Detoksifikasiya edilən alkoqollarda Striatumda Dopaminin buraxılmasının dərin azaldılması: Mümkün Orbitofrontal cəlb (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J., Jayne M, Bilər, Pradhan K, Wong C.

mənbə

Narkotiklərin istismarı üzrə Milli İnstitut, Bethesda, Maryland 20892, ABŞ. [e-poçt qorunur]

mücərrəd

Mükafatların dəyəri (təbii mükafatlar və dərmanlar), nüvə akumbensində dopamin artımları ilə əlaqəli və kontekst funksiyası kimi dəyişir. Prefrontal korteks mükafatlar kontekstində asılılığa və mexanizmlər düzgün başa düşülməməsinə baxmayaraq, dərmanların asılılıq içində olduğu qənaətinə gəldikləri yüksək dəyəri ilə əlaqələndirilmişdir. Burada prefrontal korteks nüvə accumbens dopamin artır modulating və bu tənzimləmə asılılığı mövzularda pozularsa ki mükafatların dəyəri tənzimləyir fərziyyə test.

Prefrontal korteksin fəaliyyətini qiymətləndirmək üçün pozitron emissiya tomoqrafiyasını istifadə etdik (beynin qlükoz metabolizmasını ölçməklə [18F] fluorodeoksiglukoz) və dopamin artımı (ölçülmüş [11C] raclopride, bir D2/D3 ki, məcburi ilə reseptor liqand 20 nəzarət xəbərdarlıqçı maddə metilfenidat induksiya və 20 hisə verilmiş çoxu alkoqoliklər, detoxified) endogen dopamin həssasdır.

Bütün faktorlarda metilfenidat striatumda dopamini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. Ventral striatumda (nüvəli accumbens olduğu yerdə) və putamendə dopamin artımı metilfenidatın (narkotik təzyiq və yüksək) mükafatlandırıcı təsiri ilə əlaqələndirilmiş və spirtli içərilərdə dərindən zərifləşmişdir (70 və 50% müvafiq olaraq nəzarətdən aşağı). İdarələrdə, lakin spirtli içərisində deyil, orbitofrontal korteksdə metabolizm (pozğunluqla əlaqəli bölgə) ventral striatumda metilfenidata səbəb olan dopamin artımları ilə mənfi bir şəkildə əlaqələndirildi. Bu nəticələr, orbitofrontal korteksin ventral striatumda dopamin artımının gücünü tənzimləyərək mükafatların dəyərini modullaşdıran fərziyyə ilə uyğun gəlir və bu tənzimləmənin pozulması asılılığa məruz qalmış subyektlərdəki mükafatlara həssaslığın azalmasına səbəb ola bilər.

mücərrəd

Mükafatların dəyəri (təbii mükafatlar və dərmanlar), nüvə akumbensində dopamin artımları ilə əlaqəli və kontekst funksiyası kimi dəyişir. Prefrontal korteks mükafatlar kontekstində asılılığa və mexanizmlər düzgün başa düşülməməsinə baxmayaraq, dərmanların asılılıq içində olduğu qənaətinə gəldikləri yüksək dəyəri ilə əlaqələndirilmişdir. Burada prefrontal korteks nüvə accumbens dopamin artır modulating və bu tənzimləmə asılılığı mövzularda pozularsa ki mükafatların dəyəri tənzimləyir fərziyyə test. Prefrontal korteksin fəaliyyətini qiymətləndirmək üçün pozitron emissiya tomoqrafiyasını istifadə etdik (beynin qlükoz metabolizmasını ölçməklə [18F] fluorodeoksiglukoz) və dopamin artımı (ölçülmüş [11C] raclopride, bir D2/D3 ki, məcburi ilə reseptor liqand 20 nəzarət xəbərdarlıqçı maddə metilfenidat induksiya və 20 hisə verilmiş çoxu alkoqoliklər, detoxified) endogen dopamin həssasdır. Bütün faktorlarda metilfenidat striatumda dopamini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. Ventral striatumda (nüvəli accumbens olduğu yerdə) və putamendə dopamin artımı metilfenidatın (narkotik təzyiq və yüksək) mükafatlandırıcı təsiri ilə əlaqələndirilmiş və spirtli içərilərdə dərindən zərifləşmişdir (70 və 50% müvafiq olaraq nəzarətdən aşağı). nəzarət, lakin alkoqoliklər ildə orbitofrontal korteks (qabarıqlıq attribution ilə məşğul rayonu) ilə maddələr mübadiləsi mənfi ventral striatum ilə metilfenidat bağlı dopamin artır ilə bağlı idi. Bu nəticələr, orbitofrontal korteksin ventral striatumda dopamin artımının gücünü tənzimləyərək mükafatların dəyərini modullaşdıran fərziyyə ilə uyğun gəlir və bu tənzimləmənin pozulması asılılığa məruz qalmış subyektlərdəki mükafatlara həssaslığın azalmasına səbəb ola bilər.

giriş

Dopamin artımları (DA) spirt (o cümlədən sui-istifadə) maddələrinə möhkəmləndirici cavablarla bağlıdırKoob və digərləri, 1998), amma asılılıq altında olan mexanizm (lər) daha az aydındır. Xroniki dərman istifadəsinin DA tərəfindən modulyasiya edilmiş bölgələrdə adaptiv dəyişikliklərə gətirib çıxardığına inanırlar ki, bu da asılılığın nörobiyolojisiniRobbins və Everitt, 2002; Nestler, 2004). Bunlar arasında prefrontal korteks getdikcə asılılıqda mərkəzi rol oynayırJentsch və Taylor, 1999). Xüsusilə müvafiq olan ventral tegmental sahəyə (VTA) prefrontal kortikal efferentlər və DA hüceyrələrinin atəş paternini tənzimləməkdə əsas rol oynayan və DA azadlığını tənzimləyən nüvəli accumbens (NAc)Gariano və Groves, 1988; Murase və digərləri, 1993). Həqiqətən, preklinik tədqiqatlar, bu yolda dəyişiklikləri kronik narkotik riskinə əsaslanaraq, narkotik maddələrin qəbuluna nəzarətin itkisinə səbəb olan fərziyyəniWhite et al., 1995; Kalivas, 2004).

Bu işin məqsədi alkoqolizmdə prefrontal korteks tərəfindən beyin DA fəaliyyətinin tənzimlənməsini qiymətləndirməkdir. Beyin DA fəaliyyətini qiymətləndirmək üçün pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) və [11C] raclopride (DA D2/D3 endogen DA tərəfindən rəqabətə qarşı həssas olan bağlayıcı radioligandVolkow və digərləri, 1994a) intravenöz metilfenidat (MP) ilə çağırışdan əvvəl və sonra və 20 detoxified alkoqoliklər və 20 sağlam idarələr arasında cavabları müqayisə etdi. MP'yi farmakoloji problem olaraq istifadə etdik, çünki DA'yı taşıyıcıları (DAT) engelleyerek DA'yı artırır ve dolayısıyla DA hücre aktivitesinin dolaylı olaraq değerlendirilmesine imkan verir (Volkow və digərləri, 2002). Prefrontal korteksin fəaliyyətini qiymətləndirmək üçün biz beyin funksiyasının bir göstəricisi kimi xidmət edən regional beyin glukoz metabolizmasınıSokoloff və digərləri, 1977), PET və [18F] fluorodeoksiglukoz (FDG). Bizim işləyən hipotezlər spirtli subyektlərdə prefrontal korteks tərəfindən DA beyin fəaliyyətinin tənzimlənməsinin pozulmasına və DA fəaliyyətinin azalmasına gətirib çıxardığına bağlı idi. MP-induced striatal DA artımları onun mükafatlandırıcı təsiri ilə əlaqəli olduğu üçün də (Volkow və digərləri, 1999), biz həmçinin spirtli içkilərdə azalmış DA azadının MP-nin xoşagəlməz təsirlərinin subyektiv qavrayışına səbəb olacağını fərz etdik.

Material və metodlar

Fənlər.

İki kişi spirtli subyekti və 20 kişi sağlam idarələri öyrənildi. Alkoqoliya terapevtik cəmiyyətlərdən və reklamlardan alındı. Cədvəl 1 subyektlərin demoqrafik və klinik xüsusiyyətlərini təmin edir. Ən azı iki klinisyen xəstənin görüşdüklərini təmin etmək üçün görüşdü Psixi Bozuklukları diaqnostikası və Statistika Manual (DSM), dördüncü düzəliş, alkoqolizm üçün diaqnostik meyarlar, DSM kriteriyalarından istifadə edərək yarı strukturlaşdırılmış standart bir reportaj. Daxil olma meyarları, alkoqollu bir birinci dərəcəli qohumlarının olmasını da tələb edirdi. Narkotik maddə asılılığı və ya asılılığı (alkoqol və nikotin xaricində) olduqları təqdirdə, mövzular xaric edilmişdir. İstisna kriteriyalarına psixiatrik xəstəlik tarixi (alkoqol asılılığı xaricində) və ya nevroloji xəstəlik, beyin funksiyasını dəyişdirə biləcək tibbi vəziyyətlər (yəni ürək-damar, endokrinoloji, onkoloji və ya otoimmün xəstəliklər), reçeteli və ya reçetesiz satılan dərmanların cari istifadəsi daxildir. və / və ya> 30 dəqiqə şüur ​​itkisi ilə baş travması. Bütün subyektlərdə Hamilton narahatlığı var idi (Hamilton, 1959) və Hamilton depressiyasına (Hamilton, 1960) puanları <19 və tədqiqatdan ən az 30 d əvvəl spirt içməkdən çəkinməli idi. Nəzarətlər yerli qəzetlərdə yayımlanan reklamlardan götürülmüşdür; alkoqol bağımlılığı və ya sui-istifadəyə görə müavinət xaricində xaric olma meyarları alkoqollu subyektlərlə eyni idi. Bundan əlavə, nəzarət subyektləri ailədə alkoqolizm keçmiş olduqları təqdirdə xaric edilmişdir. Bütün mövzular fiziki, psixiatrik və nevroloji müayinədən keçirildi. Psixoaktiv dərmanların istifadəsini istisna etmək üçün PET tədqiqatlarının aparıldığı günlərdə dərman ekranları edildi. Mövzulara PET taramasından 2 həftə əvvəl reseptsiz veriləcək hər hansı bir dərmanı dayandırmaq və nəzarətə PET taramasından bir həftə əvvəl spirt içməkdən imtina etmək tapşırığı verildi. Yemək və içkilər (su xaricində) işdən ən az 4 saat əvvəl, siqaretlər işdən ən az 2 saat əvvəl dayandırılmışdı. Bu iş Brookhaven Milli Laboratoriyasındakı İnstitusional İnceleme Şurası tərəfindən təsdiqləndi və bütün mövzulardan yazılı məlumatlı razılıq alındı.

Cədvəl 1. 

Nəzarətlərin və spirtli subyektlərin demoqrafik və klinik xüsusiyyətləri

Davranış və ürək-damar tədbirləri.

Dərman təsiri üçün subyektiv reytinqlər (1-10) əvvəllər və plasebodan sonra 27 dəqiqə və ya MP administrasiyası (Wang et al., 1997). Dərman təsirlərinin bu öz-özünə dair hesabatları etibarlı və ardıcıl tədqiqatlar arasında göstərilmişdir (Fişman və Foltin, 1991). Ürək dərəcəsi və qan təzyiqi, plasebo və ya MP administrasiyasından əvvəl və periodik olaraq izlənildi.

Tarar.

PET tədqiqatları üçölçülü rejimdə Siemens (Iselin, NJ) HR + tomoqrafiyası (həlli, 4.5 × 4.5 × tam yarım maksimum) ilə aparıldı. Bütün mövzularda edilən iki tarama tamamlandı [11C] raclopride və 19 və alkoqoliklərin 19-ləri FDG ilə edilən üçüncü bir araşdırma tamamladı. Tarama 2 d dövrü ərzində tamamlanmış və sifariş randomizə olunmuşdur. Metodlar [11C] raclopride (Volkow və digərləri, 1993a) və FDG (Wang et al., 1993). Üçün [11C] raclopride taramalarından biri, intravenöz plasebodan sonra (3 cc salin) sonra diğər miqdarda intravenöz MP (0.5 mg / kq) sonra edildi, bu da 1 dəqiqə əvvəl verildi [11C] raclopride enjeksiyonudur. Tədqiqat tək kör crossover dizaynı idi. Dinamik tarama 4-10 mCi'nin inyeksiyasından dərhal sonra başlandı [11C] raclopride (xüsusi fəaliyyət, bombardmanın sonunda 0.5-1.5 Ci / μm) və ümumi 54 min üçün əldə edilmişdir. Değişmemiş konsantrasyonu ölçmək üçün prosedur boyunca arterial qan əldə edildi [11C] raclopride daha əvvəl təsvir edilən plazmaVolkow və digərləri, 1993a). FDG üçün tədbirlər ilkin şərtlərdə edildi (stimullaşdırılmadan) və 20-35 mCi FDG enjekte edildikdən 4 dəqiqə sonra 6 dəqiqəlik bir emissiya skanına başlandı və plazmadakı FDG-ni ölçmək üçün arterial qan istifadə edildi. Qəbul müddətində subyektlər qaranlıq işıqlı bir otaqda gözləri açıq vəziyyətdə yatmış vəziyyətdə qaldılar və səs-küy minimuma endirildi. Metabolik dərəcələr Sokoloff modelinin bir uzantısı istifadə edilərək hesablanmışdır (Phelps və s., 1979).

Image təhlili.

Üçün [11C] raclopride şəkilləri, maraq bölgələri (ROI) birbaşa [11C] raclopride şəkilləri daha əvvəl təsvir edilən kimi (Volkow və digərləri, 1994a). Qısacası, biz kəşviyyatda (CDT), putamen (PUT), ventral striatum (VS) və serebellum (region) bölgələrini seçdiklərimizdən ibarət olan intercommisural təyyarəsi boyunca yerləşdirilən yekun şəkillər (10-dən 54 min-ə qədər dinamik şəkillər) . Bu bölgələr daha sonra C-11-ə nisbətən konsentrasiyaları əldə etmək üçün dinamik tararlara proqnozlaşdırıldılar. K1 (toxuma konsentrasiyasının nisbətinin CDT, PUT, və VS-də plazma konsentrasiyasına bərabər sistemlər üçün qrafik təhlili üsulu ilə balans ölçülməsinə uyğun olan dağılım həcmi (DV)Logan və ark., 1990). Striatumdakı DV-lərin serebellumda bu nisbətinə uyğunluğu Bmax'/Kd'+ 1 (Kd'Və Bmax'Təsirli vivo ilə endogen nörotransmitter və qeyri-spesifik bağlanmanın mövcudluğunda sabitlər), D2/D3 reseptor mövcudluğu (Logan və ark., 1990). MP-nin təsirləri [11C] raclopride bağlama, yüzdə dəyişmə olaraq təyin edildi Bmax'/Kd'Plasebodan (asılı dəyişən).

Metabolik təsvirlər üçün əvvəlcədən təsvir edilən və xronometrli (1) əvvəlcədən müəyyən edilmiş prefrontal bölgələr [orbitofrontal korteks (OFC), cingulyar girus (cg), dorsolateral prefrontal] üsulları ilə avtomatlaşdırılmış bir ekstraksiya üsulu ilə çıxarılmışdır, çünki preklinik tədqiqatlar göstərir ki, DA azadlığını tənzimləyir; (2) striatal bölgələr (CDT, PUT, VS), çünki bunlar DA terminallerinin əsas hədəfləri; (3) limbic bölgələr (amigdala, hippocampus, insula), çünki onlar da DA terminallerinin hədəfləri; və (4) thalamic, temporal, parietal, oksipital və serebellar bölgələrdir.Volkow və digərləri, 2006). Qısaca, metabolik şəkilləri ilk növbədə fərdlərin beyinlərindəki dəyişiklikləri aradan qaldırmaq üçün MNI (Montreal Nevroloji İnstitutu) standart beyin boşluğuna daxil etdik. ROI hesablamalarını həyata keçirmək üçün, Talairach Daemon proqramındakı koordinatların ardınca müəyyən bir bölgə üçün bütün uyğun səsləri əhatə edən bir xəritə hazırladıq (Collins və s., 1995; Lancaster et al., 2000) FDG PET image daxil.

Statistik təhlil.

Millət vəkillərinin təsirləri K1 və D2/D3 reseptor mövcudluğu (Bmax'/KdQruplar arasında fərqi və MP-ə cavab olaraq ANOVA ilə bir-forma faktoru (nəzarət vs spirtli içkilər) və bir iç-faktor faktoru (plasebo vs MP) arasında qiymətləndirilmişdir. Post hoc t şəraitdən hansı fərqləndiyini müəyyən etmək üçün testlər istifadə edilmişdir. MP'deki induksiyalı dəyişikliklər arasındakı əlaqəni qiymətləndirmək Bmax'/KdCDT, PUT, VS və regional beyin metabolizmasında (bağımlı dəyişən) metabolik tədbirlərdə Pearson məhsul an korelasyon analizi həyata keçirilmişdir. Prefrontal bölgələrdə [CG, OFC və dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC)) alkoqollu maddələr mübadiləsində deyil, nəzarətdə olan (1) üç əsas hipotezini test etmək üçün, MP-induced dəyişikliklər Bmax'/Kd'(Bağlı dəyişən), (2), MP'yi dəyişdi Bmax'/Kd'Spirtli içkilərdə nəzarətdən kiçik olar və (3) dəyişir Bmax'/KdVS-də deputatın mükafatlandırıcı effektləri ilə əlaqəli olacaq və beləliklə, "dərman tövbəsi" və "yüksək" üçün qiymətləndirmələr spirtli içkilərdə yoxsulluqdan daha aşağı olardı. p <0.05. Tədqiqat analizində dəyişikliklər arasındakı əlaqəni qiymətləndirmək üçün Bmax'/Kd11 investisiyalarında əvvəlcədən müəyyən edilməmiş (bağımlı dəyişən) və metabolizma əhəmiyyətli dərəcədə əhəmiyyət veririk. p <0.005. Korrelyasiyaların ümumi mütləq metabolik fəaliyyətdən çox regional aktivliyi əks etdirdiyini təsdiqləmək üçün normallaşmış regional metabolik tədbirlər (regional metabolizma / bütün beyin mütləq metabolizması) ilə əlaqələri də qiymətləndirdik. Qruplar arasındakı korrelyasiyalardakı fərqlər reqressiyalar üçün ümumi bir təsadüf testi istifadə edilərək test edildi.

Çünki əvvəlki tədqiqatlarda D əsas təmayülləri arasında bir əlaqə var idi2/D3 kokain və metamfetamin istismarçılarında reseptor mövcudluğu və prefrontal metabolizmVolkow və digərləri, 1993b, 2001), biz də oxşar əlaqəli birliyin spirtli mövzularda olub-olmadığını müəyyən etmək üçün bu əlaqələndirmələri qiymətləndirdik p <0.05).

Nəticələr

MP'nin plazma konsentrasiyaları

Plazma konsentrasiyaları (millimetr başına nanoqramlarda) 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) və ya 45 min (65 ± 15 vs 59 ± 11). Plazma MP konsentrasiyası MP-in yaratdığı dəyişikliklərlə əlaqəli deyil Bmax'/Kd′.

MP üçün davranışla əlaqədar cavablar

Hər iki qrupda da MPp <0.005) hiss etmə dərmanı, yüksəklik, narahatlıq, stimullaşdırılmış, dərman yaxşısı, dərmanı bəyənmə, dərmanı sevməmək, alkoqol və tütün istəyi üçün öz-özünə dair hesabatlarda artan puanlar (Cədvəl 2). Dərman təsirlərinin əksəriyyəti (qarşılıqlı narahatlıq və spirt istəkləri istisna olmaqla) qarşılıqlı təsiri əhəmiyyətli idiCədvəl 2). Post hoc t testlər yüksək təsir göstərən spirtli içkiyə nisbətən MP təsirlərinin idarələrdə əhəmiyyətli dərəcədə daha böyük olduğunu göstərdip <0.003), stimullaşdırılmış (p <0.003), dərman hiss edin (p <0.004), dərman yaxşı (p <0.04) və narkotik bəyənmə (p <0.04) və alkoqollularda tütün istəyi daha çox idi (p <0.002) və dərmanı sevməmək (p <0.05).

Cədvəl 2. 

İntravenöz MP'nin nəzarət və spirtli mövzularda davranış təsiri və F qrup, narkotik və qarşılıqlı təsiri üçün faktöryel təkrar ANOVA üçün dəyərlər

MP ürək dərəcəsi və sistolik və diastolik qan təzyiqi artıb və bu təsirlər qruplar arasında fərqlənmədi (məlumat göstərilməyib).

DA D tədbirləri2/D3 reseptor mövcudluğu (plasebo)

Başlanğıcda heç bir fərq yox idi K1 serebellum, CDT, PUT, və ya VS qrupları arasındaCədvəl 3). Əksinə, D2/D3 reseptor mövcudluğu (Bmax'/Kd') VS-də əhəmiyyətli qrup təsiri göstərdi (p <0.007), lakin CDT və PUT-da fərq yoxdur. Post hoc t test VS D2/D3 Alkoqoloqlarda reseptorların mövcudluğu əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdırp <0.05) (Cədvəl 3).

Cədvəl 3. 

Tədbirlər K1 və Bmax'/Kd' üçün [11C] raclopride images və plasebo (PL) və MP şərtləri üçün spirtli subyektləri üçün p qrup, narkotik və qarşılıqlı təsiri üçün ANOVA nəticələri üçün dəyərlər

DA D tədbirləri2/D3 MP'den sonra reseptor mövcudluğu (DA dəyişir)

ANOVA haqqında K1 tədbirlər CDT, PUT, VS və ya serebellumda nə narkotik, nə də qarşılıqlı effektlərin nə dərəcədə əhəmiyyət kəsb etmədiyini göstərir, bu da MP'nin radiotracer çatdırılmasını dəyişdirmədiyini və qruplar arasında fərq olmadığınıCədvəl 3).

MP azalıb Bmax'/Kd'Və ANOVA CDT-də əhəmiyyətli dərman təsiri ortaya çıxardıF = 19; p <0.001), qoyun (F = 54; p <0.0001) və VS (F = 41; p Bunu göstərən <0.001) Bmax'/Kd'Hər iki qrupda MP tərəfindən əhəmiyyətli dərəcədə azaldı (bax Əncir 2, Cədvəl 3). Etkisi təsir PUT üçün əhəmiyyətli idi (F = 5.5; p <0.03) və VS (F = 13; p Bu bölgələrdəki cavabların qruplar arasında fərqli olduğunu göstərən <0.001). The post hoc t PUT-da spirtli içkilərdə azalma (idarələr, 21 vs alkoqoliklər, 11%; p <0.03) və VS (nəzarət,% 27 alkoqollulara qarşı, 8%; p <0.002) (Əncir 1, Cədvəl 3).

Şəkil 1. 

DV nisbəti (DVR) üçün ortalama [11C] raclopride nəzarət üçün (n = 20) və spirtlin = 20) plasebo və MP sonra striatum səviyyəsində. İdarəetmə ilə müqayisədə spirtli subyektlərdəki spesifik məcburiliyin azalması (DV əmsalları) MP ilə və zəifləmiş cavaba diqqət yetirin.

Kiçik dəyişikliklərin olub olmadığını qiymətləndirmək üçün Bmax'/Kd(PUT və VS) içərisində spirtli içicilərdə çox sayda siqaret çəkənlərin əksəriyyəti əks olundu, biz siqaret çəkənləri hər bir qrup üçün ayrı olmayanlardan müqayisə etdik və aşağıdakıları göstərdilər: (1)n = 3), buna bənzər olmayan dəyişikliklərə baxmayaraq,n = 17) PUT (sırasıyla 20 vs 21%) və VS (sırasıyla 35 vs 26%); və (2) içdikləri alkoqoliklər (n = 16), buna bənzər olmayan dəyişikliklərə baxmayaraq,n = 4) PUT (sırasıyla 11 vs 12%) və VS (sırasıyla 8 vs 6%).

Nümunələr qəti nəticələr vermək üçün çox kiçik olmasına baxmayaraq, bu müqayisələrin heç birində dəyişiklik olmadı Bmax'/Kdİçki içərisində kiçik dəyişikliklərin yalnız siqaretlə əlaqəsi olmadığını düşünən siqaret çəkənlər daha kiçikdir.

Regional beyin glukoz metabolizması və MP-induced dəyişikliklər ilə korrelyasiya Bmax'/Kd'Və D əsas şərtləri ilə2 reseptor mövcudluğu

Qeyri-bütün beylər (nəzarət, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / dk, alkoqolik, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / dəq) və ya regional metabolizma qruplar arasında fərqlənmirdi (məlumat göstərilməyib).

İdarələrdə, MP-in səbəb olduğu dəyişikliklər Bmax'/KdVS-dəki OF OFC-dəki metabolizma ilə mənfi əlaqədə idi [Brodmann bölgəsi (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) və insula (r = 0.63; p <0.005). (Əncir 2). Bmax'/Kd'CDT və PUT'dakı dəyişikliklər yalnız CG-də metabolizm ilə əlaqəli idir > 0.51; p <0.03). Alkoliklərdə MP-nin yaratdığı dəyişikliklər arasındakı əlaqələr Bmax'/KdVə regional metabolizma əhəmiyyətli deyildi (Əncir 2). Qruplar arasında regression yamaclarının müqayisəsi, korelasiyaların OFC-də əhəmiyyətli dərəcədə fərqləndiyini (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) və insula (z = 2.6; p <0.01).

Şəkil 2. 

Daxilində dəyişikliklər arasında regression yamacları Bmax'/KdVS-də (bağımlı dəyişən) və nəzarətdə (dolu dairələrdə) və alkoqolik (açıq dairələr) olan OFC (BA 11), anterior CG (BA 32) və DLPFC (BA 9) sahəsində mütləq regional beyin metabolik fəaliyyəti. Qeyd edək ki,11C] raclopride (Bmax'/Kd') Nisbi DA artımlarını əks etdirir və beləliklə regresiya mənfi bir əlaqə verir: metabolizmanın nə qədər aşağı olduğu, DA artacaq.

Normallaşan metabolik tədbirlər (region / bütün beyin metabolizması) ilə əlaqəli yalnız aralarındakı dəyişikliklər üçün əhəmiyyətli idi Bmax'/Kd'VS və OFC (r = 0.62; p <0.006) nəzarətdə, amma alkoqollularda yox (Əncir 3). Bu korrelyasiya qruplar arasında əhəmiyyətli dərəcədə fərqləndi (z = 2.1; p <0.05).

Başlanğıc ilə əlaqələr Bmax'/Kd'(D2 reseptor mövcudluğu) və regional metabolizm spirtli içkilər üçün vacibdir, lakin CG-də yox (CDT: r = 0.57, p <0.02; QOY: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) və DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; QOY: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

MP-in içindəki dəyişikliklər arasında korrelyasiya Bmax'/Kd'Və onun davranış təsiri, içmə və siqaret çəkmə tarixləri

Daxilində dəyişikliklər Bmax'/KdVS-də yüksək (r = 0.40; p <0.01), dərman yaxşı (r = 0.33; p <0.05), xoşbəxt (r = 0.33; p <0.05), narahatlıq (r = 0.38; p <0.02) və stimullaşdırılmış (r = 0.45; p <0.005); yüksək ilə PUT-da (r = 0.32; p <0.05), dərman yaxşı (r = 0.34; p <0.05) və stimullaşdırılmış (r = 0.46; p <0.005); və CDT-də stimullaşdırılmış (r = 0.32; p <0.05).

Şəkil 3. 

Daxilində dəyişikliklər arasında regression yamacları Bmax'/KdVS-də (bağımlı dəyişən) və nəzarətdə (dolu dairələrdə) və alkoqolik (açıq dairələrdə) OFC (bütün beyində) normallaşmış metabolik fəaliyyəti.

Nə spirt, nə də siqaret çəkmələri tarixində dəyişikliklərlə əlaqəli deyil Bmax'/KdBütün alkoqolları daxil edildikdə. Lakin, yalnız içilən spirtli içkilər analiz edilərkən, dəyişikliklər arasında əhəmiyyətli bir əlaqə var idi Bmax'/Kd'Və siqaret çəkən illər (PUT: r = 0.73, p <0.002) və siqaret çəkməyə başlama yaşı (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Müzakirə

MP-induced DA-nın prefrontal tənzimlənməsi nəzarətdə deyil, spirtli içərisində deyil

Nəzarətlərdə prefrontal bölgələrdə mütləq metabolik aktivlik (OFC, CG, DLPFC) və MP ilə bağlı dəyişikliklər arasında mənfi bir əlaqə var Bmax'/KdVS və PUT-də (DA dəyişikliklərinin qiymətləndirilməsi). Üstəlik, bu korrelyasiya, bütün beyin metabolik aktivliyi üçün normallaşdırıldıqdan sonra OFC-də qalmışdır və ən azından OFC-də bu bölgə xüsusiyyətlidir. Bu nəticə VTA-da DA hüceyrələrinin prefrontal tənzimləməsini və NAc-də DA azadlığını sənədləşdirən preklinik tədqiqatlarlaGariano və Groves, 1988; Murase və digərləri, 1993).

Alkoqolların əksinə, prefrontal bölgələrdə metabolizm DA dəyişmələri ilə əlaqəli deyil ( Bmax'/Kd'). Bu, alkoqoliklərdə DA-nın hüceyrə fəaliyyətinin prefrontal efferentlər tərəfindən tənzimlənməsinin pozulduğunu və onların DA-nın hüceyrə fəaliyyətinin azaldılması DA mesolimbik yolların prefrontal tənzimlənməsinin itirilməsini təşkil edə biləcəyini göstərir. VTA-da DA hüceyrələrinin əsas girişlərindən biri prefrontal korteksdən glutamaterjik efferentlərdir (Carr və Sesack, 2000) və onların bağımlılığında mühüm rol oynadığına dair dəlillər artır (Kalivas və Volkow, 2005). Preklinik tədqiqatlar göstərir ki, prefrontal korteksin davranış tənzimlənməsinə təsiri, asılılıqda nəzarətin itirilməsinə səbəb olan xroniki dərman administrasiyası ilə azalır (Homayoun və Moghaddam, 2006). Bundan əlavə, ATS-nin pozulması (pozğunluq təsbitinə məruz qalan bölgə, pozulması kompulsiv davranışlar ilə əlaqəli) və CG (inhibitor nəzarəti ilə məşğul olan bölgə, pozulması dözümsüzlük ilə əlaqəli) asılılıq prosesində mərkəzi rol oynayırVolkow və digərləri, 2003).

Kəşfiyyat analizində VS-in DA dəyişmələrində insulada metabolizm ilə əlaqədardır. Insula ən sıx DA innervasiyası olan kortikal bölgələrdən biridir (Gaspar et al., 1989) və sağ insulaya ziyan vurduqdan sonrakı bir tədqiqat ani siqaretin dayandırılması ilə əlaqədardır, asılılıqda onun əhəmiyyətini vurğulayır (Naqvi və digərləri, 2007).

Spirtli mövzularda DA sərbəst buraxıldı

Alkoqoloqlarda MP MPS-lərdə VS və PUT səviyyəsində daha kiçik DA artımlarına səbəb olurdu. MP bir DAT blokeridir və müəyyən bir DAT blokadası üçün, DA dəyişiklikləri spontan DA azadlığını əks etdirir (Volkow və digərləri, 1999). Çünki plazma içində depressiya qrupları arasında fərqlənməyən konsentrasiyalar DAT blokadasının səviyyəsini (Volkow və digərləri, 1998, 1999), deputatın məcburi cavabı spirtli içkilərin nəzarətdən daha aşağı olduğunu göstərir. Decrements VS-də (xnumx% -dən az) nəzarətdədir, bu da ampetaminin alkoqoldan sonra (70% -dən az) nəzarətdə olan VS-də azalmış DA-nın əvvəlki tapıntılarını təsdiqləyir (Martinez və digərləri, 2005). Bu tapıntılar da DA hücresinin atəşində ciddi azalma göstərən preklinik tədqiqatlarla razılaşır (Diana və digərləri, 1993; Bailey və digərləri, 1998; Shen et al., 2007VTA-da və NAc-da DA azalmışdırWeiss et al., 1996) xroniki alkoqoldan çəkildikdən sonra. Alkoqoloqlarda DA VTA-accumbens yolunun azalmış reaktivliyi bu çatışmazlığı kompensasiya etmək üçün böyük miqdarda spirt istehlak etmək üçün onları təhlükə altına sala bilər. Həqiqətən, kəskin alkoqol idarəsi, xroniki olaraq spirt ilə müalicə edilən heyvanlarda VTA DA hüceyrələrinin fəaliyyətini bərpa edir (Diana və digərləri, 1996; Weiss et al., 1996).

Alkoqoloqlar həmçinin PUT-da MP-induced DA artımlarını göstərdilər (47% -dən az nəzarətdədir). Bu, çox ehtimal ki, DA-nın hüceyrələrinə əhəmiyyətli nigrada iştirak edir və PUT-a layihədir və mühərrik davranışına aiddir. PUT-da DA çatışmazlığı spirtli içərisində ekstrapiramidal motor simptomları üçün daha çox zəifliyi açıqlaya bilər (Shen, 1984).

Əvvəlki tədqiqatlarda kokain istifadə edənlər MP-in səbəbli DA artımlarının əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını (50%Volkow və digərləri, 1997) azalmış DA hücresi fəaliyyəti asılılıqda ümumi bir anormalliyi əks etdirə biləcəyini göstərir.

Alkoqoloqlar içərisində intravenöz MP üçün gücləndirici cavablar azaldı

Alkoqoloqlarda MP-ə subyektiv mükafatlandırıcı cavablar nəzarətdən daha aşağı idi. MP'nin bu subyektiv təsirlərinin VS ilə DA əlaqələrinin artması faktı millət vəkili üçün möhkəmləndirilmiş cavablandırıcı cavabların VTA DA hüceyrə fəaliyyətinin azaldığını göstərir. VKA DA hüceyrələri, bir hissəsi NAc-ə qədər proqnozlaşdırma yolu ilə, nondruqa gücləndiricilərə gücləndirici cavabların modullaşdırılmasında iştirak edirlər. DA-nın hüceyrə fəaliyyəti azaldıqda spirt alkoqollarındaWrase et al., 2007).

Alkoqol / nikotin komorbidliyi

Siqaret çəkən spirtli subyektlərdə MP-in səbəb olduğu DA dəyişiklikləri siqaret çəkmə tarixləri ilə əlaqəli idi. Bu assosiasiya spirt və tütünə ümumi uyğunlaşma cavablarını əks etdirə bilər, çünki xroniki nikotin də VTA DA hüceyrələrinin spontan fəaliyyətini azaldır (Liu və Jin, 2004). Bununla belə, DA dəyişmələri spirtli siqaret çəkənlər və nonsmokerlər arasında, yoxsul siqaret çəkənlər və nonsmokerlər arasında fərq olmadıqları üçün, DA-nın azalması yalnız siqaretə aiddir, lakin ümumi zəiflikləri əks etdirə bilər (True və s., 1999; Bierut və digərləri, 2004; Le və digərləri, 2006).

Baseline DA D2/D3 reseptor tədbirləri

Baseline DA D2/D3 reseptor mövcudluğu VS-də yoxsulluqdan daha aşağı idi, bu da əvvəlki görüntüləri təsdiqləyir (Heinz və digərləri, 2004; Shen et al., 2007) və postmortem (Tupala və digərləri, 2001, 2003) tədqiqatları.

Başlanğıc D2/D3 Alkoqoloqlarda reseptor mövcudluğu (lakin nəzarətdə deyil) CG və DLPFC-də metabolizma ilə əlaqəli idi. Bu, kokain və metamfetamin istifadəsində əvvəlki tapıntılara və alkoqolizm üçün yüksək genetik riskli subyektlərə aiddir. Bizdə də əsas striatal D2/D3 reseptor mövcudluğu və prefrontal metabolizm (Volkow və digərləri, 1993b, 2001, 2006). Bununla birlikdə prefrontal metabolizma və MP-bağlı DA dəyişmələri arasındakı korrelyasiya ilə müqayisə edilir. Bu, DA nörotransmusiyasının müxtəlif tədbirlərinə uyğun olduqlarını əks etdirə bilər; dəyişikliklər Bmax'/KdDA hüceyrə atəşinin funksiyası olan DA neyronlarından DA sərbəstliyini əks etdirir və prefrontal aktivliklə modullaşdırılır, D2/D3 reseptorların mövcudluğu əsasən genetik və epigenetik amillərlə modullaşdırılan reseptor səviyyələrini əks etdirir, lakin biliklərimizə prefrontal aktivlik deyil. Beləliklə, əsas D2/D3 reseptorların prefrontal kortikal bölgələrin dopaminerjik modulyasiyasını əks etdirə bilər (Oades və Halliday, 1987). Həqiqətən, spirtli içkilərdə VX-də D2R mövcudluğunun azalması spirt zəifliyi şiddəti ilə əlaqələndirilir və funksional maqnit-rezonans görüntüləmələrlə qiymətləndirilən medial prefrontal korteks və anterior CG-nin daha çox replika səbəbli aktivasiyasıHeinz və digərləri, 2004).

Bədənin regional glyukoza metabolizmi

Bu çalışmada, kontroller ile alkolikler arasında beyin glukoz metabolizması (frontal korteks de dahil olmaqla) arasında farklılıklar göstermedik. Əvvəlki tədqiqatlardan fərqli olaraq, spirtli içində frontal maddələr mübadiləsində azalma göstərmişdir (nəzərdən keçirmək üçün bax Wang et al., 1998). 2-4 həftəsində detoksifikasiya (xüsusilə frontal korteksdə) ərzində beyin metabolizmasında azalma olduğu üçünVolkow və digərləri, 1994b), subyektlərindəki azalmanı görməməsi, işdən əvvəl ən azı 30 d spirtdən çəkildiklərini əks etdirə bildi.

Məhdudiyyətlər

Birincisi,18F] FDG, yarım ömrü olan 120 min, bu [11C] raclopride tədbirləri eyni gün (10 h injection arasında tələb olunur). Lakin, substansial regional beyin metabolik tədbirləri və subyektlərin ayrı-ayrı günlərdə sınaqdan keçiriləcəyi təqdirdə MP dəyişiklikləri DA dəyişmələri sabit olduğundan (Wang et al., 1999a,b), eyni günlərdə onları sınamaq mümkün olduqda, korrelyasiyaların oxşar olacağı ehtimalı var.

İkincisi, CG, DLPFC və insula ilə korrelyasiya bütün beyin metabolizmasına normallaşdıqda əhəmiyyətli olmayıb, beləliklə, bu bölgələrdə assosiasiyalar əvvəlcədən hesab edilməlidir. Həmçinin korrelasiyalar mütləq causal birləşmələri nəzərdə tutmur və onlar istiqamətləndirici deyil və beləliklə, DA azadının prefrontal tənzimlənməsini əks etdirməyən birliyin prefrontal bölgələrin DA modullaşdırılmasını əks etdirməyəcəyini istisna etmirik.

Üçüncüsü, azalmış əsas D2/D3 reseptor mövcudluğu [11C] raclopride ya aşağı reseptor səviyyələrini ya da artan DA azadınıGjedde et al. 2005). Lakin spirtli içkilər MP verildikdə, DA azadlığının azaldılmasını göstərdi ki, D-nin aşağı səviyyəli ölçüləri2/D3 Alkoqoloqlar içərisində reseptor mövcudluğu daha əvvəl postmortem tədqiqatlarıTupala və digərləri, 2003), aşağı səviyyədə D2 reseptorları.

Nəhayət, siqaret çəkən bir qarışıqdır, ancaq alkoqolların ~ 90% -i siqaret çəkir (Batel və digərləri, 1995), bizim bulgularımız klinik olaraq alkoliklerin çoğuna aiddir.

Nəticə

Bu nəticələr alkoqoliklərdə DA-nın hüceyrə fəaliyyətinin prefrontal modulyasiyasının itirilməsi və bu mövzularda DA fəaliyyətində dərin azalma fərziyyəsidir. VS-də artmış DA artımı və deputatın azaldılmasına cavab verən reaksiyalar arasındakı əlaqələr DA anomaliyaları alkoqoliklərin yaşadığı anhedonia altında ola biləcəyini və spirtli istifadəsi riskinə bu çatışmazlığı kompensasiya etmək üçün bir mexanizm kimi kömək edə biləcəyini göstərir. Bu məlumatlar prefrontal tənzimləməni və DA çatışmazlığını bərpa etmək üçün müdaxilələrin spirtli xəstələrdə faydalı ola biləcəyini göstərir.

Dəyişikliklər

  • İyul 25, 2007.
  • Revizyon oktyabr 2, 2007 aldı.
  • Oktyabr 2, 2007 qəbul edildi.

  • Bu iş qismən Enerji Departamenti (Bioloji və Ətraf Mühit Araşdırmaları Bürosu, DE-AC01-76CH00016 müqaviləsi) və Milli tərəfindən Sağlamlıq Milli İnstitutu-Alkoqolizm və Alkoqol İstismarı üzrə Milli İnstitutun İntramural Tədqiqat Proqramı tərəfindən dəstəklənmişdir. Ruh Sağlamlığı İnstitutu Qrant MH66961-02. PET əməliyyatları üçün Donald Warerə təşəkkür edirik; Siklotron əməliyyatları üçün David Schlyer və Michael Schueller; PET tədbirlərinin keyfiyyətinə nəzarət üçün David Alexoff və Paul Vaska; Colleen Shea, Lisa Muench və Youwen Xu radiotracer sintezi üçün; Bakım qayğı üçün Pauline Carter; Protokol koordinasiyası üçün Karen Apelskog; və Linda Tomasın redaksiya yardımı üçün.

  • Yazışmalar Dr. Nora D. Volkow, Narkotik İstismar üzrə Milli İnstitut, 6001 İcra Bulvarı, Room 5274, Bethesda, MD 20892 ünvanına göndərilməlidir. [e-poçt qorunur]

References

  1. â † μ
    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Little HJ

    (1998) Kronik etanol administrasiyası ventral tegmental sahə neyronlarında həddindən artıq həssaslığın aradan qaldırılmasından sonra fəaliyyətini dəyişir. Brain Res 24: 144-152.

  2. â † μ
    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Spirtli içkilər və tütün içərisində olanların içməli içicilər arasında əlaqəsi. Narkomaniya 90: 977-980.

  3. â † μ
    1. Bierut LJ,
    2. Rays JP,
    3. Goate A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Konnektik PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) Alkoqolların ailələrində adi siqaret çəkmə üçün genomik bir tarama: Maddənin asılılığında ümumi və spesifik genetik amillər. Am J Med Genet A. 124: 19-27.

  4. â † μ
    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Sıçan prefrontal korteksindən ventral tegmental bölgəyə proqnozlar: Mesoakkum və mesokortikal nöronlarla sinaptik birliklərdə hədəf spesifiklik. J Neurosci 20: 3864-3873.

  5. â † μ
    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Avtomatik 3-D model bazlı nöroanatomik seqmentasiya. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

  6. â † μ
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Sıçanlarda elektrofizioloji və biokimyəvi sübutlarda etanol çıxarılması sindromu zamanı mesolimbik dopaminergik nöronal aktivliyin dərin azaldılması. Proc Natl Acad Sci ABŞ 90: 7966-7969.

  7. â † μ
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Mesolimbic dopaminergik rezonans etanolun çəkilmə sindromu: uzun müddət davam edən abstinensiyanın sübutu. Nevrologiyada 71: 411-415.

  8. â † μ
    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) İnsanlarda narkotik maddələrin sui-istifadəsinin qiymətləndirilməsində subyektiv effektli ölçmələr. Br J Addict 86: 1563-1570.

  9. â † μ
    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Midbrain dopamin nöronlarında mediyal prefrontal və anterior singulat kortekslərinin stimullaşdırılması nəticəsində yaranan burst atəşi. Brain Res 462: 194-198.

  10. â † μ
    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Tirozin hidroksilazın və dopamin-beta-hidroksilazın müqayisəli immunohistokimyası ilə ortaya çıxan insan cerebral korteksinin katekolamin innervatsiyasi. J Comp Neurol 279: 249-271.

  11. â † μ
    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) İş yerlərində nörorektorların təsvir edilməsi: 20 il davam etdikdən sonra məcburi potensialın tərifi və təfsiri. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

  12. â † μ
    1. Hamilton M

    (1959) Qiymətləndirmə narahatlıq vəziyyətlərinin qiymətləndirilməsi. Br J Med Psychol 32: 50-55.

  13. â † μ
    1. Hamilton M

    (1960) Depressiya üçün reytinq cədvəli. J Neurol Neurosurg Psixiatriya 23: 56-62.

  14. â † μ
    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Wrase J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et al.

    (2004) Ventral striatumda dopamin D (2) reseptorları və alkoqol istəklərinin mərkəzləşdirilməsi və istəkləri arasında korrelyasiya. Am J Psixiatriya 161: 1783-1789.

  15. â † μ
    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Təkrarlanan amfetaminə cavab olaraq medial prefrontal və orbitofrontal korteksdə mobil uyğundur. J Neurosci 26: 8025-8039.

  16. â † μ
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Narkomaniyaya qarşı ön mühasirə disfunksiyasından qaynaqlanan impulsivlik: mükafatla əlaqəli stimullarla davranış nəzarəti üçün təsirlər. Psixofarmakologiya (Berl) 146: 373-390.

  17. â † μ
    1. Kalivas PW

    (2004) Kokain asılılığında glutamat sistemləri. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

  18. â † μ
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Bağımlılığın neyro əsasları: motivasiya və seçim patolojisi. Am J Psixiatriya 162: 1403-1413.

  19. â † μ
    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F.

    (1998) Etanol mükafat və asılılıqda Nörokimyəvi hədəflər. Alcohol Clin Exp Res 22: 3-9.

  20. â † μ
  • â † μ
    1. Le AD,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Şaham Y

    (2006) Yüksək spirt alınması üçün selektiv şəkildə becərilən sıçanların spirtli-naif nəslindəki nikotinin özünü idarə etməsi və nüksedilməsinə zəiflik artır. J Neurosci 26: 1872-1879.

  • â † μ
    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) nikotin çıxarılması siçovullarında ventral tegmental sahənin dopamin nöronal fəaliyyətinin azalması. NeuroReport 15: 1479-1481.

  • â † μ
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) İnsan formasındakı [N-11C-metil] - (-) - kokain PET-ə tətbiq edilən zaman-aktivlik ölçmələrindən ters çevrilə bilən radioligand bağlanmasının qrafik təhlili. J Cereb qan axını Metab 10: 740-747.

  • â † μ
    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Darqam A

    (2005) Alkoqol bağımlılığı ventral striatumda dopamin ötürülməsinə bağlıdır. Biol Psixiatriya 58: 779-786.

  • â † μ
    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Prefrontal korteks in vivoda tədqiq edilən rat meolimbik dopamin nöronlarında partlayış və transmitter buraxma qaydalarını tənzimləyir. Neurosci Lett 157: 53-56.

  • â † μ
    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Insula üçün ziyan sigara içməyin asılılığını pozur. Elm 315: 531-534.

  • â † μ
    1. Nestler EJ

    (2004) Maddə asılılığının molekulyar mexanizmləri. Neurofarmakoloji 47 (Əlavə 1): 24-32.

  • â † μ
    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventral tegmental (A10) sistemi: nörobiyoloji. 1. Anatomiya və əlaqə. Brain Res 434: 117-165.

  • â † μ
    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) 18-floro-2-deoksi-D-qlükoza (F-2) olan insanlarda yerli serebral qlükoza metabolik dərəcəsinin tomoqrafiya ölçülməsi: metodun validasiyası. Ann Neurol 6: 371-388.

  • â † μ
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Limbic-striatal yaddaş sistemləri və narkotik asılılığı. Neurobiol Mem 78: 625-636.

  • â † μ
    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Təkrarlanan stimulant və ya etanol müalicəsi sonrasında ventral tegmental sahədə dopamin nöron populyasiyasında uzun müddətli azalma. Biol Psixiatriya 61: 93-100.

  • â † μ
    1. Shen WW

    (1984) Spirt çəkilmə ilə bağlı ekstrapiramidal simptomlar. Biol Psixiatriya 19: 1037-1043.

  • â † μ
    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) Yerli serebral qlükoza istifadəsinin ölçülməsi üçün [14C] deoksiglikoz metodu: şüurlu və anesteziyalı albino sıçanında nəzəriyyə, prosedur və normal dəyərlər. J Neurochem 28: 897-916.

  • â † μ
    1. True WR,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden, PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Kişilərdə nikotin və alkoqol bağımlılığı üçün ümumi genetik zəiflik. Arch Gen Psixiatriya 56: 655-661.

  • â † μ
    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) 2 və 3 tipli alkoqol tipli nüvəli accumbens və amigdalda Dopamin D (1) / D (2) -septor və daşıyıcının sıxlığı. Mol Psixiatriya 6: 261-267.

  • â † μ
    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) insan tipi yarımkürə autoradioqrafiyası ilə ölçülmüş tip 2 və 1 spirtli içkilərində Dopamin D2 reseptorları və daşıyıcıları. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

  • â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Wolf AP

    (1993a) İnsan beyində təkrarlanan karbon-11-raclopride tədbirlərinin təkrarlanabilirliyi. J Nucl Med 34: 609-613.

  • â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Wolf AP

    (1993b) Dopamin D2 retseptorlarının mövcudluğunun azalması kokain istifadəsində azalmış frontal metabolizm ilə əlaqələndirilir. Synapse 14: 169-177.

  • â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Wolf AP

    (1994a) İnsanın beyinində [11C] raclopride ilə endogen dopaminin rekonstruksiyası. Synapse 16: 255-262.

  • â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. Ümumi JE,
    6. Burr G,
    7. Wolf AP

    (1994b) Detokslaşdırılmış alkoqollarda beyin qlükoza metabolizmasının bərpası. Am J Psixiatriya 151: 178-183.

  • â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Detokslaşdırılmış kokainə bağlı subyektlərdə striatal dopaminergik reaksiyanın azalması. təbiət 386: 830-833.

  • â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Dopamin daşıyıcısı ağız metilfenidatın terapevtik dozaları ilə əmələ gələn insan beyindəki işğalları. Am J Psixiatriya 155: 1325-1331.

  • â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Striatal dopamin taşıyıcılarının intravenöz metilfenidat tərəfindən blokadası "yüksək" hesabatların özünü əks etdirmək üçün kifayət deyil. J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

  • â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Metamfetamin istifadəsində olan beyin dopamin D2 reseptorlarının aşağı səviyyəsi: orbitofrontal korteksdə metabolizm ilə əlaqə. Am J Psixiatriya 158: 2015-2021.

  • â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Dopamin taşıyıcılarının ağızdan metilfenidatla bağlanması və ekstrasellüler dopaminin artması ilə əlaqəsi: terapevtik təsiri. Synapse 43: 181-187.

  • â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Bağımlı insan beyin: görüntüleme tədqiqatları ilə bağlı anlayışlar. J Clin Invest 111: 1444-1451.

  • â † μ
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Bilər,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Alkoqollu ailənin təsirlənməmiş üzvlərində yüksək səviyyədə dopamin D2 reseptorları: mümkün qoruyucu amillər. Arch Gen Psixiatriya 63: 999-1008.

  • â † μ
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Levy AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) PET, MR görüntüləmə və nöropsikoloji testi ilə qiymətləndirilən sağlam subyektlərdə və spirtli içərilərdə ventrikulyar genişlənmə və kortikal atrofanın funksional əhəmiyyəti. Radiologiya 186: 59-65.

  • â † μ
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Normal subyektlərdə intravenöz metilfenidatın və kokain ifrazçılarının davranış və kardiovaskulyar təsirləri. Eur Addict Res 3: 49-54.

  • â † μ
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Orta şiddətdə qadın alkoqoliklərdə regional serebral maddələr mübadiləsi nəzarətdən fərqlənmir. Alcohol Clin Exp Res 22: 1850-1854.

  • â † μ
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Statistik parametrik xəritələrdən istifadə edərək lorazepam üçün regional beyin metabolik cavablarının təkrarlanmasının ölçülməsi. J Nucl Med 40: 715-720.

  • â † μ
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Metilfenidata cavab olaraq insan beyinində [11C] raclopride ilə endogen dopamin rəqabətinin təkrarlanan tədbirlərinin təkrarlanabilirliyi. J Nucl Med 40: 1285-1291.

  • â † μ
    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Etanolun öz-idarəsi asılı sıçanlarda uyğunlaşdırılmış dopamin və 5-hidroksitriptamin azadında çəkilmə ilə bağlı çatışmazlıqları bərpa edir. J Neurosci 16: 3474-3485.

  • â † μ
    1. Ağ FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Kokain və ya amfetaminin təkrar tətbiqi mesoaccumbens dopamin sistemində glutamata qarşı nöronal reaksiyanı dəyişir. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

  • â † μ
    1. Wrase J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Sifariş prosesinin disfunksiyası detokslaşdırılmış alkoqollarda spirt istehlakı ilə əlaqələndirir. NeuroImage 35: 787-794.

    • Bu məqaləyə istinadən məqalələr

    • Obezitede Dopamin D2 / 3 reseptorlarının mövcudluğu və amfetamin səbəbli dopamin salınması Psixofarmakologiya jurnalı, 1 Sentyabr 2014, 28 (9): 866-873
    • Esrar istifadə edənlərin dopaminin beyin reaktivliyinin azalması mənfi duyğu və narahatçılıq şiddəti ilə əlaqədardır PNAS, 29 iyul 2014, 111 (30): E3149-E3156
    • Psixiatrik xəstəliklərdə mükafat dövrü funksiyası pozuntusu mexanizmləri: Prefrontal-Striatal qarşılıqlı təsirlər Neuroscientist, 1 Fevral 2014, 20 (1): 82-95
    • Xroniki Kokain Doksan Doksan Qidalanma Doksan Siqnalizasiyası və D1 D2 Reseptor Sinyalizasiyası Nörobilim jurnalı, 2 Oktyabr 2013, 33 (40): 15827-15836
    • Frontal Kortikal Kalınlıkta Fərqli Fərqlər İnsanlardakı D-Amfetaminlə Dəyişən Striatal Dopamin Cavabı ilə Bağlıdır Nörobilim jurnalı, 18 Sentyabr 2013, 33 (38): 15285-15294
    • Dopaminin beyin metabolizmasında təsirlərinə vasitəçilik etməsində D2 reseptorlarının üstünlük təşkil etməsi: alkoqolizmin təsiri Nörobilim jurnalı, 6 Mart 2013, 33 (10): 4527-4535
    • Bipolyar Bozukluğun və ya Depressiyanın Alkoqollu Depressiya ilə Xəstəliyin 2 ili nəticələrinin Proqnostik Faktorları: Erkən Abstinensiyanın Əhəmiyyəti Alkol və Alkolizm, 1 Yanvar 2013, 48 (1): 93-98
    • İctimai Ödül Bağımlılığı ve Beyin Beyazlık Mikroyapı Cerebral Cortex, 1 Noyabr 2012, 22 (11): 2672-2679
    • Durdurmaq və ya durmamaq? Elm, 3 Fevral 2012, 335 (6068): 546-548
    • Alkol istehlakı insan Orbitofrontal Korteks və Nüvəli Akumbensdə Endogen Opioid azadlığını azaldır Elm Translational Medicine, 11 Yanvar 2012, 4 (116): 116ra6
    • Addiction: Dopamin mükafat dövründən kənarda PNAS, 13 Sentyabr 2011, 108 (37): 15037-15042
    • Şizofreniyada maddə istifadəsi pozğunluqları - komorbiditenin klinik təsirləri Şizofreniya Bülteni, 1 May 2009, 35 (3): 469-472