Biol Psixiatriya. 2008 Fevral 1; 63(3): 256-262. 2007 Avqust 23 onlayn nəşr olundu. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
mücərrəd
Beyin görüntüləmə metodlarını istifadə edən tədqiqatlar göstərir ki, orbitofrontal korteksdə neyronal aktivlik, ola biləcək nəticələrə və ya nəticələrə görə davranışları idarə etmək qabiliyyətini inkişaf etdirmək üçün düşünülmüş bir beyin ərazisi, narkotik asılısında dəyişir. Bu insan görüntüleme nəticələri, kompulsiv narkotik istifadə və dərman relapsı kimi asılılığın əsas xüsusiyyətlərinin qismən orbitofrontal funksiyasında dərmanla bağlı dəyişikliklər ilə vasitəçilik etdiyinə dair hipotezə gətirib çıxardı. Burada orbitofrontal vasitəçilik öyrənmə vəzifələrinə və orbitofrontal korteksdə nöronal quruluşa və fəaliyyətə narkotik təsirinin təsiri üzərində siçovulların və maymunlardan istifadə edərək laboratoriya işlərinin nəticələrini müzakirə edirik. Ayrıca, dərmanların özünü idarə etməsində və relapsında orbitofrontal korteksin roluna dair araşdırmaların nəticələrini də müzakirə edirik. Bizim əsas nəticə, dərmana məruz qalmanın orbitofrontala bağlı tədris vəzifələrini pozduğunu və orbitofrontal korteksdə nöronal fəaliyyəti dəyişdiyini açıq bir sübuta baxmayaraq, bu dəyişikliklərin kompulsiv narkotik istifadə və relaps halında oynadığı dəqiq rolu hələ müəyyən edilməmişdir.
giriş
Narkomaniya, kompulsif narkotik vasitələrin axtarışı və 1-3-nun narkotik maddələrdən istifadəsinə görə yüksək tezliyə malikdir. On ildir ki, narkotik maddə asılılığına dair əsas tədqiqatlar əsasən 4 preparatlarının kəskin mükafatlandırıcı təsiri altına gələn mexanizmləri anlamaq üçün ayrılmışdır. Bu araşdırma göstərir ki, mesolimbik dopamin sistemi və efferent və afferent əlaqələri 4-7 sui-istifadəsinin dərman vasitələrinin təsirli təsirləri üçün neyro substratdır. Ancaq son illərdə narkotiklərin kəskin mükafatlandırıcı təsirləri narkotik maddənin köçürülməsini, habelə 8-10-nun uzun müddət davam etməsindən sonra narkotik maddələrin istifadəsi ilə bağlı relapsın və narkotik maddələrin qəbuledilməsindən həddindən artıq və kompulsif narkomaniyaya 11-14.
Bir neçə dəlil xəttinə əsasən kompulsiv dərman vasitəsi və narkotik relapsının orbitofrontal korteks (OFC) 14-18-də dərman vasitələrinə səbəb olan dəyişikliklərdən bir hissəsi vasitəçiliyinə əsaslanır. OFC-də hipermetabolik aktivlik obsesif kompulsif bozuklukların (OKB) etiologiyasına aiddir və 19-22, narkotik maddə istifadəsində OKB-nin yayılma nisbəti, ümumi əhali 23-25-dən daha yüksək olduğunu sübut edir. 26 kokainində görüntüləmə işləri; 27, metamfetamin 28; 29 və eroin 15 istifadəçiləri OFC-də dəyişmiş metabolizma ortaya qoyurlar və narkotik maddələrlə əlaqəli 15-lərin cavabında neyronal aktivləşdirməni artırırlar; 30. Metabolik dəyişikliklərin inkişaf etmiş və ya pozulmuş neyron funksiyasını yansıtmadığını bilmək çətin olsa da, OKB xəstələrində və narkomaniyada dəyişmiş nöronal siqnallar ehtimal olunan sahələrdən daxilolmaların anormal inteqrasiyasını əks etdirir. Bu fərziyyəyə uyğun olaraq, narkotik maddə asılıları, OFC zərər 31 olan xəstələr kimi, 32-34 "qumar" vəzifəsinin bir neçə variantında düzgün cavab vermir. Bu pis performans, OFC 35 anormal aktivləşdirmə ilə müşayiət olunur. Bu klinik araşdırmaların nəticələrinə görə OFC funksiyasının narkotik maddə asılılığında pozulmasına gətirib çıxardığını göstərir, ancaq bu məlumatlar, OFC funksiyasının dəyişməsinin dərmana məruz qalması ilə uyğundur və ya fərdlərin narkotik maddə asılılığına meylli olan əvvəlcədən mövcud vəziyyəti əks etdirmir. Bu məsələ heyvan modelləri istifadə edərək tədqiqatlara yönəldilə bilər.
Bu nəzərdən keçirdikdə ilk növbədə, davranış yolunda OFC-nin təxirəsal funksiyasını müzakirə edirik. Bundan sonra, OFC vasitəsi ilə davranışlara, Nöronal quruluşa və OFC-də fəaliyyətə təsir edən dərman laboratoriyasından sübutlar müzakirə edilir. Bundan sonra biz məhdud ədəbiyyatı OFC-nin narkotik özünüidarəetmə və heyvan modellərində dərman relapsının rolunda müzakirə edirik. Nəticə etsək ki, dərmana məruz qalma Nöronal struktur və OFC-də fəaliyyətin davamlı dəyişməsinə gətirib çıxarır və OFC-ə bağlı davranışları pisləşdirdiyinə dair açıq sübutlar mövcuddur, lakin bu dəyişikliklər kompulsiv narkotik istifadədə və reallaşmada hələ dəqiq rol oynamır. Cədvəl 1 baxışımızda istifadə olunan terminlərin lüğəti (mətndə italik məktublar) təmin edir.
Rəhbərlik davranışında OFC'nin rolu
Geniş sözlə, davranış, nəticənin dəyərini və ya arzuolunmazlığından asılı olmayaraq, xüsusi bir vəziyyətdə müəyyən bir cavab verən vərdişlərin aktuallığını ehtiva edən müəyyən bir nəticəni əldə etmək arzusu ilə vasitəçilik edə bilər. nəticəsi. Yəqin bir sübut indi OFC daxil olmaqla bir dövrdə gözlənilən nəticənin 36 dəyərinin aktiv təmsilçiliyinə əsaslanan davranışın təşviqi üçün vacibdir. Bu funksiya, xNUMX-37 proqnozlaşdırılan nəticələr dəyişdikdə heyvanların cavablarını tezliklə tənzimləmək bacarığından aydın görünür. Sıçanlarda və maymunlarda bu qabiliyyət tez-tez mükafat öngörüsünün bir mükafat (və ya cəza) və ya qeyri-mükafat (və ya cəza) öhdəliyi bir öhdəliyi mükafat proqnozlaşdırır olur ki, geri tərzi öyrənmə vəzifələri qiymətləndirilir. Görüntüləmə tədqiqatları insanlarda 39-40-in tərs tədrisində OFC-yə aiddir və orijinal materialların öyrənilməsinə baxmayaraq, 42-in öyrənilməsində öyrənilmə zamanı OFC-ə zərər verən sıçanlar və primatlar zədələnir; 38-43. Bu çatışmazlıq Şəkil 51A-da siçovullarda təsvir edilmişdir. OFC lezyonları başlanğıcda yüksək bir dəyəri qiymətləndirən, lakin sonradan 1 zərərlərinin yüksək riskini proqnozlaşdırmaq üçün gələn bir göstəriş üçün dəyişik subyektlərin cavablarını dəyişdirməyi öyrəndiyi "qumar" vəzifələrində oxşar funksiyanı poza bilər. Bilişsel nörobilimde hazırda tartışmalı bir mövzu olmasına baxmayaraq, kumar görevinde OFC'nin rolü büyük ölçüde 31 kumar görevlerinin tasarımı içindeki geri dönüş öğrenme gereksinimi ile hesablanır.
Şəkil 1
Şəkil 1
Kokain məruzluğu, OFC lezyonları ilə meydana çıxan öyrənmə çatışmazlığına bənzər bir böyüklük olan OFC-bağlı qarışıq öyrənmə çatışmazlığını azaldır
ÖTM-nin proqnozlaşdırılan nəticələrin dəyərini təmsil etməsində iştirakı güclü devalvasiya vəzifələrində təcrid edilə bilər, nəticədə nəticənin dəyəri birbaşa xəstəlik və selektiv doyma 52 ilə eşleme yolu ilə manipulyasiya edilir. Bu şəraitdə, normal heyvanlar, proqnozlaşdırılan nəticənin devalüasiyası sonrasında proqnozlaşdırıcı istəklər üçün daha az cavab verəcəklər. OFC-yə zərər verən sıçanlar və qeyri-insan primatları nəticənin devalüasyonunun 37-in bu təsirini göstərmir; 38; 53. Bu işlər OFC-lesioned heyvanların xüsusilə kondisyonlu istəklərinə cavab olaraq davranışlarını idarə etmək üçün nəticənin mövcud dəyərinin təmsil olunmasını istifadə etmək qabiliyyətində xüsusi bir çatışmazlığı ortaya qoyur. Nəticədə, müştərilərin istəkləri ilə uyğundur davranışı gözlənilən nəticənin dəyərinə və default olaraq daha çox vərdişlərə əsaslanır. Bu tədqiqatlar laboratoriya heyvanlarında aparılmış olsa da, görüntüləmə tədqiqatları OFC-də cue-uyarılmış BOLD cavablarının predmeti olan qidaların devalüasyonuna olduqca həssas olduğunu göstərirt 54. Aşağıda, təkrarlanan dərman pozğunluğu OFC-də nöronal və funksional molekulyar markerlərdə dəyişikliklər yaradan sübutlar müzakirə olunur; bu dəyişikliklər, dərman təcrübəsi olan laboratoriya heyvanlarında OFC vasitəsi ilə davranışlarda müşahidə edilən pozuntuları ehtimal etməyə vasitəçilik edir. Bu cür dəyişikliklər qismən də asılılar və narkotik təcrübəli heyvanların davranışında aşkar olan vərdiş kimi cavab nümunələrinə gətirib çıxara bilər.
DSM-nin narkotik təsirinə təsiri
Beyin sahələri və dəyişikliklərin, addımların davranışlarını nəzarət altına ala bilmədiklərinə vasitəçilik edən açıq bir sual qalır. Bu suala cavab vermənin bir yolu, müəyyən bir beyin bölgələrinə və ya dövrə bağlı olan normal davranışların narkotik təsirindən təsirləndiyini və normal bir tədqiqatdakı dəyişiklikləri uyğun bir heyvan modelində narkotik axtarış davranışı ilə əlaqələndirməkdir. Narkotik vasitələrdən istifadəyə nəzarətin itirilməsi, xüsusilə də beyin sxemlərinin dərmanla bağlı dəyişmələrini əks etdirirsə, bu dəyişikliklərin təsiri bu dövrələrdən asılı olan davranışlarda aydın olmalıdır. Bu baxımdan, dərmana məruz qalma 55-58 siçovullarındakı prefrontal bölgələr, amigdala və striatum vasitəsi ilə bir çox öyrənilən davranışlara təsir göstərmişdir. Narkotiklərə məruz qalma həmçinin bu beyin bölgələrində 59-də neuronların necə öyrənildiyini dəyişir; 60. Bu tədqiqatlar arasında kokain pozuntularının OFC-dən asılı olan nəticələrə yönəldilmiş davranışını pozduğuna dair bir sübut var. Məsələn, 14 gün üçün kokainə məruz qalan sümüklər (30 mg / kg / gün, ip) 1 çəkildikdən sonra təxminən 57 ay sonra güclü devalüasyondan sonra şərti cavab verməməyə müvəffəq olmadı. Ödəmə miqdarının və mükafatın vaxtının seçmə vəzifələrində 61 çəkilməsindən bir neçə ay sonra manipulyasiya edildiyi zaman kokain təcrübəli siçovullar da impulsiv cavab verir; 62. Bu çatışmazlıqlar, OFN lezyonlarının 37 səbəb olduğu kimi; 63.
Kokainin ifşa olunmasından sonra terslənmə öyrənmə də zəifdir. Bu 64 gün (14 və ya 2 mg / kg / gün, ip) üçün kokainə xroniki intervalan məruz qalmış monkeysdə ilk olaraq Jentsch və Taylor 4 tərəfindən göstərildi. Bu maymunlar, kokaindən çəkildikdən sonra 9 və 30 gün sınaqdan keçirildikdən sonra obyektin ayrı-seçkiliyin bərpasını əldə etmək üçün daha yavaş idilər. Eynilə, biz əvvəllər kokainə məruz qalan siçovulların (30 gün üçün 14 mg / kg / gün ipi) narkotik 1-dan çıxarıldıqdan təxminən 65 ay sonra zədələnmiş bərpa göstəricisini tapdıq. Şəkil 1B-də təsvir edildiyi kimi, reversal öyrənmədə bu kəsir OFC lezyonları olan siçovulların 50-a oxşar dərəcədədir; 65; 66.
Bu geri çevrilən öyrənmə çatışmazlığı, gözlənilən nəticələrə müvafiq olaraq 59-ə siqnal vermək üçün OFC neyronlarının olmaması ilə bağlıdır. Nöronlar, geri çevrilmə təhsili pozuntularını nümayiş etdirmək üçün yuxarıda istifadə olunan bir bənzər vəzifə ilə OFC-dən qeyd edildi; hər gün siçovulların bir roman oxumağı öyrəndi, susuzluğun əldə edilməsi və xinindən qaçınmaq üçün koku əlamətlərinə cavab verdilər. Bir ay əvvəl kokainə məruz qalan sıçanlarda qeyd olunan OFC neyronları normal olaraq sükroz və quinin nəticələrinə görə işə salındılar, lakin öyrənildikdən sonra tapşırıq seçici cavabları inkişaf etdirmirdilər. Başqa sözlə, kokainlə işlənmiş siçovulların nöronları cavab vermədikdə, bu məlumatlar cavab vermək üçün istifadə edildikdə, odun nümunəsi zamanı nəticələri göstərməmişdir. Bu siqnalın itkisi xüsusilə yırtıcı quininin nəticəsini proqnozlaşdırdığına dair göstərişin nümunəsi zamanı aşkar edilmişdir və bu qəzəbli sınaqlarda cavab gecikmələrində anormal dəyişikliklər ilə əlaqədardır. Bundan əlavə, replika nəticəsində birləşmələrin bərpası ilə kokainlə müalicə olunan sümüklərdə davamlı bərpa pozuntuları olan OFC neyronları onların replikativ seçicilərini geri ala bilmədi. Bu nəticələr, kokainə səbəb olan nörodejmentlərin OFC'nin normal nəticəsi sinyalizasiya funksiyasını pozduğuna görə heyvanın 14 funksiyasından asılı olan adaptiv qərar qəbuletmə prosesləri ilə məşğul olma qabiliyyətini dəyişdirən hipotez ilə uyğun gəlir; 67. Bu nəticələr, həmçinin, narkotik maddələrə səbəb olan qeyri-adi OFC funksiyasının adətən asılı olanlarda əvvəlcədən mövcud OFC disfunksiyasına əlavə və ya əlavə olaraq əks etdirdiyini göstərir.
Əlbəttə, lezyon tədqiqatının nəticələrindən hansı sahələrdə narkotik təsirindən təsirləndiyini öyrənmək üçün ciddi təhlükələr var. Dərmana məruz qalmanın təsirləri bir lezyona bərabər deyildir və digər strukturlarda distal təsirlər də lezyonların təsirlərini təqlid edə bilər. Halbuki laboratoriya heyvanlarında işləmək, psixostimulyar təsirlərin OFC-də funksiyanın markerlərindəki dəyişikliklərə səbəb olduğunu göstərir. Məsələn, amfetaminin özünü idarə etməsi üçün hazırlanan sıçanlar OFC dendritik sıxlığı 68-da uzunmüddətli azalma nümayiş etdirirlər. Bundan əlavə, amfetamin təcrübəli siçovulların 68-lərlə müqayisədə instrumental təlimdən sonra OFC-də onların dendritik sahələrində daha az plastiklik nümayiş etdirirlər. Xüsusilə, bu nəticələr, psevdostimulyar təsirlərin tipik olaraq dendritik spinal sıxlığını artırdığı, ehtimal ki, artan neyronal plastisiyanı 69-71 əks etdirən digər prefrontal korteks hissələri də daxil olmaqla, öyrənilmiş digər beyin sahələrinin əksəriyyətlərindən fərqlənir. Bu nəticələr OFC-ni plastisitin qalıcı bir azalması və ya yeni məlumatları kodlaşdırma qabiliyyətini göstərən bir sahə kimi göstərir - psixostimulantlara məruz qalması nəticəsində. Buna uyğun olaraq, kokain bağımlıları, OFC 72-da boz rəngli maddə konsentrasiyasının azaldığını göstərir.
Yuxarıda nəzərdən keçirilmiş davranış tədqiqatlarının nəticələrinin insan vəziyyətinə uyğunluğuna dair bir sıra məsələlər var. Birincisi, yuxarıda nəzərdən keçirilən bütün tədqiqatlarda, dərmanlara qeyri-müalicə verilmişdir, bu da davamlı psixomotor həssaslaşmaya gətirib çıxaran pozuntu rejimlərindən istifadə edir; 73. Bir neçə tədqiqat, şərti və qeyri-şüaətə səbəb olan narkotik təsirlərinin beyin funksiyası və 74-75 davranışı üzərində əhəmiyyətli fərqlər göstərmişdir. Bundan əlavə, psixomotor həssaslığın ya kronik kokain addımlarında ya da geniş kokain özünü idarə edən 78 tarixinə malik olan maymunlarda göründüyü çox az sübut var. Beləliklə, şərti narkotik istifadə (yəni narkotik özünü idarə etmə) daxil olan narkotik maddə asılılığı modellərində qeyri-şüurlu kokain məruz qalma rejimi sonrası müşahidə edilən OFC-ə bağlı funksiyalarda olan çatışmazlıqların müəyyən edilməsi vacibdir. Buna görə 79 h / d (14 mg / kg / infuziya) üçün 3 d üçün kokainin özünü idarə etməsinə öyrədilən siçovulların 0.75 preparatından çəkildikdən üç ay keçdikdən dərin bir bərpa təliminin kəskin olduğunu nümayiş etdirdik. Şəkil 80C-də göstərildiyi kimi, bu geriqalma kəsiri qeyri-davamlı kokain pozuntuları 1 və ya OFC lezyonlarından sonra 65-dən sonra müşahidə edilənə qədər bənzərdir.
Diqqətə gətirmək üçün başqa bir məsələ, bu tədqiqatlarda OFC açıqlarının bir müddət müddətində tərkibində olan laboratoriya heyvanlarında nümayiş etdirildiyi. Nəticədə, OFC funksiyasına dərmana məruz qalmanın təsirinin vaxtı və kurs müddəti əsasən qeyri-müəyyəndir. Bir istisna Kantak və 81 həmkarları tərəfindən aparılmış bir araşdırmadır. Onlar 82-da davam edən kokain təsirini bir OFC'ye bağlı qoxuya yönəldilmiş qələbə-dəyişmə vəzifəsi üzərində sınayırlar. Bu müəlliflər bildirirlər ki, bu vəzifədə olan davranış kokain özünü idarə etmə sessiyalarından dərhal sonra sınaqdan keçirilmiş sümüklərdə şərti, lakin qeyri-müntəzəm kokain tərəfindən pozulmuşdur. Bu nəticə kokain pozuntusunun OFC-ə bağlı funksiyalara dərhal təsir göstərə biləcəyini göstərir. Maraqlıdır ki, bu işdə OFC vasitəsi ilə davranışlara təsadüfi olmayan kokain pozuntularının yuxarıda nəzərdən keçirilmiş hesabatlara nisbətən müqayisə edilməməsi, dərman vasitələrindən dərman vasitələrinə məruz qalmanın dərman vasitələrindən çəkildikdən sonra artmasına səbəb ola biləcəyini göstərir.
Sonuç olaraq, kokain maruziyeti (ya kontinensional ya da qeyri-konvensiyal) OFK lezyonlarından sonra müşahidə edilən şiddətə oxşar olan OFC-bağımlı davranışlarda uzun müddət davam edən çatışmazlıqlara gətirib çıxarır. Qeyri-şübhəli kokain məruzluğu da OFC neyronlarının struktur dəyişikliklərinə gətirib çıxarır, ehtimal ki, bu nöronlarda azalmış plastisiteyi əks etdirir, həmçinin OFC-də anormal nöronal kodlaşdırma. Sonradan, dərman preparatlarının mükafatlandırılması və nüksedilməsində OFC rolunu araşdıraraq, 83-də özünü idarə edən 84 və bərpa XNUMX modelləri ilə ölçüldü.
Dərmanların özünü idarə etməsində və relapsında OFC'nin rolu
Yuxarıda nəzərdən keçirilən məlumatlar göstərir ki, OFC funksiyası təkrarlanan dərmana məruz qalma ilə dəyişdirilir. Bu məlumatlardan əldə edilən bir sual, OFC'nin heyvan modellərində dərmançılıq davranışının vasitəçiliyində oynadığı rolu. Təəccüblü az sayda sənəd bu məsələni birbaşa qiymətləndirdi. Erkən bir işdə, Phillips et al. 85, dörd rhesus monkinin infertil olaraq etibarlı olaraq özünü idarə amfetamin (10-6 M) olduğunu bildirdi. Təəccüblüdür ki, eyni maymunlar ampetaminin özbəktini amin turşularını 86-da sümüklərin amfetaminin təsirli təsirlərinə cəlb edildiyi bilinən bir sahəyə çevirmədi. Hutcheson və Everitt 87 və Fuchs et al. 88, nörotoksik OFC lezyonlarının siçovullarda sabit nisbətdə bir 1 takvimi tətbiqində kokainin özünü idarə etməsinə mane vermədiyini bildirdi. Hutcheson və Everitt 87 həmçinin, OFC lezyonlarının öz-özünə tətbiq olunan kokain (0.01 ilə 1.5 mg / kq) üçün doz-cavab eğrisi üzərində heç bir təsiri olmadığını bildirdi. İstifadə edilən dərman və administrasiyanın marşrutları və FOT anatomiyası 89-də potensial növ fərqlilikləri səbəbindən siçovul və maymun tədqiqatlarını müqayisə etmək çətin olsa da, siçan tədqiqatlarının nəticələrinə görə, OFC-nin özünəməxsus təsirləri üçün kritik deyil - administrasiya intravenöz kokain. Bu müşahidələr normal öyrənmə tədqiqatlarının nəticələrinə bənzəyir ki, bu da OFC lezyonlarının tipik olaraq 37-in müxtəlif parametrlərində qeyri-dərman mükafatlarına cavab verməyi öyrənməyə təsir etməməsini göstərir; 50; 90.
Əksinə, Hutcheson və Everitt 87, 91 gücləndirilməsi prosedurunun ikinci dərəcəli planında ölçülmüş olduğu kimi, OFK-nın kokainlə əlaqəli ipuçlarının kosmik gücləndirici təsiri üçün tələb olunduğunu təsbit etdi; 92. Onlar nörotoksik OFC lezyonları kokain Pavlovian ipuçları instrumental cavab saxlamaq üçün qabiliyyəti zəifləyib. Eynilə Fuchs et al. 88 bildirir ki, GABAa + GABAb agonistlərinin (muscimol + baclofen) qarışığı olan lateral (lakin medial) OFC-nin reversible inaktivasiyası ayrı-ayrı replika səbəb olan bərpa proseduru ilə ölçüldüyü kimi kokain göstərişlərinin şərti gücləndirici təsirlərini pozmuşdur. Kokainlə əlaqəli kokain axtarışında OFC-nin rolu üçün əlavə potensial sübutlar, əvvəllər kokain özünü idarə etməsi ilə əlaqələndirilmiş ipuçlarına məruz qalma, bu bölgədə 268-da dərhal erkən genin Zif93 (nöron aktivləşdirmə markeri) ifadəsini artırır. Birlikdə bu məlumatlar, OFC'nin, dərmanla əlaqəli ipuçlarının narkotik maddə axtarış davranışını motivasiya etmək üçün xüsusi qabiliyyətə vasitəçilikdə mühüm rol oynadığını göstərir. Belə bir rolu OFN-nin 37-a istinadən nəticələr əldə edən birliyin əldə olunması və istifadəsində əvvəlcədən təsvir edilmiş rolu əks etdirə bilər; 38; 53. Həqiqətən, OFC lezyonları, qeyri-narkotik parametrlərdə 94-96-da kondensasiya edilmiş gücləndirilməyə cavab vermir və həmçinin son dövrdə Pavlovian-to-instrumental transfer 90-ə təsir göstərəcək, bu, OFC'nin Pavlovian tapşırığının instrumental cavab verməyə bacardığını göstərir.
Maraqlıdır ki, Fuchs et al. 88, təlimdən əvvəl yanal və ya medial OFC'nin lezyonlarını etdikdə fərqli bir nəticə nümunəsi vermişdir. Onlar bu pre-təlim lezyonların kokain istifadəsinin tapşırıqla bağlı bərpasına təsir etmədiyini gördük. Bu lezyonlar özünü idarəetmə təlimindən əvvəl edildiyi üçün, OFC-nin kuka-kokain dərnəklərinin alınmasına iştirak etmək mümkün olmadı. Nəticədə, lezyonlu siçovulların 97 axtaran istifadəyə səbəb olan kokainlə məşğul olan digər beyin sahələrinə daha çox güvənməyi öyrənmiş ola bilərdi.
Nəhayət, OFC də stressə səbəb olan dərman istifadəsinin bərpası üçün vacib görünür. 10 bərpa prosedurunu istifadə edərək əvvəlki işlər; 98 göstərdi ki, aralıq ayaq çatışmazlığına məruz qalma stress dərmanların özünü idarə etməsi üçün təlimdən sonra dərmanı bərpa edər və dərmana cavab verən cavabdeh olan 99-nun tükəndirilməsinə səbəb olur; 100. Son zamanlarda, Capriles et al. 101, kokainlə astarlanan inyeksiya ilə bağlı stressə səbəb olan bərpa və bərpa vəziyyətində OFC rolunu müqayisə etdi. Onlar OFC-nin tetrodotoksin ilə geri çevrilməməli inaktivasiyası ayaqqabının stressini azaldıb, lakin kokainin kokain axtarışını bərpa etmədiklərini tapdılar. D1-reseptor antagonisti SCH 23390-in enjeksiyonları, lakin D2 kimi reseptor antaqonist raclopride OFC-yə stress-induksiyanı bərpa etdiyini bildirdilər.
Yekun olaraq, yuxarıda nəzərdən keçirilmiş məhdud ədəbiyyat, OFC'nin, özünü idarə edən kokainin kəskin mükafatlandırıcı təsirlərinə vasitəçilik etmir, lakin kokain istəklərini və stressorların narkotik axtarmasını təşviq etmək qabiliyyətinə malik olduğunu göstərir. Bundan əlavə, OFX-də D1 kimi dopamin reseptorları kokain axtarışına stress törətdikləri relapslara cəlb olunurlar.
Nəticələr və gələcək istiqamətləri
Özünüidarəetmə və bərpa prosedurları ilə bağlı tədqiqatların nəticələri, dərman mükafatında və relapsında OFC-nin kompleks rolunu göstərir. Bu pre-klinik tədqiqatlardan bir neçə nəticə çıxarırıq. Birincisi, OFC kokainin kəskin mükafatlandırıcı effektində və ya dərmana kəskin təsir göstərməsi nəticəsində yaranma halında mühüm rol oynayır. Bu nəticələr, OFN-nin heyvanların 37-in çoxlu, paralel təlim sistemlərinin işləməsi səbəbindən mükafatın cavab verməsini öyrənmələri üçün nadir hallarda lazım olduğunu göstərən məlumatlarla uyğun gəlir; 50; 90.
İkincisi, OFC narkotik maddələrlə əlaqəli ipuçlarının kokain axtarışını təşviq etmək qabiliyyətində mühüm rol oynayır. Bu nəticələr 15-a narkotik maddələrlə əlaqəli ipuçları ilə OFC-nin güclü aktivliyini göstərən görüntüləmə tədqiqatları nəticəsində razıdır. OFC-nin losyonları və ya reversiv inaktivasiyası, 36 preparatının gözlənilən dəyərinə dair məlumatı normallaşdıra bilməməsi səbəbindən, tapşırıqlara səbəb olan dərman axtarışını azalda bilər. Gələcək tədqiqatlar üçün bir sual, OFC-də dərman vasitələrinə səbəb olan dəyişikliklərin vaxtıdır və OFN-nin 102-104-dan çəkildikdən sonra istəklərinə səbəb olan kokainin vaxt ardıcıl artımlarına daxil olub-edilməməsi, istəklərin inkubasiya adlandırdığı bir fenomendir.
Üçüncüsü, OFC də stress-inqilab kokain axtarış bərpa üçün vacib görünür. Kokainin axtarışını bərpa etmək üçün ayağın stresinin təsiri 105-lərin ayrı-ayrı ton-yüngül nişanının mövcudluğundan asılıdır. Beləliklə, STC-nin stressə səbəb olan bərpa olunmasında vasitəçilik rolu stres manipulyasiyalarının replika nəzarətinə cavab verməsinə təsir edə bilər.
DSM-nin narkotik özünüidarəetmə və reallaşmasında rolu ilə bağlı nəticələrimiz çox məhdud məlumatlar nəzərə alınmaqla bir qədər spekulyativ olduğunu vurğulamaq vacibdir. Diqqətə gətirməkdən ibarət olan bir məsələ odur ki, narkotik maddə axtaran davranışlara görə OFC-nin töhfəsi narkotikə əvvəlki məruz qalma səbəbindən OFC-nin dəyişməsini əks etdirə bilər. Bu baxımdan, dərman preparatlarının özünü idarə etməsi ilə baş verən sıçanlarda istək və ya stres ilə yaranan preparatlara aid olan lezyonların və ya digər farmakoloji manipulyasiyalarının təsirlərini şərh etmək ehtiyatla aparılmalıdır.
Hesab etmək üçün ikinci və bəlkə də daha əsas məsələ odur ki, narkotik maddənin özünü idarə etməsi və relapsın mövcud heyvan modelləri OFC nin insan narkomanlığında oynadığı rolu qiymətləndirməyə uyğun ola bilməz. Nəticədə idarə olunan davranışlara vasitəçilikdə ümumi rolu ilə yanaşı, OFC gözlənilən nəticələrin dəyişməsini qəbul etmək və cavab vermək üçün xüsusilə vacib görünür; 38; 43. Bu, nəticələrin yaxşıdan pisə dəyişdirildikdə və ya gecikdirildikdə və ya probabilistic 50 olduqda xüsusilə açıqdır; 37; 50; 63-106. Burada AİB-in bu funksiyası asılılıq dərmanlarına məruz qaldıqca pozulub, bu da 108-nun maladaptiv və dürtü verən qərarlarına gətirib çıxardığına dair sübutları nəzərdən keçirmişdir; 57; 58; 61; 62; 64; 65. İnsanlarda narkotik axtarma davranışı ehtimal ki, dərman üçün ani arzu və 80-109 axtaran narkotik tipik probabilistic və tez-tez təxirə salınan nəticələri arasında balansın nəticəsi, narkotiklərin OFC-nin təxirə salınmış və ya ehtimal olunan nəticələrin doğru şəkildə siqnalının olması, narkotik maddənin qısa müddətli və dərhal razı qaldıqlarından asılı olmayaraq, asılılığın qeyri-mümkünlüyünə əsaslanır. Bununla belə, bu cür təsirlər narkotik maddələrin istifadəsi və köçürülməsinin ən aktual modellərində aydın görünməyəcəkdir ki, bu da adətən dərhal və gecikmiş nəticələr arasında addictin münaqişəsini modelləşdirmir.
Əvvəllər edilən işlər 112-nun narkotik maddənin gücləndirilməsini qiymətləndirmək üçün cəza prosedurlarını özündə birləşdirir; 113, bu yaxınlarda bir neçə asılılıq tədqiqatçıları bu modellərə qayıdırdılar. Bu tədqiqatçılar dərmanlara məruz qalan geniş tarixə malik bəzi siçovulların cəza ilə qarşılaşdıqda və ya normal olaraq 114-116-ə cavab verən dərman və ya yem maddələrini bəsləyən mənfi nəticələrlə qarşılaşdıqda narkotik maddə davranışına cəlb etməyə davam edəcəklərini bildirmişlər. 117-nı araşdıran dərman preparatına və istifadəsinə səbəb olan relapsın qiymətləndirilməsi üçün yaxın zamanda cəza və ya münaqişə əsaslı proseduralar tətbiq edilmişdir. Bu əməliyyatlar OFC-nin narkotik maddə asılılığında rolunu təcrid etmək üçün daha yaxşı ola bilər, çünki onlar davranışlarda OFC-nin tanınmış rollarını, habelə insan narkomanlığının davranışını daha yaxından modelləşdirirlər. Beləliklə, OFC-nin cəza və ya münaqişə modellərində rolunu qiymətləndirmək gələcək tədqiqatların mühüm sahəsidir. Bu baxımdan, kokain pozuntusundan sonra yenidənqurma təhsili açığına dair tapıntılara əsaslanaraq, OFC-nin fəaliyyətində kokainlə bağlı dəyişikliklərin mənfi nəticələrin mövcudluğunda cavab vermək üçün azalmış qabiliyyətlə əlaqəli olacağını proqnozlaşdırırıq.
Əlavə material
01
Görmək üçün bura vurun. (27K, doc)
Get:
Minnətdarlıq
Bu araşdırmanın yazılması R01-DA015718 (GS) və Narkotik istismarı üzrə Milli İnstitutun İntramural tədqiqat proqramı (YS) tərəfindən dəstəklənmişdir.
Get:
Dəyişikliklər
Maliyyə açıqlamaları: Dr. Schoenbaum və Şahamın açıqlanacaq bir maliyyə maraqları yoxdur.
Yayımcının Rədd cavabı: Bu, nəşr üçün qəbul edilmiş redaktə olunmamış bir əlyazmanın PDF sənədidir. Müştərilərimizə bir xidmət olaraq, əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, son sübut şəklində nəşr olunmadan əvvəl çıxarılan sənədlərin mətnlərinin yığılması, yığılması və təhlilindən keçəcəkdir. Xahiş edirik unutmayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmunu təsir edə biləcək səhvlər aşkar oluna bilər və jurnal üçün tətbiq olunan bütün qanuni imtinalar aiddir.
;