Kısa davamlı Kokain Self-İdarəetmə və Abstinence Dopamin Nakliyeci haqqında Kokain Effektləri Həssaslaşdırır və Dərman aramasını artırır (2014)

Neuropsychopharmacology. 2015 Fevral; 40 (3): 728-735.

2014 Oct 8 onlayn nəşr olundu. 2014 Sentyabr 12-lə hazırlanıb. doi: 10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

Erin S Calipari,^1,² Cody A Siciliano,² Benjamin A Zimmer,^2,³ və Sara R Jones^2,^*

mücərrəd

Yenidən təkrarlanan eksperimentlər verən kokain enjeksiyonlarından sonra kokainlə bağlı lokomotor davranış və dopamin (DA) daşması ilə nəticələnən ənənəvi həssaslaşdırma paradiqmalarına baxmayaraq, narkotik maddələrdən asılılığı öyrənmək üçün bir model kimi tez-tez istifadə edilir, oxşar təsirlər aşağıdakı kokain nümayiş etdirmək çətindir özünü idarə etmə. Son vaxtlar biz kokainə intervallı giriş (IntA) DA nəqliyyat vasitəsində (DAT) artan kokain potensialına səbəb ola biləcəyini göstərmişik; Ancaq ənənəvi həssaslaşdırma paradiqmaları tez-tez çəkilmə / qaçma dövründən sonra inkişaf etmiş təsirləri göstərir. Buna görə də, intA tərəfindən səbəb olunan intensivləşdirmə müddətini xNUMX və ya 1 gün intA-nın təsirlərini, habelə DA funksiyası, kokain potensialı və möhkəmləndirilmə ilə bağlı 3 gündəki qalıcılıq dövrünü araşdıraraq təyin etdik. Burada kokain potensialının 7 gün ərzində IntA-dan az olduğu və daha çox davam edən müddətdən sonra artdığını göstəririk.

Bundan əlavə, IntA plus abstinensiya, digər bütün qruplarla müqayisədə kokain iştirakı ilə daha çox uyandırılmış DA sərbəst buraxdı və abstinensiyadan sonra həm kokainin DA sərbəst buraxma qabiliyyətini artırdığını və DAT-da tutmağı maneə törətdiyini, DA səviyyələrini artırmaq üçün iki ayrı mexanizmi, gücləndirilmişdir. Nəhayət, DA sisteminin İntA ilə əlaqəli həssaslaşmasının, kokainin gücləndirici effektivliyinin artması ilə nəticələndiyini gördük və bu təsir 7 günlük abstinasiya müddətindən sonra artırıldı. Bu nəticələr, DA sisteminin həssaslaşmasının narkotik istifadəsinin ilkin mərhələlərində əhəmiyyətli bir rol oynaya biləcəyini və nəzarətsiz narkotik istifadəsinə keçidi səciyyələndirən narkotik axtarma və qəbuletmə artmasına səbəb ola biləcəyini göstərir. İnsan məlumatları, aralıqlıq, həssaslaşma və çəkinmə dövrlərinin asılılıq prosesində ayrılmaz bir rola sahib olduğunu, bu fenomenləri birləşdirən klinikadan əvvəlki modellərdən istifadənin vacibliyini vurğulayaraq, IntA paradiqmalarının insan bağımlılığının yeni modelləri ola biləcəyini göstərir.

GİRİŞ

Insanlarda təkrarlanan narkotik maddənin narkotik maddə mövcudluğunu və narkotik təsirlərini proqnozlaşdırdığının göstəricilərinə həssaslaşmasına gətirib çıxardığı göstərilir; beləliklə, bu davranışlara vasitəçilik edən nörokimyəvi prosesin anlaşılması, asılılıq prosesini idarə edən mexanizmlərə əhəmiyyətli anlayışlar gətirə bilər (Vezina və Leyton, 2009). Həssaslaşmanın sübut modelləri, bağımlılığın translational modeli olmağı təklif etmişlər (Robinson və Becker, 1986; Yazı, 1980), lakin bu paradiqmalar qeyri-şüurlu idarəetmə formasını tətbiq edir və neyrokimyəvi həssaslaşdırma intravenöz özünüidarəetmə kimi qüsurlu paradiqmalarla göstərmək çətin idi və insan istismarının daha yaxşı nümunələrini yaratdı. Məsələn, geniş istifadə olunan kokainin özünü idarəsi dopamin nəqlində (DAT) kokain potensialını azaltmaq və bir araya gələn davranış toleransınıKalipari et al, 2013a, 2013b, 2013c, 2013d; Kalipari et al, 2014a, 2014b; Ferris et al, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Oleson et al, 2011; Hurd et al, 1989). Kokainin məruz qaldığı davranış və nörokimyəvi nəticələr, tətbiq olunan fəsil, fasiləsizlik və qəsdən çəkinməJones et al, 1996: Vezina və Leyton, 2009; Bouayad-Gervais et al, 2014; Kalipari et al, 2013a), həssaslaşdırılmış kokain effektlərini tədqiq etmək üçün aralıq dövrəyə giriş (İntA)Kalipari et al, 2013d; Otaq et al, 2012).

IntA, kokain alışını hər 5 dəqiqə (30 dəq) keçmə dövrünə qədər məhdudlaşdırmaq üçün yeni özünü idarəetmə paradiqmasıdırOtaq et al, 2012). İntA-nın bu yaxınlarda DAT-da kokainin təsirlərinə həssaslaşma istehsal etdiyi göstərildi, bu da kokainin DAT üzərindəki təsirlərinin həssaslaşmasının şərti administrasiyadan istifadə edilərək müşahidə edildiyi ilk dəfədir (Kalipari et al, 2013d). Bu iş, DAT-da kokain təsirlərinin həssaslaşmasının 24-gün intA-dan sonra 14 h-də meydana gəldiyinə baxmayaraq, bu təsirin temporal profili müəyyən edilməyə davam edir. Bundan əlavə, ənənəvi eksperimentator tərəfindən verilmiş kokain paradiqmalarında, fasiləsizliyin və məhrum edilmənin həssaslaşdırma prosesinin mühüm aspektləri vardır və tez-tez həssaslaşmış kokain reaksiyaları,Pierce və Kalivas, 1997; Robinson və Becker, 1986; Yazı, 1980). Beləliklə, intA-dan sonra dərhal baş verən kokain potensialının artması ehtimalı aradan qaldırıla bilər.

Bu tədqiqatın məqsədi IntA özünü idarə etmənin erkən mərhələlərində DAT-da kokain təsirlərinin həssaslığının temporal profilini müəyyən etmək, qadağanın bir dövrün kokain potensialına təsirinin və kokainin gücləndirilməsinin effektivliyini qiymətləndirmək idi. Burada IntA'nın həm kokain potensialının, həm də dopamin (DA) siqnalınınKalipari et al, 2013a, 2013d). Bu təsirlər 3 gün ərzində IntA kokainin öz-özünə tətbiq edilməsinə məruz qaldıqdan sonra müşahidə edildi və 7 günlük bir abstinasiya müddəti kokain təsirlərinin daha da həssaslaşması ilə nəticələndi. Nörokimyəvi dəyişikliklər davranış dəyişikliyi ilə müşayiət olundu, burada kokainin gücləndirici effektivliyində İntA səbəb olduğu artımlar abstinensiya dövründən sonra daha da artırıldı. Burada İntA-dan qaynaqlanan həssaslaşmanın insanlarda asılılığın bir çox davranış və neyrokimyəvi nəticəsi üçün xarakterik olduğunu, IntA modellərinin kokain bağımlılığına keçid zamanı baş verən dəyişiklikləri öyrənmək üçün ideal bir model ola biləcəyini göstərir.

MATERİALLAR VƏ METODLAR

Heyvanlar

375: 400 h əks-işıq / qaranlıq dövrü (12 saat işıqları, 12 saat işıqları) ilə qidalanma və su ilə saxlanılan kişi Sprague-Dawley sıçanları (0300-1500 g; Harlan Laboratories, Frederick, Maryland) ad libitum.

Özünü idarə etmə

Siçovullar əvvəlcədən təsvir edilən xərçəngli kortikosteroid kateteri ilə anesteziya keçirildi və implantasiya edildiKalipari et al, 2013d). Heyvanlar tək-tək yerləşmişdir və bütün seanslar aktiv / qaranlıq dövrdə (0900-1500 saat) ev qəfəsində baş vermişdir. Heyvanlar heyvanlara birbaşa kokainlə əlaqəli bir qola (FR1) cədvəlinə daxil olduqda, cavab verdikdən sonra intravenöz bir kokain (0.75 siqnalı / xNUMX süzgəcinə) infüzyonu başlatdı. Hər reaksiya / infüzyondan sonra, qolu geri çəkildi və bir 4-nın vaxtını itirməsi üçün stimul işıq işıqlandı. 20 infüzyonundan və ya 20 h-dən sonra, hansılardan əvvəl meydana çıxdıqdan sonra təlim sessiyaları sona çatdı. Edinmə meyarları ardıcıl inter-infuziya intervalı ilə ardıcıl iki gün ərzində tətbiq olunan 6 enjeksiyonları ilə xarakterizə edilmişdir.

IntA

Hər bir 6-h iclasında heyvanlar 12 dəqiqəlik xronometr dövrləri ilə ayrılan beş dəqiqəli yolların kokaindən istifadə edə bilirdilər. Hər bir 25-min sessiyasında, hər bir infuziya zamanı heç bir zamanaşım yox idi və heyvan bir 5-nin kokain infuziyası (1 mg / kg / inf) almaq üçün bir FR1 cədvəlində qolu basdı. Heyvanlar voltammetriya və ya eşik təcrübələrindən əvvəl IntA özünü idarə edən 0.375 və ya 1 ardıcıl günləri aldılar. Heyvanların ayrı bir qrupu, 3 gün içərisində özünü idarə edən bir 3 gün içərisində qalma müddəti keçirdikləri müddət içərisində özlərini idarə etmə qoluna girmədi.

Controls

Bütün heyvanlar kateter əməliyyatı aparılmış və özünü idarə edən heyvanlarla eyni yaşayış şəraitində yaşayan nəzarət heyvanları ilə müqayisə olundu.

Vitro Voltammetriya

Heyvanlar, sonuncu self-administration sessiyasından (~ 18 saat) sonra səhər tez-scan siklik voltammetriya təcrübələri üçün öldürüldü və ya yalnış yeddi gündə öldürüldü. Doku daha əvvəl təsvir edildiyi kimi hazırlandı (Kalipari et al, 2013b; Siciliano et al, 2014). NAc nüvəsinə bir karbon fiber (Goodfellow Corporation, Coraopolis, PA) mikroelektronu (100-200 μM uzunluğu, 7 μM radius) və bipolar stimullaşdırıcı elektrod yerləşdirilib. DA azadlığı, hər bir 350 dəqiqəlik toxuma tətbiq edilən bir elektrik impulsu (4 μA, 5 ms, monofazik) ilə uyğundur. Extracellular DA üçbucaqlı bir dalğa forması (0.4 + 1.2-0.4 V vs Ag / AgCl, 400 V / s). Ekstrakselüler DA müdaxiləsi sabit olduqdan sonra, kokain (0.03-30 μmol / l) beynin diliminə yekun olaraq tətbiq olundu. DA kinetikasını və narkotik potensiyasını qiymətləndirmək üçün DA-nın uyğundur səviyyələri Michaelis-Menten kinetiğindən istifadə edərək modelləşdirilmişdir. Kokain konsentrasiyası üçün cavab əyriləri, app. K_m, DAT üçün müəyyən bir yaxınlıq ölçüsü, kokainin DA alışını maneə törətmək qabiliyyətindəki dəyişiklikləri təyin etmək üçün istifadə edilmişdir.

Eşik

Ayrı-ayrı heyvan qrupunda, ərimə üsulu, kokanın özünü idarə etməsində İntA-səbəbli dəyişmələri təyin etmək üçün istifadə edilmişdir. Ərəfə proseduru IntA-dan əvvəl və daha sonra IntA-nun 3 gününü və ya 3 günü IntA və 7 gün davam edən abstinence dövrünə uyğun olaraq həyata keçirilmişdir. Ebar proseduru narkotik qəbul / axtarış və effektivliyin gücləndirilməsini qiymətləndirmək üçün davranışçı bir iqtisadiyyat yanaşmasıdır. Ebar proseduru, sıçanların 11 vahid dozada kokain (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5, 4.1, 2.4 və 1.3 μg / injection) bir FR1 proqramı gücləndirilməsi. Hər bir doz 10 dəqiqə üçün mövcuddur, hər bir bin 110-min sessiyasında ardıcıl olaraq təqdim olunur. Heyvanlar 3 ardıcıl gün üçün bu proseduru həyata keçirdi və istifadə edilən dəyərləri əldə etmək üçün orta hesabla cavablandırıldı. Prosedurun tamamlanması Şəkil 4a-da təsvir edilən içərisində olan doz-cavab eğrisi istehsal edir. Prosedurun ilkin qutuları zamanı doz yüksək olduqda heyvan az miqdarda cavab verməklə üstünlük təşkil edən kokain səviyyəsini əldə edə bilər. Doz bəndlər arasında aşağı salındıqca, heyvan dozanın aşağı səviyyəyə çatdıqdan sonra kokainin üstünlük səviyyəsinin saxlanıla bilməyəcəyi və cavab verməsi azaldılana qədər ardıcıl qəbulun saxlanmasına cavab verməlidir. Dose-cavab eğrisi boyunca cavabdehlikdə dəyişikliklər aşağıda göstərildiyi kimi davranış iqtisadiyyatı prinsipləri ilə təhlil edilə bilər.

Davranış iqtisadi analizi, ödənilən maksimal qiymətin parametrlərini müəyyən etmək üçün istifadə edilmişdir (P_max) və istehlakı minimal sərt qiymətə (Q₀), daha əvvəl təsvir edilən kimi (Oleson et al, 2011; Oleson və Roberts, 2009; Oleson və Roberts, 2012). Qısaca, P_max və Q₀ dəyərlər tələb əyrisi istifadə edərək riyazi olaraq əldə edilmişdir. Tələb əyriləri bir tənlikdən istifadə edərək əyri uyğun fərdi heyvanların qəbulu nəticəsində yarandı: log (Q) = log (Q₀)+k × (e-α × Q₀ × C-1) (Hursh və Silberberg, 2008; Christensen et al, 2008). Bu tənlikdə, P_max funksiyası = -1 birinci törəmə nöqtəsinin yamacının vahid qiyməti olaraq təyin olunduHursh və Winger, 1995). Dəyər k bütün heyvanlar üçün isə 2 olaraq təyin edildi Q₀ və α, dəyişən qiymətə cavab olaraq funksiyanın sürətləndirilməsini əks etdirən, ən yaxşı uyğunluğuHursh və Silberberg, 2008; Christensen et al, 2008). Bu tədbirlər aşağıda ətraflı izah olunur.

Q₀: Q₀ heyvanların kokain istehlakının üstünlük səviyyəsinin ölçüsüdür. Doz yüksək olduqda və kokain az səy sərf etdikdə və ya minimum məhdudlaşdırıcı bir qiymət olduqda bu ölçülə bilər. Bu üstünlük verilən istehlak səviyyəsi, eşik prosedurunun ilk bidonlarında müəyyən edilir.

P_maxQiymət: 1 mq kokain əldə etmək üçün yayılmış cavablar kimi ifadə edilir, beləliklə, ərazi prosesinin hər bir ardıcıl binində dozanın azaldılması kimi qiymət artımı. Oturum ilerledikçe, heyvanlar sabit alışı təmin etmək üçün aktiv qolu cavablandırmalıdır. P_max hayvanın alım ve tüketimini azaltmaq üçün yeterince cevap vermediği fiyat azalıyor. Beləliklə, daha yüksək olan heyvanlar P_max kokain səviyyəsini daha uzun sürətlə saxlamaq üçün cavan cavab dozasını nəzərə alacaq; başqa sözlə kokain üçün daha yüksək qiymət ödəyəcəklər. Əvvəlki işlər bunu göstərir P_max möhkəmləndirmənin mütərəqqi nisbət cədvəlində fasilə nöqtələri ilə yüksək nisbətdə əlaqələndirilir ki, ərəfəsində prosedur gücləndirici effektivliyi dəqiq qiymətləndirir (Oleson et al, 2011).

K hesablanması_i Dəyərlər,

Inhibisyon sabitləri (K_i) xətti konsentrasiyası təsiri profilləri tərtib edərək və xətti regresiyanın yamacını təyin etməklə müəyyən edilmişdir. K._i K tənliyi ilə hesablanmışdır_m/ yamacında.

Statistika

Graph Pad Prism (versiya 5, La Jolla, CA, ABŞ) statistik məlumatların analizini aparmaq və qrafik yaratmaq üçün istifadə edilmişdir. Məlumatlar başqa cür göstərilmədiyi halda ortalama ± SEM və faizlə təqdim olunur. Başlanğıc voltametri məlumatları və K_i dəyərlər birtərəfli varyans analizi (ANOVA) ilə müqayisə edilmişdir. Əsas effektlər alındıqda (P<0.05), qruplar arasındakı fərqlər bir Tukey istifadə edərək test edildi post hoc test. Kokain perfüzyonundan sonra əldə edilən məlumatlar və məlumatlar eksperimental qrup və faktor kimi dərman konsentrasiyası ilə iki yollu ANOVA-a məruz qaldı. Qruplar arasında fərqlər bir Bonferroni istifadə edərək test edilmişdir post hoc test. Hər iki tətbiq tərəfindən ölçüldüyü kimi, kokain potensialı ilə narkotik maddə varlığında DA sərbəstliyin birləşməsini qiymətləndirmək üçün korrelativ analizlər aparılmışdır. K_m və K_i. Pearson-un korrelyasiya əmsalları korrelyasiyanın gücünü ölçmək üçün istifadə edilmişdir. P_max və Q₀ IntA əvvəl və sonrakı dəyərlər cütlənmiş bir Tələbə istifadə edərək müqayisə edildi t-test. Bütün p-0.05 dəyərləri statistik baxımdan əhəmiyyətli hesab edildi.

NƏTİCƏLƏR

Təkmilləşdirilmiş stimullaşdırıcı DA azadlığı və V_max 3-Day IntA-dan sonra bir Abstinence dövrü ilə genişlənir

Birtərəfli ANOVA özünü idarəetmə qrupunun stimullaşdırılmış DA azadına əsas təsirini göstərdi (F._{3, 27}= 6.17, p<0.01; Şəkil 1a). 1 və ya 3 gün intA kokainin özünü idarə etməsindən sonra azad edilməməsi baxmayaraq, Tukey post hoc analiz 3-gün intA-dan sonra 7-gündüz abstinensiya dövrü ilə nəzarətə nisbətən stimulyasiya olunmuş sərbəstliyin yüksəldiyini göstərir (q= 5.24, p<0.01), 1 gün IntA (q= 4.99, p<0.01) və 3 gün IntA (q= 4.16, p

Şəkil 1

Intermittent access (IntA) kokain özünü idarəetmə presinaptik dopamin sisteminin kinetiğini dəyişir. (a) qruplar arasında μM-də stimullaşdırılan dopamin (DA) salınması. Heyvanlar 1 və ya 3 gün ərzində IntA kokainin özünü idarə etdilər. Bir qrup verildi ...

Birtərəfli ANOVA özünü idarəetmə qrupunun əsas təsirini göstərdi V_max (F_{3, 27}= 11.24, p<0.0001; Şəkil 1b). Tukey post hoc analizi 3-gün intA qrupunda nəzarətlərin nisbətinə nisbətdə maksimal qəbul nisbətinin yüksəldiyini göstərir (q= 4.85, p<0.05) və 1 gün IntA (q= 4.31, p<0.05). Bundan əlavə, 7 günlük özünü idarə etmə müddətindən sonra 3 günlük bir durdurma müddəti, nəzarətə nisbətən artan tutma ilə nəticələndi (q= 6.83, p<0.001) və 1 gün IntA (q= 6.37, p<0.001), bununla birlikdə, tutma, abstansiya dövrü olmayan 3 günlük özünüidarə qrupundan əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmədi.

3-Day IntA-dan sonra artan kokain potensialı 7 Günü Abstinence dövrü ilə daha da genişlənir

İki yollu təkrarlanan tədbirlər ANOVA özünü idarəetmə tarixinin kokain potensialına əsas təsirini ortaya qoydu (F._{4, 100}= 12.68, p<0.001; Şəkil 2a). 1 gün IntA və nəzarət heyvanları arasında əhəmiyyətli fərq olmasa da, Bonferroni post hoc 3-gün intA kokainin özünü idarə etməsi 10 μM-də nəzarət heyvanları ilə müqayisədə kokain potensialının artmasına gətirib çıxardıt= 2.93, p<0.05) və 30 μM (t= 5.54, pKonsentrasiyalar. Bundan əlavə, 0.001 günlük IntA kokainin öz-özünə tətbiqi, 3 μM-də 1 günlük IntA heyvanları ilə müqayisədə artan kokain gücünə səbəb oldu (t= 3.53, p<0.01) və 30 μM (t= 6.11, pKonsentrasiyalar. 0.001 günlük IntA kokainin öz-özünə tətbiq edilməsinə məruz qalan heyvanlar və 3 günlük abstinensiya müddəti, 7 μM-də nəzarət heyvanları ilə müqayisədə kokain gücünü artırdı (t= 4.60, p<0.001) və 30 μM (t= 11.44, p<0.001) konsentrasiyalar; 1 μM-də 10 günlük IntA heyvanları (t= 4.39, p<0.001) və 30 μM (t= 10.64, p<0.001) konsentrasiyalar; və 3 μM-də 30 günlük IntA heyvanları (t= 5.35, p<0.001) konsentrasiya.

Şəkil 2

Intermittent access (IntA) özünü idarəetmə kokainin nörokimyəvi təsirlərinə qarşı həssaslaşdırma ilə nəticələnir. (a) Nüvə accumbens nüvəsini ehtiva edən dilimlərdə kəmiyyətli kokain (0.3-30 μM) doz-cavab əyriləri. Kokain ...

K_i 50% -i itməyən dəyərinin azalmasına səbəb olan dərman konsentrasiyasının bir ölçüsüdür; beləliklə K-də azalma_i artan potensialın göstəricisidir. Birtərəfli ANOVA qrupun K-a əhəmiyyətli əsas təsiri ortaya çıxdı_i (F_{3, 28}= 13.96, p<0.0001; Şəkil 2b). Tukey post hoc analizində K._i 3-gün intA qrupunda nəzarətlərə nisbətən azaldıq= 5.58, p<0.01) və 1 günlük IntA (q= 4.18, p<0.05). 7 günlük abstinasiya müddəti K-da daha da azalma ilə nəticələndi_i nəzarətə nisbətən (q= 8.09, p<0.001) və 1 günlük IntA (q= 6.88, p

DA azadlığında kokain səbəbli artımlar IntA və Abstinence sonrası inkişaf etdirilir

Kokainin DMA-da intraseptivlikdən sonra istifadəsi və istifadəsi ilə birbaşa təsiri ilə yanaşı, kokainin özünü idarəsinin NAc nüvəsindəki stimullaşdırılmış DA azadında kokain səbəbli artımlara təsiri də qiymətləndirmişdir. İki yollu ANOVA, kokain konsentrasiyasının stimullaşdırılmış DA azadlığına əsas təsirini ortaya qoydu (F._{5, 26}= 38.31, p<0.001; Şəkil 3a). Bundan əlavə, özünüidarə tarixinin stimullaşdırılmış DA azadlığına əsas təsir göstərmişdir (F._{3, 26}= 7.19, p<0.001). Bonferroni post hoc analizi 0.3-da intA plus abstinence sonrasında DA azadında kokain səbəbli artımların əhəmiyyətli artımları ortaya çıxdıp<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001) və 10 μM (p<0.001) nəzarət heyvanları ilə müqayisədə konsentrasiyalar. Bundan əlavə, IntA-dan sonra 1% -də IntA 0.3 günlük öz-özünə tətbiqetmə ilə müqayisədə IntA və abstinensiyadan sonra kokainlə əlaqəli DA salınmasında artımlar olmuşdurp<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05) və 10 μM (p<0.05) konsentrasiyalar. Nəhayət, 3 (0.3) IntA ilə müqayisədə IntA və abstinensiyadan sonra kokainə səbəb olan DA salınmasında artımlar oldu (p<0.05), 1 (p<0.01) və 3 μM (p<0.01) konsentrasiyalar. Bundan əlavə, əhəmiyyətli bir konsentrasiya - öz-özünü idarə etmə qarşılıqlı təsiri var idi (F_{15, 26}= 7.19, p

Şəkil 3

Dərmanla əlaqəli dopaminin (DA) sərbəst buraxılması intermitan giriş (IntA) və abstinensiyadan sonra artır. (a) 1-gün intasiyyət dövrü ilə, nəzarət üçün bütün kokain konsentrasiyaları, 3 gün intA, 3 gün intA və 7 gün intA boyunca ölçülən stimullaşdırılmış DA seriyası. ...

Kokain Potensialı azadlıq tədbirləri ilə əlaqəli deyil

Dəyişən sərbəst buraxılan fərdlərin DAT-da kokain potensialının intA-səbəbli dəyişmələrini sürətləndirməməsini təsdiqləmək üçün biz K kainosunun K_i (Şəkil 3b). Biz kokain iştirakı ilə stimullaşdırılan sərbəstliyin alınma inhibisyonu ilə əlaqəli olmadığını təsbit etdik (Control, r= -0.48, NS; IntA 1 gün, r= -0.55, NS; IntA 3 gün, r= 0.07, NS; IntA 7 istirahət günü, r= 0.06, NS), evakuasiya olunan sərbəstliyin böyüklüyünün qəbulun maneə törətməsinə təsir edən bir mühüm amil olmadığını və ikisinin də əslində ayrı-ayrı hadisələrin olduğunu ifadə edir.

IntA'dan sonra kokainin artan gücləndirilməsi 7 Gündüz Abstinence dövründən sonra genişləndi

DA sisteminin inta-səbəbli həssaslığını və kokain potensialını kokain gücləndirici effektliyinə təsirlərini müəyyən etmək üçün ayrı-ayrı heyvan qrupu kokain reaksiyasını əldə etdikdən sonra,Şəkil 4a, sol panel, nümayəndənin heyvanı) və yenə 3 gündən sonra intA tək və ya 3 gün IntA plus bir 7 gün dayandırılması dövrü (Şəkil 4a, sağ panel, nümayəndə heyvanı). 3 günlük IntA qrupunda Tələbə t-Test testində əhəmiyyətli bir artım ortaya çıxdı P_max İntA-nın başlanğıc ilə müqayisədət₉= 2.21, p<0.05; Şəkil 4b), IntA-nın kokainin gücləndirici effektivliyini artırdığını göstərir. Eynilə bir Tələbə t-Test testində əhəmiyyətli bir artım ortaya çıxdı P_max 3 gün IntA plus bir 7 gün dayandırılması dövrü (t₆= 3.11, p<0.05; Şəkil 4c). Bundan əlavə, bir Tələbə t-test'teki artım olduğunu ortaya qoydu P_max 7-gündüz qidalanma qrupunda əhəmiyyətli dərəcədə böyük idi, bu da intra-in kokain artımının güclənməsinin effektivliyindən qaçma dövründət₁₅= 2.25, p<0.05; Şəkil 4d).

Şəkil 4

Kokain möhkəmləndirilməsi aralıq keçiddə (IntA) artır və daha da qısqanclıqla artır. 3 gün IntA və 3 gün IntA plus 7 gün davam edən abstinensiya təsirləri P_max (b-d) və kokain istehlakı minimal sərt qiymətə (Q₀; e-g) ...

Kokain istehlakı IntA və Abstinence sonrası azalır

Kokainin gücləndirici effektivliyini müəyyən etməklə yanaşı, ərazi proseduru də tədbirlər görür Q_0, istehlak ölçüsü. 3 gün IntA qrupunda heç bir dəyişiklik olmadı Q₀ (Şəkil 4e), IntA'nın artmasına baxmayaraq P_max, heyvanın istehlak edəcəyi tercih edilən dozu dəyişdirmir. Əksinə bir Tələbə t-Test testində əhəmiyyətli bir azalma ortaya çıxdı Q₀ (t₆= 3.80, p<0.01; Şəkil 4f) 3 gün IntA plus bir 7 gün dayandırılması dövrü aşağıdakı. Arasındakı qrup arasında müqayisədə 7 gün davam edən abstinensiya müddəti verilən heyvanların daha böyük bir azalma olduğunu göstərdi Q₀ Abunə olmadan intA heyvanlarından daha çoxt₁₃= 1.78, p<0.05; Şəkil 4g). Əvvəllər dərmanın aşağı reaksiya tələbində olduğu zaman heyvanların birləşmənin subyektiv təsirləri ilə təyin olunduğunu düşündükləri qəbul edilən beyin kokain səviyyəsi ətrafında titrlədikləri göstərilmişdir. Kokainin subyektiv təsiri DA sistemindən asılı olduğu üçün kokainin DA nörotransmissiyasındakı təsirlərinin həssaslaşması heyvanların daha aşağı səviyyədə titrəlməsinə səbəb olur.

Birlikdə bu məlumatlar IntA'nın həm motivasiya, həm də istehlaka bağlı kokainin gücləndirici xüsusiyyətlərini dəyişdiyini göstərir və bu təsirlərin böyüklüyü bir çəkilmə dövrü ilə artır.

MÜZAKİRƏ

Bu tədqiqat göstərir ki, fasiləsiz kokain özünü idarəetmə tək DA sistemi funksiyasını deyil, kokainin potensial və gücləndirici təsirini təsir edən fərqli neyrokimyəvi dəyişikliklərə səbəb olur. Gəmirici özünü idarəetmə prosesini, insanlıqdan asılılıq patologiyası ilə cəlb etmək, cəzalandırmaq və söndürmə / bərpa / relapse paradiqmaları daxil olmaqla, bir çox iş görülmüşdürAhmed və Koob, 1999, 1998; Jonkman et al, 2012; Şaham et al, 2003). Burada narkotik maddənin təsirinə məruz qalan kompensasiya mexanizmləri həm özünü idarə etmə, həm də çəkilmə üsuluna çox asılı olaraq, kokain özünü idarəetmə temporal profilinin əhəmiyyətini və tərcümə vasitələrinə uyğun bir modeli seçərkən istifadəsi dövrlərinin nəzərdən keçirilməsinin vacibliyini vurğulayırıq. Kemirgen modelləri insan narkomanlığının bütün aspektlərini əhatə edə bilmədiyi üçün, proseslərin ayrı-ayrı aspektlərini düzgün şəkildə modelləşdirən modelləri seçmək xüsusilə vacibdir. Kokainin özünü idarəedilməsinin aralıq nümunələri insan alqı nümunələrinə xas olan xüsusiyyətlərdir və IntA modeli, insan asılılığı prosesində baş verən həssaslaşmaya dair davamlı tədqiqatlar üçün yeni bir paradiqma təmin edir.

Əvvəlki işimizdə və hazırda qəbul edilmiş bir çox kokain öz-özünə idarəetmə modelində, daha çox qəbulun daha çox neyrokimyəvi təsirlərlə nəticələndiyini və insan kokainindən sui-istifadə profilini daha dəqiq şəkildə modelləşdirdiyini düşünərək bir heyvan qəbulunu maksimum dərəcədə artırmağa vurğu edilmişdir. Burada güclü neyrokimyəvi təsirlər yaratmaq üçün yüksək, davamlı qəbulun vacib olmadığı üçün bunun belə olmadığını göstəririk. Hazırkı tədqiqatda müşahidə olunan DAT-da kokain potensialının həssaslaşması, geniş istifadə olunan kokainin öz-özünə tətbiq edilməsindən sonra kokain potensialının yaxşı sənədləşdirilmiş azalmasına ziddir (Hurd et al, 1989; Ferris et al, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Kalipari et al, 2013c, 2013d; Kalipari et al, 2014a) və kokainin qısa müddətli istifadədən sonra NAc nüvəsində DA yüksəltməsində daha effektiv olmasını və təsirlərin aradan qaldıracağını göstərir. NAc nüvəsi istismar dövründən sonra axtaran dərmanı bərpa etməklə məşğuldur (Millan et al, 2011) və bu bölgədə artan kokain potensialı, kokainin artan təltif və gücləndirici təsirlərini artıra bilər, potensial olaraq kompulsif və ya asılılıq kimi kokain qəbuletmə riskini artırır. Həqiqətən, biz IntA-dan sonra kokain özünü idarə etmək üçün motivasiya əhəmiyyətli dərəcədə artdığını göstərir. Beləliklə, insanlarda kokaindən fasiləsiz istifadənin davamlı istifadəyə və asılılığa keçidini təmin edən həssaslaşdırılmış kokain reaksiyasına gətirib çıxarması mümkündür.

Bənzər bir qaydada tətbiq edildikdə, kokainin təsirlərinin neyrokimyəvi və davranış nəticələrini müəyyənləşdirməyin vacibliyini vurğulayaraq, insanların sabit səviyyələri qorumaq əvəzinə aralıq bir şəkildə kokain tətbiq etmələri təklif edildi (Beveridge et al, 2012). Özünü idarəetmə paradiqmalarından istifadə edərək, kokain bağımlılığının ənənəvi pre-klinik modellərinə bir çox gün ərzində kokainə uzun müddətli giriş imkanı verir. Uzun müddətli giriş zamanı (LgA) özünü idarəetmə zamanı eskalasiya çoxdan rekreasiya narkotik istifadəsindən asılılığa keçmək üçün modelləşdirilmişdir (Koob və Le Moal, 1997). Lakin, LgA ilə əlaqəli dayanıqlı kokain alınması, insan intake nümunələrini düzgün modelləşdirə bilməz və IntA ilə müqayisədə qarşı neyrokimyəvi nəticələr yarada bilər (Kalipari et al, 2013a). Burada IntA-nın cəmi 3 gün ərzində həm tutma nisbətlərini, həm də kokainin DAT-nı inhibe etmə qabiliyyətini artırmaq üçün kifayət olduğunu göstərdik. IntA, kokainin gücləndirici effektivliyində paralel artımlar meydana gətirdi və kokainin fasilələrlə istifadəsinin sonrakı dərman istifadəsinə səbəb olduğunu və bağımlılığa səbəb olan prosesi gücləndirdiyini bildirdi. 7 gün çəkildikdən sonra kokain tətbiq etmək üçün artan motivasiya ilə birləşdirilən bu tapıntı, heyvanların IntA və çəkilmədən sonra ümumiyyətlə kokain təsirlərinə daha həssas olduqlarını göstərir. NAc-da inkişaf etmiş kokain potensialı, IntA-dan sonra kokainin artan gücləndirici effektivliyini idarə edir. Həqiqətən, burada kokain potensialının artdığı vaxtlarda, P_maxeffektivliyini gücləndirən bir tədbir də artır. Əlavə olaraq, bir heyvan dərman almaq üçün xərcləmək istəyən səyP_max) geri çəkilmə zamanı artarkən, bu adaptasiyalar uzun müddət davam etmədikdən sonra relsdə rol oynaya bilər.

Yenidoğanda uzun müddət ərzində davamlı yüksək səviyyədə kokain istifadəsi kokain asılısında tez-tez müşahidə edilmir, əksinə kokain istifadəsi təkrarlanan dövrlər arasında kokain istifadəçiliyi dövrü,Cohen və Sas, 1994). Bu istifadə qaydası, çəkilmə dövründə meydana gələn neyrokimyəvi dəyişiklikləri anlamağın vacibliyini vurğulayır. İntA, ardından 7 günlük bir abstinasiya müddəti, (1) kokain səbəb olduğu artan DA sərbəstliyinin artırılması, (2) DAT-da kokain potensialı və (3) kokainin tək IntA ilə müqayisədə gücləndirici effektivliyi ilə nəticələndi. . Kokainin uyarılmış DA sərbəst buraxılmasına təsiri, iki ölçü arasındakı korrelyasiyanın olmaması ilə göstərildiyi kimi udma inhibisyonundakı dəyişikliklərlə əlaqəli deyildi. DA sərbəst buraxılmasında kokainlə əlaqəli artımların əvvəllər sinapsinə bağlı bir mexanizm vasitəsilə meydana gəldiyi və kokainin DAT-nı inhibe etmə qabiliyyətindən asılı olmadığı göstərilmişdir (Venton et al, 2006). Burada IntA-nın həm kokainin DAT üzərindəki təsirlərini, həm də ekzositotik DA sərbəst buraxılmasına təsirlərini artırdığını və kokain səbəb olduğu sərbəst buraxılma və inkişaf etmiş mənimsəmə inhibisyonunun DA səviyyələrini artırmaq və bu anda kokain tətbiq etmək üçün artan motivasiyanı artırmaq üçün sinerji təsir göstərə biləcəyini göstəririk. . Bir çəkilmə dövrünün kokainin neyrokimyəvi və davranış təsiri üzərində təsiri bir çoxu ilə uyğundur vivo ilə çəkiliş / çəkilmə müddətləri olan təcrübəli kokain həssaslaşdırma paradiqmalarının mikrodializlə ölçülmüş stimulant və kokain səbəbli DA daşması ilə nəticələndiyini nümayiş etdirən tədqiqatlarKalivas və Duffy, 1993; Parsons və Ədalət, 1993; Robinson və Becker, 1982; Robinson et al, 1988). Bundan əlavə, IntA-dan sonra kokain gücləndirilməsinin artırılması və çəkilmənin müşahidə olunduğunu nəzərə alaraq, kokain potensialının dəyişməsi və kokainə səbəb olan DA-nın buraxılmasında dəyişikliklər kokainin gücləndirilmiş gücləndirici effektlərini idarə etmək və geri çəkildikdən sonra relaps ola bilər.

İnsanlarda narkotik maddə istifadəsi tarixinə narkotik maddə ilə əlaqəli iplər vasitəsilə ventral striatumun daha aktivləşməsi ilə əlaqəli olması və narkotik istifadəsinin müddəti aktivizasiya gücününPrisciandaro et al, 2014). Burada göstəririk ki, 3-gün intA kokainin özünü idarə etməsi tarixindən sonra DA sərbəst buraxılmışdır. Lakin, IntA'dan sonra 7 gündəki abstinensiya dövrü, nəzarətə nisbətən, kokain olmadığı halda, DA-nın stimullaşdırılmasını artırdı. Artan DA azadlığı, azad sinyal hadisələri zamanı sərbəstliyi artıra biləcək yayılmayan DA hovuzunda artımlara gətirib çıxara bilər. Ətrafdakı stimullara cavab olaraq fasik DA neyron atəşi zamanı sürətin artması, inkişaf etmiş marka-mükafat birliklərinə gətirib çıxara bilər,Ostlund et al, 2014).

Bu iş insan dərmanlarının istifadəsinin xüsusi aspektləri üçün klinik cəhətdən müvafiq və translational modellərin seçilməsinin vacibliyini vurğulayır. LgA insanlarda kronik ağır kokain qəbulundan sonra inkişaf edən tolerantlığın daha yaxşı bir nümunəsi olmasına baxmayaraq, IntA, narkotik maddənin istifadəsinin motivasiya aspektlərinə qarşı həssaslığını daha yaxşı modelləşdirir və dərmanların mövcudluğunu proqnozlaşdırır ki, istifadəçilərə həssas cavab verir. Birlikdə götürülən bu məlumatlar göstərir ki, intervaldanlıq və çəkilmə kokain özünü idarə etməsinin nörokimyəvi və davranışçı nəticələrinin müəyyən edilməsində əsas rol oynayır. İnsanlarda, dərman istifadəsi məhdud mövcudluq şəraitində baş verir və bu, fərdlərin narkotik maddələrin aralıq vəziyyətdə idarə edilməsinə səbəb ola bilər (Əhməd et al, 2013) mövcud insan ədəbiyyatı bu iddiaları dəstəkləyir. Bundan əlavə, insanlarda kokainin neyrokimyəvi və davranış təsirləri narkotik maddələrdən sui-istifadə etmə müddətinə qədər, uzun illərə qədər həssaslaşdırılır və stimulant asılılığa xas olan intensiv relaps və dərman vasitələrinin idarə edilməsinə səbəb olur (Prisciandaro et al, 2014). Beləliklə, kokain idarəsi və qaçırma dövrünün temporal profilinin kokain idarəsinin neyrokimyəvi və davranış nəticələrinə dərin təsiri olduğundan, kokain istifadəsi modelləri insan kokainli narkotik maddələri tərəfindən kokain idarəsinin nümunələrini dəqiq şəkildə nəzərə almağa çalışmalıdır. Birlikdə insan məlumatları göstərir ki, intermittentlik, həssaslaşdırma və abstinensiya və relapsın müddəti addiction prosesinə daha çox yaxınlaşır və bu ən çox tərcümə olunan pre-klinik modellərin müəyyənləşdirilməsində bu aspektlərin nəzərdən keçirilməsinin vacibliyini vurğulayır.

MALİYYƏ VƏ TƏKLİFLƏR

Bu iş NIH tərəfindən R01 DA024095, R01 DA030161, R01 DA014030, P50 DA006634 (SRJ), T32 DA007246 və F31 DA031533 (ESC) və T32 AA007565 (CAS) tərəfindən maliyyələşdirilmişdir. Müəlliflər heç bir maraq doğurmur.

Minnətdarlıq

Amanda Gabriele'ye cari yazıda özünü idarəetmə işləri ilə əlaqədar yardımı üçün təşəkkür edirik.

References

Ahmed SH, Koob GF. Orta həddindən artıq həddindən artıq dərman qəbuluna keçid: hedonik set nöqtəsində dəyişiklik. Elm. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Sıçanlarda artımdan sonra kokain özünü idarə etmək üçün müəyyən nöqtədə uzunmüddətli artım. Psixofarmakologiya (Berl) 1999; 146: 303-312. [PubMed]
Əhməd Ş., Lenoir M, Guillem K. Narkomaniyadan asılılığın qeyri-kafiliyi səbəbindən narkotik istifadə ilə müqayisədə. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 581-587. [PubMed]
Beveridge TJR, Wray P, Brewer A, Shapiro B, Mahoney JJ, Newton TF. Heyvan İstifadəsi Modelinin İnkişafı üçün İnsan Kokain İstifadə Nümunələrini təhlil. Dərman Bağlılığının İllik Yığıncağının Problemləri üzrə Kollec üçün dərc olunmuş məqalə. Palm Springs, CA; 2012.
Bouayad-Gervais K, Minogianis EA, Lévesque D, Samaha AN. 2014 Sürətlə çatdırılmış kokainin özünü idarə edilməsi dərmanı qəbul etmək üçün motivasiyanı artırır: əməliyyat səviyyəsinə cavab verən əvvəlki səviyyələrə və kokain qəbuluna aid Psychopharmacology (Berl) (mətbuat) fəaliyyətləri. [PubMed]
Calipari ES, Beveridge TJ, Jones SR, Porrino LJ. Uzun müddətli giriş kokaininin özünü idarə etməsindən sonra limbik beyin bölgələrinin funksional fəaliyyətində davamlı azalmalar. Eur J Neurosci. 2013; 38: 3749-3757. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Caron MG, Roberts DC, Jones SR. Metilfenidatın özünü idarəsi dopamin nəql mexanizmi vasitəsi ilə sərbəstləşdiricilərin potensial və gücləndirici təsirlərini artırır. Nat Kommun. 2013; 4: 2720. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Melchior JR, Bermejo K, Salahpour A, Roberts DC, et al. Metilfenidat və kokain özünü idarəetmə fərqli dopamin terminal dəyişiklikləri çıxarır. Addict Biol. 2014; 19: 145. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Roberts DCS, Jones SR. Genişləndirilmiş giriş kokainin özünü idarə etməsi kokainin dopamin-yüksəltmə və lokomotor stimullaşdırıcı təsirlərinə tolerantlıqla nəticələnir. J Neurochem. 2013; 128: 224-232. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Siciliano CA, Jones SR. Aralıq kokain özünü idarəetmə dopamin nəqlində stimulant təsirlərin həssaslığını təmin edir. J Pharmacol Exp Ther. 2014; 349: 192-198. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DCS, Jones SR. Kokain alımının müvəqqəti modeli dopamin nəqlində kokain effektlərinin həssaslığına qarşı tolerantlıq müəyyən edir. Nöropsikofarmakologiya. 2013; 38: 2385-2392. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Christensen C, Silberberg A, Hursh S, Huntsberry M, Riley A. Sıçanlarda kokain və qida əhəmiyyəti: tələbin eksponent modeli testləri. Psixofarmakologiya. 2008; 198: 221-229. [PubMed]
Cohen Peter, Sas Arjan. Amsterdamda nondeviant subcultures ildə kokain istifadə. Addict Res. 1994; 2: 71-94.
Ferris MJ, Calipari ES, Mateo Y, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR. Kokainin özünü idarəsi farmakodinamik tolerantlıq yaradır: dopamin nəql edən blokerlərin, relyeflərin və metilfenidatın potensialına fərqli təsirlər. Neuropsychopharm. 2012; 37: 1708-1716. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Ferris MJ, Calipari ES, Melchior JR, Roberts DC, İspaniya RA, Jones SR. Uyuşturucu istifadə üçün meylli heyvanlarda başlanğıc sübjektivlikdən sonra kokainə paradoksal tolerantlıq. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2628-2636. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Ferris MJ, Calipari ES, Yorgason JT, Jones SR. Dopaminin sərbəst buraxılması və alınması üçün məcburi tənzimləmənin və dərmanla bağlı plastisitin müayinə edilməsi, beyin dilimlərində voltammetrlərdən istifadə. ACS Chem Neurosci. 2013; 4: 693-703. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Ferris MJ, Mateo Y, Roberts DC, Jones SR. Kokain-laqeyd olmayan dopamin daşıyıcıları, özünü idarə etməklə istehsal olunan sağlam substrat nəql edir. Biol Psixiatriya. 2011; 69: 201-207. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Hurd YL, Weiss F, Koob GF, və NE, Ungerstedt U. Kokainin gücləndirilməsi və siçovul naxışlı akustik-dopamin tökülməsi vivo ilə Microdialysis Study. Brain Res. 1989; 498: 199-203. [PubMed]
Hursh SR, Silberberg A. İqtisadi tələb və əsas dəyər. Psychol Rev. 2008; 115: 186-198. [PubMed]
Hursh SR, Winger G. Dərman və digər gücləndiricilər üçün normallaşmış tələbat. Xəyanət Anal Behav. 1995; 64: 373-384. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Jones SR, Lee TH, Wightman RM, Ellinwood EH. Striatumda dopaminin sərbəst buraxılması və tənzimlənmənin tənzimlənməsinə fasiləsiz və davamlı kokain tətbiqinin təsiri: vitro voltametrik qiymətləndirmə. Psixofarmakologiya (Berl) 1996; 126: 331-338. [PubMed]
Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Dorsolateral və midlateral striatumun fərqli rolları, cəzalandırılmış kokain axtarışında. J Neurosci. 2012; 32: 4645-4650. [PubMed]
Kalivas PW, Duffy P. Ekstrasellüler dopamin və kokainə davranış həssaslığının müddəti. I. Dopamin akson terminləri. J Neurosci. 1993; 13: 266-275. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Dərman istifadəsi: hedonik homeostatik tənzimləmə. Elm. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
Millan EZ, Marchant NJ, McNally GP. Dərman axtaranların soyulması. Behav Brain Res. 2011; 217: 454-462. [PubMed]
Oleson EB, Richardson JM, Roberts DC. Sıçanlarda yeni IV kokain özünü idarəetmə proseduru: dopaminin, serotoninin və GABA dərmanının müalicəsinin kokain istehlakı və ödənilən maksimal qiymətdən fərqli təsirləri. Psixofarmakologiya (Berl) 2011; 214: 567-577. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Oleson EB, Roberts DC. Qiymətlərin və ya kokain istehlakının davranış iqtisadi qiymətləndirmələri, ya son nisbətlərin ya da istifadənin artımını təmin edən özünüidarə tarixlərindən sonra. Nöropsikofarmakologiya. 2009; 34: 796-804. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Oleson EB, Roberts DC. Sıçanlarda kokain özünü idarəetmə: eşik əməliyyatları. Metodlar Mol Biol. 2012; 829: 303-319. [PubMed]
Ostlund SB, Leblanc KH, Kosheleff AR, Wassum KM, Maidment NT. Fasik mesolimbik dopamin siqnalları təkrar kokain məruz qalması nəticəsində yaranan təşviq motivasiyasını asanlaşdırır. Nöropsikofarmakologiya. 2014; 39: 2441-2449. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Parsons LH, Ədalət JB., Jr Serotonin və təkrar kokain tətbiqi sonrasında nüvə akumbens, ventral tegmental sahə və dorsal raphe nüvəsində dopamin sensitizasiyası. J Neurochem. 1993; 61: 1611-1619. [PubMed]
Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamin kimi psixostimulyatorlara davranış həssaslığının ifadəsinin bir circuit modelidir. Brain Res Brain Res Rev 1997; 25: 192-216. [PubMed]
RM göndər. Fasiləsiz qarşı davamlı stimullaşdırılması: zaman aralığının həssaslığın və ya tolerantlığın inkişafına təsiri. Life Sci. 1980; 26: 1275-1282. [PubMed]
Prisciandaro JJ, Joseph JE, Myrick H, McRae-Clark AL, Henderson S, Pfeifer J və al. 2014 Kokainin istifadəsi və beynin aktivləşməsindən ilbəil kokainə və reaksiya qarşısının alınması ilə bağlı əlaqələr. Bağımlılıq (mətbuatda). [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Robinson TE, Becker JB. Davranış həssaslığına striatal toxuma ilə amfetamin stimulyasiya edilmiş dopamin salınması ilə müşayiət olunur vitro. Eur J Pharmacol. 1982; 85: 253-254. [PubMed]
Robinson TE, Becker JB. Xroniki amfetamin administrasiyası tərəfindən istehsal olunan beyində dəyişikliklər və davranışlar: amfetamin psixozunun heyvan modellərinin nəzərdən keçirilməsi və qiymətləndirilməsi. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. (+) - amfetaminin əvvəlki təcrübəsi nəticəsində istehsal edilən ventral striatumda (nüvəli accumbens) dopamin neyrotransmissiyasının davamlı həssaslaşması: sərbəst hərəkət edən siçovulların mikrodializ tədqiqatı. Brain Res. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
Şaham Y, Şalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Drug relapsının bərpası modeli: tarix, metodologiya və əsas tapıntılar. Psixofarmakologiya (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
Siciliano CA, Calipari ES, Ferris MJ, Jones SR. Dopamin terminalında amfetamin hərəkətinin bifazik mexanizmləri. J Neurosci. 2014; 34: 5575-5582. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Venton BJ, Seipel AT, Phillips PE, Wetsel WC, Hitler D, Greengard P, et al. Kokain, sinapsinə bağlı ehtiyat hovuzunun səfərbərliyi ilə dopamin azadlığını artırır. J Neurosci. 2006; 26: 3206-3209. [PubMed]
Vezina P, Leyton M. Heyvanların və insanlarda müalicə istəkləri və stimulant həssaslığının ifadəsi. Neurofarmakologiya. 2009; 56 (Əlavə 1: 160-168. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
Zimmer BA, Oleson EB, Roberts DCS. Özünü idarə etmək üçün motivasiya kokainin beyin səviyyələrinə çataraq tarixindən sonra artır. Nöropsikofarmakologiya. 2012; 37: 1901-1910. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]