimi HD-də motor, idrak və davranış simptomlarının inkişafı ilə birbaşa bağlıdır.

HD simptomları

HD müxtəlif mütərəqqi motor, idrak və davranış simptomları ilə xarakterizə olunur. İlk simptomlar orta yaşda ortaya çıxır, ortalama 40 yaşı var, baxmayaraq xəstələrin az bir hissəsi 20 yaşından əvvəl başlayan yetkinlik yaşına çatmayan HD-dən əziyyət çəkir. Yetkinlik yaşına çatmayan uşaqlarda baş verən HD simptomları və irəliləməsi, yetkinlərin başlanğıc pozğunluğundan bir qədər fərqləndiyindən, bu araşdırmada sonuncu xəstə qrupuna diqqət yetirəcəyik. HD-də aydınlaşan ilk simptomlardan biri xoreya (məcburi hərəkət pozğunluğu) və ümumiyyətlə hərəkət anormallıqları başladıqdan sonra klinik diaqnoz qoyulur (Shannon, 2011). Bəzi tədqiqatlar, motor simptomları başlamazdan əvvəl incə bilişsel və emosional dəyişikliklər barədə məlumat verir və HD simptomlarının meydana gəlməsi və inkişafının dəqiq qaydası müzakirə mövzusu olaraq qalır. Buna baxmayaraq, HD-nin klinik təzahürlərinə dair bir neçə ətraflı rəy mövcuddur (Roos, 2010; Anderson, 2011; Shannon, 2011).

Motor əlamətləri

Motor əlamətləri HD'nin erkən mərhələlərində aydınlaşmağa başlayır və ümumiyyətlə laboratoriya şəraitində və HD xəstələrin birinci dərəcəli qohumları tərəfindən görüləcək ilk əlamətlərdir (de Boo et al., 1997; Kirkwood et al., 1999, 2001). Motor iğtişaşlar səhv rəy idarəetmə bir disfonksiyon kimi görünürSmith və digərləri, 2000), sensorimotor öyrənməsində və idarə edilməsində kortiko-striatal motor dövrə roluna uyğundur (Graybiel və digərləri, 1994). Motor anormallığının ilk əlamətləri tez-tez incə məcburi hərəkətlərdir (xorea), məsələn, üz əzələləri, barmaqlar və ayaq barmaqları ("bükülmə"), hiperrefleksiya və şişirdilmiş könüllü hərəkətlər (Young və digərləri, 1986; Shannon, 2011), erkən HD xəstələrində narahatlıq və ləkəliyin ümumi görünüşünə səbəb olur. Bu anormal hərəkətlər incədir və çox vaxt başlanğıcda gözə dəymir, ancaq tədricən pisləşir və zamanla bütün digər əzələlərə yayılır. Digər erkən motor əlamətlərinə yavaş və ya gecikmiş sakcadic göz hərəkətləri daxildir (Peltsch et al., 2008) və dizartiya (Ramig, 1986; Young və digərləri, 1986). Mühərrik nitqi pozğunluğu olan Dizartriya, danışmanın tədricən daha da çətinləşməsinə səbəb olan artikulyasiya və sözlərin kəsilməsində çətinlik yaradır. Disfagiya (udma çətinliyi) xəstəliyin orta mərhələlərində başlanğıc olan əksər xəstələrdə müşahidə olunur və xəstələr artıq yeyilmədən yeyə bilməyincə və tez-tez gec mərhələli HD-də qidalandırıcı boru tələb edənə qədər tədricən pisləşir.Heemskerk və Roos, 2011). Adətən orta mərhələ xəstəliyində aydın görünən digər qeyri-xoreik motor əlamətləri arasında tez-tez düşmələri ilə müşayiət olunan mürəkkəb yeriş pozğunluğu, postural qeyri-sabitlik və distoniya (yavaş təkrarlanan hərəkətlər və anormal duruşlara səbəb olan məcburi əzələ sancılar) daxildir (Koller və Trimble, 1985; Tian et al., 1992; Louis et al., 1999; Grimbergen et al., 2008). Bəzən sərtlik və bradikineziya (hərəkətin ləngiməsi və reflekslər) müşahidə olunur, lakin əsasən yetkinlik yaşına çatmayan HD halları ilə məhdudlaşır (Bittenbender və Quadfasel, 1962; Hansotia et al., 1968). Bu motor əlamətləri, ümumiyyətlə HD-də təsirlənən sensorimotorun (və assosiativ / idrak nəzarəti) kortiko-striatal sxemlərin disfunksiyasına uyğundur.

Davranış və psixiatrik simptomlar

HD-dəki davranış pozğunluqları mürəkkəb və təsnif etmək çətin ola bilər və onların meydana gəlməsi və başlanğıcı insanlar arasında çox dəyişkəndir. Bundan əlavə, bəzən davranış pozğunluqlarını normal bir əziyyət çəkən xəstəlikdən ayırmaq çətin ola bilər (Caine və Shoulson, 1983). HD-də davranış simptomlarını səciyyələndirən tədqiqatların sayı məhduddur və nəticədə xəstəliyin yayılmasında nisbətən az fikir var (van Duijn et al., 2007). HD-də ən çox görülən və ardıcıl olaraq bildirilən davranış və emosional əlamətlər, təxminən 50% yayılması ilə meydana gələn qıcıqlanma, laqeydlik və depresiyadır.Caine və Shoulson, 1983; Folstein və Folstein, 1983; Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001; van Duijn et al., 2007, 2014; Təbrizi və b., 2009). Həm qıcıqlanma, həm də apatiya bəzən təzahür edən HD xəstələrdə müşahidə olunur (Təbrizi və b., 2009; van Duijn et al., 2014) və həmçinin depressiyanın erkən klinik mərhələlərdə bildirildiyi bildirildi (Shiwach, 1994; Julien et al., 2007; Epping et al., 2013). Bu affektiv simptomlar birinci dərəcəli qohumlar tərəfindən qeyd ediləcək ilk motor olmayan simptomlardandır (Kirkwood et al., 2001). Xəstəliyin gedişində tədricən pisləşən tipik apatiya ilə əlaqəli simptomlara enerjinin, motivasiyanın və təşəbbüsün olmaması, əzm və iş keyfiyyətinin azalması, dəyərsizləşmə, pis baxımsızlıq və emosional cılızlıq daxildir (Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001). Depressiv simptomlar ventromedial prefrontal korteksdə artan fəaliyyətlə əlaqəli olmuşdur (Unschuld et al., 2012). Qıcıqlanma, amigdalada emosional reaksiyalara nəzarətin azalmasına səbəb olan orbitofrontal dövrə disfunksiyası ilə əlaqələndirilir (Klöppel et al., 2010).

Digər, az görülən psixiatrik simptomlar və iğtişaşlar narahatlıq, obsesif-kompulsif pozğunluq, mani, şizofreniya kimi psixotik simptomlardır, məsələn, paranoya, halüsinasiyalar və xəyallar (Caine və Shoulson, 1983; Folstein və Folstein, 1983; Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001; van Duijn et al., 2007). Bu simptomlar ümumiyyətlə xəstəliyin orta və ya gec mərhələlərinə qədər baş vermir, baxmayaraq ki, təsadüfən preklinik HD xəstələrində meydana gəldiyi bildirilir (Duff et al., 2007). Obsesif-kompulsif pozğunluq orbitofrontal korteksin və ön cingül korteksinin zədələnməsi ilə əlaqələndirilmiş, şizofreniya isə təşkili, planlaşdırılması və diqqəti pozan xəstəlik olan dorsolateral prefrontal korteks disfunksiyası ilə əlaqədardır (Tekin və Cummings, 2002).

HD-dəki psixiatrik simptomların əslində geniş, müəyyən edilməmiş "frontal lob sindromu" ya da "icra disfonksiyon sindromu" nun tərkib hissəsidir ki, buna da apatiya, əsəbilik, disinhibisiya, dürtüsellik, obsesiflik və əzm kimi simptomlar daxildir (Lyketsos et al., 2004; Rosenblatt, 2007) hamısı ümumiyyətlə HD xəstələrdə müşahidə olunur (Hamilton və digərləri, 2003; Duff et al., 2010b). Birlikdə götürülən ədəbiyyat göstərir ki, HD-də davranış simptomlarının başlaması və irəliləməsi heterojendir, narahatlıq, obsesif-kompulsif pozğunluq və psixotik simptomlar daha az rast gəlinir və ümumiyyətlə xəstəliyin sonrasında baş verir. . Bu psixiatrik simptomlar, adətən HD-də təsirlənən limbik və assosiativ / koqnitiv idarə kortiko-striatal sxemlərin disfunksiyası ilə əlaqələndirilir.

Bilişsel simptomlar

Bilişsel tənəzzül, HD patologiyasının digər vacib bir cəhətidir. Bir çox tədqiqat xəstəliyin erkən klinik biomarkerlərini aşkar etmək ümidi ilə, HD-nin preklinik və erkən klinik mərhələlərində bilişsel simptomların meydana gəlməsinə xüsusi diqqət yetirmişdir. Papp et al., 2011; Dumas et al., 2013). Ümumilikdə nəticələr, motor simptomlarının kifayət qədər həssas üsullarla başlamazdan 5 - 10 ilədək incə bilişsel dəyişikliklərin müşahidə olunacağını göstərir. Bir araşdırma hətta HD-nin preklinik və erkən klinik mərhələlərində xəstələrin təxminən 40% -nin yüngül bilişsel dəyərsizləşmə meyarlarına cavab verdiyini (məhdud yaddaş itkisi ilə əlaqəli bir xəstəlik, demans diaqnozu meyarlarına cavab verməyən bir xəstəlik); Duff et al., 2010a). Ancaq bütün tədqiqatlar bu tapıntıları dəstəkləmir (Blackmore et al., 1995; Giordani et al., 1995; de Boo et al., 1997; Kirkwood et al., 2001). Ümumiyyətlə, ədəbiyyat məlumatların emalı və psixomotor sürətinin bu erkən mərhələdə xüsusilə təsirləndiyinə razıdır (Rothlind et al., 1993; Kirkwood et al., 1999; Verny et al., 2007; Paulsen et al., 2008). Digər tez-tez müşahidə olunan erkən bilişsel pozğunluqlara diqqət, (işləmə) yaddaşı və görmə qabiliyyətinin inkişafı ilə bağlı problemlər daxildir (Jason et al., 1988; Rothlind et al., 1993; Foroud et al., 1995; Lawrence və digərləri, 1996; Hahn-Barma et al., 1998; Verny et al., 2007; Paulsen et al., 2008; Təbrizi və b., 2009; Papp et al., 2011; Stout et al., 2011). Erkən xəstəlik olan xəstələrdə bilişsel uyğunsuzluq müşahidə edilmişdir (Jason et al., 1988), hansı mərhələdə əlavə ölçülü sürüşmələr xüsusi olaraq pozulur, əks istiqamətdə öyrənmə hələ də davam edir (Lawrence və digərləri, 1996). Beləliklə, xəstələr yenə də stimul dəyərini yenidən qiymətləndirmək və eyni ölçüdə (məsələn, forma və ya rəng) yeni stimul-mükafat şərtlərini öyrənmək iqtidarındadırlar, lakin tələb etdikləri zaman diqqəti başqa bir ölçüyə (məsələn, rəngdən formaya) köçürməkdə çətinlik çəkirlər. mükafat almaq üçün yeni vəzifə qaydası. Xəstəliyin sonrakı mərhələlərində, bilişsel qeyri-sabitlik və əzmkarlıq, HD xəstələrində də dəyərsizləşən tərs öyrənməyə səbəb olur (Josiassen et al., 1983; Lange et al., 1995). Bu simptomların irəliləməsi xəstəliyin başlanğıcında dorsolateral prefrontal dövrə spesifik disfunksiyasına uyğundur, çünki əlavə ölçülü dəst dəyişməsi dorsolateral prefrontal korteks tərəfindən vasitəçilik olunur, əks tədris isə orbitofrontal korteks tərəfindən vasitəçilik olunur (Dias et al., 1996; McAlonan və Brown, 2003). Digər erkən dəyərsizləşmələrə qeyri-mütəşəkkil davranış, dəyərsizləşmiş planlaşdırma, pis düşünmə, davranış və emosional nəzarətin azalması daxildir (Watkins et al., 2000; Paradiso et al., 2008; Duff et al., 2010b). Əvvəlcədən güclü, lakin yersiz cavabların verilməsini maneə törətməyi tələb edən tapşırıqlarda performansı pozulmuş erkən HD xəstələrində disinhibisiya müşahidə edilmişdir (Holl et al., 2013). Nəhayət, bir neçə araşdırma, preklinik HD xəstələrin qəzəb, iyrənclik, qorxu və kədər kimi mənfi duyğuların tanınmasında dəyərsizləşdiyini tapdı. Duygusal tanınma tədricən azalır və xəstəliyin erkən klinik mərhələlərində neytral duyğularla problemlərə yayıla bilər (Johnson et al., 2007; Təbrizi və b., 2009; Labuschagne et al., 2013). Bu fenotip, emosional və mükafat məlumatlarının emalı ilə məşğul olan orbitofrontal korteksin disfunksiyası ilə əlaqədardır (Henley et al., 2008; Ille et al., 2011).

HD-nin heyvan modelləri ilə aparılan tədqiqatlar insan xəstələrində müşahidə olunanlara oxşar idrak pozuntularını göstərir. Baxmayaraq ki, bütün tədqiqatlar sağlam idrak çatışmazlıqlarını tapmır (Fielding et al., 2012), HD-nin siçovul və siçan modellərindəki tapıntılar narahatlıq, mənfi emosional stimullara artan reaksiya və tərs öyrənmə və strategiyanın dəyişməsindəki dəyişiklikləri ehtiva edir (Faure et al., 2011; Abada et al., 2013). Bir araşdırma HD-nin bir siçovul modelində motor əlamətləri başlamazdan əvvəl tərs təhsildə xüsusi erkən çatışmazlıqlar aşkar etmişdir (Fink et al., 2012). Maraqlıdır ki, HD heyvanları mənfi emosional stimullara qarşı artan reaksiya göstərirlər, insan xəstələri isə mənfi emosiyaların tanınmasının azaldığını göstərir. Hal-hazırda bunun idarə olunan vəzifələrdə (duyğuları tanımaqda) fərqləri əks etdirib-göstərməməsi bəlli deyil qarşı təhdid edən stimullara qarşı davranış reaksiyaları), patologiyanın nəticəsindəki növlərlə əlaqəli fərqlər və ya siçovul modeli ilə insanın vəziyyəti arasındakı əsaslı fərq. Ümumiyyətlə, həm insan xəstələrində, həm də HD-nin heyvan modellərində aparılan tədqiqatlar göstərir ki, geniş bilişsel funksiyalar artıq HD-nin erkən dövründə pozula bilər. Erkən anormalliklər əsasən diqqət, yaddaş, idrak rahatlığı və emosional tanınma çatışmazlıqlarını əhatə edir. Bu erkən mərhələdə, xəstələr tez-tez öz idrak qabiliyyətləri (eniş) haqqında məlumatlılığı pozmuşdurlar (Hoth et al., 2007). Zamanla, bilişsel simptomlar tədricən pisləşir və nəticədə xəstəliyin gec mərhələlərində şiddətli subkortikal demansa səbəb olur. Semptomların meydana çıxması ümumiyyətlə assosiativ / idrak nəzarəti və limbik kortiko-striatal sxemlərin ardıcıl pozulmasına uyğun gəlirsə də, müvafiq olaraq, limbik dövrə ilə əlaqəli olan xüsusi funksiyalar HD-nin erkən mərhələsində də təsirlənə bilər.

Nəticə

HD-də motor, davranış və bilişsel simptomlar əvvəllər çoxdan araşdırılmış və xəstələr arasında bu simptomların meydana gəlməsi və başlanğıcındakı müxtəliflik və dəyişkənlik səbəbiylə maraq mövzusu olaraq qalmaqdadır. Ümumiyyətlə davranış və bilişsel simptomlar üç frontal davranış kateqoriyası ilə əlaqədardır: apatiya, icra disfunksiyası və disinhibisiya. Bu simptomların birləşməsi bəzən "icra disfonksiyon sindromu" adlanır. Bu simptomların hamısı orbitofrontal korteks, dorsolateral prefrontal korteks və ön cingul korteksini əhatə edən kortiko-striatal sxemlərdə çatışmazlıqlar ilə əlaqədardır. Yuxarıda müzakirə edildiyi kimi, neyropatoloji tədqiqatlar, HD xəstələrində striatumun bir dorsaldan ventral istiqamətə tədricən degenerasiyasını müşahidə etmişdir. Davranış və bilişsel müşahidələr kortiko-striatal sxemlərin mütərəqqi bir dəyərsizləşməsi ilə qismən razılaşsa da, simptomatik tapıntılar patoloji müşahidələrə əsaslanaraq gözlənildiyindən daha fərqli görünür. HD-də davranış və bilişsel simptomların başlaması və irəliləməsi çox heterogendir, bu da striatal bölgələrə zərərin əvvəlcədən düşündüyündən daha çox dəyişkən və geniş yayıla biləcəyini göstərir. Bu görünüş bir neçə struktur görüntüləmə işlərinin dəlilləri ilə dəstəklənir (Thieben et al., 2002; Rosas et al., 2005; van den Bogaard et al., 2011).

HD-də risk alma və patoloji qumar davranışı

Patoloji qumar

Bir çox insan istirahətdə qumar oynaya bilsə də, bu davranışın patoloji formalarını inkişaf etdirdikləri üçün bəziləri üçün açıq problem ola bilər. Patoloji qumar açıq mənfi maliyyə, şəxsi və peşə nəticələrinə baxmayaraq qumar oynamağa həddən artıq bir çağırış ilə xarakterizə olunur. Bu yaxınlarda həm diaqnostik meyarlarda, həm də nöropatologiyada maddə asılılığı pozuntularına bənzədiyi üçün DSM-V-də bir asılılıq kimi təsnif edilmişdir (Van Holst və digərləri, 2010; Clark və Goudriaan, 2012). Patoloji qumar "kateqoriyada tanınan ilk və yeganə" davranış asılılığı "olacaqAsılılıq və əlaqəli pozğunluqlar ". Bununla birlikdə, psixoaktiv maddələrə asılılıq ilə qumar oyunlarına bağlılıq arasında fərqlərin mövcud olduğunu qeyd etmək lazımdır. Birincisi, psixoaktiv maddələrə olan həvəsdən məmnun qalmaq, təsiri məlum olan maddəni istehlak etməkdən ibarətdir, qumar oyunlarına olan həvəs isə qeyri-müəyyən nəticəyə səbəb ola bilər, çünki pul qazanıla bilər və ya olmaya bilər, məsələn qumarın özü deyilsə. həyəcanverici bir fəaliyyət kimi. Beləliklə, patoloji qumar maddə asılılığından daha qeyri-müəyyən bir nəticə ilə bu baxımdan daha heterojen ola bilər. Qeyd etmək lazımdır ki, qalibiyyət və zərərlər də daxil olmaqla nəticələrin dəyişkənliyi, qumar asılılığının inkişafı üçün vacib ola bilər, çünki instrumental / klassik kondisionerin ən güclü forması olan dəyişkən aralıq möhkəmlənmə nümunəsini təqdim edir (Sharpe, 2002; Fiorillo və digərləri, 2003). İkincisi, psixoaktiv maddələr beyin və periferik sinir sistemindəki fəaliyyətini qumar oyunlarına nisbətən daha güclü şəkildə dəyişdirə bilər, çünki bir neçə neyrotransmitter sistemindəki birbaşa farmakoloji fəaliyyəti sayəsində asılılıq proseslərini sürətləndirir, maddə asılılığını daha güclü bir asılılıq forması halına gətirir.

Qumarın əsas neyrobioloji mexanizmləri mürəkkəbdir və müxtəlif beyin bölgələrini və neyrotransmitter sistemlərini əhatə edir (nəzərdən keçirilmişdir) Raylu və Oei, 2002; Goudriaan və digərləri, 2004; Potenza, 2013). Asılılığa meylli olmaq, dopamin daha da sərbəst buraxılmasını maneə törətmək üçün geribildirim loopunda işləyən striatumdakı Dopamin D2 reseptorlarının azalmış səviyyəsi ilə əlaqələndirilmişdir. Dopaminergik yolların ortaya çıxan hiperaktivliyi mükafat, həvəs və asılılıq davranışının müsbət möhkəmlənməsinə həssaslığı artırır (Volkow və digərləri, 2002; Di Chiara və Bassareo, 2007). Patoloji qumar inkişaf edərkən meydana gələn xüsusi motivasion dəyişikliklər qumar oyunlarına artan motivasiyanı əhatə edir (Van Holst və digərləri, 2012) və qumarla əlaqəli stimullara diqqətin artırılması (Brevers et al., 2011a,b). Bundan əlavə, patoloji qumarbazlar, ümumiyyətlə davranış üzərində koqnitiv nəzarəti azaltdılar, buna görə cavab inhibisyon tapşırıqları üzrə performansın azalması, impulsivliyin artması və neyrokognitiv tapşırıqlarda təxirə salınmış mükafatların dərhal verilməsini üstün tutdular (Goudriaan və digərləri, 2004; Brevers et al., 2012a; van den Bos et al., 2013a).

Patoloji qumarbazlar rəsmi mükafatla əlaqəli riskli qərar qəbul etmə tapşırıqlarına nəzarət ilə müqayisədə zəif çıxış edirlər (məsələn, Cavedini et al., 2002; Marka və digərləri, 2005; Brevers et al., 2012b; baxış-icmal: Brevers et al., 2013). Bu zəif performans, tapşırıqların Zərf Oyunu kimi qalibiyyət və zərərlər üçün açıq və sabit qaydaların olub-olmamasından asılı deyil.Marka və digərləri, 2005) və ya mövzuların, seçimlərin, məsələn, IGT kimi uzunmüddətli perspektivdə üstünlük verdiyi sınaq və səhv ilə öyrənməli olub olmaması (Cavedini et al., 2002; Brevers et al., 2012b; Bölmə baxın Laboratoriya tapşırıqları üzərində HD Xəstələrin Riskli Qərar qəbul etməsi bu vəzifənin təfərrüatları üçün). Bununla birlikdə, qumar oyunlarının şiddəti, açıq qaydaları olan tapşırıqlarla müqayisədə nəticənin olma ehtimalı bilinməyən qərar qəbuletmə vəzifələri (IGT) ilə çox əlaqəli idi (Brevers et al., 2012b). Bu müşahidə, normal fənlərdə IGT-nin ikinci yarısında subyektlərin vəzifə şərtlərini öyrəndikləri zaman açıq qaydalara uyğun tapşırıqlara uyğun olması baxımından maraqlıdır. Birgə olaraq bu məlumatlar, buna görə də qərar vermə prosesində patoloji qumarlığın pozulmasının həm daha aydın qaydalarla əlaqəli olan həm idarəetmə səviyyəsinin azalması, həm də məhkəmə və digər münasibətlər ilə əlaqəli olan pozulmuş mükafatlandırma (emosional) emal nəticəsində baş verə biləcəyini göstərir. seçimlərin uzunmüddətli dəyərini qiymətləndirmək üçün səhv öyrənmə (van den Bos et al., 2013a, 2014). Bundan əlavə, sonuncu iğtişaşların qumar davranışının kəskinləşməsi üçün meylli bir amil ola biləcəyini təklif edir.

Bu tədqiqatlardan aydın olur ki, patoloji qumar davranışını inkişaf etdirmək üçün neyrobioloji meyl həm assosiativ / idrak idarəetmə dövrəsində, həm də limbik dövrədə pozğunluqları əhatə edir (van den Bos et al., 2013a). Nəticədə, patoloji qumarbazlar davranış disinhibisyonunun aspektləri olan bilişsel idarəetmə səviyyəsini, artan dürtüselliyi və mükafata həssaslığını artırır (Iacono et al., 2008). Bir insanın həyatında bir asılılıq inkişaf etdirmə şansı, eyni zamanda erkən yaşda yaşanan təcrübələr və ətraf mühit riskləri kimi bir çox aspektdən də asılıdır.

HD-də patoloji qumar: Epidemioloji sübut

İnternet tərəfindən təklif olunan imkanların artması ilə son illərdə həm qanuni, həm də qanunsuz onlayn qumar imkanları artmışdır. Bu asanlıqla əldə edilə bilən və tez-tez nəzarətsiz qumar fəaliyyətləri, qumar asılılığına artan həssaslığı olan hər kəs üçün təhlükə yarada bilər, əks halda bu cür fəaliyyətlərdə iştirak edə bilməz (Griffiths, 2003). HD xəstələri İnternet qumarının belə bir risk yarada biləcəyi qruplardan biridir, çünki davranış pozğunluğu - xəstəliyin ümumi bir xüsusiyyəti bağımlılıkların inkişafında əhəmiyyətli bir amildir (Iacono et al., 2008). Həqiqətən, yuxarıda qeyd edildiyi kimi, HD xəstələri xəstəliyin erkən mərhələsində qıcıqlanma, dəyərsizləşən reaksiya inhibe və emosional tanınmanın azalması kimi bir neçə disinhibisyon əlamətini göstərir. HD-də müşahidə edilən və xəstələrin rasional qərar qəbul etmə qabiliyyətinə təsir göstərə bilən digər simptomlar bilişsel çeviklik, əzm, pis düşüncə və özünüdərkin azalmasıdır. HD xəstələri və patoloji qumarbazlar arasındakı bu simptomatik oxşarlıqlardan əlavə, hər iki qrup oxşar kortiko-striatal sxemlərdə struktur və funksional anormallıqları göstərir.

Patoloji qumarbazlar və HD xəstələri arasındakı bu oxşarlıqları nəzərə alaraq, normal əhali ilə müqayisədə HD xəstələri arasında qumar probleminin artmasının gözlənilməsini gözləyə bilərik. Buna baxmayaraq, indiyə qədər yalnız bir araşdırma HD ilə bir İtalyan ailəsində patoloji qumar hadisələri haqqında məlumat verdi (De Marchi et al., 1998). Bu ailədə, iki insana, HD-nin klinik əlamətləri başlamazdan əvvəl 18 yaşında patoloji qumar diaqnozu qoyuldu. Digər epidemioloji tədqiqatlar bu mövzuda məlumat verməmişdir, baxmayaraq ki, dəyərsizləşmiş qərar qəbulu, risk alma və pis düşünmə, həyati əhəmiyyətli qərarlar və maliyyə işləri ilə məşğul olan HD xəstələri üçün risk yarada biləcəyi göstərilmişdir (Klitzman et al., 2007; Shannon, 2011). Eynilə, HD patologiyasına dair mövcud ədəbiyyatda maddə asılılığı və İnternetdən asılılıq kimi əlaqəli mövzulara dair məlumatlar yoxdur. Bu anda, HD ədəbiyyatında qumar problemləri ilə bağlı hesabatların olmamasının, bu fenomenə diqqətin olmamasından qaynaqlandığı və ya HD xəstələri arasında patoloji qumarın artan yayılma dərəcəsinin olmadığı məlum deyil. Bu cür problemlərin niyə daha tez-tez bildirilməməsini bir neçə səbəb izah edə bilər. Birincisi, HD-də patoloji qumar hadisələrinin artması halında, bu, ehtimal ki, yalnız xəstələrin az bir hissəsinə təsir edəcəkdir. HD-dən təsirlənən əhalinin sayının məhdud olması ilə birlikdə, bu xəstə qrupunda xüsusi bir problem olaraq qumar problemlərinin diqqətdən kənar qalmasına səbəb ola bilər. İkincisi, HD-də qumar probleminin olmaması motor pozğunluqları və tez-tez müşahidə olunan laqeydlik və depressiya əlamətləri səbəbiylə xəstələrin evdən çıxa bilməmələri və ya istəməmələri ilə əlaqələndirilə bilər. İnternet qumarının meydana gəlməsindən əvvəl, bu HD xəstələrin kazino kimi ictimai qumar yerlərini ziyarət etməməsini təmin edə bilər. Nəhayət, yetkinlik qumar problemlərinin inkişafı üçün həssas bir dövr kimi görünür (van den Bos et al., 2013a), HD xəstələrinin əksəriyyəti, sonrakı həyatlarına qədər dezinfeksiya ilə əlaqəli simptomlar göstərməyə başlamazlar. Bununla birlikdə, yeniyetmələrin İnternetlə əlaqəli fəaliyyətlərinin artması ilə, onlayn simptomlar kimi istirahət davranış formaları əldə edilə bilər ki, bu da sonradan HD simptomları ortaya çıxdıqda problemə çevrilir. Beləliklə, qumar oyunlarına həssas olan HD xəstələrinin tapdıqları mühit əvvəllər bu cür davranışları təşviq etməmiş olsa da, aydın olur ki, evdən qumar imkanlarının artması və mövcudluğu HD populyasiyasında əlaqəli problemlərin yayılmasını dəyişdirə bilər. .

Laboratoriya tapşırıqları üzərində HD Xəstələrin Riskli Qərar qəbul etməsi

Laboratoriya vəzifələri nevroloji pozğunluqlarda bilişsel və davranış anormallıqlarını qiymətləndirmək üçün ümumiyyətlə istifadə olunur. Qərar qəbul etmə və risk alma ilə əlaqəli proseslər və dəyərsizləşmələr haqqında məlumat əldə etmək üçün IGT daxil olmaqla bir neçə vəzifə hazırlanmışdır (Bechara et al., 1994) və CGT (Rogers və ark., 1999). IGT-də iştirakçılara dörd katlı kart təqdim olunur. Onlara bu qazanlardan və ya pullarını itirə biləcəkləri kartları seçmək tövsiyə olunur; vəzifənin məqsədi mümkün qədər çox pul qazanmaqdır. Döşəmələr bir-birindən qalibiyyət və itkilərin tezliyi və miqdarında fərqlənir. Bunlardan ikisi uzun müddətdə ümumi itkiyə səbəb olan "pis" göyərtələr, ikisi isə ümumi mənfəətə səbəb olan "yaxşı" göyərtələrdir. İştirakçılara bu məlumat verilmir və təcrübələr zamanı hansı göyərtələrin ən sərfəli olduğunu kəşf etmək lazımdır. Normal, sağlam, iştirakçılar müəyyən bir nümunə götürdükdən sonra tapşırıq qaydalarını uğurla öyrənirlər və nəticədə iki "yaxşı" göyərtəyə üstünlük verməyə başlayırlar. Buna baxmayaraq, sağlam iştirakçılar arasında da, məsələn aydın cins fərqliliyi daxilində performansda ciddi fərdi fərqlər var (van den Bos et al., 2013b). CGT-də iştirakçılara iki fərqli rəngdə bir 10 qutu təqdim olunur və rəng qutusundakı bir işarənin gizlədildiyi ehtimal olunan bir qərar vermək lazımdır. Bundan sonra onlar bu qərara inandıqları kredit nöqtələrini qumar etməlidirlər. Bu vəzifədə təcrübə zamanı bütün müvafiq məlumatlar iştirakçıya təqdim olunur və sınaqlar müstəqildir, beləliklə iş yaddaşını və öyrənmə tələblərini minimuma endirir. Hər iki qumar vəzifəsi də yaxşı qurulmuşdur və IGT real həyatda qərar qəbul etmənin etibarlı bir simulyasiyası olaraq qəbul edilmişdir (Buelow və Suhr, 2009), CGT isə öyrənmə kontekstindən kənarda qərar qəbul etməyi öyrənmək üçün xüsusilə faydalıdır.

HD xəstələri həm Ayova, həm də Cambridge qumar oyunu üzrə test edilmişdir. Aralıq mərhələ xəstələri ilə bir işdə, Stout et al. (2001) IGT-də performansın normal fənlərə nisbətən azaldığını aşkar etdi. Performans fərqi vəzifənin ikinci hissəsində aydın oldu; Mövzuların normal göyərtələrə üstünlük verməyə başladığı yerlərdə, HD xəstələri pis göyərtələrdən tez-tez seçimlər etməyə davam etdilər. Bu, HD xəstələrinin ya hansı göyərtələrin üstünlüklü olduğunu öyrənmədiklərini və ya bu bilgilərə baxmayaraq pis göyərtələrdən kart seçməyə davam etdiklərini göstərir. Müəlliflər HD-nin bir neçə iştirakçısının bəzi göyərtələrin əlverişsiz olduğunu bildiklərini ifadə etdilər, lakin yenə də həmin göyərtələrdən kartları seçməyə davam etdilər, bu da HD xəstələrinin tapşırıq qaydalarını öyrənə biləcəyini, lakin üstünlüklü seçim nümunəsini tətbiq etməyə və müqavimət göstərə bilməmələrini təklif etdilər. fərdi cəzalara və mükafatlara cavab vermək. Buna baxmayaraq, azaldılmış performansın pozulmuş yaddaş və konseptualizasiya ilə əlaqəli olduğu aşkar edildi, müəlliflər HD xəstələrinin müəyyən bir göyərtədən kart seçməyin uzun müddətli nəticələrini öyrənmək və ya xatırlamaqda çətinlik çəkə biləcəyini fərz etdi. HD xəstələri, sağlam nəzarətdən daha çox imtina halında daha yüksək nəticə göstərdilər, lakin bu tədbir tapşırıqların icrası ilə əlaqələndirilmədi. Eyni məlumatları izləyən Stout və həmkarları, HD xəstələrinin performans çatışmazlığını izah etmək üçün üç bilişsel qərar modelini müqayisə etdilər və bunun ən yaxşı iş yaddaşındakı çatışmazlıqlar və ehtiyatsızlıq və dürtüselliyin artması ilə izah edildiyini tapdılar (Busemeyer və Stout, 2002). HD xəstələrinin IGT-də dəyərsizləşməsi, bu xəstələrdə IGT zamanı dəri keçirmə reaksiyalarını ölçməklə tapılan itkilərin azalmış təsiri ilə əlaqəli ola bilər (Campbell və ark., 2004). Bu nəticə HD xəstələrində mənfi emosiyaların dəyərsizləşməsi ilə uyğundur (Johnson et al., 2007; Ille et al., 2011) təklif edir və böyük cəzalara daha az həssas ola biləcəklərini və buna görə də pis kart göyərtələrindən üz döndərmə ehtimalının az olmasını təklif edir. Xüsusilə IGT'nin ikinci hissəsi qazanclı hərəkətləri gücləndirərkən cəzalara cavab olaraq əlverişsiz hərəkət kurslarını yatırmaq bacarığını tələb edir (de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2013b, 2014).

Məhdud sayda digər tədqiqatlar HD-nin erkən mərhələlərində riskli qərar qəbul etməyi sınaqdan keçirdi, lakin bu xəstələrdə ya İGT ya da CGT-də performans çətinliyi tapmadı (Watkins et al., 2000; Holl et al., 2013). Beləliklə, qərar qəbulu və qumar probleminin pozulmasının xəstəliyin aralıq mərhələlərinə qədər inkişaf etmədiyi ortaya çıxır. Bununla birlikdə, bu tədqiqatlar erkən HD xəstələrində əvvəlcədən təsirli cavabların planlaşdırılması və maneə törədilməsini tələb edən vəzifələrdə dəyərsizləşmələr tapdı. Beləliklə, HD xəstələrinin əvvəlcə inhibe, planlaşdırma, emosional tanınma və işləmə yaddaşı ilə incə problemlər ortaya çıxdığı ortaya çıxır. Bəzi xəstələrdə bu artıq xəstəliyin erkən mərhələlərində mühakimə və qərar qəbulu ilə bağlı problemlərə yol aça bilər, lakin HD xəstələrinin əksəriyyətində xəstəliyin aralıq mərhələsinə çatana qədər riskli qərar qəbul etmə problemləri olmur.

HD-də qərar vermə neyrobioloji mexanizmləri

İGT-də normal qərar qəbuletmə proseslərinin əsasını qoyan neyrobioloji yollar

IGT-də qərar qəbuletmə proseslərinin əsasını qoyan neyrobioloji mexanizmlər yaxşı öyrənilmiş və təsvir edilmişdir (bax: məs. Bechara et al., 2000; Doya, 2008; de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2013b, 2014). Bu vəzifənin normal icrası limbik və assosiativ / idrak nəzarəti kortiko-striatal sxemlər arasında qarşılıqlı əlaqə tələb edir. Limbik dövrədəki fəaliyyətin IGT'nin ilk mərhələsində dominant olduğu düşünülür, bu müddət ərzində kəşfiyyatçı davranış, mükafat və cəzalara cavab vermək və qərarların qısa və uzun müddətli nəticələrinin təsirli dəyərlərini öyrənmək olur. vəzifə (Manes et al., 2002; Clark və Manes, 2004; Fellows və Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010; de Visser et al., 2011; van den Bos və al., 2014). Digər tərəfdən, assosiativ / bilişsel nəzarət dövrəsi, uzun müddətli fayda üçün mükafat və cəzalara impulsiv reaksiyaların qarşısını almaq, sərfəli davranış qaydalarını gücləndirmək və əlverişsiz nümunələri bağlamaq lazım olduqda, IGT-nin ikinci hissəsində daha vacibdir (Manes et al., 2002; Clark və Manes, 2004; Fellows və Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010; de Visser et al., 2011; van den Bos və al., 2014).

HD-də IGT qərar qəbul etmə prosesindəki neyrobioloji anormallıqlar

IGT-də qərar qəbul etmə prosesləri limbik və assosiativ / idrak nəzarəti kortiko-striatal sxemlərin qarşılıqlı təsirini əhatə etdiyi üçün HD xəstələrinin bu işin icrasında dəyərsizləşməsi təəccüblü deyil. Stout və həmkarlarının apardığı müşahidələrdən biri HD xəstələrində qərarın verilməsində itkinin təsirinin azaldılmasıdır (Campbell və ark., 2004). Bu, bu xəstələrin mənfi emosiyaların tanınmasında dəyərsizləşdikləri və orbitofrontal korteksdəki pozğunluqlarla izah oluna biləcəyi ilə əlaqədardır (Ille et al., 2011). Orbitofrontal korteks, emosional emal üçün vacibdir və qərar qəbul etmə işində cəzalara və mükafatlara cavab olaraq normal mövzularda aktivdir (O'Doherty və digərləri, 2001). Tərəfindən başqa bir tapıntı Stout et al. (2001) IGT-də HD xəstələrin performansının, Mattis demans reytinq şkalasında azalmış konseptuallaşma və uzun müddətli yaddaş tədbirləri ilə əlaqələndirilməsidir. Uzunmüddətli planlaşdırma və impuls nəzarəti üçün tələb olunan assosiativ / idrak idarəetmə dövrəsinin fəaliyyətinin azalması ilə əlaqəli ola bilən və ya hansı göyərtələrin faydalı olduğunu xatırlamamasıManes et al., 2002; Clark və Manes, 2004; Fellows və Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010). Bu da HD-də dolayı yolun müəyyən çatışmazlıqlarına uyğundur, çünki son tədqiqat dolayı yolun möhkəmləndirmə-öyrənmə işində cəzaya həssaslıq üçün vacib olduğunu göstərir (Kravitz və digərləri, 2012; Paton və Louie, 2012). Qərarın gələcək nəticələrinə həssaslıq ventromedial prefrontal korteks disfunksiyasından da qaynaqlana bilər, çünki oxşar prefontal bölgəyə zərər verən xəstələrdə oxşar həssaslıq müşahidə olunur (Bechara et al., 1994). Beləliklə, HD xəstələrinin IGT-də işləməsinin azalmasına, orbitofrontal korteks, ventromedial prefrontal korteks və dorsolateral prefrontal korteksdə iştirak edən kortiko-striatal sxemlərdə pozğunluqların birləşməsi səbəb ola bilər. Bu, tapşırığın birinci mərhələsində cəzaya qarşı həssaslığın azalmasına və hansı göyərtələrin uzunmüddətli faydalı olduğunu bilməməsinə, müvafiq olaraq planlaşdırmasına və IGT-nin ikinci mərhələsində impulsiv reaksiyaların qarşısını almağa səbəb olur.

Müzakirə

HD və patoloji qumar: risklər nələrdir?

HD, motor, emosional və bilişsel simptomların tipik bir sıra fərqli kortiko-striatal dövrə təsir edən mütərəqqi striatal atrofiya səbəb olur. Davranış və bilişsel simptomların başlanğıc və irəliləməsi yüksək heterojen görünsə də, motor və bilişsel dövranlar adətən xəstəliyin əvvəlində, limbik dövrə sonrakı mərhələdə təsirlənir. Maraqlıdır ki, patoloji qumar və digər asılılıqlara neyrobioloji meyl HD-də təsirlənən eyni kortiko-striatal dövranlarda pozğunluqları ehtiva edir. Bu təəccüblü oxşarlıqlara baxmayaraq, tibbi ədəbiyyatda HD patoloji qumar və ya digər asılılıq davranışları ilə əlaqələndirilməmişdir. İndiyə qədər yalnız bir araşdırma, bir neçə HD təsirlənən ailə üzvündə qumar probleminin yaşandığı bir ailəni təsvir etdi (De Marchi et al., 1998). Xəstələrin motor əlamətlərini, yaşlarını və sosial mühitlərini bu cür problemlərə həssaslığının artmasına baxmayaraq, patoloji qumar oyunlarının inkişafına mane ola biləcəyini ehtimal edirik. Digər tərəfdən, tez-tez diaqnoz edilən depressiyanın, korrelyasiya tədqiqatlarına əsaslanaraq, dürtüselliyin və qumar probleminin riskini artıracağı gözlənilir (Clarke, 2006). HD-də qumar problemlərinə dair müşahidələrin olmamasının başqa bir açıqlaması əsas nevropatologiyadakı fərqlərlə əlaqəli ola bilər. Koqnitiv pozğunluqlar patoloji qumarbazlar və HD xəstələri arasında çox oxşar olduqda, emosional dəyişikliklər fərqli bir təbiətə malikdir. Patoloji qumarbazlar əsasən mükafatlara artan həssaslığı göstərir və qumar oynamağa başlamağa və davam etdirməyə çağırırlar. Digər tərəfdən HD, cəzalara və mənfi duyğulara qarşı həssaslığın azalması ilə əlaqələndirildi. Bu fərq HD xəstələrinin qumar oynamağa və ya digər mükafatlandırıcı, asılılıq davranışlarına meyl göstərməməsinin vacib bir səbəbi ola bilər.

Buna baxmayaraq, HD xəstələrinin limbik kortiko-striatal dövranındakı iğtişaşlar hələ də IGT-də göstərildiyi kimi, qeyri-müəyyən nəticəsi olan vəziyyətlərdə riskli qərar qəbul etməyə kömək edə bilər (Doya, 2008). Bundan əlavə, cəzaya həssaslığın azalması, təcili mükafatlara impulsiv reaksiyaların qarşısını alma və uzunmüddətli gecikdirilmiş mükafatların nəzərə alınması və uyğun davranış qaydalarının tətbiq edilməməsi HD xəstələrinin qumar problemi ilə qarşılaşdıqları zaman inkişaf etmələrini təmin edir. bu cür davranışı təşviq edən vəziyyət. Strategiya dəyişkənliyi və idrak dəyişkənliyi və əzmkarlıq əlamətləri olan HD xəstələrin xarakterik problemləri bu vəziyyətlərdə patoloji davranışın inkişafına kömək edə bilər. Beləliklə, HD xəstələrinin qumar oyunlarına və ya nöropatologiyalarına xas olan digər asılılıq davranışlarına başlamağa meylinin olmadığını, ancaq qumar oynadıqları zaman bir asılılıq inkişaf etdirmə riskinin artdığını təklif edirik. Bu fikrə uyğun olaraq, frontal lezyon xəstələrinin dözümsüz olduqları və tez-tez pis qərarlar qəbul etdikləri, lakin artan risk alma davranışları göstərmədikləri müşahidə edilmişdir (Miller, 1992; Bechara et al., 2000). Bu, dəyərsizləşmiş qərar qəbul etmə və risk qəbul etmə və ya araşdırma davranışlarının mütləq birlikdə baş vermədiyini və limbik və assosiativ / idrak nəzarəti pozuntularının müxtəlif birləşmələrinin riskli qərar vermə və qumar davranışlarına fərqli təsir göstərə biləcəyini göstərir. Fərziyyəmiz, HD xəstələrinin CGT-də niyə daha pis göstərildiyinin müşahidə edilməməsini də izah edəcəkdir. Qazanma və itki şansları və dəyərləri haqqında bütün məlumatlar bu vəzifədə ön plana çıxdığından HD riskli xəstələr risk axtarmadıqları üçün əlverişsiz strategiyalar inkişaf etdirə bilməzlər. Ancaq bunun daha inkişaf etmiş xəstəlik xəstələrində sınanması lazımdır.

HD xəstələri, uyğun bir vəziyyət təqdim edildikdə həqiqətən patoloji qumar davranışının artması riskinə malikdirlərsə, asanlıqla əldə edilə bilən İnternet qumar imkanlarının artması bu xəstə qrupu üçün müəyyən bir risk yarada bilər. Bu halları aktiv şəkildə axtarmırlarsa belə, HD xəstələri, keçmişdəki kimi olduğundan indi qumar imkanlarına daha çox rast gəlirlər. Bu, əlamətləri səbəbindən çox vaxtını evdə keçirən xəstələr üçün doğrudur, burada İnternet onları işğal etmək üçün vacib vasitə ola bilər. Qumar davranışı ilə məşğul olma ehtimalının daha yüksək olması buna görə HD populyasiyasında əlaqəli problemlərin nisbi artmasına səbəb ola bilər. Təklif edirik ki, vasitəçilər bu mümkün risklərdən xəbərdar olsunlar və HD xəstələrinin (onlayn) qumar fəaliyyəti ilə məşğul olmalarına mane olmağa çalışın. Üstəlik, klinisyenlərin mütəmadi olaraq HD əhalisindəki qumar oyunu ilə əlaqəli problemlərin riskini və yayılmasını qiymətləndirməli, xəstələrə və vasitəçilərə lazımi müalicə və rəhbərlik təmin edə bildiklərini iddia edirik.

Future Directions

HD-də patoloji qumar və digər asılılıqların yayılmasını qiymətləndirmək üçün epidemioloji tədqiqatlardan əlavə, bir neçə tədqiqat xətti bu sənəddə müzakirə olunan məsələlər barədə anlayışımızı artırmağı təklif edilə bilər. Əvvəla, HD xəstələrində kortiko-striatal fəaliyyətdəki pozğunluqlarla birbaşa IGT-dəki performans çatışmazlıqlarını əlaqələndirmək maraqlı olardı. Bu məqsədlə, HD xəstələrinin beyin aktivləşdirmə nümunələri, IGT edərkən funksional maqnit rezonans görüntüləmə ilə öyrənilə və normal mövzulardakı fəaliyyətlə müqayisə edilə bilər. İGT haqqında qərar qəbul edərkən HD xəstələrində striatum, dorsolateral prefrontal korteks və orbitofrontal korteksdəki aktivliyin azalması gözlənilir.

HD-də qumar davranışının davranış və neyrobioloji aspektlərini daha ətraflı öyrənmək üçün hazırda mövcud olan gəmirici xəstəlikləri modellərindən istifadə edilə bilər. Bir davranış səviyyəsində, bu heyvanların insan xəstələrinə bənzər şəkildə IGT-də performansının azaldılacağını gözləmək olar. IGT-nin gəmirici versiyaları mövcuddur (nəzərdən: de Visser et al., 2011) və bu modellərdə müxtəlif neyron quruluşlarının iştirakı yaxşı xarakterizə olunur (de Visser et al., 2011; van den Bos et al., 2013a, 2014). Buna görə də bu cür təcrübələr mümkündür və müxtəlif üsullardan istifadə edərək HD-nin kemirici modellərindəki əsas neyron dəyişikliklərinin dərin təhlili ilə birləşdirilə bilər. Bundan əlavə, patoloji davranışların inkişafını qiymətləndirmək üçün daha ekoloji cəhətdən etibarlı tədqiqat metodları və vasitələrinin meydana gəlməsi ilə həm insanlarda, həm də heyvanlarda (yarı) təbii şəraitdə patoloji qumar oyunlarının inkişaf riski öyrənilə bilər (van den Bos et al., 2013a). Birlikdə, insan xəstələrində və HD-nin heyvan modellərində qumarla əlaqəli simptomlar və əsas nöropatologiyanın bu tədqiqatları, HD-də qumarla əlaqəli riskləri və bəlkə də digər asılılıq davranışlarını daha yaxşı başa düşməyimizi təmin edəcək və təmin etmək bacarığımızı inkişaf etdirəcəkdir. müvafiq müalicə və rəhbərlik.

Maraqların Münaqişəsi

Müəlliflər bildirirlər ki, tədqiqat potensial münaqişələr kimi başa düşülə bilən hər hansı bir kommersiya və ya maliyyə əlaqəsi olmadıqda həyata keçirilir.

References

Düzenleyen:

Patrick Anselme, Liege Universiteti, Belçika

Tərəfindən nəzərdən:

Damien Brevers, Université Libre de Bruxelles, Belçika
Bryan F. Singer, Miçiqan Universiteti, ABŞ