- Biol Psixiatriya. 2012 Sep 1; 72 (5): 347-353.
- 2012 Mar 28 onlayn nəşr olundu. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.016
PMCID: PMC3388148
NIHMSID: NIHMS360457
Mario Perello, Ph.D.1 və Jeffrey M. Zigman, MD, Ph.D.2,3
Bu məqalənin nəşrin son redaktə olunmuş versiyasını əldə edə bilərsiniz Biol Psixiatriya
PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.
mücərrəd
Peptid hormonu ghrelin, mərkəzi sinir sistemində güclü oreksigenik siqnal rolunu oynayır. Ənənəvi olaraq bədən çəkisi homeostazına təsir kimi düşünülən Ghrelin yalnız qidalanma sxemlərində əhəmiyyətli bir rol oynadığı kimi tanınmır, lakin çox sayda elmi araşdırma, Ghrelin'i mükafat əsaslı, hedonic yemək davranışlarının əsas tənzimləyicisi olaraq təyin etdi. Mövcud məqalədə, Ghrelin'in oreksigenik hərəkətlərini, Ghrelin'i qida mükafatı davranışı ilə əlaqələndirən dəlilləri, Ghrelin'in mükafat əsaslı yemək davranışının vasitəçilik etdiyi potensial mexanizmləri və stress səbəb olduğu dəyişən yemək davranışlarında ghrelinin məcburi rolunu təklif edən araşdırmaları nəzərdən keçiririk.
Ghrelin, əsasən mədə oksitik mukozasında yerləşən fərqli bir endokrin hüceyrə tərəfindən sintez edilən bir peptid hormondur (1). Ghrelin, böyümə hormonu ifrazat reseptoru (GHSR) ilə hərəkət edir, əvvəlcə sintetik böyümə hormonu sekretoqlarının hədəfi olaraq təyin olunan G-protein birləşmiş reseptoru (2). GHSR'lər çox sayda beyin nüvəsi və periferik toxumalarda ifadə olunur, burada müxtəlif proseslər və davranışlar qrupu üzərində qrelin hərəkətlərini vasitəçilik edirlər (3). Bunlara böyümə hormonu ifrazatındakı rol, qan qlükoza homeostazı, lokomotor fəaliyyət, mədə-bağırsaq prokinezi və əhval-ruhiyyə ilə əlaqəli davranışlar daxildir.3-5). Bundan əlavə, ghrelin bədən çəkisi və enerji balansının tənzimlənməsi üçün vacibdir (6-9) və yeganə bilinən orexigenic peptid hormonu kimi tanınır (3). Ghrelin əvvəlcə homeostatik hipotalamik sxemləri aktivləşdirərək qida qəbulunu stimullaşdırdığı göstərilmişdir (10). Bu homeostatik sxemlər qrelin və enerjinin mövcudluğu və mədə-bağırsaq traktının fəaliyyətinin digər siqnallarının qida qəbulu və enerji xərcləmələrini tənzimləmək və nəticədə müəyyən bir bədən çəkisini saxlamaq üçün mərkəzi sinir sistemi ilə qarşılıqlı təsir göstərə biləcək bir vasitə təmin edir (11). Son sübutlar göstərir ki, ghrelin eyni zamanda mezolimbik dövranları və bunun nəticəsi olaraq yeməyin müxtəlif evostatik, hedonik cəhətlərini tənzimləyir (12-14). Hedonik və ya mükafata əsaslanan yemək, ləzzətli qidaların istehlakına səbəb olan davranışları əhatə edir, bu da insanların səmərəli şəkildə əldə etməsinə səbəb olur (15). Burada ghrelin'in bir oreksigenik bir hormon kimi rolunu nəzərdən keçiririk, grrelinin mükafat əsaslı yeməyə təsirinə diqqət yetiririk. Bu hərəkətin fizioloji təsirlərini və xüsusilə stresdən qaynaqlanan, mükafata əsaslanan yemək davranışlarının vasitəçisi olaraq ghrelin rolunu müzakirə edirik.
Ghrelinin oreksigenik hərəkətləri və bədən çəkisi ilə əlaqəsi
Ghrelinin yeməyə təsirləri yaxşı müəyyən edilmişdir [nəzərdən keçirildiyi kimi (8)]. Ghrelin həm siqnal verir, həm də enerji çatışmazlığı vəziyyətlərinə cavab verməyə kömək edir. Sirkulyasiya olunan grelin, yeməkdən əvvəl hormonun periferik idarəsi nəticəsində yaranan qida qəbulunu stimullaşdıran səviyyələrə yüksəlir (8). Qidalanma və məşq və kaxeksiya ilə əlaqəli kilo itkisindən sonra da onun səviyyəsi yüksəlir (16-22). Ghrelin və ya GHSR agonistlərinin infuziyaları pro-oksigenik hərəkətlər və / və ya enerji xərcləmələri sayəsində bədən çəkisini artırır (10, 23-26). Ghrelin'in oreksigenik hərəkətləri sürətlidir və hətta minimal spontan qida qəbulu vaxtlarında da yeməyə səbəb olur (8). Bir gecədə sürətləndikdən sonra, Ghrelin antaqonistləri yenidən köklənmənin qarşısını alır (27). Ekzogen ghrelin ilə xroniki müalicə qidalanma və bədən çəkisi artımını artırır, bu da grelin bədən çəkisinin uzun müddətli tənzimlənməsində iştirak etdiyini göstərir (25). Bəzi tədqiqatlar grelin siqnalına genetik və ya farmakoloji müdaxilənin bədən çəkisi və qida qəbuluna təsir göstərməməsinə baxmayaraq (28, 29), digər tədqiqatlar, normal yemək davranışları və bədən çəkisi cavabları üçün, xüsusən də hedonically təltif olunan yüksək yağlı diyetlər (HFD) üçün bütöv qrelin siqnalının tələb olunduğunu göstərir (6, 7, 27, 30). Məsələn, GHSR çatışmazlığı erkən HFD məruz qaldıqdan sonra qida qəbulunu, bədən çəkisini və yağ səviyyəsini azaldır (6, 30). HFD-yə məruz qalan Ghrelin nokaut siçanları bənzər bir fenotip göstərir (7). Dərc edilmiş GHSR çatışmazlığı olan siçan modellərinin bəzilərində, lakin hamısında standart çow pəhrizinə məruz qaldıqda bədən çəkilərinin azalması da özünü göstərir6, 9, 31). Maraqlıdır ki, bir araşdırmada, Ghrelin və ya GHSR-in genetik silinməsi standart çowa məruz qaldıqda bədən çəkisində heç bir dəyişiklik müşahidə olunmadığı halda, hər ikisinin də genetik silinməsi bədən çəkisini azaldı və bu, ghrelin siqnal sisteminin digər molekulyar komponentlərinin mövcudluğunu göstərir (9).
Ghrelin insan bədəninin çəkisini tənzimləmək üçün də aktualdır32). Ghrelin administrasiyası, sağlam şəxslərdə qida qəbulunu artırır və yaşayış yerində qidalanma cədvəlinə məruz qalan subyektlərə yemək verildiyi üçün prandial öncəki grelin artımı müşahidə olunur (8, 17). Bundan əlavə, ghrelin bəzi piylənmə növləri üçün aktual görünür (32). Pəhriz nəticəsində yaranan kilo itkisindən sonra fərdlərdə Ghrelin səviyyəsi yüksəlir və bu, diyetisyenlərdə müşahidə olunan kilo artımının artmasına kömək edə bilər (33). Ayrıca, Roux-en-Y mədəciyin bypass (RYGB) əməliyyatı ilə ortaya çıxan qeyd edilmiş və uzun çəki itkisi, bir çoxunun dövriyyəli grelin post-bypass azalması ilə artırılması düşünülür. 1 olaraqst 2002-ci ildə bildirildiyi kimi, RYGB subyektlərinin 24 saatlıq grelin profilləri, obez nəzarətdən% 70 daha az idi (33). Sonrakı RYGB sınaqlarının çoxu bu atipik, nisbi grrelin çatışmazlığını, diyet və ya digər enerji çatışmazlığı hallarında müşahidə olunan grelin artımının əksinə olaraq təsdiqlədi (34-36). Şişman şəxslərin əksəriyyəti normal fənlər ilə müqayisədə dövriyyəli grelin səviyyəsini azaldaraq (32), Prader-Willi Sindromunda yüksəlmiş ghrelin səviyyələri mövcuddur və bəziləri bu obezliyin bu sindromik formasına xas olan hiperfagiya və çəki artımına töhfə vermək üçün göndərilmişdir (37, 38).
Bu tapıntılar, Ghrelin hərəkətinin qarşısını almaq, bədən çəkisini azaltmaq və ya piylənmənin inkişafının qarşısını almaq üçün təsirli bir strategiya ola biləcəyi anlayışını dəstəklədi (39). Əslində, bioavailable grelin və ya GHSR antaqonistlərinin gündəlik rəhbərliyi pəhriz səbəb olan obez siçanların aşağı bədən çəkilərinə endirilməsi və qida qəbulunu azaltması (39-42). Eynilə, bir qəhrəmanı olan siçanlara rəhbərlik O-Grrelinin həlledici post-translational bir modifikasiyasını kataliz edənaciltransferaza, orta zəncirli trigliseridlərlə zənginləşdirilmiş bir diyetə cavab olaraq çəki artımını əhəmiyyətli dərəcədə azaldır (43).
Spektrin əks tərəfində kemiricilər və / və ya müxtəlif etiologiyalı və anoreksiya sinozası olan insanlarda yüksək dövranlı qrelin var (19, 22). Kaxeksiya və anoreksiya sinirozu ilə əlaqəli endogen grelin yüksəkliklərinin daha ağır bir fenotip olacağına qarşı bir qoruyucu funksiyaya xidmət etdiyini fərz edirik. Bu baxımdan, Ghrelin, psixososial stres zamanı ortaya qoyulan oxşar bir qoruyucu rol oynayacaqdır; yəni stresdən qaynaqlanan yüksək grrelin, streslə əlaqəli depressiyaya bənzər davranışları minimuma endirməyə kömək edir (daha ətraflı müzakirə üçün aşağıya baxın).44). Əslində, grelin səviyyəsindəki yüksəliş təbii olaraq kaxeksiya meydana gəlməsində baş versə də, məsələn, siçovullara kemoterapevtik agent sisplatinin tətbiq edilməsi və ya siçovullara sarkomların tətbiqi, bu modellərdə farmakoloji baxımdan qrelin səviyyəsini artırmaq arıq bədən kütləsini daha da yaxşılaşdırır. qida istehlakını artırır (22, 45). Buna görə, Ghrelin sistemindəki dəyişikliklər bədən çəkisinin müxtəlif hədləri üçün aktual görünür və müxtəlif bədən çəkisi pozğunluqları üçün gələcək müalicələr, qrrelin əsaslı yemək davranışlarını hədəfləyənləri əhatə edə bilər.
Ghrelin yeməyin hedonic tərəflərinə təsiri
Ghrelinin qida qəbulunu təşviq edən mexanizmlər çoxşaxəlidir və yalnız evostatik mexanizmlər vasitəsi ilə qida qəbulunu stimullaşdırmaqla yanaşı, ev sahibinin ləzzətli qidanın səmərəli alınması üçün əlavə səy göstərməsini təmin edən bəzi qidaların mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini də əhatə edir (27, 46-51). Aşağıda müzakirə edildiyi kimi, mükafat emalında iştirak edən bir neçə beyin bölgəsi ilə GHSR ifadəsi və ghrelin qarşılıqlı təsiri, Ghrelin yeməyin bu ekstremal homeostatik aspektlərini tənzimləyən konsepsiyanı dəstəkləyir (12, 52). Bu ifadə nümunələrinin müşahidəsi, tədqiqatçıların qrelin qida mükafat davranışına təsirini daha yaxşı səciyyələndirməsinə səbəb oldu.
Bir sıra tədqiqatlar qida seçimini təyin etməkdə ghrelin rolunu araşdırdı. Ghrelin, yağ ilə zəngin diyetlərə qida seçimini dəyişir (25, 49). Eynilə, ghrelin ləzzətli saxarin məhlulu istehlakını artırır və vəhşi tipli, lakin GHSR çatışmazlığı olmayan siçanlarda sakarin-ləzzətli qidalara üstünlük verir (47). Bu tapıntıları gücləndirərək, GHSR çatışmazlığı olan siçanlar və GHSR antaqonisti ilə müalicə olunan siçovullar daha az fıstıq yağı və təmin edin ® istehlak edir, lakin sərbəst seçim protokolunda müntəzəm çowun istehlakını azaltmır (48). Eyni şəkildə, GHSR antaqonisti, bir sukroz qarşı su ilə iki şüşə seçmə içməli protokolda siçovulların 5% saxaroza məhlulu ilə qəbulunu müvəqqəti və seçici şəkildə azaldır (53). GHSR antaqonisti də siçanlar tərəfindən saxarin həllinin özünü idarə etməsini əngəlləyir (53).
Şirin və yağlı qidalara üstünlük verilməsindən əlavə, Ghrelin daha mürəkkəb, mükafat əsaslı yemək davranışlarını vasitə edir. Məsələn, qidalanma şəraiti olan yer seçimi (CPP) testində heyvanların ləzzətli bir pəhriz tapmaq üçün şərtləndikləri mühitdə keçirdikləri vaxtın miqdarı müntəzəm çow və ya qida ilə əlaqəli fərqli bir mühitdə sərf olunan vaxtla müqayisə edilir. . Ghrelin və endogen artımların farmakoloji tətbiqi, kalorinin məhdudlaşdırılması nəticəsində yaranan və HFD üçün CPP əldə etməyə imkan verir (27, 46, 50). Əksinə, kondisioner dövründə GHSR antaqonisti ilə müalicə olunan vəhşi tipli siçanlar və GHSR null siçanlar hər ikisi normal kalorili məhdudiyyət altında müşahidə olunan HFD üçün CPP göstərə bilmədilər (27). GHSR antaqonisti doymuş siçovullarda şokolad qranulları üçün CPP-ni də bloklayır (48).
Ghrelin'in mükafat əsaslı yemək davranışına təsiri də mükafatın motivativ tərəflərinə yönəldilən operant qolu basma və ya operant burun tökmə istifadə edərək qiymətləndirilmişdir (27, 51, 54). Ghrelin saxaroza, fıstıq-kərə yağı ətirli saxaroza və kemiricilərdə HFD qranulları üçün operant qolu təzyiqini artırır (27, 51, 55, 56). Əksinə, GHSR antaqonisti 5% saxaroza həllinə cavab verən əməliyyatçını azaldır (53). Qeyd edək ki, pəhrizdən yaranan piylənmə qida mükafatlarına cavab verən grelin stimullaşdıran əməliyyatçını azaldır (51). Bu baxımdan, pəhriz səbəb olan obezliyin, qida mükafatı davranışının vasitəçiliyinə təsiri, pəhriz səbəb olan obez siçanlarda müşahidə olunan ghrelin orexigenic hərəkətlərinə qarşıdır (57, 58).
Ghrelin'in qida mükafatı ilə əlaqəli hərəkətləri insanlarda da aktualdır. Xüsusilə, funksional maqnit rezonans görüntüləməsi zamanı insanlara subyektiv olaraq grelin tətbiq edilməsi hedonik qidalanma ilə əlaqəli bir neçə beyin bölgəsində, o cümlədən amigdala, orbitofrontal korteks, hipokampus, striatum və ventral tegramal bölgədə (VTA) qida şəkillərinə neyron reaksiyasını artırır (59, 60).
Qida mükafatı ilə əlaqədar Ghrelin hərəkətlərini vasitəçilik edən neyron substratlar və sxemlər
Son on ildə bir neçə tədqiqatçı, evrelik yemək, böyümə hormonunun salınması və qan qlükoza homeostazı üzərindəki Ghrelin hərəkətlərini modulu üçün cavabdeh olan neyron populyasiyaları və hüceyrədaxili siqnal kaskadlarını təyin etmək üçün çalışdı.2, 61)]. Ghrelin təsirli qida mükafat davranışları vasitəçilik edən neyron substrat və sxemlər yeni izah edilməyə başlayır və burada müzakirə ediləcəkdir (Şəkil 1).
Dopamin
VTA proyektindən başlayaraq nüvələrin böyüməsinə (NAc), amigdala, prefrontal korteksə və hipokampusa yayılan Dopaminergik neyronlar (11, 15). Bu proqnozlar mesolimbik yoldan ibarətdir və müxtəlif növ mükafat davranışlarına güclü təsir göstərir. Uyğunluq baxımından, GHSR-lər VTA-da, o cümlədən dopaminergik VTA neyronlarında yüksək dərəcədə ifadə olunur (12, 52). Ghrelin tətbiq edildikdə, VTA-lezyonlu siçovullar, fıstıqlı heyvanlarla müqayisədə daha az fıstıq yağı yeyir, lakin bərabər miqdarda müntəzəm çow yeyirlər (48). VTA-lezyonlu siçovullar, fasiləsiz yırtıcı siçovullara intracerebroventrikulyar ghrelin administrasiyasına cavab olaraq fıstıq yağı olan boruları araşdırmaqdan daha az vaxt sərf edirlər (48). Tirozin hidroksilaza tərkibli hüceyrələrdə antisenziyalı bir GHSR transkriptini ifadə edən transgen siçovullarda GHSR ifadəsinin seçmə yıxılması (tərkibində dopaminergik VTA neyronları daxil olmaqla) qida qəbulunu azaldır (62). Xroniki ghrelin administrasiyası VTA-NAc dövrə daxilində bir neçə dopamin reseptorunun gen ifadəsinə təsir göstərir (63).
Ghrelin birbaşa dopaminergik VTA neyron fəaliyyətinə təsir edə bilər (12, 52). Məsələn, ekzogen ghrelin, NAc-a təsir edən VTA neyronlarından dopamin çıxmasına səbəb olur və grrelin bu neyronlarda təsir potensialının artmasına səbəb olur (5, 12, 14, 64, 65). Bundan əlavə, Ghrelin və / və ya GHSR antaqonistlərinin VTA daxilində administrasiyası sərbəst mövcud müntəzəm çow qəbulunu, yeməyə üstünlük verilməsini, həvəsləndirilmiş qida mükafatı davranışını və lokomotivi də daxil olmaqla digər hərəkətləri modulyasiya edir. Belə olduqda, VTA-ya daxil olan grrelin mikroinjeksiyası sərbəst istifadədə olan qidaların qəbulunu kəskin artırır, bir GHSR antaqonistinin VTA mikroinjeksiyası periferik grelin cavabında qida qəbulunu azaldır (12, 13). VTA dozasına xroniki grelin qəbulu sərbəst mövcud müntəzəm çowun qəbulunu artırır və bədən çəkisini artırır (66). VTA-ya birbaşa grrelin mikroinjeksiyası da fıstıq yağının müntəzəm çow üzərində qəbulunu artırır (48). Eynilə, bir GHSR antaqonistinin VTA daxilində administrasiyası HFD qəbulunu seçici olaraq azaldır və bərabər imkanlara malik olan az üstünlük verilən zülal və ya karbohidratla zəngin diyetlərin qəbuluna təsir göstərmir (66). Ghrelin'nin VTA mikroinjeksiyonu, saxaroza mükafatları və banan ətirli qranullar üçün operant qolunu sıxaraq artırır (12, 13, 48, 55, 56, 67), bir GHSR antaqonistinin VTA mikroinjeksiyası, bir gecədə normal sürətlənmiş saxaroza cavab verən əməliyyatçının azalmasına səbəb olur (12, 55). Analoji təsir qida məhdudlaşdıran siçovullarda müşahidə olunur, bunda xroniki daxili VTA ghrelin tədarükü artır, xroniki VTA GHSR antaqonist çatdırılma şokalad ətirli qranullara cavab verir (66). Bundan əlavə, striatal dopamin tükənməsi, neyrotoksin 6-hidroksidopaminin birtərəfli VTA verilməsi nəticəsində meydana gələn VTA daxilində idarə olunan ghrelin-in qida mükafatları üçün işləyən qola basaraq təsirini azaldır (67). Grelin lokomotor stimullaşdırıcı təsirləri VTA GHSR antaqonist administrasiyasına da mane olur (68).
VTA-da birbaşa ghrelin təsirinin rolunu araşdırmaq üçün, GHSR geninə daxil edilmiş loxP-bükülmüş transkripsiyalı blokasiya kasetini ehtiva edən GHSR-lə siçanları, Cre rekombinaz ifadəsinin tirozin hidroksilaza təqdimatçısı idarə etdiyi siçanlara keçirdik. (50). GHSR-null allelinin iki nüsxəsini və Cre transgene ekspressli GHSR-lərin bir nüsxəsini olan tirosin hidroksilaza tərkibli hüceyrələrdə normal olaraq həm GHSR həm də tirozin hidroksilazını ifadə etmək üçün proqramlaşdırılmış hücrələrdə olan siçanlar. Bunlara məhdudlaşdırılmasa da, VTA dopaminergik neyronların bir hissəsi daxildir. Xüsusilə bu üstünlük təşkil edən dopaminergik neyronlarda siqnal verən Ghrelin, idarə olunan ghrelinin sərbəst mövcud müntəzəm çow qəbulunu stimullaşdırmaq qabiliyyətinə vasitəçilik etməklə yanaşı, HFD üçün CPP-də hərəkətləri üçün vasitəçilik etmək üçün kifayətdir (50). Ümumilikdə, bu çox sayda tədqiqat, GHSR ehtiva edən dopaminergik VTA neyronlarının qridanın qida qəbulu və qida mükafatı ilə əlaqəli hərəkətlərinin kritik rolunu təklif edir.
Opioids
Opioidlər, ehtimal ki, ghrelin-reaksiya verən VTA dopaminergik neyronları üçün əhəmiyyətli bir tənzimləyici rol oynayır. Öc-opioid reseptorlarına üstünlük verən antaqonist, naltrekson, siçovullar tərəfindən saxaroza qranullarına cavab verən blokerin intraserebroventrikulyar administrasiyasından əvvəl Ghrelin intracerebroventrikulyar olaraq verilmişdir.56). Daha dəqiq desək, mərkəzi ghrelin infuziyası VTA daxilində μ-opioid reseptoru mRNA ifadəsini artırır (56). Həmçinin, grrelinin birbaşa VTA mikroinjeksiyonu ilə əmələ gələn saxaroza cavab verən əməliyyatçı naltreksonun əvvəl VTA mikroinjeksiyasında bloklanır (56). Maraqlıdır ki, sərbəst mövcud olan çowun artan grelin təsirli suqəbuledici maddəsi, hər iki birləşmə intraserebroventrikulyar olaraq tətbiq edildikdə naltrekson tərəfindən bloklanır, birləşmələrin birbaşa VTA mikroinjeksiyonunda belə müşahidə edilmir (56). Buna görə, opioidlər, həm qida qəbulu, həm də qida mükafatı baxımından grrelinin hərəkətlərində vacibdir, lakin bu prosesləri idarə edən sxemlərin anatomik yerləri, ən azı qismən fərqlənir.
NPY
Ghrelin-reaksiya verən VTA neyronları, arcuate hipotalamik nöropeptid Y (NPY) neyronları tərəfindən də təsirlənə bilər. Yuxarıda göstərilən naltrekson tədqiqatlarına bənzər şəkildə, NPY-Y1 reseptor antagonisti LY1229U91 (LY) həm LY, həm də grrelin intrerezrobroventrikulyar olaraq tətbiq edildiyi halda, saxaroza qranullarına cavab verən grelin təsirli əməliyyatçının qarşısını alır, lakin LY həm də təsirsizdir.56). Naltreksondan fərqli olaraq, LY, hər ikisinə intracerebroventrikulyar və ya intra-VTA vurulduğundan, sərbəst mövcud olan çounun Ghrelin-stimullaşdırılmış suqəbuledici qarşısını alır (56). Buna görə də, opioidlərdə müşahidə olunduğu kimi, NPY siqnalı, Ghrelinin orexigenik hərəkətləri və qida mükafatındakı hərəkətləri üçün vacibdir, baxmayaraq ki, bu prosesləri idarə edən sxemlər ən az qismən anatomik olaraq fərqlənir.
Oreksinlər
Ghrelin-VTA dövranına ehtimal olunan başqa bir giriş oreksinlər (hipokretinlər). Orexinlər təltifedici davranışlarda yaxşı xarakterizə olunan nöropeptid iştirakçılarıdır. Qida mükafatına dair Ghrelin hərəkəti, orexin-nokaut siçanlarının və ya vəhşi tipli siçanların, orexin reseptoru 1 antaqonisti SB-334867 antroponist SB-XNUMX-in Hrfin müalicəsinə cavab olaraq CPP əldə etməməsi ilə sübut olunduğu üçün, orexin ilə əlaqəli siqnal tələb edir (27). Bu nöronal sxemlərin mürəkkəbliyini bir daha nümayiş etdirərək, SB-334867-əvvəlcədən hazırlanmış siçanlar və orexin çatışmazlığı olan siçanlar hər ikisi ghrelin-ə qarşı orexigenik reaksiyalar göstərir. (27).
nAChR
Ghrelin'in qida mükafatındakı hərəkətləri də xolinergik siqnaldan təsirlənir. Qeyri-selektiv, mərkəzi dərəcədə aktiv olan nikotin asetilkolin reseptorunun (nAchR) antagonist mekamylaminin intraperitoneal administrasiyası gəmiricilərdə oruc tutan qida qəbulunu azaldır və şokolad əsaslı qida mükafatının bir yerə üstünlük verilməsini azaldır (69). Daha dəqiq desək, mecamylamine-in intraperitoneal enjeksiyonu siçovullarda intracerebroventrikulyar olaraq idarə olunan qrelinlə əlaqəli qida qəbulunu azaldır (69). Α18β3 nikotinik reseptorların selektiv antaqonisti olan mekamylaminin və ya 4-metoksikoronaridinin intraperitoneal administrasiyası, NAc-da intracerebroventrikulyar grelin təsirli dopamin daşmasını azaldır (5), daxili VTA tərəfindən idarə olunan, NAc-də grelin təsirli dopamin daşması64) və / və ya VTA daxilində idarə olunan qrrelin təsirli qida qəbulu (69). Həmçinin, xroniki intraserebroventrikulyar ghrelin, mesolimbik yollarda nAChRb2 və nAChRa3 gen ifadəsini modulyasiya edir (63). Ghrelin'in qida mükafatından vasitəçiliyinə xolinergik təsirinin ən birbaşa sübutu, mecamylamine'nin qida CPP əldə etdiyi bir araşdırmadan irəli gəlir (47) və 18-metoksikoronaridinin periferik administrasiyasının, iki şüşəli açıq giriş protokolu zamanı 5% saxaroza məhlulunda XNUMX% saxaroza məhlulunun artması ilə maneə törədildiyi.64).
Ghrelin hərəkətindəki nAChR siqnalının rolu ilə bağlı aparılan tədqiqatlar, ehtimal ki, daha bir birbaşa mərkəzi fəaliyyət sahəsini - yan tərəfli teimental bölgəni (LDTg) - qreynin qida mükafatına təsiri üçün aşkar etmişdir. LDTg GHSR ifadəsinin məlum bir saytıdır (52, 69, 70), bunda GHSR mRNA kolin asetiltransferaz mRNA ilə birlikdə lokallaşdırılır (69). NAChR antaqonistinin, α-konotoksin MII-nin VTA daxilində idarəsi, LDTg tərəfindən idarə olunan ghrelin tərəfindən təsir edilən NAc dopamin daşmasının qarşısını alır (65). Beləliklə, ən azı bəzi təsirləri üçün ghrelin birbaşa VTA-ya istiqamət verən LDTg xolinergik neyronlara təsir göstərə bilər.
Glutamat
N-metil-D-aspartik turşu reseptor antaqonisti AP5-ın VTA daxilində administrasiyasının əldə etdiyi kimi, glutamatergik siqnalın farmakoloji yatırılması, NAc-də grelin təsirli dopamin daşmasının qarşısını alır və NAc-da hərəkətə gətirən lokomotor stimullaşdırır (68). Beləliklə, ehtimal ki, VTA-ya glutamatergik daxil olmaq, Ghrelin'in qida mükafat davranışını modelləşdirmə qabiliyyətinə də təsir göstərir.
Endokannabinoidlər
Endokannabinoidlər qida qəbulunu və ləzzətli qidaları istehlak etmək motivasiyasını artırır (71). Endokannabinoid reseptor tipli 1 nokautlu siçanlara grrelinin mərkəzi yeridilməsi, qida qəbulunu artıra bilmir, bu endokannabinoid siqnal sisteminin ghrelin oreksigenik təsiri üçün zəruri olduğunu və grelin hedonik hərəkətlərinə vasitəçilik edə biləcəyini göstərir.72).
Stressə səbəb olan mürəkkəb yemək davranışlarının vasitəçisi olaraq ghrelin rolu
Ghrelinin qida mükafatına təsirinin fizioloji əhəmiyyəti, enerji çatışmazlığı dövrləri kimi plazma ghrelinin normal olaraq yüksəldiyi hallarda daha aydın görünür (73, 74). Məsələn, HFD üçün CPP uzunmüddətli kalorili məhdudlaşdırma yolu ilə vəhşi tipli siçanlarda tətbiq olunur (27, 54), vəhşi tip siçanlara GHSR antaqonist administrasiyası və ya alternativ olaraq, GHSR'lərin genetik silinməsi bu kalorili məhdudlaşdırma ilə əlaqəli qida mükafatı davranışının qarşısını alır (27, 54). GHSR antaqonist rəhbərliyi siçovullarda saxaroza basaraq kalorili məhdudlaşdırma ilə əlaqəli operant qolu qarşısını alır (63). Bir iddia edə bilər ki, ghrelin sistemi, heyvanlara ləzzətli kalorili sıx qidaların mükafat əsaslı yeyilməsinə üstünlük verməklə enerji çatışmazlığı hallarının öhdəsindən gəlmək üçün inkişaf etmişdir.
Grelin yüksəkliyi də stress zamanı müşahidə olunur (44, 75-81). Məsələn, mədə bağırsağının gen ifrazı və plazma qrelinin yüksəlməsi, gəmiricilərin quyruq çimdik stressinə və sudan yayınma stresinə qarşı reaksiyalarında olur (75, 76). Plazma ghrrelin yüksəklikləri davamlı su altında qəfəsə və ya soyuq mühitə məruz qaldıqda vurğulanan gəmiricilərdə də olur (44, 50, 77, 82). Köhnə və daha böyük bir təcavüzkar tərəfindən təkrarlanan sosial tabeçiliyə qarşı siçanlara məruz qalan xroniki sosial məğlubiyyət stressi (CSDS) proseduru davamlı plazma qrelin yüksəkliklərinə səbəb olur (44, 50, 83). Eynilə, siçanların 14 günlük xroniki gözlənilməz bir stres protokoluna məruz qalması plazma qrelini artırır (81). Kəskin psixososial stresə və ya standart səviyyəli sosial stres testinə məruz qalan insanlar da artan plazma ghrelinini göstərir.78, 80). Dövriyyəli grelin bu streslə əlaqəli artmasına cavabdeh olan mexanizmlər hələ müəyyən edilməmişdir, lakin simpatik sinir sisteminin aktivləşdirilməsini və / və ya katekolaminlərin sərbəst buraxılmasını və əlaqələndirilmiş əlaqəni təmin edən tədqiqatlarla təklif edildiyi kimi, simpatodrenal reaksiya ilə vasitəçilik edilə bilər. davranış stresinə cavab (84-86).
Stressdən sonra insanların çoxu yemək vərdişlərinin dəyişdiyini bildirir - bəziləri stresə qədər daha çox yemək yeyir, bəziləri isə daha az yeyirlər (87, 88). Bundan əlavə, insanlar stressə qarşı ümumi qida qəbul reaksiyasından asılı olmayaraq yüksək ləzzətli qidaların qəbulunda artım hiss edirlər (87, 88). Streslə əlaqəli kompleks yemək davranışları, ehtimal ki, stresə məruz qalan insanlar arasında kilolu və piylənmənin artmasına səbəb olur. Maraqlıdır ki, “yüksək emosional yeyənlər” də rast gəlinən “yüksək emosional yeyənlərdə” rast gəlinən plazma qrelinindəki stres səbəbləri - mənfi duyğulara və stresə cavab olaraq karbohidratlar və yağlar çox olan qidaların artan istehlakı səbəbindən deyilir. istehlak (80). Bu, stress halında yemək vərdişlərində az dəyişiklik olduğunu bildirən şəxslərdə qida qəbulu zamanı müşahidə olunan ghrelin cavabından fərqli olaraq (80) və beləliklə stresə əsaslanan yemək davranışlarında ghrelin rolunu təklif edir.
Qida mükafat davranışında stresə səbəb olan dəyişikliklərdəki Ghrelin rolunu xüsusi araşdırmaq üçün CSDS-dən istifadə etdik. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, dövriyyəli grelin səviyyəsini yüksəldən CSDS, həm məğlubiyyət dövründən sonra, həm də ən az bir ay ərzində sərbəst mövcud müntəzəm çowun hiperfagiyası ilə əlaqələndirilir (44, 89, 90). GHSR-ləri olmayan siçanlarda müşahidə olunmayan bu hiperfagiya, CSDS-yə məruz qalan vəhşi tipli siçanlarda daha yüksək bədən çəkisi artımına kömək edə bilər (44, 89, 90). Yalnız CSDS vəhşi tip siçanlarda hiperfagik reaksiya doğurmur, həm də HFD üçün CPP artırır (50). Belə bir stresə səbəb olan qida mükafatına cavab grelin siqnalına əsaslanır, çünki HFD üçün CPP CSDS məruz qalmış GHSR-lə siçanlarda müşahidə olunmur (50). Bundan əlavə, GHSR-lərin tirozin hidroksilaz tərkibli neyronlarda (yuxarıda təsvir olunduğu kimi, dopaminergik VTA neyronlarını da daxil olmaqla) ifadə etməsi, hedonik yemək davranışlarının CSDS protokolu ilə başlamasına icazə verilir (50). Qlükokortikoidlərin stresə əsaslanan mükafatlandırma yeməyində ghrelinin vasitəçiliyində dəstəkləyici rol oynaması da mümkündür, çünki CHDS-yə məruz qalan vəhşi tipli siçanlarda eyni dərəcədə müalicə olunan GHSR-lit lmitmates-dən daha yüksək kortikosteron səviyyəsi müşahidə olunur. Qlükokortikoid ifrazı əsaslandırılmış davranışları gücləndirir və yüksək ləzzətli qidaların qəbulunu artırdığı üçün vəhşi növdə GHSR-lull lmitmates ilə əlaqəli streslə əlaqəli, mükafata əsaslanan yemək fərqləri ilə əlaqəli görünür. (88).
Yabanı tipli və GHSR null heyvanlarda yuxarıda göstərilən CSDS nəticələri xroniki stressin xroniki gözlənilməz bir stress siçan modelində müşahidə edilənlərdən fərqli olaraq (81). CSDS və xroniki gözlənilməz stres həm plazma ghrelinini artırsa da, xroniki gözlənilməz stressə məruz qalmış vəhşi tipli siçanların təcrübəsi, müalicə müddətində qida qəbulunu və bədən çəkisini artırdı, eyni şəkildə müalicə olunan GHSR çatışmazlığı olan siçanlarda bu parametrlərdə dəyişiklik olmur (81). Stressə əsaslanan yeməyin müxtəlif gəmirici modelləri arasında qrelin qəbulu, qida mükafatı və bədən çəkisindəki potensial fərqliliyini aydınlaşdırmaq üçün əlavə iş tələb olunur (91-96) və stresə fərqli yemək davranış reaksiyaları olan insanlar arasında.
Nəticələr və perspektivlər
Son tədqiqatlar, qida qəbulunun modulyasiyasında və ləzzətli qidaların faydalanmasında Ghrelinin rolu ilə bağlı bir neçə mürəkkəbliyi aşkar etdi. Çoxu bu təsirlərdə mesolimbik yolların aktuallığını vurğulayır. Maraqlıdır ki, ghrelin-in mesolimbik sistemə təsiri narkotik və alkoqol ilə əlaqəli davranışlara da aiddir, bu, Ghrelin'in qida məhrumluğu və / və ya stres arasında geniş mükafat hedonik dəyərinin artması ilə əlaqəli bir əlaqə ola biləcəyini göstərir. ilə (97-99)]. Ghrelin özünün təbii olaraq mükafatlandırdığı məlumdur (100). Mezolimbik yolları, ghrelinin əhval-ruhiyyəyə təsiri üçün də vacibdir. Xüsusilə, siçan modellərindən istifadə edərək, 10 günlük kalorili məhdudlaşdırma və ya kəskin subkutan inyeksiya ilə artan dövriyyətsiz grelin səviyyəsinin məcburi üzmə testində antidepresan kimi bir cavab verdiyini göstərdik (44). Bununla birlikdə, kalorili məhdudlaşdırma artıq GHSR-ləri olmayan siçanlarda bu cavabı vermir, bu, Ghrelin siqnalına müdaxilənin kalorinin məhdudlaşdırılması ilə əlaqəli antidepresan kimi davranışları rədd etdiyini göstərir. (44). Ayrıca, CSDS-yə məruz qaldıqda, GHSR-lə siçan vəhşi tip littermates-lərə nisbətən daha çox sosial təcrid olunur (depresif davranışın başqa bir işarəsi) (44). Beləliklə, xroniki stresə cavab olaraq ghrelin siqnal yollarının aktivləşdirilməsinin, fərdlərin stresdən çıxmasına kömək edən bir homeostatik uyğunlaşma ola biləcəyini təklif etdik. Ghrelin reaksiyasına cavab verən katekolaminerjik nöronlara aid edə bildiyimiz digər proseslərə əlavə olaraq, katekolaminerjik neyronlara (yuxarıda qeyd olunan VTA dopaminergik neyron daxil olmaqla) lokallaşdırılmış GHSR-lər vasitəsilə birbaşa ghrelin siqnalını vermək də xroniki stresdən sonrakı adi əhval-ruhiyyələr üçün kifayətdir (50).
Ghrelin bu çox hərəkətini və bir-birinə üst-üstə düşən neyron dövranlarını nəzərə alaraq, anoreksiya sinirinə yenidən bəslənmə terapiyasına girən şəxslərə nisbət verərək grelin tətbiq etməsinin grelin dövranında nisbi azalmaların qarşısını ala biləcəyi bir ssenari təsəvvür edilə bilər. Ghrelin ilə əlaqəli sxemlərdə yaranan davamlı səs qida qəbulunu stimullaşdırmağa kömək edəcək, əksinə pisləşən depresiyanı minimuma endirə bilər (anoreksiya sinir subyektləri arasında tez-tez yaşanan bir xəstəlik) və daha yaxşı bir rifah hissinə səbəb olardı. grrelin xas olan mükafatlandırıcı xüsusiyyətləri).
Əksinə, ən azı ghrelinin homeostatik yemək, hedonik yemək və əhval-ruhiyyəyə təsirini tənzimləyən mesolimbik yollar, kilo vermə dərmanı hədəfi olaraq təsirini məhdudlaşdıra bilər. Razılaşdırılmış davranış stres reaksiyasını vasitəçilik edən neyron yolların bir-birinə qarışan təbiəti, digər namizəd anti-piylənmə birləşmələri üçün ağır depresiya xəbərləri səbəbiylə FDA təsdiqini almayan anti-piylənmə dərmanı Rimonabant ilə eyni taleyi proqnozlaşdıra bilər. Görünüşdə bir-biri ilə sıx bağlı olan davranışlar, bədən çəkisi homeostazı, mükafat, stress və əhval-ruhiyyə ilə əlaqəli yemək davranışı üzərində Ghrelin hərəkətlərini idarə edən neyroanatomik yolların yayılmasına yönəlmiş işlərin əhəmiyyətini daha da artırır. Bu potensial çatışmazlığa baxmayaraq, inanırıq ki, Ghrelin'i qida mükafatı davranışı ilə əlaqələndirən bütün məlumatlar, bədən çəkisinin həddindən artıq inkişafının qarşısını almaq və / və ya qarşısını almaq üçün əlverişli bir strategiya olaraq ghrelin sistemini hədəfləmək konsepsiyasını güclü şəkildə dəstəkləyir.
Minnətdarlıq
Müəlliflər, doktor Maykl Lutterin bu əlyazmanın hazırlanması zamanı etdiyi çox sayda faydalı açıqlamalara görə verdiyi köməyi etiraf etmək istəyirik. Bu araşdırma Florencio Fiorini Vəqfi, Beynəlxalq Beyin Tədqiqatları Təşkilatı və MP-yə PICT2010-1954, RMNUMXDA01 və R024680MH01 NIH qrantları tərəfindən dəstəklənmişdir.
Dəyişikliklər
Maliyyə açıqlamaları
Müəlliflər biyomedikal maliyyə maraqlarını və ya potensial münaqişələrin olmadığını bildirirlər.
Yayımcının Rədd cavabı: Bu dərc üçün qəbul edilmiş edilmiş edilməmiş əlyazmanın bir PDF faylıdır. Müştərilərimizə xidmət olaraq, bu əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, surətini çıxarmaq, tərtib etmək və son sübut şəklində dərc edildikdən sonra ortaya çıxan sübutların nəzərdən keçirilməsini təmin edəcəkdir. Xatırlayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmuna təsir göstərə biləcək səhvlər aşkar edilə bilər və jurnala aid olan bütün hüquqi rəddlər aiddir.
References