Bağımlılık: Orbitofrontal Korteksin (2000) məcburiyyət və sürətləndirilməsi xəstəliyi

ŞƏRHLƏR: Bu, frontal korteksin bağımlılığa cəlb edilməsinə dair ümumi bir baxışdır. Beynin bu hissəsi impuls nəzarəti ilə yanaşı icra nəzarəti, planlaşdırma və hədəflərə çatma ilə əlaqədardır.


FULL ÇALIŞMASI: Bağımlılık: Orbitofrontal Korteksin Sıkılaştırma ve Sürücü Tutulumu Hastalığı

Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318

Nora D. Volkow1,3 və Joanna S. Fowler2

+ Müəllif üzvləri

1Medical və

2 Kimya Departamentləri, Brookhaven Milli Laboratoriyası, Upton, NY 11973 və

3 Psixiatriya, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, ABŞ

mücərrəd

Normaldan addictive davranışa keçiddə baş verən beynin dəyişikliklərini anlamaq xalq sağlamlığına böyük təsir göstərir. Burada narkotik maddə asılılığı nəzəriyyələrinə mərkəzi olan mükafat sxemləri (nüvəli akumbens, amigdala) dərmanların özünü idarə etməsi üçün vacib ola bilər, buna görə də addictive dövlət də kompulsiv davranışlarla və sürücüyə aid olan dövrlərin pozulmasını ehtiva edir. Dərmanların özünü idarə etməsinə ikiqat mükafat dövrələrinin aralıq dopaminergik aktivləşdirilməsi striato-talamo-orbitofrontal dövrə vasitəsilə orbitofrontal korteksin disfunksiyasına gətirib çıxarır. Bu, uzun müddətli çəkilmə zamanı tədqiq edilən narkotik istifadəçilərində, orbitofrontal korteksin striatumda dopamin D2 reseptorlarının səviyyələrinə nisbətdə hipoaktiv olduğunu göstərən görüntüləmə işləri ilə dəstəklənir. Əksinə, narkotik istifadə edənlər son kokain istifadə edildikdən və ya dərmanla bağlı istəklərdən sonra qısa müddətdə sınaqdan keçirildikdə, orbitofrontal korteks özlemin intensivliyinə nisbətdə hipermetabolikdir. Orbitofrontal korteks sürücüyə və kompulsif təkrar davranışlarla əlaqəli olduğundan, asılılığı olan mövzuda anormal aktivləşdirmə səbəbi, kompulsif dərmanların özünü idarə etməsinin xoşagəlməz dərman təsirlərinə tolerantlıqla və mənfi reaksiyaların olması halında belə baş verdiyini izah edə bilər. Bu model, narkotik maddədə kompulsiv dərmanların idarəsi üçün kifayət deyil və striato-talamo-orbitofrontal dövranın aktivləşdirilməsinə mane ola bilən dərmanlar narkotik maddə asılılığının müalicəsində faydalı ola biləcəyini nəzərdə tutur.

Narkomaniyaya dair tədqiqatlar sui-istifadənin dərmanlarının gücləndirici təsirlərinin təməl mexanizminə yönəlib. Bu tədqiqat neyronal sxemlərin və narkotransmitterlərin narkomaniya ilə əlaqələndirilməsinə gətirib çıxardı. Dərman gücləndirilməsi xüsusilə dopamin (DA) sistemidir. Limbic beyin bölgələrində (nüvəli accumbens, amigdala) DA-yı köçürmək üçün sui-istifadənin gücləndirilməsi onların gücləndirici təsiri (Koob və Bloom, 1988, Pontieri və s., 1996) üçün vacibdir. Lakin narkotik maddə asılılığında DA-nın rolu daha az aydındır. Bundan əlavə, istifadənin dərman vasitələrinin gücləndirici təsirləri ilkin dərmanlama davranışını izah edə bilər, lakin məcburi kompulsiv preparatın açıqlanmasında və asılılığa məruz qalan subyektdə nəzarəti itirməməsində kifayət deyil. Əslində, dərmanların özünü idarə etməsi xoşagəlməz cavablara (Fischman və s., 1985) və bəzən mənfi narkotik təsirləri (Koob və Bloom, 1988) mövcud olduqda da tolerantlıq olduqda belə baş verir. Narkotik asılılığının DA sistemindəki dəyişikliklər və kronik dərman administrasiyasına (Dackis və Gold, 1985, EppingJordan və s., 1998) ikincili olaraq narkotik maddənin gücləndirilməsi ilə məşğul olan mükafat sxemlərinin nəticəsidir. Buna baxmayaraq, sui-istifadəyə qarşı doyurucu reaksiyaları tənzimləyənlərdən başqa beyin sxemlərinin narkomaniya ilə əlaqəli olması mümkündür.

Mükafat prosesləri ilə məşğul olanlardan başqa dövrə (lər) in bağımlılığı ilə əlaqəli olduğunu təhlil edərkən insanlarda narkotik asılılığının əsas əlamətlərinin kompulsiv dərman qəbul edilməsi və digər davranışlar hesabına dərmanı qəbul etmək üçün sıx vasitə olduğunu dərk etmək vacibdir (Amerika Psixiatriya Assosiasiyası, 1994). Buna görə sürücülük və davamlı davranışlarla əlaqəli olan dövrlərin narkomaniya ilə əlaqəli olduğunu bildiririk. Daha spesifik olaraq, kronik narkotik istifadə üçün sekonder DA stimulyasiyasını stülato-talalamo-orbitofrontal devir vasitəsilə (ornastik və ya Benson, 1986) tənzimləmə ilə məşğul olan bir circuit olan orbitofrontal korteksin pozulmasına gətirib çıxarır. Bu dövrənin disfunksiyası, asılılığa məruz qalmış subyektlərdəki kompulsiv davranışa və onun mənfi nəticələrindən asılı olmayaraq dərmanı satın almaq və idarə etmək üçün şişirdilmiş motivasiyaya səbəb olur. Bu hipotez, narkotik istifadə edənlərin striatal, talam və orbitofrontal beyin bölgələrinin pozulması göstərən görüntüləmə işləri ilə təsdiqlənir (Volkow və s., 1996a). Bu araşdırma əsasən orbitofrontal korteksdə və kokain və alkoqol bağımlılığı ilə bağlı araşdırmalara yoğunlaşan tədqiqatları yekunlaşdırır. Bu araşdırma ayrıca, orbitofrontal korteksin anatomiya, funksiya və patoloji ilə əlaqədar asılılığı ilə əlaqəli bir qısa təsvir verir və həm də şüurlu (istək, nəzarəti itkisi, narkotik maddələri) və bilinçsiz prosesləri (kondisiyalı striato-talamo-orbitofrontal dövranın disfunksiyasından qaynaqlanan, gözləmələr, kompulsivlik, dürtüsellik, sapma).

Orbitofrontal korteksin asılılığı ilə bağlı anatomiya və funksiyası

Orbitofrontal korteks istifadəsi olan narkotik maddələrin gücləndirici təsirləri ilə əlaqəli olduğu bilinən beyin sahələri ilə əlaqəli nöronatomik bir sahədir. Daha spesifik olaraq, istifadənin dərman vasitələrinin (Koob və Bloom, 1988, Pontieri və s., 1996) gücləndirici təsiri üçün hədəf sayılan nüvə akumbensləri, orbitofrontal korteksə talamusun mediodoral nüvəsi Ray və Qiymət, 1993). Öz növbəsində, orbitofrontal korteks nüvəli akumbensə yoğun proqnozlar təmin edir (Haber et al., 1995). Orbitofrontal korteks də narkotik maddənin gücləndirici effektləri ilə əlaqəli DA nüvəsi (Koob və Bloom, 1987) olan ventral tegmental sahədə (Oades və Halliday, 1988) DA hüceyrələrindən birbaşa proqnozlar alır. Bundan əlavə, orbitofrontal korteks də amigdala, cingulate girus və hippocampus (Ray və Qiymət, 1993, Carmichael və s., 1995 kimi narkotik maddələri ilə əlaqəli olduğu bilinən digər limbik beyin bölgələrindən birbaşa və dolayı (talamus vasitəsilə) proqnozlar alır. ). Bu, orbitofrontal korteksin sui-istifadənin dərmanlarının təsirləri üçün birbaşa hədəf deyil, eyni zamanda müxtəlif limbik sahələrdən məlumatları inteqrasiya edə biləcək bir bölgə və onun qarşılıqlı əlaqələri sayəsində öz növbəsində bu limbik beyin bölgələrini dərman vasitələrinə tətbiq edir (Şəkil 1).

Şəkil 1.

Orbitofrontal korteksin narkotik maddə möhkəmləndirilməsi və asılılığı ilə əlaqəli nöroanatomik diaqramı. VTA = ventral tegmental sahəsi, NA = nüvəli akumbens, TH = talamus, OFC = orbitofrontal korteks.

Orbitofrontal korteksin müxtəlif funksiyaları arasında mükafatla əlaqəli davranışlardakı rolu, narkomaniya ilə əlaqəli potensial iştirakını təhlil edərkən ən aktualdır. Başlamaq üçün laboratoriya heyvanlarında stimullaşdırıcı elektrodların orbitofrontal korteksə yerləşdirilməsi asanlıqla özünü stimullaşdırmağa səbəb olur (Phillips və digərləri, 1979). Bu təsirlər DA reseptor antagonistlərinin administrasiyası tərəfindən bloklandığı üçün DA tərəfindən modulyasiya edilmiş kimi görünür (Phillips et al., 1979). Orbitofrontal korteksin, stimulların mükafatlandırıcı xüsusiyyətləri (Aou et al., 1983; Tremblay və Schulz, 1999) haqqında məlumatların işlənməsinə əlavə olaraq, bunların gücləndirici xüsusiyyətləri olduqda bir heyvanın davranışının dəyişdirilməsində iştirak etdiyi də yaxşı bilinir. stimul dəyişikliyi (Thorpe və digərləri, 1983) və öyrənmə stimul - möhkəmləndirmə birlikləri (Rolls, 1996; Schoenbaum və digərləri, 1998). Bu funksiyalar qida (Aou et al., 1983) kimi fizioloji möhkəmləndiricilər üçün xarakterizə olunsa da, çox güman ki, farmakoloji möhkəmləndiricilər üçün oxşar rol oynayırlar.

Laboratoriyada heyvanların orbital frontal korteks zədələnməsi stimullaşdırma-gücləndirici birləşmələrin bərpa olunmasına gətirib çıxarır və mükafatla əlaqəli davranışların aradan qaldırılması üçün davamlılığa və müqavimətə gətirib çıxarır (Butter və s., 1963; Johnson, 1971). Bu, tez-tez dərman dərmanı qəbul etməyə başladıqdan sonra narkotik maddələrdən asılı olmayaraq baş verə biləcəyini xatırladır.

Bu nəzərdən keçirilmə üçün digər bir funksiya motivasiya vəziyyətində orbitofrontal korteksin iştirakıdır (Tucker və s., 1995). Striato-kortikal sxemlərin adekvat olmadığı kontekstlərdə (Marsden və Obeso, 1994) ümumi reaksiyaların qadağan olunmasında vacib olduğuna görə, kronik narkomaniya üçün ikinci dərəcəli striato-talamo-orbitofrontal dövranın disfunksiyası iştirak edə bilər. narkotik maddə asılılığı mövzusunda satın almaq və özünü idarə etmək üçün lazımsız sıx bir motivasiya içindədir.

Bununla birlikdə, çox az sayda heyvan tədqiqatı, orbitofrontal korteksin dərmanı möhkəmləndirməsindəki rolunu birbaşa araşdırmışdır. Bu mövzu başqa yerlərdə daha ətraflı şəkildə göstərilmişdir (Porrino and Lyons, 2000). Burada qeyd etmək istəyirik ki, bu tədqiqatlar orbitofrontal korteksi sui-istifadə dərmanlarının ortaya çıxardığı şərtli cavablara təsir edir. Məsələn, əvvəllər kokain qəbul etdikləri bir mühitə məruz qalan siçovullar, orbitofrontal korteksin aktivləşdiyini göstərdi, lakin nüvə hüceyrələrini göstərmədi (Brown və digərləri, 1992). Ayrıca, orbital frontal korteks lezyonları olan siçovullarda kokain ilə şərtlənmiş yer seçimi göstərilmir (Isaac və digərləri, 1989). Eynilə talamik mediodorsal nüvənin (paraventrikulyar nüvə də daxil olmaqla) lezyonlarının şərtləndirilmiş gücləndirilmiş davranışları pozduğu göstərilmişdir (Mc Alona və digərləri, 1993; Young və Deutch, 1998) və kokainin öz-özünə verilməsini zəiflədirlər (Weissenborn et al., 1998 ). Bu, aktualdır, çünki sui-istifadəyə səbəb olan şərtləndirilmiş cavablar, insanlarda narkotik istifadəsi ilə əlaqəli stimullara (yəni stres, pul, şprislər, küçə) məruz qalmaqla istəkdə iştirak etmişdir (O'Brien və digərləri, 1998). Bu özlem reaksiyası, öz növbəsində, narkotik maddə istifadəçilərində relapsın yaranmasına səbəb olan amillərdən biridir (McKay, 1999).

Biz də DA nəqliyyatçı nöqtə siçanlarında, kokainin özünü idarə etməsi, orbitofrontal korteksin (Rocha və s., 1998) aktivləşdirilməsinə gətirib çıxarır. Bu sonrakı tapıntı xüsusilə maraqlıdır ki, bu heyvanlarda dərmanların özünü idarə etməsi, sui istifadəsinin dərman vasitələrinin gücləndirilməsi üçün hədəf kimi tanınan nüvəli akumbensin aktivasiyası ilə əlaqəli deyil. Beləliklə, bu tədqiqat, orbitofrontal korteksin nüvə akumbensinin mütləq aktivləşdirilmədiyi şəraitdə dərmanların özünü idarə etməsinin qorunmasında əhəmiyyətini göstərir.

Dərmanla əlaqəli stimullara baxmayaraq, insan subyektlərində görmə tədqiqatları da orbitofrontal korteksin gücləndirilmiş davranışlarda və şərtlərlə cavablandırılmalarında təsdiqlənmişdir. Məsələn, insan orqanizmində orbitofrontal korteksin aktivləşdirilməsi bilişsel bir tapşırıqda göstərilən performans pul mükafatı ilə əlaqəli olduğundan, lakin olmadıqda deyil (Thut və s., 1997) ilə əlaqələndirildikdə və həmçinin kondisyonlu stimul (Hugdahl et al., 1995).

İnsan Mövzularında Orbitofrontal Korteks Patologiyası

İnsanlarda, obsesif kompulsif pozğunluqları olan xəstələrdə orbitofrontal korteks və striatumdakı patoloji bildirilmişdir (Baxter və digərləri, 1987; Modell və digərləri, 1989; İnsel, 1992). Üstəlik, Tourette sindromu olan xəstələrdə, bunların hamısı narkotik asılılığındakı davranışlar olan obsesyonlar, məcburiyyətlər və dürtüsellik, orbitofrontal korteks və striatumdakı metabolik aktivliyin artması ilə əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir (Braun və s., 1995). Orbitofrontal korteksin damar lezyonu olan bir xəstəyə dair son bir məlumatda, tez-tez həbs olunmasına səbəb olan və subyekt tərəfindən ləzzətli bir rahatlama gətirən kimi təsvir edilən kompulsif qanunsuz avtomobil borc sindromu təsvir edilir (Cohen və digərləri, 1999).

Bu nəzərdən keçirilməyə maraq da talamusun kompulsiv davranışları ilə əlaqəli hesabatlardır. Talamusa implantasiya edilən stimullaşdırıcı elektrodları olan xəstələrdə kompulsif özünü stimullaşdırıcı təsvir edən klinik işlərə diqqət yetirilməkdədir (Schmidt və s., 1981; Portenoy et al., 1986). Bu xəstələrdə kompulsif selfstimulyasiya bağımlı qruplarda görülən kompulsiv dərmanların özünü idarə etməsini xatırladan kimi təsvir edilmişdir.

Maddə İstismarçıları Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatı

Bağımlılıqla bağlı görmə tədqiqatlarının əksəriyyəti regional beyin glukoz metabolizmasını ölçmək üçün, pozuqron emissiya tomoqrafiyasını (PET) 2deoxy-2- [18F] floro-d-qlükoza ilə əlaqəli olaraq istifadə etmişdir. Beyin qlükozasının metabolizması beyin funksiyasının göstəricisi olaraq xidmət etdiyindən, bu strategiya narkotik maddənin idarəsi və ya narkotik maddənin çıxarılması funksiyası kimi dəyişən beyin bölgələrinin xəritəsini təmin edir və regional beyin funksiyasında və narkotik maddə istifadəsində olan simptomlar arasındakı dəyişikliklər arasında hər hansı bir uyğunluğu müəyyən etməyə imkan verir . Bununla yanaşı, DA nörotransmission və digər reseptorlar, daşıyıcılar və fermentlər kimi digər neyrotransmitterlər də daxil olan müxtəlif molekul hədəfləri tədqiq edilmişdir. Pozitron emitterlərdən nisbətən az radiasiya dozası müəyyən bir mövzuda birdən çox molekulyar hədəf ölçməsinə imkan verdi.

Kokain Bağımlılığında Görüntüleme Tədqiqatları

Detoksifikasiya zamanı orbitofrontal korteksin fəaliyyəti

Kokain istismarçıları və spirtli mövzularda detoksifikasiya edildikdən sonra müxtəlif vaxtlarda dəyişiklikləri qiymətləndirən tədqiqatlar. Kokain istismarçıları vəziyyətində, bu araşdırmalar göstərir ki, erkən çıxarılması zamanı (son kokain istifadə 1 həftə ərzində) orbitofrontal korteks və striatumda maddələr mübadiləsi nəzarətdə olanlardan (Volkow və s., 1991) əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi. Orbitofrontal korteksdə metabolizm istək intensivliyi ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqələndirilmişdir; Metabolizmanın nə qədər yüksək olduğu, özlemi daha sıxlaşır.

Əksinə, uzanan çəkilmə zamanı öyrənilən kokain istismarçıları qeyri-sui-istifadə edən yoxlamalarla (Volkow və s., 1992) müqayisədə orbitofrontal korteks və anterior cingulate girusu daxil olmaqla bir neçə frontal bölgələrdə əhəmiyyətli dərəcədə azaldılmışdır. İlkin detoksifikasiya müddəti keçdikdən sonra subyektlər 3-4 ay sonra yenidən sınaqdan keçirildikdə bu azalmalar davam etdi.

Dopamin və Orbitofrontal Korteksin fəaliyyəti

DAİ-nin beyin fəaliyyətində dəyişikliklər səbəbindən orbitofrontal korteks və anterior singulat girusunun detokslaşdırılmış kokain təcridxanalarında fəaliyyətində pozuntuların olub olmadığını yoxlamaq üçün DA D2 qəbuledicilərindəki dəyişikliklər və regional metabolizmə dəyişikliklər arasında əlaqəni araşdırdıq. Kontrollerle müqayisədə, kokain istifadeci (son kokain istifadə 1 ay ərzində) striatumda DA D2 reseptor səviyyələrində əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olduğunu göstərmiş və bu azalmalar detoksifikasiyadan sonra 3-4 ay davam etmişdir. Striatal D2 reseptor səviyyəsində azalma, orbitofrontal korteksdə və ön cingulate girusunda (Volkow və digərləri, 1993a) azalmış metabolizm ilə əlaqələndirildi. D2 reseptorlarının ən aşağı səviyyəsi olan subyektlər bu beyin bölgələrindəki ən aşağı metabolik dəyərləri göstərdilər (Şəkil 2).

Şəkil 2.

Singulat girus (r = 0.64, df 24, P <0.0005) və orbitofrontal korteks (r = 0.71, df 24, P <0.0001) ilə detoksifikasiya olunmuş striatumda dopamin D2 reseptorlarının mövcudluğu (nisbət indeksi) arasındakı regional beyin qlükoza metabolizması arasındakı əlaqə. kokain istehlakçıları.

Orbitofrontal korteksdə metabolizmanın birləşməsi və stingatal DA D2 reseptorları ilə cingulate girus bu bölgələrin DA tərəfindən striato-talamo-kortikal proqnozlar vasitəsilə dolayı bir tənzimləməni əks etdirir (Nauta, 1979, Heimer və digərləri, 1985; Haber, 1986) və ya striatal DA D2 reseptorlarının kortik striatal yollarla (Le Moal və Simon, 1991) kortikal tənzimlənməsi. Köhnə vəziyyət, DA yollarının başlıca qüsurunu nəzərdə tutur, ikincisi, orbitofrontal korteksdə və kokain ifrazatçlarında cingulate girusunda əsas qüsuru nəzərdə tutur.

Çünki orbitofrontal korteks və kokain içərisində sindrom qurbağasında metabolizmanın azalması D2 reseptor səviyyələri ilə əlaqəli olub, artan sinaptik DA fəaliyyətinin bu metabolik dəyişiklikləri geri ala biləcəyini qiymətləndirmək maraqlı idi. Bu məqsədlə, detokslaşdırılmış kokain ifraz edənlərin regional beyin glukoz metabolizmasına dair DA-nın təsirlərinin qiymətləndirilməsi (psixostimulyar preparat metilfenidat administrasiyası tərəfindən əldə edilmiş) ilə bağlı bir iş görülmüşdür. Methylphenidate (MP) anterior cingulate girus, sağ talamus və serebellumda metabolizma artmışdır. Bundan əlavə, deputat deputatın əhəmiyyətli dərəcədə istəklərinə səbəb olan kokain istifadəsində (lakin olmayanlarda deyil) MP hüceyrədə sağ orbitofrontal korteks və sağ striatumda metabolizma artmışdır (Şəkil 3).

Şəkil 3.

Metilfenidatın intensiv istək və indiki vəziyyətdə olmadığı bir kokain istismarçısının bölgə beyin metabolik görünüşləri. Doğru orbitofrontal korteks (RÖK) və hüququ kostüman (R PUT) aktivliyinin aktivliyinə diqqət yetirərək, bu mövzuda intensiv özlemi bildirin.

MP administrasiyası sonrası sindral girusda metabolik aktivliyin artması kokain içərisindəki hipometabolizmanın DA aktivasiyasını azaldığını göstərir. Əksinə MP öz istəklərini artırdıqları mövzularda orbitofrontal korteksdə yalnız metabolizma artdı. Bu, detokslaşdırılmış kokain ifrazçılarının orbitofrontal korteksinin hipometabolitik fəaliyyətinin DA-dan (yəni glutamat, serotonin, GABA) başqa neyrotransmitterlərin pozulmasına gətirib çıxara bilər. Bununla yanaşı, DA-nın inkişafı zərurət yarandıqda, orbitofrontal korteksin aktivləşdirilməsi kifayət deyildir.

Orbitofrontal korteks möhkəmləndirici stimulların istifadəsi ilə əlaqəli olduğu üçün orbitofrontal korteksin intensiv istəkləri barədə məlumat verən subyektlərin diferensial aktivliyi MP-nin qəbul etdiyi gücləndirici təsirin funksiyası kimi onun iştirakını əks etdirə bilər. Bununla belə, orbitofrontal korteksin aktivləşdirilməsi bir stimulun (Hugdahl et al., 1995) gözləməsi ilə əlaqədardır, çünki MP-nin istəklərinə əməl edən subyektlərdə onun aktivləşdirilməsi bu mövzuda MP-nin daha bir dozu qəbul etməsi ilə bağlı gözləntiləri əks etdirə bilər. Üstəlik, gözlənilən bir mükafat verən bir dövrənin aktivləşdirilməsi şüurla özlem kimi qəbul edilə bilər. Striatumda özlem ilə korrelyasiya müşahidə olunduqda, ehtimal ki, striato-talalamoorbitofrontal dövrə (Johnson et al., 1968) vasitəsilə orbitofrontal korteks ilə nöroanatomik əlaqələri əks etdirir.

Farmakoloji cəhətdən kokainə (Volkow və s., 1995) oxşar olan MP tərəfindən orbitofrontal korteksin aktivləşdirilməsi, kokainin özündən əvvəlcədən istifadəyə verilməsi və sonra kompulsiv dərman tətbiqinin mexanizmlərindən biri ola bilər.

Orbitofrontal Korteks və Kokain Özlemi

Orbitofrontal korteksin hiperaktivliyi kokain istəklərinin özünü göstərməsi ilə əlaqəli görünür. Əvvəlki bölmələrdə təsvir edildiyi kimi, kokain istifadəçiləri son dəfə kokain istifadə etdikdən sonra və MP administrasiyası istəklərinin intensivliyini artırdıqda qeyd edildi.

Orbitofrontal korteksin aktivləşdirilməsi də kokain istəklərini aradan qaldırmaq üçün nəzərdə tutulan stimullara məruz qaldıqda aktivləşən beyin bölgələrini qiymətləndirmək üçün nəzərdə tutulmuş işlərdə də nümayiş etdirildi. Bir tədqiqat üçün kokainin özlemi bir kokain mövzusu müsahibəsi (özünü idarə üçün kokain hazırlığı) ilə ortaya çıxdı. Kokain mövzusu müsahibəsi zamanı regional beyin glukoz metabolizması nötral tema müsahibəsi (ailə genogramı) zamanı müqayisə edildi. Kokain mövzusu müsahibəsi nötral tematik müsahibəyə (Wang et al., 1999) nisbətən nisbətən orbitofrontal korteks və sol insular korteksdə metabolizmə əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır. Amigdalada, prefrontal korteksdə və serebellumda aktivləşmə ilə yanaşı, orbitofrontal korteksin artan metabolizmi də istəkləri aradan qaldırmaq üçün nəzərdə tutulmuş kokain səhnələrindən istifadə edən bir videoda bildirildi (Grant və s., 1996).

Lakin, kokain videokamasına cavab olaraq serebral qan axınındakı dəyişiklikləri ölçən bir iş (Cressress və ark., 1999) vasitəsilə orbitofrontal korteksdən deyil, sindral girus və amigdalanın aktivliyini bildirmişdir. Orbitofrontal korteksin aktivləşdirilməsinin aşkar edilməməsinin səbəbi aydın deyil.

Dopamin stimullaşdırılması, Thalamus və Kokain Özlemi

İnsan beynindəki DA konsentrasiyasındaki dəyişikliklər, DAXINUMX reseptoruna məcburi olan endogen DA ilə rəqabətə məruz qalan bir ligand (11C] raclopride istifadə edərək PET ilə test edilə bilər (Ross və Jackson, 2; Seeman və s., 1989; Dewey və s., 1989). Bu, farmakoloji müdaxilələrlə (məsələn, MP, amfetamin, kokain) əmələ gələn [1992C] raclopridin bağlanmasında dəyişikliklərin ölçülməsi ilə həyata keçirilir. Çünki, [11C] raclopride bağlanması çox reproducible (Nordstrom və s., 11; Volkow və s., 1992b) bu ​​azalmalar, əsasən, dərmana cavab olaraq sinaptik DA-da dəyişiklikləri əks etdirir. DA nəqliyyat vasitəsini (Ferris və s., 1993) maneə törətməklə DA-yı artıran MP üçün Case-də dəyişikliklər yalnız daşıyıcı blokadasının səviyyəsindən deyil, . DA nəqliyyatçı blokadasının oxşar səviyyələri subyektlərin iki qrupunda iflasa uğrarsa, [1972C] raclopridin bağlanmasında fərqlər əsasən DA-nın azad edilməsində fərqlənir. Bu strategiyanı istifadə edərək, sağlam insan mövzularında (Volkow və s., 11) yaşlanma ilə striatal DA azadının azaldılması göstərilmişdir.

Kokain ifrazçıları və nəzarət qrupları arasında MP-nin cavablarının müqayisəsi kokain istifadəsindəki striatumdakı [11C] raclopride bağlanmasının MP-in azaldığının azaldığını göstərir (Volkow və s., 1997a). Əksinə, kokain istifadəsində, lakin nəzarətdə deyil, MP, talamusda (11a) [4C] raclopridin bağlanmasını əhəmiyyətli dərəcədə azaldı. Thalamusda [11C] raclopride bağlanmasında MP-in azalması, lakin striatumda deyil, istəklərin özünü hesabatında MP-in artımları ilə əlaqədardır (Şəkil 4b). Talamusun DA innervasiyası, əsasən, orbitofrontal korteks və sinqulyar girusa relyasiya nüvəsi olan (Groenewegen, 1988) mediodorsal və paraventricular nüvələrlə məhdudlaşdığından, və həmçinin talamusda kokain və MP-nin əhəmiyyətli bir əlaqəsi olduğu üçün maraqlıdır (Wang et al., 1993; Madras və Kaufman, 1994). Bundan əlavə, normal nəzarətin talamusa bir cavab vermədiyi maraqlı idi ki, əgər bir şey asılılığı olan mövzularda anormal şəkildə inkişaf etmiş bir talamik DA yolunu göstərirsə. Beləliklə, müstəqil mövzuda DA talamik yolun (ehtimal ki, mediodorsal nüvənin) anormal aktivləşdirilməsi orbitofrontal korteksin aktivləşdirilməsinə imkan verən mexanizmlərdən biri ola bilər.

Şəkil 4.

(A) Metilfenidatın (MP) nəzarətdə və kokain istismarçılarında talamusda (Bmax / Kd) [11C] raclopride bağlanmasına təsiri. (B) Talamusdakı Bmax / Kd-də MP ilə əlaqəli dəyişikliklər və kokain istismarçısında özlem istəklərində MP-in yaratdığı dəyişikliklər ilə əlaqə (r = 61, df, 19, P <0.005).

Kokain İstifadəsi üzrə Görüntüləmə Araşdırmalarının Xülasəsi

Görüntüləmə tədqiqatları, kokain istifadələrində striatum, talamus və orbitofrontal korteksdə anormalliklər sübut etdi. Striatumda kokain istismarçıları həm DA D2 reseptorlarının səviyyələrində azalma, həm də DA-nın bir blunted azadını göstərirlər. Talamusta, kokain təcavüzkarları DA talamik yolun inkişaf etmiş bir cavabdehliyini göstərir. Orbitofrontal korteksdə kokain qusurları kokaindən son istifadə olunmasından qısa müddət sonra hiperaktivliyə və həmçinin striatal DA D2 reseptorlarında azalma ilə əlaqəli olan çəkilmə zamanı eksperimental olaraq səbəb olan narkotik dərmanı və hipoaktivlik zamanı göstərirlər. DA sərbəst buraxılışında və DA D2 reseptorlarında striatal azalmanın mükafat dövrələrinin azaldılması ilə nəticələndiyini fərz edirik ki, bu da sindroma girusunun hipoaktivliyinə gətirib çıxarır və orbitofrontal korteksə kömək edə bilər.

Alkoqolizmdə görüntüləmə tədqiqatları

Detoksifikasiya zamanı orbitofrontal korteksin fəaliyyəti

Detoksifikasiya zamanı alkoqollu subyektlərdəki metabolik dəyişiklikləri qiymətləndirmək üçün bir çox tədqiqat aparılmışdır. Əksər tədqiqatlar, alkoqollu subyektlərdə ön singulat girus və orbitofrontal korteks də daxil olmaqla frontal metabolizmada azalma olduğunu göstərir. Tədqiqatlar alkoqol detoksifikasiyası ilə metabolizmanın ilkin ölçülərində əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşma göstərsə də, nəzarətçilərlə müqayisədə alkoqollular hələ orbitofrontal korteksdə və ön singulat girusda metabolizmanı əhəmiyyətli dərəcədə aşağı salmışdılar (Volkow və digərləri, 1997b). Eynilə, tək foton emissiya kompüter tomoqrafiyası ilə aparılan tədqiqatlar detoksifikasiya zamanı alkoqollu subyektlərdə orbitofrontal korteksdə CBF-də əhəmiyyətli dərəcədə azalma olduğunu göstərmişdir (Catafau et al., 1999). Orbitofrontal korteks dəyişikliklərinin detoksikasiyadan 2-3 ay sonra olması (Volkow və digərləri, 1997b) onların alkoqoldan çəkilmə funksiyası olmadığını, daha uzun müddət davam edən dəyişiklikləri təmsil etdiyini göstərir. Bundan əlavə, siçovullarda alkoqolla təkrarlanan intoksikasiyanın orbital frontal korteksdə nöronal degenerasiyaya yol açması (Corso et al., 1998) alkohollarda orbitofrontal korteksdə davamlı hipometabolizmanın alkoqolun nörotoksik təsirlərini əks etdirməsi ehtimalını gündəmə gətirir.

Dopamin və Orbitofrontal Korteksin fəaliyyəti

Striato-talamo-orbitofrontalın pozulması da alkoqolizmdə nəzarətin istək və itkisinə iştirak etmək təklif olunub (Modell və s., 1990). PET tədqiqatları idarələrlə müqayisədə spirtli içkilərdə DA D2 reseptorlarının əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını təsdiqləsə də (Volkow və digərləri, 1996b), D2 reseptorlarında azalmalar və metabolik aktivlikdəki dəyişikliklər arasında əlaqənin olmadığını müəyyən etmək üçün heç bir iş görülməmişdir spirtli mövzularda orbitofrontal korteksdə.

DA digər alkoqolun gücləndirici təsirlərindən (El-Ghundi və s., 1998) təsir göstərdiyinə baxmayaraq, digər neyrotransmitterlərə (opiatlar, NMDA, serotonin, GABA) təsirləri də onun gücləndirici və addictive təsirləri ilə əlaqədardır (Lewis, 1996 ).

GABA və Orbitofrontal Korteksin fəaliyyəti

Alkoqolun GABA nörotransmusiyasına təsiri xüsusilə insanlar tərəfindən istismar edilən dozalarda spirtin GABA nörotransmusiyasını asanlaşdırır. Alkoqol bağımlılığı GABA beyin funksiyasının azalmasının nəticəsidir (Coffman və Petty, 1985). Lakin, GABA beyin funksiyasının dəyişməsi spirtli mövzularda qarışıq davranışlara necə təsir göstərə biləcəyi aydın deyil. PET, benzodiazepin dərmanı kimi benzodiazepinlərdən, spirt kimi, beyində GABA nörotransmusunu asanlaşdırır (Hunt, 1983) ilə kəskin bir çağırışa səbəb olan regional beyin metabolik dəyişikliklərinin ölçülməsi ilə beyin GABA sistemini öyrənmək üçün və birbaşa insan beynindəki benzodiazepin reseptorlarının konsentrasiyası.

Son zamanlarda detokslaşdırılmış spirtli subyektlərdə lorazepamın regional beyin metabolik reaksiyası sağlam idarələrlə müqayisə edilmişdir. Lorazepan normal və spirtli mövzularda (Volkow və s., 1993c) eyni dərəcədə bütün beyin qlükoza metabolizmasını azaldır. Lakin, spirtli subyektlər talamus, striatum və orbitofrontal korteksdə olanlara nisbətən daha az cavab verdilər. Bu bulgular erkən detoksifikasiya zamanı alkoqoliklərdə striato-talamo-orbitofrontal dövrədə inhibitor nörotransmissionə azalmış həssaslığı əks etdirir (son spirtdən istifadə 2-4 həftələr). Sonrakı bir araşdırma, bu blunted cavabların uzanan detoksifikasiya ilə normalləşdiyini qiymətləndirdi. Bu araşdırma göstərir ki, uzun müddətli detoksifikasiya (detoksifikasiyadan sonrakı 8-10 həftələr) spirtli içkilər orqanları yoxlanışlarla müqayisədə orbitofrontal korteksdə blunted cavab vermişdilər (Volkow və s., 1997b). Bu, orbitofrontal korteksin hiporesponsivliyatının yalnız spirt alınmasının bir funksiyası deyil, spirtli içərdəki inhibitor nörotransmissiya üçün həssaslığa regional olaraq xüsusi azalma göstərə biləcəyini göstərir.

Alkoqolluların orbitofrontal korteksindəki uzunmüddətli funksional dəyişikliklərdə GABA-nın iştirakına dair daha bir dəlil də [3I] Iomazenil istifadə edərək detoksifikasiya olunmuş alkoqol sui-istifadə edənlərin (> 123 aylıq detoksifikasiya) beyinlərindəki benzodiazepin reseptorlarının səviyyələrini ölçən bir araşdırma ilə təmin edilmişdir. Bu iş detoksifikasiya olunmuş alkoliklərin nəzarətlə müqayisədə orbitofrontal korteksdəki benzodiazepin reseptorları səviyyəsində əhəmiyyətli dərəcədə azalma olduğunu göstərdi (Lingford-Hughes və digərləri, 1998). Orbitofrontal korteksdəki benzodiazepin reseptorlarının səviyyəsindəki azalma, alkoqollu subyektlərdə bu beyin bölgəsindəki lorazepam administrasiyasına görə künt regional beyin metabolik cavablarını izah edə bilər. GABA nörotransmissiyasına azalmış həssaslığın bir nəticəsinin inhibitor siqnalların bu subyektlərdə orbitofrontal korteksin aktivləşdirilməsini dayandırma qabiliyyətində bir qüsur ola biləcəyini düşünmək olar.

Serotonin və Orbitofrontal Korteksin fəaliyyəti

Orbitofrontal korteks əhəmiyyətli serotonerqiya innervasyonunu alır (Dringenberg və Vanderwolf, 1997) və beləliklə serotonin anomaliyaları da bu beyin bölgəsinin anormal funksiyasına kömək edə bilər. Bunun mümkün olacağına dair sübut, alkoqolik və nəzarətdə olan qarışıq serotonin agonist / antagonist dərmanı olan m-klorofenilpiperazin (mCPP) 'ye cavab olaraq regional beyin metabolizmasında dəyişikliklərin ölçülmüş bir araşdırma ilə təmin edilmişdir. Bu tədqiqat idarələrlə müqayisədə talamus, orbitofrontal korteks, kaudat və orta frontal girusda mCPP-in əmələgəlmə aktivliyini əhəmiyyətli dərəcədə bloke edildi (Hommer və s., 1997). Bu, spirtli içində bir hiporesponsiv striato-talamo-orbitofrontal dövrə əks etdirmək kimi şərh edilmişdir. MCPP üçün anormal cavab spirtli xəstələrdə bu dövrdə görülən anormalliklərdə serotonin sisteminin iştirakını nəzərdə tutur. Bu, serotonin terminalları üçün markerlər kimi fəaliyyət göstərən serotonin daşıyıcılarında azalma göstərən bir işdir (Heinz və s., 1998). Bu baxımdan, serotonin geri alınma inhibitor dərmanlarının spirtli subyektlərdə spirt alımının azaldılmasında təsirli olduğunu göstərmək maraqlıdır (Balldin və s., 1994).

Alkoqollarda görüntüləmə tədqiqatlarının xülasəsi

Görüntüləmə tədqiqatları spirtli içində striatum, talamus və orbitofrontal korteksdə anormalliklərin sübutlarını göstərmişdir. Striatumda, talamus və orbitofrontal korteks spirtli içkilərində GABAergik və ya serotonerjik stimullaşdırma üçün bu bölgədə hyporesponsiveness olduğunu düşünən bir blunted regional beyin metabolik cavab var. Bundan əlavə detokslaşdırılmış alkoqoliklər orbitofrontal korteksdə metabolizm, axıntı və benzodiazepin reseptorlarında azalma göstərdi. Bu anormallikler səbəbi ilə GABAergik və serotonerjik fəaliyyətdə qismən dəyişiklikləri əks etdirə bilər.

Sürücü xəstəliyi və kompulsiv davranış kimi narkotik asılılığı

Burada şiddətin dərmanlarına təkrar şəkildə məruz qalmasının striato-talamo-orbitofrontal dövranın funksiyasını pozduğunu bildiririk. Bu disfunksiyanın nəticəsi olaraq, asılılığa məruz qalan maddənin bu dövrəni aktivləşdirən dərmana və / və ya narkotiklə əlaqəli stimullara məruz qaldığı və dərmanı (şüurlu olaraq özlem kimi qəbul olunmaq üçün) intensiv sürücüyə gətirib çıxardığı və cəlbedici self- dərman idarəsi (şüurlu şəkildə nəzarəti itirmək kimi qəbul edilir). Bağımlılığın bu modeli, narkotik maddə ilə əlaqəli zövq algısının dərmanların özünü idarə etməsinin ilk mərhələsində xüsusilə vacibdir, lakin xroniki idarəetmə zövqü ilə kompulsiv dərman qəbuluna görə hesablaşa bilməz. Əksinə, perseverativ davranışlarla əlaqəli olduğu bilinən striatothalamo-orbitofrontal dövrənin disfunksiyası kompulsiv suqəbuledici hesab olunur. Sonradan məruz qalma zamanı orbitofrontal korteksin aktivləşdirilməsini təmin etmək üçün dərman üçün kondisiyalı birliyin formalaşdırılması üçün xoşagələn cavabın tələb olunduğunu bildiririk. Bir dəfə aktivləşdirilən orbitofrontal korteks, mövzunun bilinməyən bir şəkildə qəbul ediləcəyi kimi qəbul edilsə də, dərmanı qəbul etməmək üçün mövzunun ziddiyyətli bilişsel siqnalları olmasına baxmayaraq dərmanı ala bilər. Dərman qəbul edildikdən sonra intoksikasiya dövründə baş verən DA aktivasiyası, striato-talamo-orbitofrontal dövranın aktivləşdirilməsini saxlayır və bu davranışın davamlılığına səbəb olan aktivləşdirmə nümunəsini təyin edir və dərman kimi qəbul edilir nəzarətin itirilməsi.

Bağışlayan mövzu içərisində dərman alımından zövqün ayrışmasını izah etmək faydalı ola bilən bir analoji, bir mövzunun itkisiz olmasına baxmayaraq, hər hansı bir yeməkdən asılı olmayaraq hər hansı bir yemək yeməyində uzun müddətli yemək məhrumiyyəti zamanı baş verə bilər. Bu şəraitdə yemək istəyi, qidalanmanın zövqü ilə deyil, aclığın sıx sürüşü ilə idarə olunmur. Buna görə də, asılılıq dövründə xroniki dərman administrasiyası ciddi qida və ya su məhrumiyyəti hallarında müşahidə edilənlərə uyğun olmayan təcili vəziyyət kimi qəbul edilən beyin dəyişikliklərinə gətirib çıxardı. Ancaq davranışın icrası davranışın doyma və sona yetirilməsi ilə nəticələnəcək fizioloji təcili vəziyyətdən fərqli olaraq, asılılığa məruz qalan şəxsin vəziyyətində, orbitofrontal korteksin pozulması, DA-nin administrasiyası tərəfindən irəli sürülən artımla birləşdirilmişdir dərman toxuması və / və ya rəqib stimullar tərəfindən ləğv edilməyən kompulsiv preparatın bir nümunəsini təyin edir.

Çıxarma zamanı və narkotik stimullaşdırılması olmadan, striato-talamo-orbitofrontal dövr hipofonksiyonel olur və məqsəd motivli davranışlar üçün azalma olur. Bu dövrdə fəaliyyət göstərən pozğunluq nümunəsi, intoksikasiya zamanı dərman və / və ya uyuşturucuya bağlı stimul və hiperaktiv olmadığı zaman hipoaktif, epilepsiya ilə müşayiət olunan pozğunluqa bənzəyir və bu, epilepsiya ilə müşahidə edilən anormal effektlərin artması ilə xarakterizə olunur ictal dövrü və ara dövlət dövründə azalmışdır (Saha və s., 1994). Orbitofrontal korteksdəki uzunmüddətli anormalliklər kompulsiv dərman qəbulunun reaktivləşdirilməsinin mükafat dövrələrinin (nüvəsin acumbens, amigdala) dərman vasitələrinə ya da dərman vasitələrinə məruz qalması nəticəsində baş verən uzun müddətli dərman istifadəsindən sonra baş verə biləcəyini təxmin edə bilər. narkotik maddələrdən qorunan stimullara. Əslində laboratoriya heyvanlarında edilən tədqiqatlar, dərmana yenidən maruz qaldıqdan sonra uzanan dərmanların çəkilməsindən sonra (Əhməd və Koob, 1998) kompulsiv dərman qəbulunun bərpa olunduğunu göstərdi.

Bu modelin nəticəsi olan maraqlı bir sual, orbitofrontal korteksdə baş verən anormallıqların dərman vasitəsi ilə əlaqədar pozuntulara və ya digər kompulsiv davranışlara gətirib çıxara biləcəyi dərəcəsinə aiddir. Bağımsız subyektlərdəki digər kompulsif davranışların yayılması ilə bağlı çox məlumat olmadığı halda, maddələrin istismarçılarının kompulsif şəxsiyyət tərəzisində yüksək puanlara malik olmadığını (Yeager və s., 1992) daha çox hesabat verən tədqiqatlardan bəzi sübutlar var. Bununla yanaşı, tədqiqatlar göstərir ki, kompulsiv davranışın başqa bir pozğunluğu olan patoloji qumarlarda yüksək alkoqol və / və ya narkotik maddə istifadəsi ilə əlaqəli bir əlaqə var (Ramirez və digərləri, 1983).

Bu bağımlılıq modeli terapevtik təsir göstərir, bunun aktivləşdirmə həddini azalda bilən və ya inhibisyon həddini artıran dərmanların terapevtik baxımdan faydalı ola biləcəyini nəzərdə tutur. Bu baxımdan, beyindəki GABA konsentrasiyasını artıraraq nöron həyəcanını azaldan antikonvulsant dərman qamma vinil GABA (GVG), dərmanların öz-özünə verilməsini maneə törətməkdə və test edilmiş sui-istifadə dərmanından asılı olmayaraq üstünlük verilməsi maraqlıdır. (Dewey et al., 1998, 1999). GVG-nin nüvəli akumbenslərdə DA-da dərmanlarla əlaqəli artımları qarşısını alma qabiliyyəti, şərtli yer seçimini və öz-özünə tətbiqetmənin qarşısını alma effektivliyindən məsul olduğu irəli sürülsə də, burada GVG-nin nöron həyəcanını azaltmaq qabiliyyətinin də iştirak edə biləcəyini bildiririk. striato-talamo-orbitofrontal dövrənin aktivləşdirilməsinə müdaxilə yolu ilə. Ayrıca, striato-talamo-orbitofrontal dövrə çoxsaylı nörotransmitterlər tərəfindən tənzimləndiyindən (Modell və digərləri, 1990), bu yolu modulyasiya edən dopaminerjik olmayan dərmanlar da narkotik asılılığının müalicəsində faydalı ola bilər. Bu baxımdan, beyindəki serotonin konsentrasiyasını artıran dərmanların kokainin öz-özünə verilməsini azaldır (Glowa et al., 1997), serotonini azaldan prosedurların isə kokain tətbiqi üçün qırılma nöqtələrini artırdığı diqqət çəkir (Loh və Roberts, 1990), serotoninin dərmanın öz-özünə tətbiqetmə sürətinə müdaxilə etməsi kimi şərh olunan tapıntı.

Görüntüləmə tədqiqatları narkotik maddə asılılığında striato-talalamoorbitofrontal dövrəyə zidd olaraq baxır, baxmayaraq ki, anterior cingulate girus, medial temporal strukturlar (amigdala və hipokampus) və insular korteks kimi digər beyin bölgələri də iştirak edirlər. Görüntüləmə tədqiqatları, orbitofrontal korteksin asılılığı ilə müəyyən edilərkən, orbitofrontal korteks və daxil olan talamusun ərazilərini müəyyən etmək üçün daha çox tədqiqat aparılır.

Qeydlər

Bu tədqiqat ABŞ-ın Enerji Departamenti (Sağlamlıq və Ətraf Mühit Araşdırmaları İdarəsi) tərəfindən DE-ACO2-98CH10886, Grant No. DA 06891 və Alkoqolun İstifadəsi və Alkolizm İnstitutu Qrant No. AA 09481.

Nora D. Volkow, MD, Tibb Bürosu, Bldg 490, Upton, NY 11973, ABŞ-a istinad göndərin. E-poçt: [e-poçt qorunur]

References

1. ↵

Əhməd SH, Koob GF (1998) Orta və ya həddindən artıq narkotik qəbulundan keçid: hedonik set nöqtəsində dəyişiklik. Elm 282: 298-300.

Abstract / FREE Tam Mətn

2. ↵

Amerika Psixiatriya Assosiasiyası (1994) Zehni pozğunluqlar üçün diaqnostika və statistik əlav. Vaşinqton, DC: Amerikan Psixiatriya Assosiasiyası.

3. ↵

Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Katexolaminlərin maymun orbitofrontal korteksdə mükafat ilə əlaqəli nöronal fəaliyyətə təsiri. Brain Res 267: 165-170.

CrossRefMedlineWeb Elm

4. ↵

Alkoqollu xəstələrdəki Zimelidin ilə altı aylıq açıq sınaq: spirt alımının günlərdə azalması. Drug Alkoqol 1994-dan asılı: 35-245.

CrossRefMedlineWeb Elm

5. ↵

Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Obsesif kompulsif bozuklukta yerli serebral qlükoz metabolizma nisbəti: unipolar depresyon ve normal kontrollerde oranla bir karşılaştırma. Arch Gen Psychiat 44: 211-218.

Abstract / FREE Tam Mətn

6. ↵

Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Tourette sindromunun funksional neyroanatomiyası: FDG-PET tədqiqatı. II: Regional beyin metabolizması ilə əlaqəli xəstəliyin davranış və bilişsel xüsusiyyətləri arasındakı əlaqələr. Nöropsikofarmakologiya 13: 151-168.

CrossRefMedlineWeb Elm

7. ↵

Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Kokainlə əlaqəli bir mühitə məruz qaldıqdan sonra şərti nöron aktivləşməsi üçün sübutlar: forbrain limbik strukturların rolu. Nörobilim 12: 4112-4121.

mücərrəd

8. ↵

Kərə yağı CM, Mişkin M, Rosvold HE (1963) Rezus maymunlarda frontal korteksin selektiv ablasyonundan sonra qida verən cavabın cavanlaşması və tükənməsi. Exp Neurol 7: 65-67.

9. Carmichael ST, Qiymət JL (1995) Macaque maymunlarında orbital və medial prefrontal korteksin limbik əlaqələri. Comp Neurol 363: 615-641.

CrossRefMedlineWeb Elm

10. ↵

Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Detoksifikasiya zamanı naltrekson problemi ilə bağlı xroniki alkoqollu xəstələrdə serebral qan axını dəyişir . J Nucl Med 40: 19-24.

Abstract / FREE Tam Mətn

11. ↵

Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) İşarəyə səbəb olan kokain istəyi zamanı limbik aktivasiya. Am J Psychiat 156: 11-18.

Abstract / FREE Tam Mətn

12. ↵

Coffman, JA, Petty F (1985) Plazma GABA səviyyələri xroniki alkoqoliklərdə. Am J Psychiat 142: 1204-1205.

Abstract / FREE Tam Mətn

13. ↵

Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Avtomobil borc alan bir adam. Lancet 353: 34.

CrossRefMedlineWeb Elm

14. ↵

Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Sıçanlarda epizodik spirt zəhərlənməsinin səbəb olduğu beyin neyronal dejenerasyon: nimodipinin, 6,7-dinitro-kinoksalin-2,3-dionun və MK-801-nin təsirləri. Alcohol Clin Exp Res 22: 217-224.

CrossRefMedlineWeb Elm

15. ↵

Dackis CA, Gold MS (1985) Kokain asılılığında yeni anlayışlar: dopamin tükənməsi hipotezi. Neurosci Biobehav Rev 9: 469-477.

CrossRefMedlineWeb Elm

16. ↵

HNUMXC-Vivo ilə ölçüldüğunda endogen dopamin salınmasının GABAerjik inhibisyonu Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) raclopride və pozitron emissiya tomoqrafiyası. J Neurosci 11: 12-3773.

mücərrəd

17. ↵

Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Kokain asılılığının müalicəsi üçün yeni bir strategiya. Sinapse 30: 119-129.

CrossRefMedlineWeb Elm

18. ↵

Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Nikotin asılılığının müalicəsi üçün farmakoloji strategiyası. Sinapse 31: 76-86.

CrossRefMedlineWeb Elm

19. ↵

Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neokortikal aktivasiya: mərkəzi xolinergik və serotonerjik sistemlərə təsir edən bir çox yolla modulyasiya. Exp Brain Res 116: 160-174.

CrossRefMedlineWeb Elm

20. ↵

El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Dopamin D1 reseptor gen ekspresyonunun pozulması spirt axtaran davranışı zəiflədir. Eur J Pharmacol 353: 149-158.

CrossRefMedlineWeb Elm

21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Nikotinin çıxarılması zamanı beyin mükafat funksiyasını dramatik azaldır. Təbiət 393: 76-79.

CrossRefMedline

22. ↵

Katexolaminlərin siçovulların serebral korteks dilimlərinə, siçovul beyin korteksinin sinaptozomal preparatlarına, hipotalamusa və striatuma daxil edilməsini və adrenerjik sinirlərə daxil edilməsini maneə törətmək üçün amfetamin, deoksiperadrol və metilfenidatın izomerlərinin potensialını müqayisə etmək dovşan aortası. J Pharmacol 1972: 14-47.

23. ↵

Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Kokainin ürək-damar və subyektiv təsirlərinə kəskin tolerantlığın inkişafı. J Pharmacol Exp Ther 235: 677-682.

Abstract / FREE Tam Mətn

24. ↵

Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermine / fenfluramin rezus maymunlarda kokainin özünü idarə etməsini azaldır. NeuroReport 8: 1347-51.

MedlineWeb of Science

25. ↵

Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) İstehlakçı kokain istəkləri zamanı yaddaş dövrələrinin aktivləşdirilməsi. Proc Natl Acad Sci ABŞ 93: 12040-12045.

Abstract / FREE Tam Mətn

26. ↵

Groenewegen HJ (1988) Mediodorsal-prefrontal topoqrafiya ilə bağlı sıçanda mediodorsal talamik nüvənin afferent əlaqələrinin təşkili. Nörobilim 24: 379-431.

CrossRefMedlineWeb Elm

27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Prefrontal korteksin striatopallidal sistemi, talamus və amigdala ilə anatomik əlaqəsi: paralel bir təşkilat üçün sübut. Prog Brain Res 85: 95-116.

Medline

28. ↵

Xəbər SN (1986) İnsan və qeyri-human primat bazal ganglionlarında nörotransmitterlər. Hum Neurobiol 5: 159-168.

MedlineWeb of Science

29. ↵

Xəbər SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Primat bazal ganglia vasitəsilə orbital və medial prefrontal dövr. J Neurosci 15: 4851-4867.

mücərrəd

30. ↵

Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Bazal ganglion. In: Sıçan sinir sistemi (Paxinos G, ed), pp 37-74. Sidney: Akademik Press.

31. ↵

Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Alkoqolizmdə mərkəzi serotonin daşıyıcılarını azaldır. Am J Psychiat 155: 1544-1549.

Abstract / FREE Tam Mətn

32. ↵

M-xlorofenilpiperazinin regional beyin glukozunun istifadəsinə təsiri: spirtli və nəzarət predmetlərinin pozitron emissiya tomoqrafiyasına müqayisəsi. Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) . J Neurosci 17: 2796-2806.

Abstract / FREE Tam Mətn

33. ↵

Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) İnsan klassik kondisiyasında beynin mexanizmləri: bir PET qan axını tədqiqatı. NeuroReport 6: 1723-1728.

MedlineWeb of Science

34. ↵

Hunt WA (1983) Etanolun GABAerjik ötürülməsinə təsiri. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.

CrossRefMedlineWeb Elm

35. ↵

İnsel TR (1992) Obsesif-kompulsif bozukluğun nöroanatomiyasına doğru. Arch Gen Psychiat 49: 739-744.

Abstract / FREE Tam Mətn

36. ↵

İsaak WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Prefrontal korteks lezyonları, kokain gücləndirilmiş kondensasiya edilmiş yerin üstünlüyünü fərqli şəkildə pozur, lakin dadlılıqdan asılı olmayaraq. Behav Neurosci 103: 345-355.

CrossRefMedlineWeb Elm

37. ↵

Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Prefrontal korteksin davranışla müəyyən edilmiş sektorlarından bazal gangliona, septuma və mayenin diensefalonuna proqnozlar. J Exp Neurol 21: 20-34.

38. ↵

Johnson TN (1971) Maymunda prekummissiya caudate nüvəsi və putamenində seçilmiş yerləşdirilən lezyonların globus pallidus və əsas nigrasında topoqrafik proqnozlar. Exp Neurol 33: 584-596.

CrossRefMedlineWeb Elm

39. ↵

Koob GF, Bloom FE (1988) Narkomaniyadan asılılığın hüceyrəli və molekulyar mexanizmləri. Elm 242: 715-723.

Abstract / FREE Tam Mətn

40. ↵

Le Moal M, Simon H (1991) Mesocorticolimbic dopaminergik şəbəkəsi: funksional və tənzimləyici qeydlər. Physiol Rev 71: 155-234.

PULSUZ Tam Mətn

41. ↵

Lewis MJ (1996) Alkol gücləndirici və nörofaroqoloji terapiya. Alkol Alkol 1: 17-25 əlavə edin.

Medline

42. ↵

Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Alkolün GABAbenzodiazepine reseptorlarını azaltdı boz maddə atrofi olmadığı təqdirdə asılılıq. Br J Psychiat 173: 116-122.

Abstract / FREE Tam Mətn

43. ↵

Loh EA, Roberts DC (1990) Forebrain serotoninin tükənməsindən sonra intravenöz kokain artması ilə artan nisbət cədvəli üzrə Break-points artacaq. Psixofarmakologiya (Berlin) 101: 262-266.

CrossRefMedline

44. ↵

Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokain, iv administrasiyasından sonra primate beyin dopamin zəngin bölgələrində toplanır: mazindol paylanması ilə müqayisədə. Sinapse 18: 261-275.

CrossRefMedlineWeb Elm

45. ↵

Marsden CD, Obeso JA (1994) Bazal ganglionların funksiyaları və Parkinson xəstəliyində stereotaksik cərrahiyyə paradoksu. Beyin 117: 877-897.

Abstract / FREE Tam Mətn

46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Medial dorsal talamik və ventral pallidal lezyonların kondisiyalaşdırılmış yerin üstünlük əldə edilməsinə təsiri: ventral striatopallidal sistemin mükafat ilə əlaqəli proseslərdə iştirakı üçün əlavə sübut. Nörobilim 52: 605-620.

CrossRefMedlineWeb Elm

47. ↵

McKay JR (1999) Alkoqol, narkotik və nikotinin istifadəsinə reaksiya göstərən amillərin araşdırılması: metodologiyaların və tapıntıların kritik nəzəriyyəsi. J Stud Alkol 60: 566-576.

MedlineWeb of Science

48. ↵

Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Obsesif kompulsif bozuklukun patogenetik bir mexanizmi olaraq bazal ganglion / limbik striatal və talamokortikal devrelerde nörofizyolojik disfonksiyon. J Neuropsychiat 1: 27-36.

49. ↵

Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Alkoqolizmdə özəllik və nəzarəti itkisində bazal gangliyya / limbik striatal və talamokortik tutulma. J Neuropsychiat 2: 123-144.

50. Nauta WJH (1971) Frontal lobun problemi: yenidən şərh. J Psixiat Res 8: 167-189.

CrossRefMedlineWeb Elm

51. ↵

Sağlam genç yetişkinlerde ve şizofrenik hastalarda merkezi [1992C] raclopride bağlanma, güvenilirlik ve yaş etkileri olan Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (11) PET analizi. Hum Psychopharmacol 7: 157-165.

Elmdə CrossRefWeb

52. ↵

Oades RD, Halliday GM (1987) Ventral tegmental (A10) sistemi: nörobiyoloji. 1. Anatomiya və əlaqə. Brain Res 434: 117-65.

Medline

53. ↵

O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Narkotik istifadəsində şərtləndirici amillər: məcburiyyəti izah edə bilərlərmi? Psixofarmakologiya 12: 15-22.

54. ↵

Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Nikotinin nüvəli akumbenslərə təsirləri və asılılıq edən narkotik maddələrə bənzərliyi. Təbiət 382: 255-257.

CrossRefMedline

55. ↵

Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbital və mediyal prefrontal korteks və psixostimulyant sui-istifadə: heyvan modellərində tədqiqatlar. Cereb Cortex 10: 326-333.

Abstract / FREE Tam Mətn

56. ↵

Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Kompulsif thalamic özünü stimullaşdırılması: metabolik, elektrofizyoloji və davranışla əlaqəli bir vəziyyətdir. Ağrı 27: 277-290.

CrossRefMedlineWeb Elm

57. ↵

Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Tedavi gören patolojik kumarbazlarda madde bağımlılığı modelleri. Addict Behav 8: 425-428.

CrossRefMedlineWeb Elm

58. ↵

Ray JP, Qiymət JL (1993) Macaque maymunlarında talamusun mediodorsal nüvəsindən orbital və medial prefrontal korteksə proqnozların təşkili. Comp Neurol 337: 1-31.

CrossRefMedlineWeb Elm

59. ↵

Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Dopaminetransporter knockout siçanlarında kokain özünü idarəetmə. Nature Neurosci 1: 132-137.

CrossRefMedlineWeb Elm

60. ↵

Rolls ET (1996) Orbitofrontal korteks. Xahiş olunur 351: 1433-1443.

MedlineWeb of Science

61. ↵

Ross SB, Jackson DM (1989) In vivo ildə siçan 3H raclopride toplanması kinetik xüsusiyyətləri. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6-12.

MedlineWeb of Science

62. ↵

Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Beyin görüntülənməsi üçün radiofarmatikalar. Semin Nucl Med 24: 324-349.

CrossRefMedlineWeb Elm

63. ↵

Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Mediotalam sisteminin davamlı özünü stimullaşdırılması ilə asılılıq kimi davranış. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55-61.

CrossRefMedlineWeb Elm

64. ↵

Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontal korteks və bazolateral amigdala öyrənmə zamanı gözlənilən nəticələri kodlayır. Nature Neurosci 1: 155-159.

CrossRefMedlineWeb Elm

65. ↵

İnnogen dopamin DNPX-nin rektorları tərəfindən dopamin D1989 reseptor sıxlığını azaldır: insan beyninin pozitron emissiya tomoqrafiyası üçün təsiri. Sinapse 2: 3-3.

CrossRefMedlineWeb Elm

66. ↵

Stuss DT, Benson DF (1986) Frontal loblar. New York: Raven Press.

67. ↵

Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Orbitofrontal korteks: davranış meymununda nöron fəaliyyəti. Exp Brain Res 49: 93-115.

MedlineWeb of Science

68. ↵

Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) İnsan beyininin pul mükafatı ilə aktivləşdirilməsi. NeuroReport 8: 1225-1228.

MedlineWeb of Science

69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Primat orbitofrontal korteksdə nisbi mükafat üstünlüyü. Təbiət 398: 704-708.

CrossRefMedline

70. ↵

Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Sosial və duygusal selfregulation. Ann NY Acad Sci 769: 213-239.

MedlineWeb of Science

71. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Kokain asılılığından və çəkilməsindən beynin qlükoza metabolizmasında dəyişikliklər. Am J Psychiat 148: 621-626.

Abstract / FREE Tam Mətn

72. ↵

Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Kokain istismarçılarının uzun müddətli frontal beyin metabolik dəyişiklikləri. Sinapse 11: 184-190.

CrossRefMedlineWeb Elm

73. ↵

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Dopamin D2 reseptorunun mövcudluğunun azalması kokain istifadəsində azalmış frontal metabolizm ilə əlaqələndirilir. Sinapse 14: 169-177.

CrossRefMedlineWeb Elm

74. ↵

İnsan beynindəki 1993C raclopride bağlanmasının təkrarlanan tədbirlərinin təkrarlana bilməsi, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (11b) . J Nucl Med 34: 609-613.

Abstract / FREE Tam Mətn

75. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Spirtli içkilərdə inhibitor nörotransmissionə serebral cavab azaldılıb. Am J Psychiat 150: 417-422.

Abstract / FREE Tam Mətn

76. ↵

[1994C] raclopride ilə endogen dopamin rəqabətini görüntüləyən Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (11) insan beynində. Sinapse 16: 255-262.

CrossRefMedlineWeb Elm

77. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Kokain kimi metilfenidat mı? İnsan beynində farmakokinetikası və paylanması ilə bağlı araşdırmalar. Arch Gen Psychiat 52: 456-463.

Abstract / FREE Tam Mətn

78. ↵

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kokain asılılığı: PET ilə görüntüləmə tədqiqatlarından əldə edilən hipotez. J Addict Dis 15: 55-71.

MedlineWeb of Science

79. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Dopamin reseptorlarında azalır, alkoqolik dopamin daşıyıcılarında deyil. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594-1598.

MedlineWeb of Science

80. ↵

Volokow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Detokslaşdırılmış kokainlərə bağlı maddələrdə striatal dopaminerjik reaksiyanı azaldıb. Təbiət 386: 830-833.

CrossRefMedline

81. ↵

Volkow ND, Wang GJ, Ümumi JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Erkən və gec spirtli detoksifikasiya zamanı spirtli içkilərdə lorazepamın bölgə metabolik cavabını. Alcohol Clin Exp Res 21: 1278-1284.

CrossRefMedlineWeb Elm

82. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) İnsanın beyin beynində görünən ekstrastriatal dopamin reseptorları üçün iki PET radioligandlarının müqayisəsi. Sinapse 15: 246-249.

CrossRefMedlineWeb Elm

83. ↵

Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Əvvəlki narkotik təcrübələrini geri çağırmaqdan ötrü istəklər əsnasında bölgə beyin metabolik aktivasiyası. Life Sci 64: 775-784.

CrossRefMedlineWeb Elm

84. ↵

Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Mediodorsal talamik nüvənin eksitotoksik lezyonları intravenöz kokain özünü idarəsini artırır. Psixofarmakologiya (Berlin) 140: 225-232.

CrossRefMedline

85. ↵

Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Xroniki yaşayış maddələrinə qarşı təcavüzkarların və ümumi ambulator əhalinin milyon şəxsiyyət profillərinin müqayisəsi. Psychol Rep 71: 71-79.

CrossRefMedlineWeb Elm

86. ↵

Young CD, Deutch AY (1998) Thalamic paraventricular nucleus lezyonlarının kokainlə əlaqəli lokomotor aktivliyinə və duyarlılığına təsirləri. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.

CrossRefMedlineWeb Elm