Orbitofrontal Korteks Qərarının Qeyri Edilməsi və Narkotik Bağımlılığı (2006)

Get:

mücərrəd

giriş

Gələcək hadisələrin arzusu və ya dəyərinin gözləntilərini yaratmağımız bizim duyğu və davranışımızdan çoxdur. Əslində, bu cür gözləntilərin formalaşması ilə iki geniş funksiya vacibdir. Bir tərəfdən gözləmələr, hədəflərimizə və potensial zərərdən çəkinməyə imkan verən dərhal davranışımızı yönəldir. Digər tərəfdən, gözləntilər gələcək davranışın daha uyğunlaşa biləcəyi üçün öyrənməni asanlaşdırmaq üçün faktiki nəticələrlə müqayisə edilə bilər. Bu funksiyaların hər ikisi gözlənilən nəticələr barədə məlumatları yaddaşda saxlanmasını tələb edir, beləliklə, müqayisə edilə bilər və daxili dövlət və mövcud məqsədlər haqqında məlumatlarla inteqrasiya olunur. Belə bir inteqrativ proses bir proqnozu meydana gətirəcək bir nəticəyə gətirib çıxara biləcək bir siqnal meydana gətirir. Bu nəzəriyyəçilər, müəyyən bir hərəkəti təqib edə biləcək nəticələrin daxili göstərilməsinə istinad etmək üçün uzun müddət istifadə edirlər [1]. Belə bir siqnalın pozulması, həm də adaptiv qərarlar qəbul etmək və qərarların mənfi nəticələrindən öyrənmək qabiliyyətində çoxsaylı çətinliklər yaratmağı planlaşdırırdı. Bu nəzərdəndə ilk növbədə orbitofrontal korteksin (OFC) nəticələrin gözlənilməsinin yaradılması və istifadəsində mühüm rol oynadığına dair son sübutlar təsvir edilmişdir. Sonradan narkotik maddə asılılığını xarakterizə edən qərarsız qərarların bir hissəsi, OFC-də və əlaqəli beyin sahələrində narkotik səbəb olduğu dəyişikliklər nəticəsində bu siqnalın pozulmasının əks olunduğunu sübut edəcəkdir.

OFK və OFC-ə bağlı davranışdakı neytral fəaliyyət, nəticələrin gözlənilən nəticələrinin yaranmasında AÖK-nin mühüm rolunu əks etdirir.

Məlumatı manipulyasiya etmək, digər məlumatlarla inteqrasiya etmək və sonra davranışa rəhbərlik etmək üçün istifadə etmək üçün məlumatı saxlama qabiliyyəti müxtəlif olaraq iş, scratchpad və ya nümayəndəlik yaddaşları kimi təsvir edilmişdir və bu, çox vacibdir ki, prefrontal korteksdə [2]. Prefrontal korteks ərzində, OFK, limbik sahələrlə əlaqələri ilə, yekun nəticələr və ya nəticələr və ya nəticələrə dair nümayəndəlik məlumatlarına imkan verəcək şəkildə yerləşdirilirBox 1). Həqiqətən, artan sayda tədqiqatlar nəticələrin gözlənilən dəyərinin bir nöral əlaqəli olduğunu göstərir və buna görə də OFC-də yaranır. Məsələn, insan neyroimaging tədqiqatları gözlənilən nəticələrin gözləməsi zamanı OFC-də qan axını dəyişir və gözlənilən nəticənin dəyəri dəyişdirilə və ya çatdırılmadığını göstərir [3-6]. Bu aktivasiya bu maddələrin təşviq dəyərini əks etdirir və bu məlumatlar qərarlar qəbul etmək üçün istifadə edildikdə müşahidə olunur [7]. Bu nəticələr, bu məlumatların işləndiyi zaman OFC-də nöronların fəaliyyətini artırdığını göstərir. Buna görə, OFC-də proqnozlaşdırılan mükafatlardan və ya cəzalardan əvvəl neytral fəaliyyət artır, adətən bu nəticələrin təşviq dəyərlərini əks etdirir [8-11]. Misal üçün, maymunlara fərqli üstünlük verilən mükafatlarla qoşulan əyani göstərişlər təqdim edildikdə, OFC yanğısındaki neyronlar gözlənilən nəticəin sınaq blokunda üstün və ya imtina edilməyən mükafat olub-olmadığına görə seçicidir [10]. Bundan başqa Roesch və Olson [11bu yaxınlarda OFC-də atəşin nəticələrin dəyərinin bir neçə digər xüsusi metodunu izləyib. Məsələn, neyronlar gözlənilən ölçüsündən asılı olaraq bir mükafat üçün fərqli olaraq, onu əldə etmək üçün gözlənilən vaxtı və qeyri-münasib davranışla əlaqəli ola biləcək ehtiyatlı nəticələrlə yanğına vururlar [11,12].

Box 1. Sıçanlarda və primatlarda orbitofrontal dövrənin anatomiyası

Gül və Woolsey [53] prefrontal korteks "stratiographic analogiya" ilə deyil, mediodorsal talamus (MD) proqnozları ilə müəyyən edilə bilər [54]. Bu tərif, növlər arasında prefrontal homologları təyin etmək üçün bir təməl təmin edir. Lakin, bu, homolog bölgələri həqiqətən müəyyən edən funksional və anatomik oxşarlıqlardır (bu qutunun I-ci bəndi).

Sıçanda MD-nin üç seqmentə bölünməsi mümkündür [55,56]. MD-nin medial və mərkəzi seqmentlərindən proqnozlar orbital bölgələri və ventral və dorsal agranulyar insular korteksləri olan bir bölgəni müəyyənləşdirir [55-58]. MD bölgəsində bu bölgələr amigdala, medial temporal lobdan, ventral pallidumdan və ventral tegmental bölgədən birbaşa afferentlər alır və piriform korteksdən alfaktiv daxil olurlar [55,56,59]. Bu keçid modelləri, primatlarda, orbital prefrontal bölünməni təyin edən primate MD-nin mediadolu,60-62]. Beləliklə, siçovul prefrontal korteksin orbital bölgəsində müəyyən bir bölgə, talamusdan daxil olan primate orbital prefrontal korteksə çox oxşardır. Bu hissəyə əsasən, siçovulun prefrontal korteksinin orbital və agranulyar insulyar sahələrində medial və mərkəzi MD-nin proqnoz sahələri primat orbitofrontal bölgəsinə homolog olaraq təklif olunmuşdur [55,57,63-65]. Kemirgenlərdə bu sahələr dorsal və ventral agranulyar insular korteks, lateral və ventrolateral orbital bölgələri əhatə edir. Sıçan orbitofrontal korteksinin (OFC) bu konsepsiyası yarımkürənin medial divarı boyunca uzanan medial və ya ventromedial orbital korteksə daxil deyildir. Bu bölgə MD və digər bölgələrə orta divarta daha çox oxşar olan birləşmə nümunələrinə malikdir.

Digər əhəmiyyətli əlaqələr sıçan OFC və primate OFC arasında oxşarlığı vurğulamışdır. Bəlkə də ən çox diqqətəlayiq olan amigdala (ABL) bazolyar kompleksi ilə qarşılıqlı əlaqələrdir, öyrənilən duyğu və motivasiya aspektləri ilə məşğul olan bir region [66-74]. Primatda, bu əlaqələr ya OFC ya da ABL-yə zərər verən davranış anormalliklərində spesifik oxşarlıqları izah etmək üçün çağırılmışdır [14,17,75-77]. Bazolyar amigdala və ROT sümüyü içərisindəki sahələr arasında qarşılıqlı əlaqələr, xüsusilə agranulyar insular korteks [58,78-80bu strukturlar arasındakı qarşılıqlı təsirlər siçovulların davranış funksiyalarının tənzimlənməsi üçün eyni dərəcədə əhəmiyyətli ola biləcəyini göstərir. Bundan əlavə, həm siçovulların həm də primatlarında, OFC, ABL və subikulum kimi limbik strukturlardan innervasiya ilə üst-üstə düşən nüvəli akumbenslərə güclü efferent proqnoz verir [81-84]. OFC, limbik strukturları və nüvəli accumbensləri birləşdirən xüsusi dövrlər növlər arasında parlaq bir paralel təqdim edir ki, bu forebrin bu əsas komponentləri arasında funksional qarşılıqlı əlaqələrdə mümkündür [81,84,85].

Şəkil I

Sıçan və maymunlarda OFC (mavi) anatomik əlaqələri. Mediodorsalum talamus (MD, yaşıl), amigdala (narıncı) və striatum (çəhrayı) ilə əlaqə quruluş modelinə əsasən, siçovulların prefrontal korteksindəki orbital və agranulyar insular ərazilər OFC primatına homologdur. Hər iki növdə, OFC, amygdala'dan duysal kortekslər və assosiativ məlumatlardan möhkəm girişi alır və striatum vasitəsilə motor sisteminə çıxışlar göndərir. Hər bir qutu nümayəndəlik koronal bölməsini göstərir. Əlavə qısaltmalar: AId, dorsal agranular insula; AIv, ventral agranulyar insula; c, mərkəzi; CD, kaudat; LO, lateral orbital; m, medial; NAc, nüvəli accumbens nüvəsi; RABL, rostral basolateral amigdala; VO, ventrolateral və ventromedial orbital bölgələri də daxil olmaqla ventral orbital; VP, ventral pallidum.

Belə anticipatory fəaliyyəti hadisələrin bir sıra ardıcıllıqla baş verməsi və beləliklə, öngörülebilir, sifariş (Box 2). Lakin vacibdir ki, bu seçici cavablar hər hansı bir siqnalizasiya tapşırığının olmaması ilə müşahidə oluna bilər və heyvanlar xüsusi tapşırıqların müəyyən bir nəticəni proqnozlaşdırdığını öyrənirlər. Başqa sözlə, bu seçmə fəaliyyət, mümkün nəticələrə əsaslanan təcrübəyə əsaslanan bir heyvanın gözləntisidir. Bu xüsusiyyətlər göstərilmişdir Şəkil 1bu, onlar tərəfindən öyrənilən və yeni qoxu-ayrı-seçkilik problemlərini aradan qaldıran sıçanlarda qeyd olunan OFC neyronlarının əhali reaksiyasını göstərir [8,9,13]. Bu sadə işdə siçovul bir iyinin yaxınlıqdakı maye quyusunda mükafat verəcəyini öyrənməlidir, digər iy isə cəzanı nəzərdə tutur. Erkən öyrənmə zamanı OFC-in nöronları birinə cavab verir, digər nəticə isə deyil. Eyni zamanda, nöronlar da üstünlük gözləməsi ilə cavab verməyə başlayırlar. Bir sıra tədqiqatların nəticələrinə görə, OFC-nin nöronların 15-20% -i bu işdə saqqor və ya kininin təqdimatını gözləyərkən bu cür fəaliyyəti inkişaf etdirmişdir [8,9,13]. Bu nevraliq populyasiyadakı fəaliyyət gözlənilən nəticələrin dəyərini əks etdirir, burada biz təmsil etdiyimiz yaddaş şəklində saxlanılır.

Box 2. Orbitofrontal fəaliyyəti, gözlənilən hadisələrin dəyərinin davam edən siqnalını təmin edir

Orbitofrontal korteks (OFC) gələcək hadisələrin dəyərini proqnozlaşdırmaq və sonra siqnallaşdırmaq üçün assosiasiya məlumatlarını istifadə etmək üçün yaxşı yerə yerləşdirilir. Bu baxışın əsas mətni, bu siqnalın izolyasiyasından əvvəl gecikmə dövrlərində fəaliyyətə yönəlirsə də, bu mübahisənin mantıksal uzadılması OFC-də fəaliyyətin bu siqnalın bir tapşırıqın icrası boyunca kodlaşdırmasıdır. Beləliklə, OFC mövcud vəziyyətin nisbi dəyərinə və nəzərə alınmaqda olan mümkün hərəkət planlarına dair bir şərh verir.

Bu rol, mükafat və ya cəzanın proqnozlaşdırılması olan ipuçlarının nümunəsi zamanı OFC neyronlarının atəş fəaliyyəti zamanı aydındır [86-88]. Misal üçün, dörd qoxu mükafatla əlaqəli və dörd qoxu mükafatla əlaqəli olmayan səkkiz qoxu ayrı-seçkilik vəzifəsini yerinə yetirmək üçün hazırlanmış siçovullarda, OFC neyronları kokunun istifadəsinin birləşmə əhəmiyyətindən daha təsirlənmişdir. faktiki qoxu şəxsiyyətləri [87]. Həqiqətən, əgər kokunun şəxsiyyətinə uyğunsuzluq yaranarsa, OFC neyronları bu siqnalın bu duysal xüsusiyyətini görməyəcəkdir. Ramus və Eichenbaum tərəfindən göstərildi [89], səkkiz qoxu davamlı gecikməmiş matçdan nümunə tapşırıq üzrə siçovullara təlim verən mükafatla əlaqəli quruluş kokusuz şəxsiyyət deyil, əksinə, "oyun" ya da "uyğun olmayan" müqayisə mövcud və əvvəlki sınaq. 64% cavabsız nöronların bu matçın qeyri-matç müqayisəsini ayrı-seçkilik etdiyini, yalnız 16% isə seçicilərdən birinə od vurduğunu təsbit etdilər.

İstiqamətli seçicilərin birləşmə kodlaması kimi şərh olunmasına baxmayaraq, bu neyronal fəaliyyətin heyvanın potensial nəticələrinin davamlı qiymətləndirilməsini əks etdirdiyini göstəririk. Beləliklə, bu neyronların selektiv atəş edilməsi sadəcə müəyyən bir qayda keçmişdə müəyyən bir nəticə ilə etibarlı bir şəkildə əlaqələndirilmişdir, lakin bununla bərabər, bu birləşmə məlumatı üzərində işləyən mövcud şəraitə dair heyvanın qərarını əks etdirir gələcəkdə bu nəticəyə gətirib çıxarır. Bu qərar daxili hədəflər və istəklər ilə müqayisədə müəyyən nəticəin dəyəri kimi təqdim olunur və bu gözləntilər daim yenilənir. Beləliklə, OFC-də atəş etmə əsasən, bu dövlətin əsas gücləndirici olub-olmadığını və ya sadəcə son məqsədə doğru bir addım olub-olmaması ilə müəyyən olunacaq növbəti dövlətin gözlənilən dəyərini əks etdirir. Bu təklifə uyğun olaraq, ədəbiyyatın nəzərdən keçirilməsi göstərir ki, OFC-də kodlaşdırma gələcək mükafat ehtimalı haqqında məlumat verərsə (bu qutunun I-ci bəndi) məlumat verərsə, faktiki mükafatların çatdırılmasından çıxarılmış hətta bir çox hadisəni etibarlı şəkildə fərqləndirir. Məsələn, iy-ayrı-seçkilik təlimində, OFC neyronları odun nümunəsinin önündən əvvəl burun soxmağının gözləməsi ilə yanır. Bu neyronların reaksiyası son sınaqların ardıcıllığına görə fərqlənir [87,90] və ya yer [91] yüksək mükafat ehtimalını nəzərdə tutur.

Şəkil I

Məhkəmə hadisələrini gözləyərkən OFC-də neytral fəaliyyət. Sıçanlarda OFC-nin neyronları Go-NoGo iy-ayrı-seçkilik məsələsinin səkkiz qoxusu ifası zamanı qeydə alınıb. Dörd fərqli orbitofrontal nörondakı fəaliyyət dörd müxtəlif vəzifə hadisəsi ilə sinxronlaşdırılır (a-d). Aktivlik, hər panelin altındakı raster formatında və peri-hadisə vaxtı histogramı kimi göstərilir; hər bir rəqəm üzərində etiketlər sinxronizasiya hadisəsi və işıq başlanğıcından (LT-ON), kokulu poke (OD-POK), koku başlanğıcından (OD-ON), su poke (WAT-POK) və ya su çatışmazlığından əvvəl və ya sonra baş verən hadisələri göstərir (WAT-DEL). Nömrələr məhkəmə sayını göstərir (n) və santimetr ədədlərin sayı. Dörd neyron hər biri fərqli bir hadisə ilə birlikdə atəş etdi və hər bir neyronda atəş böyüyərək bu hadisəni gözləyirdi. İcazəsiz,87].

 

Şəkil 1

Orbitofrontal korteksdə nəticələrin gözləmələri. Qara çubuqlar sonrakı mərhələdə neyronların üstün nəticəsini ehtiva edən sınaqlara cavab verər. Ağ barlar qeyri-üstünlük verilən nəticəyə cavab göstərir. Fəaliyyət sinxronlaşdırılır ...

Öyrəndikdən sonra, bu nöronlar, üstünlük verdikləri nəticələri öngörən ipuçları ilə aktivləşdirilir və beləliklə bir cavab alınmadan əvvəl gözlənilən nəticəni siqnal verirlər. Bu, əhaliyə göstərilən cavabda aydın görünür Şəkil 1, neyronal əhalinin üstünlük verdiyini proqnozlaşdırır ki, kokusuna cavab olaraq, öyrənmədən sonra daha yüksək fəaliyyət göstərir. Bu siqnallar bir heyvanın istəklərinə cavab vermək və gözləmələr pozulduqda öyrənməyə kömək etmək üçün mümkün nəticələrin gözləntilərindən istifadə etməyə imkan verəcəkdir.

OFC-nin nəticələrə dair gözləntiləri siqnal verərək davranışlarını istiqamətləndirən fikri OFC zərərin davranışa təsiri ilə uyğun gəlir. Bu təsirlər adətən sadə birliklər vasitəsilə seçilə bilməz, ancaq bunun əvəzində nəticə gözləmələrinin vaxtında inteqrasiya edilməsi və alternativ cavablar arasında müqayisə edilməsi tələb olunduqda adətən açıqdır. Məsələn, OFC-yə zərər verən insanlar, Iowa qumar məsələsində hərəkətlərinin nəticələrinə uyğun davranışa yol vermirlər [14]. Bu tapşırıqda, fənlər, kartlarda təqdim olunan müxtəlif mükafatlar və cərimələrlə kartların paltarlarından seçməlidirlər. Yararlı seçim etmək üçün subyektlər vaxt keçdikcə bu fərqli mükafatların və cərimələrin dəyərini birləşdirə bilməli olmalıdırlar. OFC zərərləri olan şəxslər əvvəlcə mükafat ölçüsünə görə davranışa yönəltmək üçün sadə dərnəklərdən istifadə edə biləcəyini göstərərək, daha yüksək mükafat verən taxtaları seçirlər; Ancaq bunlar həmin katlı yerlərdə ara sıra böyük cərimələri əks etdirmək üçün cavablarını dəyişdirə bilmirlər. Təsadüfi, probabilistic cəzalar haqqında məlumatların inteqrasiyası seçimdən sonra təqdimat yaddaşında gözlənilən nəticənin dəyərinə dair məlumatı saxlamaq qabiliyyəti ilə təmin olunacaq, belə ki, bu gözləntinin pozulması (təsadüfi cərimələr) tanınmalıdır. Bu çatışmazlıq, OFC-nin zədələnməsindən sonra siçovulların, maymunlarda və insanlarda göstərilən bərpaedici çatışmazlıqlar ilə müqayisədə [15-21].

Təqdimat yaddaşında gözlənilən nəticələr barədə məlumatı saxlamağın bu qabiliyyəti, sonradan tədqiqatlarda, subyektlərin ehtimalın dəyişkən səviyyələrində cəza və ya mükafat nəzərdə tutan iki stimul arasında seçim etdiklərini öyrənmişdir [22]. Bu işin bir hissəsində subyektlər seçmədikləri nəticənin dəyərinə dair fikirlər verdilər. Normal mövzular, bu rəydən istifadə edərək seçdikləri duyğularını modullaşdırmaq və gələcək sınaqlarda daha yaxşı seçim etmək üçün məlumat əldə edə bildi. Məsələn, kiçik bir mükafat böyük bir cəzadan qaçındıqlarını bildiklərində xoşbəxtlik gətirdi. OFC zərərli fərdlər seçdikləri mükafatlara və cəzalara normal emosional cavablar göstərdilər; Ancaq seçilməmiş nəticələr haqqında geri bildirim onların duyğularına ya da onların sonrakı fəaliyyətinə təsir göstərməmişdir. Yəni bir mükafat aldıqları zaman xoşbəxt olduqlarını ancaq böyük bir cəzadan qaçındıqları məlumat verildikdə xoşbəxt olmadılar. Bu dəyərsizləşmə, OFC-nin müxtəlif nəticə gözləntilərini müqayisə etmək üçün nümayəndəlik yaddaşında assosiativ məlumatların saxlanılmasında rolu ilə tutarlıdır. Bu siqnal olmadan şəxslər seçilmiş və seçilməmiş nəticələrin nisbi dəyərini müqayisə edə bilməzlər və beləliklə, bu müqayisəli məlumatı emosional reaksiyaların modullaşdırılması və öyrənmə prosesini asanlaşdırmaq üçün istifadə edə bilmirlər.

Bu nümunələr ortaya çıxsa da, qərarların qəbul edilməsinə istiqamətlənən nəticələrin yaranmasında ÜTT-nin həlledici rolunun daha çox birbaşa nümayişi reinforcer devalvasiya vəzifələrindən gəlir. Bu vəzifələr gözlənilən nəticənin dəyərinin daxili təmsilçiliyi ilə davranışın nəzarətini qiymətləndirir. Məsələn, bu prosedurun bir Pavlovian versiyası (Şəkil 2), siçovulların ilk növbədə yemək ilə işıq şüşəsini birləşdirmək üçün hazırlanır. İşığa cavab verən cavabdehlik qurulduqdan sonra, xəstəliyə uyğunlaşdırmaqla qida dəyəri azalır. Sonradan, prob testində, işıq təftişi yenidən mükafatlandırılmayan bir yoxlama sessiyasında təqdim edilir. Qidalanma xəstəliyinə qoşulmuş heyvanlar, devalvasiya edilməyən nəzarətdən daha çox işıq təpəsinə daha az cavab verirlər. Əksər hallarda, bu cavabdehin azalması iclasın başlanğıcından aydındır və iclas zamanı yoxa çıxma öyrənilməsindən nəticə çıxarmağa normal azalmalara gətirib çıxarır. Cavabın bu ilkin azaldılması, orijinal yüngül-yeyinti birləşməsi ilə birlikdə qida dəyərinin daxili göstərilməsinin istifadə edilməsini əks etdirməlidir. Beləliklə, gücləndirici devalvasiya vəzifələri davranışa rəhbərlik etmək üçün gözlənilən nəticələri manipulyasiya etmək və istifadə qabiliyyətinin birbaşa ölçüsünü təmin edir.

 

Şəkil 2

Orbitofrontal korteksin (OFC) nörotoksik lezyonlarının güclü bir devalüasyon vəzifəsində performansına təsiri. (A) OFC-in ikitərəfli nörotoksik lezyonları olan siçovulların və siçovulların sümükləri kondisionerləşdirilmiş stimulun (CS, işıq) birləşməsi üçün hazırlanmışdır. ...

OFC lezyonları olan siçovulların normal kondisioner və nəticənin devalüasyonuna baxmayaraq, bu paradiqmada şərti cavab verməklə devalüasyonun heç bir təsiri yoxdur [23]. Başqa sözlə, onlar işıq təpəsinə cavab verməyə davam edirlər və yemək əldə etməyə çalışsalar da, əgər təqdim olunarsa, istehlak etməyəcəklər (Şəkil 2). Vacibdir ki, OFC-lesioned siçovulların sınağın sessiyasında cavablarını söndürmək üçün normal bir qabiliyyət nümayiş etdirir və onların çatışmazlığı şərti cavabları maneə törətməməsi ümumiyyətlə qeyri-24]. Əksinə, OFC gözlənilən nəticənin yeni dəyərinin daxili təmsilçiliyinə əsasən cəlbedici cavabların idarə edilməsində xüsusi rol oynayır. Buna görə, öyrənmədən sonra edilən OFC lezyonları bu vəzifədə davranışı təsir etməyə davam edir [25]. Bu vəzifənin instrumental bir versiyasını yerinə yetirmək üçün təlim keçən maymunlarda da oxşar nəticələr bildirilmişdir [19].

OFC lezyonları olan siçovullar da aşağı axın bölgələrindəki nüvəfizyolojik dəyişiklikləri göstərirlər ki, nəticələrin gözlənilməsinin itirilməsi ilə uyğun gəlir. Bir araşdırmada [26], cavablar əvvəllər təsvir edilən vəzifədə yeni qoxu ayrımcılığını öyrənmək və geri qaytarmaqda olan OFC-dən proqnozları alan birbaşa amigdala, vahid bölmələrdən qeyd edildi. Bu şərtlər altında, OFC lezyonları basolateral amigdalada normal olaraq müşahidə olunan nəticələrin gözlənilən atışını pozmuşdur. Bundan əlavə, OFC-nin daxilolma olmadan, basolateral amigdala nöronları daha çox yavaş-yavaş oldu, xüsusilə replika dərnəkləri bərpa olunduqdan sonra. Xüsusilə geri çevrilmə zamanı OFC lezyonları nəticəsində basolateral amigdalda daha yavaş birləşən kodlaşdırma nəticələr gözləmələrin digər strukturlarda öyrənməni asanlaşdırdıqları fikri ilə uyğundur, xüsusilə də gözləmələr geri çevrildiyi kimi pozulur. Beləliklə, OFC gələcək gözləntilərinə görə davranışın rəhbərliyinə deyil, həm də bu gözləntilərin pozulmasından öyrənmək qabiliyyətinə malik olan nəticə gözləntilərini yaradır və təqdim edir. Bu siqnal olmadan, heyvanlar nəticə və ya məqsədin bilişsel bir təmsilçiliyi ilə deyil, əvvəldən təyin edilən istəklər və stimul-reaksiya vərdişləri ilə idarə olunan maneəli davranışlarla məşğul olurlar.

Addictive davranış və nəticə beklentileri

Son nəticələr, OFC funksiyasının bu konseptualizasiyasının narkomaniya anlayışını təqdim etmək üçün çox şey olduğunu göstərir. Məlumata görə Psixi Bozuklukları diaqnostikası və Statistika Manual [27] maddə asılılığının diaqnozu, fərdi yanlış nəticələrə baxmayaraq, narkotik maddə axtarma davranışını nəzarət edə bilməməsini tələb edir. Bu cür addictive davranış kompulsif, dürtüsel, perseverative və ya narkotiklə əlaqəli istəklər nəzarəti altında fərqlənir. Bundan əlavə, itkin düşmüş şəxslərin müəyyən bir arzusuna baxmayaraq tez-tez müşahidə olunur. Beləliklə, maddə asılılığının diaqnozu OFC-lezyonlu sıçanlara, maymunlara və insanlara bənzər davranış nümunəsini tələb edir.

Buna görə, narkotik asılılığı OFC strukturunda və funksiyasında dəyişikliklərlə bağlıdır. Məsələn, bağımlıların görüntüləmə tədqiqatları, OFC-də qan axınındakı anormallikləri davamlı olaraq ortaya qoydu [28-33] (mükəmməl bir baxış üçün, bax [34]). Alkoqol və kokain bağımlıları kəskin çəkilmə zamanı və hətta uzun davamlılıq dövründən sonra OFC aktivliyinin başlanğıc ölçümlərində azalma göstərir. Bunun əvəzinə, narkotik maddələrlə əlaqəli müalicələrə məruz qaldıqdan sonra, bağımlılar, özlərinə məxsus olan özlem dərəcəsi ilə əlaqəli olan OFC-ni aşındırdıqlarını göstərirlər. Bu dəyişikliklər narkotik maddə asılılığında OFC-ə bağlı davranışlara yol açır [35-39]. Məsələn, alkoqol və kokain istismarçıları, orta səviyyədə ağır olmamasına baxmayaraq, əvvəllər təsvir edilən qumar məsələsindəki pozğunluqları, OFC-nin zədələnmiş şəxsləri kimi, oxşar görünürlər. Eynilə, qərarların qəbul edilməsi üçün digər laboratoriya testləri amfetamin istismarçılarının daha uzun sürdüyünü və nəzarət vasitələrindən daha çox ödüllendirici variant seçmək ehtimalı az olduğunu göstərir. Ancaq bu çatışmazlıqlar bəzi insanlarda asılılığa qarşı əvvəlcədən mövcud olan bir zəifliyi əks etdirmirmi? Yoxsa onlar uzun müddətli uyuşturucuya bağlı neuroadaptasyonların bir sonucu? Əgər belədirsə, onlar OFC-nin tərkibində və / və ya funksiyasında dəyişiklikləri əks etdirirlərmi və ya onlar kortikolimbik şəbəkələrdə başqa bir yerdə dəyişikliklərin nəticəsidirlər?

Bu suallara cavab vermək üçün, asılılıq dərmanlarının nisbətən sabit genetik və ətraf mühitə qarşı idarəli bir şəkildə təslim oluna biləcəyi heyvan modellərinə müraciət etmək lazımdır. Bu cür tədqiqatlar artan sayda artım göstərir ki, uzunmüddətli addictive dərmanlara məruz qalma - xüsusilə psikostimulyantlar - nisbətən uzunmüddətli beyin və davranış dəyişiklikləri ilə nəticələnir [40-50]. Əhəmiyyətli olaraq, bu təsirlər adətən narkotik maddələrə məruz qalmamaqla əlaqəli olmayan davranış parametrlərinin dayandırılmasından bir neçə ay sonra müşahidə olunur və bu, adekvat dərmanların normal davranış nəzarəti üçün mühüm olan beyin dövrələrini dəyişdirməsinin fərziyyəsinə uyğun gəlir. Son zamanlar bir neçə tədqiqat OFC-ə təsir göstərmişdir. Məsələn, bir neçə həftə boyunca amfetaminin özünü idarə etməsinə öyrədilmiş siçovulların bir ay sonra OFC-də dendritik bel yoğunluğunda azalma olduğu bildirilmişdir [46]. Bundan əlavə, bu dərman təcrübəsi olan siçovullar əziyyətli instrumental təlimlərə cavab olaraq öz dendritlərinin daha az yenidən qurulması sərgilədilər. Daha əvvəl medial prefrontal korteks, nüvəli akumbens və digər yerlərdə psevdostimulyantlarla müalicədən sonra daha çox məlumat verilmiş artmış omurluq sıxlığı nəzərə alınaraq, bu tapıntılar xüsusilə diqqətəlayiqdir [41]. Beləliklə, bu kortikolimbik bölgələr arasında OFC narkotik təsirindən sonra sinaptik plastisitənin azaldığına dair sübutlar göstərməkdə yeganə görünür.

OFC-də plastisitin azalması OFK-ə bağlı funksiyalara təsir göstərə bilər. Bu zənginliyə uyğun olaraq, iki həftəlik kokainlə müalicə kursu verilmiş sıçanlar OFC-bağımlı davranışlarda uzun müddət davam edən pozğunluqları göstərirlər. Xüsusilə, bu heyvanlar öz davranışlarını yönləndirmək üçün nəzərdə tutulan nəticələrin dəyərini istifadə edə bilmirlər. Bir sınaqda [51], siçovullara gündə iki dəfə gündəlik kokain enjeksiyonları verildi. Bir aydan sonra bu sıçanlar bir Go-NoGo qoxu imtiyazlı tapşırıqda sınaqdan keçirilmişdir. Bu vəzifədə siçovullar bir iyni kokusundan sonra sukroz əldə etmək üçün bir maye limanına getməyi öyrənirlər və ikinci bir kokuyu qoxusundan sonra quininin qarşısını almaq üçün eyni maye limana gedirlər. Kokainlə müalicə edilən siçovulların bu tənzimləmələri şoranla müalicə edilən tənzimləmələrlə eyni dərəcədə öyrəndi, ancaq ayrı-seçkiliyin bərpasını nəzarət kimi olduğu kimi sürətlə əldə edə bilmədi. Kokainə kəskin xroniki çatışmazlıq verilmiş primatlarda oxşar bərpaedici çatışmazlıqlar da göstərilib [43]. Belə bərpa çatışmazlığı OFC-lesioned heyvanlar və insanlar üçün xarakterikdir [15-21] müəyyən edilmiş davranışları sürətlə dəyişdirmək iqtidarında deyildir. Biz bu sürətli çevikliyin dəstəklənməsində OFC-in rolunun nəticə gözləmələrində siqnalın əhəmiyyəti ilə bağlı olduğunu önermekteyiz [26]. Təkrar öyrənmə zamanı, bu siqnalın faktiki, əks tərtib nəticələrlə müqayisəsi yeni öyrənməyə vacib olan səhv siqnalları yaradırdı [1]. Bu siqnal olmadan OFC-lezyonlu sıçanlar daha yavaş öyrənirlər. Daha əvvəl müzakirə etdiyimiz kimi, bu yavaş öyrənmənin nörofizyolojik əlaqəsi yaxınlarda OFC-lesioned sıçanlarda basolateral amigdala nöronların esnek birləşmə kodlaşdırmasında göstərilmişdir [26].

Bu siqnalın itkisi də siçovulların iki həftə boyunca kokainlə müalicə edildiyi və daha sonra təsvir edilən Pavlovian gücləndirici devalvasiya tapşırıqlarında sınaqdan keçirilmiş ikinci bir sınaqda da aydındır [24]. Yenə son kokain müalicəsindən təxminən bir ay sonra test edilmişdir. Bu siçovullar normal kondisioner və devalüasyon sərgiləmiş, həmçinin son test mərhələsində normal cavab vermişdi; Ancaq kokainlə müalicə edilən sümükləri devalüdü, proqnoz göstəricisinə cavab olaraq normal spontan azalma göstərmirdi. Bu çatışmazlıq (Şəkil 3) bu vəzifədə OFC lezyonlarından sonra kəsir ilə eynidır (Şəkil 2). Bu tapıntılar gözlənilən nəticənin dəyərini siqaretlə bilməməsi ilə uyğun gəlir. Həqiqətən, bu vəzifədə normal fəaliyyətə vasitəçilik etmək üçün lazım olan nümayəndəlikləri ilə əlaqədar heç bir qeyri-müəyyənlik yoxdur, çünki burada açıqlanan çatışmazlıqlar kokainlə müalicə olunan siçovulların gözləmələrinin nəticəsini itirmək üçün birmənalı deyil.

 

Şəkil 3

Kobayla müalicənin potensial devalüasyon vəzifəsində performansına təsirləri (Şəkil 2). Salin və kokainlə işlənmiş siçovullar şərti bir stimul (CS, işıq) şərtsiz bir stimul (ABŞ, ərzaq) ilə əlaqələndirmək üçün hazırlanmışdır. (A) Dörd sessiyanın üzərində, ...

Bu siqnalizasiya mexanizminin itkisi, bu cür hərəkətlərin demək olar ki, qaçılmaz mənfi nəticələrinə baxmayaraq, narkotik maddə axtarmağa davam etmək istəyənlərin meylini hesablayacaqdır, çünki bu qərarı qəbul edən məlumatları qərarların qəbuluna daxil edə bilməyəcək və bəlkə də, bu mənfi nəticələrin təkrarlanan təcrübəsi. Digər beyin sistemlərinin də cəlb olmasına baxmayaraq, bu OFC-ə istinad siqnalına uyuşturucuya səbəb olan dəyişikliklər, normal məqsədli davranışlardan kompulsif alışqanlıqlara cavab verməyə güclü şəkildə kömək edəcəkdir. Bu keçid, bu rəqabət davranış nəzarəti mexanizmləri arasında tarazlıq dəyişikliyini əks etdirəcəkdir. Bu cür izah narkotik maddə axtaranların davranışına, habelə siçovulların narkotik davranış davranışını saxlaya bilmədiyi bir neçə heyvan modeli modelində son nəticələrə gətirib çıxaracaqdır, belə ki, mənfi nəticələr həmin davranışa şərait yaradılıb [45,47].

irad yekun

Gözlənilən nəticələrin və ya nəticələrin dəyərini ifadə etmək üçün OFC'nin vacib olduğu təklifi dəstəkləmək üçün sonuncu araşdırmaları nəzərdən keçirdik. Narkotik maddə asılılığının əsasını təşkil edən patologiyanı anlamaq üçün bu ideyanın necə əhəmiyyətli olacağını da müzakirə etdik. Əlbəttə ki, bu fikirlər daha çox sual yaradır. OFC gözlənilən nəticələrlə əlaqədar siqnallar meydana gətirərsə, asılılıq daşıyan dərmanlara məruz qalanlara əlavə olaraq, aşağı süzülmüş bölgələrin bu sinyalleri necə istifadə etdiyini anlamaq vacib olur. Biz basolateral amigdalanın necə iştirak edə biləcəyini təklif etdik [26]; Lakin, bu siqnalların nüvə adapterlərində rolunun anlaşılması və digər "limbik" girişlərlə necə qarşılıqlı əlaqəsi - asılılığı başa düşmək üçün daha vacib ola bilər. Bir neçə laboratoriya bu vacib məsələləri həll etmək üçün çox çalışır. Bundan əlavə, dərmana məruz qaldıqdan sonra OFC-ə asılı davranışdakı dəyişikliklərin, əvvəlcədən qeyd olunan məlumatlarla təklif olunduğu kimi, OFC-də dəyişmiş molekulyar və ya nörofizioloji funksiyanı əks etdirmədiyini göstərmək vacibdir [52yaxud alternativ olaraq, dövrdə başqa yerlərdə dəyişiklikləri, məsələn, nukleus akumbensində, uzun müddət asılılıqla bağlı olan bir sahəni əks etdirə bilərmi? Və əlbəttə ki, xəstəliyin hər hansı bir heyvan modeli yalnız patoloji dəyişikliklər üçün bir vasitə təklif edərsə dəyərdir. Bu lezyonlar halında çətin olsa da, dərmana məruz qalmamaqdan qaynaqlanan çatışmazlıqlar üçün mümkün ola bilər. Lakin davranışların normallaşdırılması üçün manipulyasiyaların həyata keçiriləcəyi və bəlkə də narkotiklə müalicə olunan heyvanlarda təsbit edilən hər hansı bir molekulyar və ya nörofizyolojik əlaqəli olub-olmadığı görülür. Gələcək illərdə bu və daha çox məsələlərin həll ediləcəyini gözləyirik (Box 3).

Minnətdarlıq

References