Uzun müddətli kokainin özünü idarə etməsindən sonra (2011) dəyişikli fronto-kortikal və striatal funksiyanı sübut edən sübutlar

Nöropsikofarmakologiya. 2011 Noy; 36 (12): 2431-2440.

2011 Xəbərlər yayımlandı. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Bu məqalə olmuşdur istinadən PMC-də digər məqalələr.

Get:

mücərrəd

Kokain bağımlılığı tez-tez kemiricilərin özünü idarə etməyi öyrənən təcrübəli paradiqmalarda modellidir. Bununla belə, bu modellərin kokain asılılığının klinik nörokimyası tədqiqatlarında müşahidə olunan funksional dəyişiklikləri əks etdirdiyi dərəcədə məlum deyil. Uzun müddətli, uzun müddətli kokain SA sxeminə məruz qalan siçovulların bazal və uyğundur beyin funksiyasını qiymətləndirmək üçün maqnetik rezonans görüntüləmə (MRİ) istifadə etdik. Xüsusilə, bazal metabolizma ilə əlaqəli bazal serebral qan həcmini (bCBV) ölçdük və dopamin-relizator amfetaminin uyğundur farmakoloji MRI (phMRI) cismini xəritələşdirməklə dopaminergik sistemin reaktivliyini qiymətləndirdik. Kokainə məruz qalan subyektlər fronto-kortikal bölgələrdə, nüvəli akumbens, ventral hipokampus və talamusda azalmış bcbv sergilemiştir. Kokain qrupu həmçinin ventrostriatal sahələrdə amfetaminə zərif funksional cavab göstərmişdir ki, bu da ümumi kokain alışı ilə əhəmiyyətli dərəcədə korrelyasiya edilmişdir. Retikulyar talamusta bCBV və amfetamin ilə təyin olunmuş frontal cavab arasındakı ters əlaqə, nəzarət nöqtələrində yox, kokain qrupunda yox idi və bu nəzərə çarpan dövrə daxilində inhibitorlu qarşılıqlı dərman vasitəsi tərəfindən təhlükəyə düşə bilər. Mühüm olaraq, histopatoloji analizdə kokaina məruz qalmış subyektlərin beynindəki mikrovaskulyar yatağın əhəmiyyətli dəyişiklikləri təsbit edilməmişdir. Bununla yanaşı, təsnifatın nəticələri kokain səbəbindən yaranan damar ziyanına aid edilə bilməz. Sıçanta kronik, uzun müddətli kokain SA olan laboratoriya heyvanlarında kompulsiv dərman qəbulunun davranış ifadəsi üçün məqbul nevrobioloji substrat kimi xidmət edən fokso-kortikal və striatal dəyişikliklər çıxaran bu nəticələr sənədidir.

Keywords: kokain, fMRI, phMRI, dopamin, asılılıq, siçovul

GİRİŞ

Xroniki kokain istifadəsi kokain asılılığını müəyyən edən dərman qəbuluna nəzarətin itirilməsinə əsaslanan uzunmüddətli nörobioloji dəyişikliklər meydana gətirir (Koob et al, 1998). İnsan neyroimaging tədqiqatları bu dəyişikliklərin xarakterinə və xüsusi davranış və ya simptomlarla əlaqələrinə işıq tutmağa başladı. Kəskin kokain istifadə edənlərin cəbhə xəttindəki perfüzyonu və maddələr mübadiləsi bir çox tədqiqatçı tərəfindən bildirilmişdir (Strickland et al, 1993; London et al, 1999; Volkow et al, 1992). Frontal bölgələrin pozulmuş funksiyası davamlı nöropsikoloji çatışmazlığına və dərman qəbuluna maneə törətməsinə bağlıdır və tez-tez relapsınStrickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Positron emissiya tomoqrafiyası (PET) tədqiqatları ilə seçici D2 dopamin (DA) ligandları kokain asılılığı olan subyektlərin D-də davamlı azalma olduğunu göstərir2 DA reseptorunun mövcudluğu (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) və 'mükafat dövrü' nüvəsi və digər komponentlərində dopaminerjik reaksiya azalmışdır (Volkow et al, 1997), bu mövzularda müşahidə olunan təbii gücləndiricilərə azalmış həssaslıqlaVolkow et al, 2007). Son tədqiqatlar göstərir ki, katekolamin sxemlərinin dəyişən funksional keçidləri kokain ifrazçılarında müşahidə edilən kortikal funksiyanın pozulmasına mane olan zəmanət altına düşə bilər. Bu, bağımlılıkçı dövlətlərlə əlaqəli neuroadaptasion proseslər üçün yeni yolları əks etdirən bir nəticəyə (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Kokain istismarı tez-tez siçovulların özünü idarə etmək məqsədilə hazırladığı (SA) dərmanlar hazırladığı eksperimental paradiqmalarda preklinik olaraq modelləşdirilir. Müxtəlif SA nümunələrini istifadə edərək, eksperimentlər narkotik maddə asılılığının bir neçə vacib xüsusiyyətlərini, o cümlədən kompulsif narkotik axtarışınıVanderschuren və Everitt, 2004), nəzarətsiz narkotik istifadə (Ahmed və Koob, 1998) və SA-yə motivasiya artırdıPaterson və Markou, 2003). Bu xüsusiyyətlər bu modellərin könüllü dərman qəbuluna aid neuroplastik hadisələri tədqiq etmək üçün mükəmməl bir üzün etibarlılığını təmin edir (Roberts et al, 2007). Lakin, PET tədqiqatlarında müşahidə edilən striatal ərazilərin blunted DA məsuliyyəti kimi kokain asılılığının xüsusi klinik əlaqələri (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004), ənənəvi qısamüddətli, məhdud girişli kokain SA paradiqmaları ilə adekvat şəkildə modellenmiş kimi görünmürlər, bunun əvəzinə 'həssaslaşmış' (yəni artan) dopaminerjik reaksiyalar müşahidə olunur (Narendran və Martinez, 2008). Bundan əlavə, bu modellərin insan neyroimaging tədqiqatlarında müşahidə edilən çox nöro-funksional dəyişiklikləri təkrarladığı ölçü hələ də məlum deyil.

Bu işdə kokain SA-nın siçovul modelində bazal və uyğundur beyin funksiyasını xəritələşdirmək üçün maqnetik rezonans görüntüləmə (MRİ) istifadə etdik. İnsanlarda yüksək dozalı, xroniki kokain istifadəsinin xüsusiyyətlərini modelləşdirmək üçün uzun müddətli (52 gün), genişlənmiş (12) SA protokolu tətbiq edildiGawin və Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Dərmanın kəskin toksik təsirlərini minimuma endirmək və yüksək dozada kokainin özünü idarə etməsinə davamlı motivasiya təmin etmək üçün təkrarlanan qaçırma dövrləri tətbiq edilmişdirRoberts et al, 2007). 10 gündəki detoksifikasiya dövründən sonra biz mikrovaskulyar basal beyin qan həcmini (bCBV) ölçərək,Gaisler-Salomon et al, 2009; kiçik et al, 2004) və CB-nin əsaslı farmakoloji MR (PHMİ) protokolundan istifadə edərək DA-releaser amfetaminin yaratdığı funksional cavabı xəritələşdirərək dopaminergik sistemin reaktivliyini qiymətləndirdiGozzi et al, 2010; Qara et al, 2004). Bəzi beyin bölgələrinin işə salınması və funksional məsuliyyətini nəzərə alan dövrlərdə tənzimləmə prosesini təyin etmək üçün istirahət (BKBV) və amfetamin-uyarılmış (rCBV) cavabları arasında korrelyasiya təhlili aparılmışdır. Nəhayət, post-mortem Uzun müddətli kokain SA-nun birbaşa vaskulyar və nörotoksik təsirlərinin görünmə nəticələrinə potensial töhfəsini qiymətləndirmək üçün histopatoloji müayinələri aparılmışdır.

MATERİALLAR VƏ METODLAR

Eksperimental heyvanların rifahı və qorunmasını tənzimləyən İtaliya qaydalarına uyğun olaraq həyata keçirildi. Protokollar həmçinin, yerli heyvan qayğı komitəsi tərəfindən laboratoriya Animal Care Prinsipləri (NIH nəşr 86-23, 1985 yenidən baxılmış) qaydalarına uyğun olaraq nəzərdən keçirildi.

Kokain SA

Kokain SA üçün aparat

Kokain SA-nın keçirdiyi siçovullar əvvəlcədən təsvir edilən əməliyyat otaqlarında test edilmişdir (Moretti et al, 2010). Hər bir eksperimental kamera (Med Associates, St Albans, VT) hər bir qolu üzərində və 2900-Hz ton modulunun üstündə yerləşdirilən bir əyləc işarəsi ilə təchiz edilmişdir. Bir infuziya pompası xarici bir kateter vasitəsilə bir kanalı maye döndəriciyə (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA) birləşdirildi. Məlumatların əldə edilməsi və əməliyyat-plan parametrləri Med-PC proqramı (Med Associates) tərəfindən idarə olundu.

Kokain SA proseduru

30-275 g çəkisi olan 300 kişi Lister-keçmiş siçovulların (Charles-River, Margate, Kent, Böyük Britaniya) fərdi olaraq su ilə təchiz edilmiş temperatur və rütubətə nəzarət edilən bir otaqda yerləşdirilib ad libitum. Heyvanlar, 300 g (± 10 g) daimi bədən çəkisini saxlamaq üçün sınaqdan keçməmiş qida idi.

Onlar gəldikdən sonra siçovulların 1 həftəsi üçün uyğunlaşdılar və daha sonra yuxarıda göstərildiyi kimi, juguler venada kateter ilə implantasiya olundular (Moretti et al, 2010). 7 günlük bərpa müddətindən sonra siçovullar əməliyyat kamerasına aparıldı. Kokain SA proseduru sabit bir nisbətdə (FR) 1 möhkəmləndirmə qrafiki altında başladı. Aktiv qolun üzərindəki hər basqı 0.1 ml kokain hidroklorid məhlulu ilə infuziya ilə əlaqələndirilir (infuziya başına 3 μg və 300 qr olan siçovullarda 1 mq / kq) və əlavə olaraq stimulun eyni vaxtda işıqlandırılması (replika) ) işıq və kameranın işığının 300 saniyə ərzində sönməsi. 'Aktiv olmayan' qolu üzərində basmaların proqramlaşdırılmış bir nəticəsi olmadı. Hər dərman infuziyası ('mükafat çatdırılması') 20-lik bir qolun geri çəkilməsini izlədi. İlk üç 'təlim' sessiyası ya 20 infuziya və ya seansın başlamasından 50 saat sonra dayandırıldı. Sonrakı 2 seansda kokainin istifadə müddəti 30 saata (12-1800 saat) qədər uzadıldı, vahid dozası 0600 μg / infuziya (siçovullarda 0.150 mq / kq-a uyğun olaraq 0.1 ml 1.5 mg / ml kokain məhlulu) azaldıldı. 0.5 g ağırlığında) və FR tədricən 300-ə (seanslar 3-4) və nəticədə 6-ə (qalan 5 seans) qədər artdı.

Kateter çatışmazlığını itirən və ya qeyri-sağlam görünən (yəni infeksiya əlamətləri göstərən) subyektlər tədqiqatdan çıxarıldı (11 mövzusu tamamilə). 48-72 təkrarlanan dövrlər 16 (sessiya 14, 72 saat), 23 (sessiya 18, 72 saat) və 31 (sessiya 23, 48 saat) günlərində tətbiq olunaraq, kəskin kokain səbəbli intoksikasiya riskini minimuma endirdi. Session 30 daha uzun (5 gün) binge abstinence və iki əlavə seans izlədi. Belə fasilələr MHİ-nin və SA protokolunun vaxtında tətbiq olunan nisbətən çox sayda subyektin üzərində uyğunlaşdırılmasının zəruriliyi səbəbindən tətbiq edilmişdir. Ev qəfəsi içərisində 10 gündə bir detoksifikasiya müddəti görüntüləmə sınaqdan əvvəl təqdim edildi.

Vasitə SA proseduru

Bazel referans qrupu olaraq 14 sıçanlarının bir qrupu istifadə edilmişdir. Subyektlər, bir koç kateteri ilə implantasiya edilmiş və əməliyyat zamanı istifadə edilən kokain vasitəsinin (salin, 0.1 ml) istifadəsi istisna olmaqla, yuxarıda təsvir edilən eyni təlim və SA prosedurlarına (SA sessiyalarının müddəti və qalıcılığı da daxil olmaqla) məruz qalıblar iclaslar.

Maqnetik Rezonans Görüntüləmə

Heyvan hazırlığı

Sonuncu SA sessiyasından 10 gün sonra görüntüləmə işləri aparılıb. Heyvanların hazırlanması və MRG əldə parametrləri əvvəllər daha ətraflı təsvir edilmişdir (Gozzi et al, 2010; Qara et al, 2004). Qısaca, siçovullar 3% halotan ilə uyğundur, trakeotomized və mexaniki respirator ilə süni havalandırılır. Femoral arteriya və damar qanaxmalara gətirib çıxardı və heyvanlar D-tubocurarine ilə iflic edildi. Əməliyyatdan sonra halotan səviyyəsi 0.8% səviyyəsində müəyyən edilmişdir. Bütün subyektlərin bədən temperaturu fizioloji diapazonda saxlanılır və orta arterial qan təzyiqi (MABP) femoral arteriya vasitəsilə davamlı izlənilir.

MR görüntü alınması

Anatomik və fMRI vaxt seriyaları Bruker Avance 4.7 Tesla sistemində əldə edilmişdir. Heyvanlar xüsusi hazırlanmış tutma dəstəyində meylli bir şəkildə yerləşdirildi və 'Siçovul Beyni' əyri bir dördbucaqlı iki döngülü qəbul bobini (Bruker, Ettlingen, Almaniya) heyvan kəlləsinin üstünə qoyuldu və heyvan sahibinə bərkidildi. Heyvan sahibi daha sonra yalnız radiotezlik ötürülməsi üçün istifadə olunan 72 mm quş kafesi rezonatoruna (Bruker) quraşdırıldı. Hər iki rulon da istehsalçı tərəfindən təmin edilən standart komponentlərdir.

AT2ağırlıqlı anatomik həcm RARE sekansı (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, RARE faktör 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matrisi, 20 bitişik 1 mm dilimləri) və bir zaman seriyasını əldə edin (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, RARE faktör 32, dt = 27) eyni xətti əhatə ilə, ≈1 mm funksional piksel həcmini verir3. Hər iki qrup üçün Total MRI vaxt seriyası əldə vaxt 58 min (128 təkrar) idi.

Beş istinad nümunəsindən sonra beyin qan həcminə (rCBV) həssas olan fMRI siqnal dəyişiklikləri etmək üçün 2.67 ml / kq kontrast agent Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Fransa) enjekte edildiMandeville et al, 1998; Qara et al, 2003). D-amfetamin (0.5 mg / kq) intravenöz kontrast maddə enjeksiyonundan 25 dəqiqə sonra verildi və MRG məlumatları 25 dəqiqə müddətində əldə edildi. Pambetamin dozası əvvəlki halına görə seçilib vivo ilə işlər (Qara et al, 2004; Gozzi et al, 2011). Doza güclü beyin aktivləşdirilməsini təmin edir, 'tavan' rCBV reaksiya vermir (Micheli et al, 2007) və halotan anesteziyası altında homeostatik olaraq kompensasiya edilən müvəqqəti MABP cavablarınıGozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Məlumat Təhlili

Bazal CBV

Hər bir sınaq üçün bCBV vaxt seriyası görüntü verisi ümumi xətti model (Worsley et al, 1992). Bireysel mövzular stereotaksik sümük beyin MRİ şablon setinə spatially normallaşdırıldıQara et al, 2006a). Siqnal intensivliyi dəyişməsi bCBV (t) əvvəlcədən təsvir edilən pixel-əsaslı şəkildəChen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). bCBV vaxt seriyası kontrast maddə enjeksiyonundan sonra 4.5 dəqiqədən başlayaraq bir 6.8-min vaxt pəncərəsi üzərində hesablanmışdır. Fərdi subyektlər üçün ortalama bCBV həcmi 10 vaxt nöqtələrinin vaxtında ortalaması ilə yaradılmışdır. Kontrast agenti yuyulması üçün xətti detrending tətbiq edildiQara et al, 2003). Voxel-ağıllı qrup statistikası FSL (Dəmirçi et al, 2004) çoxsəviyyəli Bayesian çıxışından istifadə edərək, 0.7 mm məkan düzəldici ilə, a Z eşik> 1.6 və düzəldilmiş bir çoxluq əhəmiyyəti həddi p= 0.01.

D-amfetaminə phMRI cavab

MRI siqnal intensivliyi dəyişiklikləri əvvəlcədən təsvir edilən kəsik CBV (rCBV) halına çevrilmişdir (Mandeville et al, 1998) və qan hovuzundan kontrast maddənin aradan qaldırılmasını hesaba çəkdiQara et al, 2003). Amfetamin problemi üçün rCBV vaxt seriyası, 12.5-min prechallenge və 24-min postchallenge penceresini əhatə edir. Voxel-müdrik statistika, 0.7 mm məkan düzəltməli FEMAT istifadə edərək və amfetamin səbəbli rCBV cavabının temporal profilini tutan bir model funksiyası (Əlavə Şəkil S1) istifadə edilmişdirQara et al, 2006b). Yüksək səviyyəli qrup müqayisələri çoxsəviyyəli Bayesian çıxışından keçirilmiş və atılacaqdır Z> 1.6 düzəldilmiş bir çoxluq hüdudu ilə p= 0.01. Kokain siçovullarında D-amfetaminin dəyişdirilmiş striatal reaktivlik hipotezini xüsusi bir şəkildə test etmək üçün əsas subkortikal bölgənin (striatum, talamus, hipokampus, hipotalamus striatum, ventral pallidum, BNST və amigdala) bir 3D ikili maskası istifadə edilmişdir. siçovul beyin atlasının rəqəmsal rekonstruksiyası (Qara et al, 2006a) və daha yüksək səviyyəli FSL analizindən əvvəl, əvvəlcədən rCBV vaxt seriyası üçün istifadə olunur. Bu prosedur çoxlu müqayisələrin sayını azaltmaqla təhlilin statistik gücünü artırır (Huettel et al, 2004). Effektin regional spesifikliyini hipotezsiz şəkildə araşdırmaq və beyində amfetamin reaksiyasında ümumiləşdirilmiş azalmaları istisna etmək üçün, eyni analiz maskelenmemiş rCBV məlumat dəstləri (Əlavə Şəkil S5) üzərində təkrar edilmişdir. Faiz həcmi (VOI), amfetamin problemi üçün bCBV dəyərləri və vaxt kursları deməkdir,Qara et al, 2006a; Gozzi et al, 2008). Orta bCBV-dəki statistik fərqlər bir tərəfli ANOVA testindən sonra Fişerin çoxsaylı müqayisə üçün testindən istifadə edərək qiymətləndirilmişdir.

Korrelyasiya təhlili

Korrelyasiya edilən bBBB və D-amfetamin-reaktiv rCBV reaksiyalarının obyektləri qruplar səviyyəsində GLM çərçivəsi çərçivəsində FSL (məs. FSL)Qara et al, 2007a, 2007b). Qrup qrupu bCBV xəritələrinin (medial prefrontal, insular, orbitofrontal, somatosensory korteks, caudate putamen, nüvə accumbens, retikulyar talamus və posteroventral talamus) nəticələrinə əsasən bir sıra nümayəndələrin VOI seçilmişdir. Hər bir VOİ üçün dizayn matrisi anatomik strukturda qrupun orta bCBV siqnalını tutan bir regressordan ibarət idi və digərində, sıfır orta bCBV vektorunu N seçilmiş istinad strukturundan qrupdakı mövzular. Məqalələr Zreferativ cavab ilə müsbət və mənfi korrelasiyaları ələ keçirən kontrasts vasitəsilə statistik göstəricilər hesablanmış və Z> 1.6 və düzəldilmiş çoxluq əhəmiyyəti həddi p= 0.01. Müvafiq bağırsaqlı bCBV və rCBV cavablarının linear regresiya sahələri bCBV və fərdi subyektlər arasında amfetaminə ortalama rCBV reaksiyası ilə hesablanır, sonuncu 20 min (4-24 min postinjection) vaxt pəncərəsi üzərində ortalama cavab olaraq ifadə edilir.

Histopatologiya

10 kokain mövzusu və 8 təsadüfi seçilmiş nəzarətləri əvvəlcədən təsvir edilən histopatoloji qiymətləndirməBarroso-Moguel et al, 2002). MRI təcrübəsindən sonra siçovulların dərin anesteziya altında saxlanıldığı (halotan 5%) və bir 15-min salinanın 10-min infuziyası əvvəlində fiksatör media (5% buffered formalin) bir 24-min aorta perfüzyonu edildi. Mükəmməl beyinlər çıxarılıb və daha çox 72-200 h üçün fixativ həlldə saxlanılır. Brain trimming sonra 400-5 g ağırlığında siçovulların üçün nəzərdə tutulmuş beyin matrisi (ASI Alətləri) istifadə edilmişdir. Doku nümunələri XNUMX-μm-nazik dilimlərə bölünmüş parafin idi və hematoxylin-eosin və Luxol Fast BlueScholtz, 1977). Analiz edilən dilim və beyin bölgələri cingulate və prefrontal korteks, caudate putamen, corpus kallosum, hipokampus (C2), serebellum (purkinje hüceyrələri) və əsas nigra idi. İmtahan iki araşdırmaçı veterinar patologiyası tərəfindən həyata keçirildi.

NƏTİCƏLƏR

Xroniki Kokain SA

Bütün mövzular 33 kokain SA sessiyalarını 52 gün müddətində uğurla tamamladı. SA tərəfindən istifadə edilən cədvəl tədqiqat boyunca uzun müddət davamlı və davamlı bir şəkildə kokain alındıŞəkil 1). Mövzu başına SA kokaininin ortalama kümülatif istehlakı 1138.4 ± 33.3 mg / rat idi. Hər iki aktiv səviyyəli pres və kokain alışı eksperiment boyunca olduqca sabit görünürdü, baxmayaraq ki, doğrusal regressiya zəif, lakin əhəmiyyətli (p<0.03, F = 4.62) bütün homojen seanslar müqayisə edildikdə zaman keçdikcə ümumi artan kokain qəbuluna meyl (seanslar 4-31, FR 3-5, aşırı durma aralıqları 48-72 saat) (Əlavə Şəkil S2).

Şəkil 1 

(a) kokain SA qrupunda qeydə alınmış aktiv lever presslarının sayı (N= 19) və nəzarət (salin SA, N= 14). Kokain SA proseduru sabit bir nisbətdə (FR) 1 gücləndirilməsi proqramı çərçivəsində başlandı. İlk üç təlimlər ...

Bazal CBV

Kronik kokain administrasiyasının bazal beyin funksiyasına təsirini araşdırmaq üçün kokain SA və nəzarət subyektlərində bCBV ölçüldü və qruplar arasında statistik cəhətdən əhəmiyyətli fərqlər göstərən bölgələri təsvir etdik. SA kokainli sıçanlar, nəzarət siçovulları ilə müqayisədə bir neçə beyin sahələrində əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdırRəqəmlər 2Və3) .3). Effekt mediial-prefrontal, sintum, orbitofrontal korteks, septum, ventral hipokampus, çekirdek akumbensinin əsas bölgəsi, habelə raphe nuclei və retikulyar talamik sahələrdə görkəmli idi. Qruplar arasında ümumi CBVdə heç bir fərq müşahidə edilməmişdir (p= 0.23, Tələbə t-test). BKBV ilə ümumi kokain alınması arasında müayinə olunan bütün VOİ-lər arasında əlaqə yoxdur (P> 0.16, bütün səs səsləri).

Şəkil 2 

Sıçanlarda xroniki olaraq özünü idarə edən kokain (kokain SA; N= 20) vs nəzarət obyektləri (SA vasitəsi; N= 14; Z> 1.6, çoxluq düzəldilməsi p= 0.001) üfüqi təmsil edir ...
Şəkil 3 

3D nümayəndəsi anatomik həcmdə ortalama bCBV (VOIs, Qara et al, 2006a) kokain SA (N= 20) və nəzarət mövzularında (salin SA; N= 14). AcbC, çekirdek akumbensinin nüvəsi; AcbSh, çekirdek akumbensinin qabığı; Amy, amigdala; Cq, cingulate korteks; ...

D-Amfetaminə funksional cavab

Striatal dopaminerjik reaktivliyi araşdırmaq üçün, kokain SA və nəzarət siçovulları DA-relizator amfetaminlə mübahisə edilərək, narkotik tərəfindən verilmiş rCBV cavabının böyüklüyündə funksional dəyişikliklərin olması voxel-statistika statistikası ilə qiymətləndirilmişdir. Əvvəlki tədqiqatlarlaQara et al, 2004), amfetamin hər iki qrupda subkortikal və kortikal bölgələrin güclü aktivləşdirilməsini təmin etmişdir (Əlavə Şəkil S3). Kronik olaraq kokainə məruz qalan siçovullar, striatumda amfetaminə nəzarət sıçanlarına nisbətən zərif funksional cavab göstərmişlər (Şəkil 4 və Əlavə Şəkil S3). Effekt, nəzarət edilməmiş rCBV vaxt profillərində (Əlavə Şəkil S4) də aydın oldu. Öz-özünə tətbiq olunan kokainin amfetaminə qarşı striatal cavabının böyüklüyünün kümüentiya kokain alışı ilə qarşılıqlı əlaqəsi olduğu təsbit edildi (p= 0.03, Şəkil 4). Sensor-motor və orbitofrontal korteksdə (Əlavə rəqəmlər S3 və S5) amfetaminə azaldılmış funksional cavabın əlavə mənbələri müşahidə olunmuşdur.

Şəkil 4 

Sıçanlarda D-amfetaminə zəiflədilmiş rCBV cavabını əks etdirən subkortikal beyin bölgələrinin ortogonal görünüşü (a: yatay, b: coronal, c: sagittal) kronik olaraq özünü idarə edən kokain (SA kokain; N= 20) vs nəzarət obyektləri (SA vasitəsi; N= 14; ...

Amfetaminin idarəsi MABP-də (Əlavə Şəkil S6) müvəqqəti artımlar yaradır. Təsir funksional cavab ilə müvəqqəti olaraq əlaqələndirilməmiş və vasopressiv cavabların əhəmiyyətli RCBV dəyişiklikləri olmadan homoseksual kompensasiyaların olduğu qan axınının autoregulyatoru üçündürGozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Arterial qan qazları (saCO2 və paO2) fMRI vaxt seriyasından əvvəl və sonra ölçüldü (Əlavə Cədvəl S1). Orta və ya sonradan alınma müddətində statistik olaraq əhəmiyyətli fərq yoxdur paCO2 qruplar arasında dəyərlər tapılıb (p> 0.1, bütün qruplar; bir tərəfli ANOVA).

Bazal və kədərlənmiş fəaliyyət arasında korrelyasiya

Bazal və uyarılmış funksional fəaliyyət arasında bir əlaqə yaratmaq və bu iki dövlətin nəzarəti altında tənəzzüllərin araşdırılması məqsədilə biz bcbv və amfetaminlə əlaqəli cavab və özünü idarə edən kokain heyvanları arasında korrelyasiyanı qiymətləndirdik. BFB və amfetamin səbəbli rCBV cavabları arasındakı əlaqələr yoxlanılmış bölgələrdən hər hansı bir qrupda yox idi, lakin nəzarət subyektlərində amfetamin səbəbli rCBV ilə frontonda ters əlaqə yarandı (retikulyar və posterior-ventral talamus istisna olmaqla) -kortikal sahələr (Əlavə rəqəmlər S7 və S8). Kokain SA qrupunda (Əlavə Şəkil S8) bu cür korrelyasiya olmadı.

Histopatologiya

Beynin ağ və boz maddə, glial və interstisial bölmələr, eləcə də makro- və mikro-damar, ependimal və meningeal strukturların histopatoloji qiymətləndirmələri hər iki qrupda hər hansı bir nöroselel, interstisial və mikrovaskulyar lezyonları qeyd etməmişdir. Xüsusilə, araşdırılan beynin hər hansı birində hücresel piknoz və ya atrofi, elyaf dəyişməsi, nekroz və interstisyel ödem izləri yox idi, nə də mikrovasküler və kapilyar yatağı (yəni bazal membran dilatasiyası və ya qırılma, hemorajiya, endotelyal qalınlaşma və ya divar fibrozisi, tromboz və ya tıkanma, nekroz və endotelial hüceyrələrin vakuolasiyası).

MÜZAKİRƏ

Hazırkı araşdırma, ratda olan kronik, genişletilmiş kokain SA'nın, insan kokain bağımlılarında görsel bulguları yakından izleyecek nöro-görüntüleme değişikliklerini ürettiğini gösterir. Xüsusilə, yüksək bilişsel funksiyalara və inhibitor nəzarətə (fronto-kortikal sahələrə), ehtiras və gözləmələrə (fronto-hipokampal sahələrə) və mükafata (mezolimbik) əsas töhfə verən bölgələrdə, bCBV-nin əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını müşahidə etdik. sahələr). Bundan başqa, kokain SA dopaminergik stimulaya azalmış striatal reaktivlik və retikulyar talamus və fronto-kortikal sahələrin aktivləşdirilməsi arasında inhibitorlu qarşılıqlı münasibətdə ehtimal olunan funksional dəyişikliklərin olması ilə əlaqədardır. Bizim nəticələr laboratoriya heyvanlarında kompulsiv preparatın davranış ifadəsi üçün əlverişli nörobiyoloji substrat kimi xidmət edən kronik və könüllü kokain qəbulundan sonra siçovul beyin funksiyasında çox dəyişikliklərin nöroimaging sübut edir.

Xroniki kokain istifadəsi tez-tez davranış paradiqmalarında modelləşdirilir, burada kemiricilər könüllü olaraq özünü idarə etmək üçün hazırlanırlar. Burada təkrarlanan binge abstinens dövrləri ilə uzun müddətli, geniş istifadə olunan kokain SA protokolu tətbiq edilmişdir (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson və Kish, 1996) insanlarda yüksək dozada, xroniki kokain istismarının xüsusiyyətlərini təqlid etmək. Uzunmüddətli SA paradiqmalarında ekoloji problemlərin olmasına baxmayaraq kompulsiv narkotik istifadə daxil olmaqla kokain asılılığının əsas klinik xüsusiyyətlərini əks etdirirlər (Vanderschuren və Everitt, 2004), narkotik vasitələrin istifadəsinəDeroche-Gamonet et al, 2004). Xroniki protokol istifadə olunur (bir sıçanın böyüklər ömrünün ≈ 10% Sharp və La Regina, 1998) tipik olaraq insan neyro görüntüləmə tədqiqatlarına yazılanlar kimi əhəmiyyətli bir kokain bağımlılığı (> 6 ay) olan xəstələrin populyasiyalarını təqlid etməyə imkan verir, beləliklə tapıntılarımızın tərcümə ilə əlaqəsini artırır. Üstəlik, kokainə geniş istifadə (yəni ⩾6 h) istifadəsinin, bilişsel funksiyalardakı davamlı dəyişikliklər kimi bağımlılığın spesifik nöro-davranış xüsusiyyətlərini xüsusi olaraq modelləşdirdiyi bilinir (Briand et al, 2008; George et al, 2007), kokainə artan motivasiya (Paterson və Markou, 2003) və narkotik qəbuledilməsində artım (Ahmed və Koob, 1998). Dərmanın kəskin toksik təsirlərini azaltmaq və yüksək dozda kokainin özünü idarə etməsinə davamlı motivasiya təmin etmək üçün təkrarlanan abstinensiya dövrləri tətbiq edilmişdirRoberts et al, 2007). Hazırkı protokolu ilə əldə edilən ümumi kokain alınması qısa əlamətdar paradiqmalarla müşahidə edilənə nisbətən daha yüksək olsa da, əldə edilən dəyərlər kəskin zəhərli həddən kifayət qədər uzaqdır (Mantsch et al, 2004; Wee et al, 2007), bu işdə müşahidə edilən ölümcülliyin olmamasını izah edir.

Limitsiz giriş protokolu ilə müqayisədə, dərman vasitəsi daxilində alternativ günlərdə yüksək və az sayda infüzyonlarWilson et al, 1994), buradakı genişletilmiş giriş protokolu yüksək dozada kokainin davamlı SA təmin etdi. Digər qruplar tərəfindən bildirildiyindən fərqli olaraq (Ahmed və Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; Wee et al, 2007), ardıcıl seanslar üzərində artan kokain alışına istiqamətli bir meyl aydın oldu (Əlavə Şəkil S2), baxmayaraq ki, dozun artmasının birmənalı sübutlarını müşahidə etmədi.

İstifadə olunan modelin bir məhdudiyyəti, mənfi nəticələrə baxmayaraq (məsələn, 'cəzaya müqavimət') baxmayaraq narkotik istifadəsinin davranış ölçmələrini əhatə etməməsidir. Deroche-Gamonet et al, 2004), insanlarda asılılığın əhəmiyyətli bir diaqnostik meyarı hesab edilən davranış xüsusiyyətidir (Amerika Psixiatriya Assosiasiyası, 2008). Çünki bu xüsusiyyət ca. Xərçənginə məruz qalan sümüklərin 20%Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), bu işdə göstərilən görüntüləmə dəyişiklikləri, bu davranışı sərgiləyən subyektlərin subsetlərini ehtiva edəcəkdir. Lakin, bu xüsusiyyətin bu işdə vurğulanmışlardan ayrı funksional dəyişikliklər ilə xarakterizə olunub olub olmadığının müəyyənləşdirilməsinə ehtiyac var.

10-gün təmizləyici dövr kokainin kəskin keçid təsirlərini istisna etməmək və kəskin abstinensial simptomların potensial müdaxiləsini beyin funksiyası tədbirlərinə minimuma endirmək üçün görmə tədqiqatından əvvəl tətbiq edilmişdir. Kəskin çəkilmə ilə əlaqəli ola biləcək nörokimyəvi və davranış dəyişikliklərinin əksəriyyəti dərhal dərhal başlamışdır, dərmana girişdən sona çatdıqdan sonra 6 və 72 h arasında zirvə olur və ümumiyyətlə son kokain sessiyasından 2-7 gün ərzindəBaumann və Rothman, 1998; Harris və Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler və Miczek, 1998; Markou və Koob, 1992). Beləliklə, təsnifatın nəticələrində kəskin kokain istifadəsi ilə əlaqəli keçici nörobioloji fenomeni olan böyük tənəzzüllər ehtimal olunur. Digər tərəfdən, müşahidə edilən funksional dəyişikliklərin kokain kəsilməsindən sonra qurulma göstərdiyi uzun müddətli neyrooadaptasion proseslərdən (yəni kokain istəklərinin inkubasiya edilməsindən) ibarətdirLu et al, 2004) və translational aidiyyəti var, çünki onlar relapsa meylli ola bilər.

BKBV-nin MRİ tədbirləri regional enerji metabolizmi və serebral qan axını ilə sıx bağlı olan istirahət bədənin funksiyasının yüksək qətnamə xəritələrinə imkan verir (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Bizim məlumatlar şişkin girus, prefrontal korteks, orbitofrontal korteks, həmçinin kokain SA subyektlərinin striatal və hippocampal sahələrində azalmış bCBV varlığını göstərdi. Frontal və striatal fəaliyyətlərin ardıcıl olaraq müşahidə olunduğu kokain bağımlılığının klinik nörokimyası tədqiqatı ilə ön razılaşma effektiStrickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; London et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) və narkomaniyaya qarşı nəzarəti pozğunluq, zorakılıq və inhibitor nəzarəti itkisi ilə əlaqədardırGoldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). Əksər hallarda siçovulların kokainə genişletilmiş (lakin məhdud olmayan) çıxışına icazə verən bilişsel çatışmazlıqlar müşahidə edilmişdirBriand et al, 2008; George et al, 2007) iş yaddaşını və davamlı diqqət vəzifələrini (iki prefrontal korteksə bağlı vəzifələr) və obyektlərin tanınma tədbirlərini (bir hipokampusa bağlı məsələ) əhatə edən bir fenomen. Hipokampal sistemlərin iştirakı da bu beyin strukturunun kontekstual kondisionerdə və yaddaşda oynadığı rolu ilə uyğun gəlir, kokain istifadəsi ilə dəyişən iki funksiyadan və replika ilə aradan qaldırılan özlemdə rol oynayacağına inanır Koob və Volkow, 2010). Eyni şəkildə, fronto-kortikal aktivlik və ventrostriatal DA hüceyrə atəşi və sərbəst buraxılma arasında yaranan əlaqə əlaqəsi nəzərə alınarsa, nüvəli akumbensdə azalmış bCBV gözlənilməz idiKalivas et al, 2005; Xalqlar et al, 2007). Bununla yanaşı, son dövrlərdə PET-in görüntüləşdirmə tədqiqatları kokain bağımlılarının müqayisəli subyektlərə nisbətən daha aşağı səviyyədə endogen DA göstərdi (Martinez et al, 2009) və primat tədqiqatları, kronik kokain istifadə edildikdən sonra striatal bölgələrdə qlükozanın azaldıldığını ortaya çıxardı, kokain artmasıyla daha çox ortaya çıxan bir xüsusiyyətPorrino et al, 2007).

Retikulyar talamik və raphe nüvəsində fokal bBBB azalmaları da müşahidə edildi. Köhnə tapıntı insan neyroimaging tədqiqatları ilə uyğundur. QABAerqik nörotransmitasiya, kobud istifadəsi qadağan edənlərinVolkow et al, 1998) və kokainin binge tətbiqi sonrasında retikulyar talamik bölgələrin uzadılmış overinhibə vəziyyətinin son elektrofizyolojik sübutlarıUrbano et al, 2009). Maraqlıdır ki, serotonin retikulyar talamusda GABAerqik nöronlar üzərində birbaşa uyğundurMcCormick və Wang, 1991), bu nüvələrin azalmış fəaliyyəti və şişirdəki bölgələrdə müşahidə olunan funksional birbaşa əlaqəli və bir qüsurlu dövrənin bir hissəsi ola bilər.

Müayinə edilən VOI'ların hər hansı birində total kokain alışı və bCBV arasında heç bir əlaqə bulunamamıştır. Korrelyasiya olmaması dərmanın təsirinə fərdi fərdiliyin təsirini göstərə bilər və ya maksimal BBQ dəyişiklikləri üçün lazım olan miqdardan çox ola biləcək yüksək miqdarda özünü idarə edən kokainlə əlaqələndirilə bilər.

İnsan PET araşdırmalarında müşahidə edilən azalmış striatal dopaminerjik cavabdehliyin bir fMRI əlaqəli olduğunu müəyyən etmək üçünVolkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004) bir phMRI protokolunu istifadə edərək, DA-releaser amfetaminin yaratdığı funksional cavabı eşitdik (Qara et al, 2004; Bifone və Gozzi, 2010). Bir neçə phMRI tədqiqatları amfetaminin yaratdığı striatal hemodinamik cavabın əsasən dopaminergik təsirləri əks etdirdiyini göstərən dəlil gətirmişdir (baxılmışdır). Knutson və Gibbs, 2007). Məsələn, amfetamin DA-zəngin ventrostriatal sahələrdə BOLD və ya rCBV artımlarının yaranmasına səbəb olan sinaptik DA konsentrasiyalarınaDixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Qara et al, 2007b; Yunanıstan et al, 2007). Üstəlik, amfetamin səbəbli rCBV reaksiyaları DA pozulan sahələrdə ləğv edilir (Chen et al, 1997, 1999), fetal və ya kök hüceyrə transplantasiyası sonrasında bərpa edilə biləcək təsirBjorklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Beləliklə, bu məlumatların məbləği amfetamin səbəbli rCBV reaksiyalarının striatal DA nörotransmission göstəricisi kimi etibarlı şəkildə istifadə edilə biləcəyini göstərir. Bu çərçivədə kokain SA qrupundakı amfetaminin zəifləmiş striatal rCBV reaksiyasının varlığı insanlarda PET işində müşahidə edilən ventrostriatal dopaminergik funksiyaya nisbətən azalmış cavabdehliyə doğru (Narendran və Martinez, 2008). Bu tapıntı kokain asılılığının ən çox yayılan klinik təzahürlərindən birinin uzun müddətli çəkilmə zamanı narkotik asılısı subyektlər tərəfindən bildirilən "hipohedoniya" və amotivasiyaya əsas qatqı təmin etdiyinə inanan bir inandırıcı preklinik neyro görüntüləmə əlaqəsini təmin edir (Volkow et al, 1997). Bu nəticə, kokainin DA sistemlərində əmələ gətirdiyi klinik və klinik öncəki neyroadaptasiya dəyişiklikləri arasında potensial əhəmiyyətli bir yazışmanı sənədləşdirir, ənənəvi kokain ifşa paradiqmaları ilə adekvat şəkildə modellenməmiş bir cəhət, burada 'həssas' (yəni artmış) dopaminerjik reaksiyalar müşahidə olunur. (tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir Narendran və Martinez, 2008). Qısamüddətli (5 gün) dərman preparatlarının tətbiqi protokollarından istifadə edərək gəmirici neyroimaging tədqiqatlarında eyni dərəcədə zərif striatal cavablar müşahidə edilməmişdir (Febo et al, 2005; Reese et al, 2004; və A Gozzi, yayınlanmamış nəticələr), bizim məlumatlar bu xarakteristikanın kemiricilərdə modelliləcəyini, yüksək dozada kokainin uzun və uzun müddətli olması tələb oluna bilər. Vacibdir ki, kokainə məruz qalan beyinlərin damar, neyroselüel və interstisial bölmələrində əhəmiyyətsiz mikroskopik zədələnmə müşahidə olunmuşdur. Anormal serebrovaskulyar proseslərin həyata keçirilən beyin funksiyasının hemodinamik tədbirlərinə (yəni, bCBV və rCBV) potensial töhfəsini istisna etməyə imkan verdiyi üçün bu nəticə vacibdir.

Dinlenme və amfetamin-uyarılmış (rCBV) reaksiyalar arasında korrelyasiya analizi, retikulyar talamik bölgələrdə bcBV ilə nəzarət subyektlərində amfetamin səbəbindən frontal aktivləşdirmə arasında, lakin kokain qrupunda ters əlaqə yaradır. Əvvəlki tədqiqatlar göstərir ki, retikulyar talamik aktivliyin inhibisyonu fronto-kortikal dopaminerjik nörotransmissiya (Jones et al, 1988), bu bölgələrin funksional bağlantısı ilə uyğun bir tapıntı (Paxinos, 2008) və retikulyar talamik nüvənin yüksək GABAergic sıxlığı (Paxinos, 2008). Thalamic retikulyar nüvəyə prefrontal proqnozlar diqqətli mexanizmlər üçün unikal bir dövrəZikopulos və Barbas, 2006), biz kokain SA qrupunda müşahidə olunan bazal və uyarılmış funksiya arasındakı korrelyasiyanın itkisinin siçovullarda müşahidə olunan diqqətəlayiq çatışmazlıqlar ilə əlaqəli ola biləcəyini fərz etməliyik.Briand et al, 2008; George et al, 2007). Kokain bağımlılığında thalamo-frontal işlev bozuklukları üçün önleyici bir rol, kokain istismarçılarının dinlenme şartlarında değiştirilmiş talamo-kortikal bağlanabilirliği gösteren son nöro-görüntüleme çalışmalarıyla desteklenir (Gu et al, 2010) və bir bilişsel vəzifəni yerinə yetirərkən (Tomasi et al, 2007). Lakin, korrelyasiya ölçmələri səbəbli birliyini əks etdirmirsə, bu araşdırmanın dəqiq təbiətini aydınlaşdırmaq üçün gələcək tədqiqatlar təmin edilir.

Xülasə olaraq uzun müddətli və uzun müddətli kokain SA keçmiş siçovullarda beyin funksiyasını dəyişdirmiş sübut təqdim edirik. Kliniki neyroimaging nəticələrinə uyğun olaraq, kokainə məruz qalan heyvanlar fronto-kortikal və talamik bölgələrdə bazal beyin funksiyasını azaldılar və DA-relizator amfetaminlə qarşılaşdıqdan sonra striatal bölgələrdə zəiflədilər. Bu, ümumi kokain alışı ilə əhəmiyyətli dərəcədə korrelyasiya olunmuşdu. Bu nəticələrin kokain-asılı xəstələrdə neyroimaging tədbirləri ilə tutarlılığı kokain bağımlılığının altında yatan neuroadaptations'ları araşdırmaq üçün sıçanda uzanan və genişletilmiş olan SA paradiqmalarının istifadəsini dəstəkləyir.

Minnətdarlıq

Histoloji hazırlıqları üçün, Valeria Corstan və Giuliano Turrini'yi phMRI tədbirlərinə üstün texniki dəstək və Histolab, Verona, İtaliya'dan Pamela Rodeger'e təşəkkür edirik.

Qeydlər

Bütün müəlliflər GlaxoSmithKline şirkətinin əməkdaşlarıdır. Müəlliflər, əsas işəgötürənlərindən əldə edilmiş gəlirlər istisna olmaqla, keçmiş 3 il ərzində heç bir fərdi və ya hüquqi şəxsdən tədqiqat və ya peşəkar xidmət üçün heç bir maddi yardım və ya kompensasiya almadıqlarını və buna görə də fərdi maliyyə xərcləri olmadığını bəyan edirlər potensial bir qarşıdurma təşkil edir.

Dəyişikliklər

Əlavə məlumat Neuropsychopharmacology veb səhifəsində (http://www.nature.com/npp)

Əlavə material

Əlavə Şəkil S1

Əlavə Şəkil S2

Əlavə Şəkil S3

Əlavə Şəkil S4

Əlavə Şəkil S5

Əlavə Şəkil S6

Əlavə Şəkil S7

Əlavə Şəkil S8

Əlavə Şəkil Afişaları

Əlavə Cədvəl S1

References

  • Ahmed SH. Narkotik maddə asılılığının hayvan modellərində validasiya böhranı: qeyri-pozğun narkotik maddənin narkotik asılılığına doğru istifadə edilməsi. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172-184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Orta həddindən artıq həddindən artıq dərman qəbuluna keçid: hedonik set nöqtəsində dəyişiklik. Elm. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Amerika Psixiatriya Assosiasiyası 2000 Psixi Bozuklukların Dəyişik və Statistik Manual (4 edn, revised). Amerika Psixiatriya Assosiasiyası: Vaşinqton, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Xroniki kokain administrasiyasının siçovullara gətirdiyi beyin lezyonları. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psixiatriya. 2002; 26: 59-63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Sıçanlarda kokain çəkilmə zamanı serotonerjik reaksiyalarda dəyişikliklər: insanlarda böyük depressiyaya oxşarlıqlar. Biol Psixiatriya. 1998; 44: 578-591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010 Beyin funksiyasının anlaşılması üçün funksional və farmakoloji MRİ: Hagan J (ed). Nöropsikiyatrik Springerdə ​​molekulyar və funksional modellər.
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Embrion kök hüceyrələri Parkinson siçovul modelində transplantadan sonra funksional dopaminergik nöronlara çevrilir. Proc Natl Acad Sci ABŞ. 2002; 99: 2344-2349. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M və digərləri. Kognitif funksiyalarında və prefrontal dopamin D2 reseptorlarında davamlı dəyişikliklər, özünü idarə kokainə genişletilmiş, lakin məhdud olmayan bir şəkildə tətbiq edilir. Nöropsikofarmakologiya. 2008; 33: 2969-2980. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Farmakoloji MRI istifadə edərək dopaminergik nörotransmitter fəaliyyətinin aşkar edilməsi: PET, mikrodializ və davranış məlumatları ilə əlaqə. Magnon Reson Med. 1997; 38: 389-398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. Farmakoloji MRİ, PET və davranış qiymətləndirmələrindən istifadə edərək dopaminergik hüceyrə itkisi və neyron transplantasiyasının aşkar edilməsi. NeuroReport. 1999; 10: 2881-2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Süperparamanyetik qan hövzəsi agentləri ilə İRON üsulu ilə farmakoloji cəhətdən induksiya olunmuş nöronal aktivləşdirmənin təkmilləşdirilmiş xəritələri. J Magn Rezon Görüntüleme. 2001; 14: 517-524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Dopamin reseptorlarının vasitəçiliyi ilə beynin hemodinamik dəyişmələri: dopaminin vasitəçiliyi olan neurovaskulyar kuplajda serebral mikrovaskulyarlığın rolu. Neuroimage. 2006; 30: 700-712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Sıçanda asılılıq kimi davranışlar üçün sübutlar. Elm. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Şah YB, Yusif MH, Gənc AMJ. Farmakoloji MRİ istifadə edərək təyin edilən amfetamin reaksiyasının dopamin antagonist modulyasiyası. Neurofarmakologiya. 2005; 48: 236-245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Yenidən təkrarlanan kokain pozğunluğunun neyro nəticələri, oyanar sıçanlarda funksional MRİ tərəfindən ortaya çıxdı. Nöropsikofarmakologiya. 2005; 30: 936-943. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Nöroloji və davranışçı plastisitə nəzarət altındakı kokain istifadə keçid ilə əlaqəli. Biol Psixiatriya. 2005; 58: 751-759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Kiçik SA, Rayport S. Yüksək qətnamə bazal dövlət funksional görüntüləmə şizofreniya üçün yeni farmakoterapiyaların inkişafına necə kömək edə bilər. Şizofr Bull. 2009; 35: 1037-1044. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokain və digər stimulantlar. N Engl J Med. 1988; 318: 1173-1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Kokainin özünü idarə etməsinə geniş imkanlar uzunmüddətli prefrontal korteksə bağlı iş yaddaşını pozur. Nöropsikofarmakologiya. 2007; 33: 2474-2482. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J və digərləri. Sözlü metilfenidat kokain bağımlılığında sindikatlı bir bilişsel vəzifə əsnasında cingulate fəaliyyətini normallaşdırır. Proc Natl Acad Sci ABŞ. 2010; 107: 16667-16672. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF və digərləri. Funksional MR demensiyanın qiymətləndirilməsində: anormal dinamik serebral qan həcm ölçmələrinin serebral maddələr mübadiləsində dəyişikliklərlə fludeoksiglucoz F 18 ilə pozitron emissiya tomoqrafiyasında korrelyasiya. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763-1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A.FMRI-da serebral hemodinamika və otorequlyasiya üzrə multimodality tədqiqatı. Magnon Reson Imaging. 2007; 25: 826-833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrin G, Clemens M, Bifone A. Serotonin 5HT2a reseptorlarında antagonizm fronto-hipokampal dövrənin funksional fəaliyyətini modullaşdırır. Psixofarmakologiya. 2010; 209: 37-50. [PubMed]
  • Gozzi A, Böyük C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Antipsikotik və glutamateriq maddələrin feniklidinə qarşı phMRI cavabına təsirləri. Nöropsikofarmakologiya. 2008; 33: 1690-1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Fonksiyonel maqnetik rezonans görüntüləmə, orexin-1 və orexin-2 reseptor antagonistlərinin təsirləri üçün müxtəlif neyro substratları aşkar edir. PLOS ONE. 2011; 6: e16406. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA və digərləri. Mezokortikolimbik sxemlər damaq dövlət funksional keçid ilə göstərilən kronik kokain istifadəçilərində pozulur. Neuroimage. 2010; 53: 593-601. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenerjik antagonistlər kokain və morfinə bağlı sıçanlarda çəkilmə narahatlığını azaldır. Psixofarmakologiya. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, və digərləri. Genetik cəhətdən modulyasiya edilmiş, intrinsik klininq circuit insan nikotin asılılığını dəstəkləyir. Proc Natl Acad Sci ABŞ. 2010; 107: 13509-13514. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Funksional Magnetik Rezonans Görüntüləmə. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Beyinin kəmiyyət funksional görüntüsü: BOLD fMRI tərəfindən nöronal fəaliyyəti təsvir etmək. NMR Biomed. 2001; 14: 413-431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Sıçanın prefrontal korteksində dopamin funksiyası talamik mediodorsal nüvədə tonik GABA vasitəsi ilə inhibisyonun azalmasına həssasdır. Exp Brain Res. 1988; 69: 623-634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Kokain asılılığında glutamat sistemləri. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Bağımlılıkta maneəsiz motivasiya: prefrontal-accumbens glutamat ötürülməsi bir patoloji. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Nucleus accumbens dopamin və qan oxygenasiyası bağlamaq. Psixofarmakologiya. 2007; 191: 813-822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Bağımlılığın nevrologiyası. Neuron. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Narkomaniya asılılığı. Nöropsikofarmakologiya. 2010; 35: 217-238. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Kokain istismarının beynin görüntüləmə işləri: dərmanların inkişafı üçün təsirlər. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227-242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Şaham Y. Çekilməsindən sonra kokain istəklərinin inkubasiya: preklinik məlumatların nəzərdən keçirilməsi. Neurofarmakologiya. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. Kokain abstinensi sindromunun kemirgen modeli. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323-328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofski BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B və digərləri. Sıçan ön ayarı stimullaşdırılması zamanı nisbi serebral qan həcminin dinamik funksional görüntüsü. Magnon Reson Med. 1998; 39: 615-624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Sıçanlarda öz-idarəyə, kokainə səbəb olan bərpa və beyin mRNA səviyyələrinə yüksək nisbətdə aşağı kokain dozalarına uzun müddətli girişin təsirləri. Psixofarmakologiya. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromokriptin, kokain çəkilməsinin siçovul modelində müşahidə edilən intrakranial özünü stimullaşdırma eşiklərində yüksəlişi bərpa edir. Nöropsikofarmakologiya. 1992; 7: 213-224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y və et al. Kokain asılılığı və D2 reseptorlarının striatumun funksional bölmələrində mövcudluğu: kokain axtarış davranışı ilə əlaqələr. Nöropsikofarmakologiya. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R və et al. Kokain asılılığı olan xəstələrdə endogen dopaminin aşağı səviyyədə olması: D2 / D3 reseptorlarının PET görüntülənməsindən kəskin dopamin tükənməsinin ardından. Am J Psixiatriya. 2009; 166: 1170-1177. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonin və noradrenalin guinea-donuz və pişik nüvəsi retikülaris talaminin GABAergik neuronlarını hərəkətə gətirir. J Physiol. 1991; 442: 235-255. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A və digərləri. 1,2,4-triazol-3-il-tiopropil-tetrahidrobenzazepinlər: güclü və selektiv dopamin D (3) reseptor antagonistləri. J Med Chem. 2007; 50: 5076-5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Beynin nöronal nikotinik reseptor subtiplərinin ifadəsinə intravenöz özünü idarəetmə və ya subkutan minipump nikotin infuziyasının təsirlərinin müqayisəli tədqiqi. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287-296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Özünü idarə edən və ya davamlı olmayan kokain bingesindən çəkin: siçovulların ultrasonik distress vokalizasiyalarında fərqlər. Psixofarmakologiya. 1998; 136: 402-408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Striatal dopamin ötürülməsinin kokain istismarı və həssaslığı: preklinik və klinik görünüş ədəbiyyatının tənqidi nəzərdən keçirilməsi. Sinapse. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. İntravenöz kokainə məhdudiyyətsiz daxil olduqdan sonra çəkilmə zamanı siçovulların nüvəli akumbensində serotonin disfunksiyası. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182-1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Kokain tökülməsindən sonra özünü idarə edən kokainin motivasiyasını artırdı. NeuroReport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008 Rat Sinir Sistemi Elsevier: London; 1193pp.
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Kokain asılılığında harmonik hipoaktivin rolu. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22-45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Kokain təsirləri: asılılıq dövründə dəyişən bir hədəf. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psixiatriya. 2007; 31: 1593-1600. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • PYRASA, MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Bölgəsinə tirosinsiz bir amin turşusu qarışığının ampetamin səbəbli dəyişmələrinə sıçan beyinində BOLD fMRI siqnalında təsiri. Sinapse. 2007; 61: 925-932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Onilki ISMRM Elmi Yığıncağı və Sərgisinin Xülasəsi. ISMRM Press: Kyoto; 2004. Funksional maqnit-rezonans görüntüləmə dərman-naif və amfetamin-sensitləşdirilmiş siçovulların arasında spatma-temporal fərqləri aşkar edir; s. 228 s.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Dörd amfetamin dozası ilə təsnif edilən dopaminin konsentrasiyasına dopaminergik cavab. Sinapse. 2009; 63: 764-772. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Kokain asılısı bir sıçanın necə ediləcəyi. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psixiatriya. 2007; 31: 1614-1624. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Scholtz CL. Luxol Fast Blue MBS istifadə edərək miyelinin kəmiyyət histokimyası. Histochem J. 1977; 9: 759-765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J və digərləri. Seçməli dopamin D (3) reseptor antagonisti SB-277011-A siçovul beyində kəskin amfetamin probleminə phMRI cavabını gücləndirir. Sinapse. 2004; 54: 1-10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C və digərləri. Doku sinfi bölüşdürmə xəritələri və sintez edilmiş anatomik atlas ilə siçovul beyin üçün stereotaksik MR şablonu: farmakoloji MR-ə tətbiq. Neuroimage. 2006a; 32: 538-550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Farmakoloji cəhətdən aktivləşdirilmiş beyində funksional əlaqə: D-amfetaminə qarşı əlaqəli cavabların həll edilməsi şəbəkələri. Magnon Reson Med. 2007a; 57: 704-713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Farmakoloji MRİ istifadə nörotransmitter sistemlərində funksional keçid in vivo mapping. Neuroimage. 2007b; 34: 1627-1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. İntravaskulyar kontrast maddələrini istifadə edən funksional MRI: nisbi serebrovaskulyar (rCBV) vaxt kursunun detoxlanması. Magnon Reson Imaging. 2003; 21: 1191-1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Farmakoloji MR-də tədqiqat səviyyəsində dalğalar kütləvi analiz və məlumatlara əsaslanan siqnal modelləri. J Neurosci Metodları. 2006b; 159: 346-360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998 Laboratoriya Rat CRC Press: Berlin; 240 s.
  • Kiçik SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Maymunlarda və siçovullarda beyin funksiyasını görüntüləmə korrelyasiyası, hipokampal subregionun yaşlanmaya fərqli olaraq həssas olduğunu izah edir. Proc Natl Acad Sci ABŞ. 2004; 101: 7181-7186. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H və digərləri. FSL funksional və struktur MR image təhlili və tətbiqi inkişaf. Neuroimage. 2004; 23 (Əlavə 1: S208-S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Kronik kokain istifadə serebral perfüzyonu və nöropsikoloji nəticələri. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419-427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC və s. Kokain istismarçılarının talamo-kortikal disfunksiyası: diqqət və qəbulda təsirlər. Psixiatriya Res. 2007; 155: 189-201. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N və digərləri. Kokain istifadə edənlərdopaminergik midbrain ilə funksional qoşulma pozuldu. PLOS ONE. 2010; 5: e10815. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, İngilis dili RJ, Moore M, Holman BL. Kokain istismar edən serebral anormallikler: SPECT perfüzyon beyin sintigrafisi tərəfindən nümayiş. İş davam edir. Radiologiya. 1990; 176: 821-824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Kokainin kəskin 'binge' tətbiqi siçanlardakı dəyişdirilmiş talamokortikal qarşılıqlı təsirlərlə nəticələnir. Biol Psixiatriya. 2009; 66: 769-776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Uzunmüddətli kokain özünü idarə etməsindən sonra narkotik maddə axtarma kompulsif olur. Elm. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ və digərləri. Azalmış dopamin D2 reseptorlarının mövcudluğu kokain istifadəsində azalmış frontal metabolizm ilə əlaqələndirilir. Sinapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin və narkotik asılılığında dopamin: görüntüləmə işlərinin nəticələri və müalicə nəticələri. Arch Neurol. 2007; 64: 1575-1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R və et al. Xroniki kokain istismarının postsinaptik dopamin reseptorlarına təsiri. Am J Psixiatriya. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL və digərləri. Kokain istifadəsində uzun müddətli frontal beyin metabolik dəyişiklikləri. Sinapse. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Kronik kokain istifadəçilərindəki serebral qan axımı: pozitron emissiya tomoqrafiyası ilə bir iş. Br J Psixiatriya. 1988; 152: 641-648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, və digərləri. Aktiv kokain-sui-istifadə edən mövzularda benzodiazepinlərə həssaslıq artır: bir PET Study. Am J Psixiatriya. 1998; 155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R və et al. Detokslaşdırılmış kokainə bağlı subyektlərdə striatal dopaminergik reaksiyanın azalması. Təbiət. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Siçovullarda kokain özünü idarə etmək üçün dozanın və iclasının müddəti. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134-1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Vesikulyar monoamin nəqlçi, dopamin nəql edəndən fərqli olaraq, sıçanda kronik kokain özünü idarə etməsi ilə dəyişdirilmir. J Neurosci. 1996; 16: 3507-3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, və digərləri. 3H-WIN 35,428 və 3H-GBR 12,935-ın heterogen subregional bağlanma nümunələri müxtəlif olaraq kronik kokain özünü idarə etməklə tənzimlənir. J Neurosci. 1994; 14: 2966-2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. İnsan beynindəki CBF aktivasiya tədqiqatları üçün üç ölçülü statistik analiz. J Cereb qan axını Metab. 1992; 12: 900-918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Otoregulyasiya və hipoperfüzyonun serebrovaskulyar dinamikası. Hemorajik hipotansiyon zamanı CBF'li bir MRG və total və mikrovasküler serebral qan həcmində dəyişikliklər. Stroke. 1999; 30: 2197-2204. [PubMed]
  • Zikopulos B, Barbas H. Thalamic retikulyar nüvəyə olan prefrontal proqnozlar diqqətli mexanizmlər üçün unikal bir dövr təşkil edir. J Neurosci. 2006; 26: 7348-7361. [PubMed]