Eur J Neurosci. 2019 Aprel 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
mücərrəd
Dərman istifadəsinin müvəqqəti rejimi (farmakokinetika), özünü idarə edən kokainin kemiricilərdə asılılıq kimi davranışlar meydana gətirmək və beyini dəyişdirmək qabiliyyətinə dərin təsir göstərir. Bu məsələni daha da həll etmək üçün, narkomaniyaya keçidi modelləşdirmək üçün geniş istifadə olunan Long Access (LgA) kokainin özünü idarəetmə təsirini, narkotik istifadə qaydasını daha yaxşı əks etdirmək düşünülən Fasiləsiz Giriş (IntA) ilə müqayisə etdik. insanlarda, tək, öz-özünə idarə olunan bir kokain inyeksiyası, nüvələrin böyüdülməsinin (vivo mikrodializində istifadə olunur) nüvəsindəki dopamin (DA) daşmasını artırmaq və asılılığa bənzər davranış yaratmaq qabiliyyətinə. IntA təcrübəsi, bağımlılığa bənzər davranış - davranış iqtisadi prosedurları istifadə edilərək qiymətləndirilən kokain motivasiyasında dərman təcrübəsindən asılı artım və replikanın səbəb olduğu bərpa edilməsində LgA-dan daha təsirli idi - ümumi dərman istehlakının daha az olmasına baxmayaraq. Dializatda [DA] bazal DA səviyyəsində qrup fərqləri yox idi, lakin tək öz-özünə idarə olunan bir kokain inyeksiyası nüvənin nüvəsində [DA] artmışdır ki, bu da əvvəllər IntA təcrübəsi olan siçovullarda daha çox olur. LgA və ya məhdud giriş (LimA) təcrübəsi və son iki qrup fərqlənmədi. Bundan əlavə, kokain üçün yüksək motivasiya yüksək [DA] reaksiya ilə əlaqələndirildi. Beləliklə, LgA deyil, IntA həm stimullaşdırıcı, həm də DA həssaslığını təmin etdi. Bu, hiper cavab verici dopaminergik sistemin narkotik istifadəsinin təsadüfi nümunələrindən asılılığı müəyyənləşdirən problemli nümunələrə keçməsinə kömək edə biləcəyi anlayışına uyğundur. Bu məqalə müəlliflik hüququ ilə qorunur. Bütün hüquqlar qorunur.
KEYWORDS: asılılıq; kokain; dopamin; aralıq giriş; həssaslıq
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
MÜZAKİRƏ
Bu tədqiqatın məqsədi uzun müddətdir davam edən LgA və IntA kokainin özünü idarəetmə təcrübəsinin asılılığa bənzər davranış (ŞA-ya nisbətən) istehsal etmək qabiliyyətini müqayisə etmək və bunun öz-özünə idarə olunan kokainin xaricdəki DA səviyyəsini dəyişdirmək qabiliyyətinə necə təsir etdiyini müqayisə etmək idi. vivo-da nüvənin nüvəsi. Əsas tapıntılar: 1. Gözlənildiyi kimi, LgA, IntA'dan daha çox ümumi kokain istehlakı ilə nəticələndi. 2. Həm IntA, həm də LgA, özünü idarəetmə təcrübəsinin artması ilə suqəbuledici artımına səbəb oldu. 3. IntA (lakin LgA deyil) kokain üçün artan motivasiyanı yaşayır, bu da α azalması və PMax artması ilə göstərilir. 4. IntA siçovulları LgA siçovullarına nisbətən kokain axtaranların daha çox replika səbəb olan bərpasını göstərdi. 5. LgA (lakin IntA deyil) təcrübəsi heç bir səy tələb olunmadıqda (Q0) kokain qəbulunun səviyyəsini artırdı. 6. Dializatda DA-nın bazal səviyyələrində qrup fərqləri yox idi, lakin tək özünü idarə edən kokain inyeksiyası nüvənin nüvəsində DA artmışdır, bu da LgA və ya ŞA təcrübəsi olanlara nisbətən daha əvvəlki IntA təcrübəsi olan siçovullarda daha çox olur. sonuncu iki qrup fərqlənmədi. 7. Bütün qruplar arasında kokain üçün yüksək motivasiya daha çox DA reaksiyası ilə əlaqələndirildi. 8. DA təsirlərinə uyğun olaraq, ŞA və ya LgA siçovullarına nisbətən kokain 3-MT-ni IntA-da daha çox dərəcəyə qədər artırsa da, glutamat, GABA, ACh, DOPAC və ya HVA-nın dializ konsentrasiyalarında qrup fərqləri olmamışdır.IntA təcrübəsi LgA'dan daha çox asılılığa bənzər davranış istehsalında daha təsirli idi təcrübə
1998-ci ildə tətbiq olunduğu gündən (Ahmed & Koob, 1998) Siçovullarda kokain bağımlılığına keçidi modelləşdirmək üçün LgA proseduru geniş qəbul edildi, çünki bu, ShA-ya nisbətən bir sıra bağımlılığa bənzər davranışların meydana gəlməsində xüsusilə təsirli idi. (təhlil üçün bax, Ahmed, 2012; Edwards and Koob 2013). 1998-ci il qəzetlərində Ahmed və Koob, ŞA-nın deyil, LgA-nın qəbulun artması ilə nəticələndiyini bildirdi. O vaxtdan bəri, ShA-ya nisbətən, LgA təcrübəsi olan siçovulların kokain axtarmaq üçün daha çox motivasiya olduğu bildirildi (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), mənfi nəticələr qarşısında daha çox kokain qəbul edin (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; Vanderschuren & Everitt, 2004) də baxın və yox olandan sonra kokain axtaran davranışın daha çox bərpa edildiyini göstərin (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Əhməddən (2012) Girişdə göstərilən hissə ilə ifadə edildiyi kimi, eskalasiyanın və digər asılılığa bənzər davranışın ortaya çıxması üçün zəruri olan kritik amilin olması təklif edilmişdir. məbləği istehlak edilən dərman. Edvards və Koob (2013) tərəfindən deyildiyi kimi, "həddindən artıq narkotik məruz qalma, asılılığın inkişafına təkan verən əvəzedilməz bir element olaraq qalır". Ancaq burada təqdim edilən tapıntılar, bunun belə olmadığını göstərən böyüyən bir ədəbiyyata əlavə edir.
IntA özünü idarəetmə, LgA'dan daha az ümumi kokain istehlakı ilə nəticələnir. Burada bildirildiyi kimi, IntA, həmçinin suqəbuledici artımını artırdı və kokain üçün motivasiyanı artırmaqda və kokain istənən davranışların sükunətə gətirən bərpasında da LgA-dan daha təsirli idi. Bu tapıntılar, IntA'nın suqəbuledici artımını, kokain üçün artan motivasiyanı, mənfi nəticələr qarşısında kokain axtarmağı davam etdirdiyini, mövcud olmadığı zaman kokain axtarmağı davam etdirdiyini və daha çox məlumat verdiyini bildirən bir sıra son tədqiqatlara uyğundur. təkan verməyə başladı (Zimmer.) et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Müğənni et al., 2018). Birlikdə bu araşdırmalar, LgA ilə əlaqəli çox miqdarda kokain istehlakının asılılığa bənzər davranışın inkişafı üçün zəruri olmadığını və digər farmakokinetik amillərin daha vacib olduğu ortaya çıxdı (Allain) et al., 2015). Bu işdə LgA təcrübəsinin kokain üçün motivasiyanı artıra bilməməsi eyni davranış iqtisadi göstəricilərindən istifadə edərək bir neçə əvvəlki tədqiqata ziddir.
IntA təcrübəsi LgA'dan daha çox asılılığa bənzər davranış istehsalında daha təsirli iditəcrübə
1998-ci ildə tətbiq olunduğu gündən (Ahmed & Koob, 1998) Siçovullarda kokain bağımlılığına keçidi modelləşdirmək üçün LgA proseduru geniş qəbul edildi, çünki bu, ShA-ya nisbətən bir sıra bağımlılığa bənzər davranışların meydana gəlməsində xüsusilə təsirli idi. (təhlil üçün bax, Ahmed, 2012; Edwards and Koob 2013). 1998-ci il qəzetlərində Ahmed və Koob, ŞA-nın deyil, LgA-nın qəbulun artması ilə nəticələndiyini bildirdi. O vaxtdan bəri, ShA-ya nisbətən, LgA təcrübəsi olan siçovulların kokain axtarmaq üçün daha çox motivasiya olduğu bildirildi (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), mənfi nəticələr qarşısında daha çox kokain qəbul edin (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; Vanderschuren & Everitt, 2004) də baxın və yox olandan sonra kokain axtaran davranışın daha çox bərpa edildiyini göstərin (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Əhməddən (2012) Girişdə göstərilən hissə ilə ifadə edildiyi kimi, eskalasiyanın və digər asılılığa bənzər davranışın ortaya çıxması üçün zəruri olan kritik amilin olması təklif edilmişdir. məbləği istehlak edilən dərman. Edvards və Koob (2013) tərəfindən deyildiyi kimi, "həddindən artıq narkotik məruz qalma, asılılığın inkişafına təkan verən əvəzedilməz bir element olaraq qalır". Ancaq burada təqdim edilən tapıntılar, bunun belə olmadığını göstərən böyüyən bir ədəbiyyata əlavə edir.
IntA özünü idarəetmə, LgA'dan daha az ümumi kokain istehlakı ilə nəticələnir. Burada bildirildiyi kimi, IntA, həmçinin suqəbuledici artımını artırdı və kokain üçün motivasiyanı artırmaqda və kokain istənən davranışların sükunətə gətirən bərpasında da LgA-dan daha təsirli idi. Bu tapıntılar, IntA'nın suqəbuledici artımını, kokain üçün artan motivasiyanı, mənfi nəticələr qarşısında kokain axtarmağı davam etdirdiyini, mövcud olmadığı zaman kokain axtarmağı davam etdirdiyini və daha çox məlumat verdiyini bildirən bir sıra son tədqiqatlara uyğundur. təkan verməyə başladı (Zimmer.) et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Müğənni et al., 2018).
Birlikdə bu araşdırmalar, LgA ilə əlaqəli çox miqdarda kokain istehlakının asılılığa bənzər davranışın inkişafı üçün zəruri olmadığını və digər farmakokinetik amillərin daha vacib olduğu ortaya çıxdı (Allain) et al., 2015). Bu işdə LgA təcrübəsinin kokain üçün motivasiyanı artıra bilməməsi, eyni davranış iqtisadi göstəricilərinin istifadəsi ya LgA, həm də IntA ilə arta bilər, lakin çox fərqli səbəblərə görə - kokainin istədiyi effektə qarşı dözümlülük üzündən bir neçə əvvəlki tədqiqata ziddir. LgA və IntA (Kawa) vəziyyətində həvəsləndirmə həssaslığı et al., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Əlbətdə, davranışın istehlakçı və motivasion cəhətlərinin psixoloji (və neyrobioloji) cəhətdən ayrılması fikri burada istifadə edilmişdir (Zimmer et al., 2012; Bentzley et al., 2014) və ya Progressive Ratio (PR) testləri (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008). Lakin, bu araşdırmalarda bildirilən LgA'nın təsiri çox vaxt yalnız bir zaman nöqtəsində qiymətləndirilərək ŞA ilə müqayisə edildi və mövzu müqayisəsi daxil edilmədi. İşdə motivasiyanın necə olduğunu ölçən işlər dəyişdi artan LgA təcrübəsi ilə (Bentzley et al., 2014) təsiri IntA-dan sonra baş verən dəyişikliklərə nisbətən təvazökar idi. Tapıntılarımız LgA təcrübəsinin davranışsal iqtisadi göstəricilər (Oleson & Roberts, 2009) və ya PR testləri (Liu) ilə qiymətləndirildiyi kimi kokain motivasiyasını artırmadığı barədə digər məlumatlarla uyğundur. et al., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al., 2014 əlavə). Bundan əlavə, LgA təcrübəsinin yaratdığı motivasiyada dəyişikliklərin çox keçici olduğu, son özünüidarəetmə iclasından bir neçə gün sonra davam etdiyi bildirildi (Bentzley) et al., 2014; James et al.IntA təcrübəsi ilə yaradılan artan motivasiya uzun müddətdir - 2018 günlük imtina etdikdən sonra hələ də özünü göstərir (Ceyms et al., 2018). Xülasə, LgA-nın kokain üçün motivasiyanı artırdığına dair sübutlar bir qədər qarışıqdır, halbuki IntA-nın ardıcıl olaraq bunu bildirdiyi bildirilir.
Kiçik Sabit nisbətdə (FR) möhkəmləndirmə cədvəlləri altında kokainin özünü idarə etməsinə icazə verildikdə, siçovullar, ümumiyyətlə, geniş dozalarda qoruduqları kokainin üstünlük verilən bir beyin konsentrasiyasına nail olmaq üçün reaksiyalarını titrələyirlər (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Bu üstünlük verilən istehlak səviyyəsi, metrə görə sıfır olduqda istehlakın üstünlük səviyyəsi olan Q0 metriği ilə təyin edilmişdir. Q0, güman edilən bir dərəcədə istədiyiniz effekti yaradan kokainin beyin səviyyəsini təmsil edir, belə ki, nə az, nə çox kokain daha yaxşıdır. Bəziləri Q0'u "hedonik bir təyin etmə nöqtəsi" adlandırdılar (Bentzley et al., 2013), baxmayaraq ki “yerləşmə nöqtəsi” daha uyğun ola bilər (bax Berridge, 2004). Əlbətdə ki, Q0-un gəmiricilərdəki subyektiv hedonik təsiri əks etdirdiyini bilmək mümkün deyil. Buna baxmayaraq, LgA təcrübəsi, istehlakın artması ilə göstərilən kokain istehlakının üstünlük səviyyəsini artırır (Ahmed & Koob, 1998) və burada və başqaları tərəfindən bildirildiyi kimi Q0 artımı (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley) et al., 2014; James et al., 2018). Hazırkı nəticələr, buna görə LgA təcrübəsinin, kokain motivasiyasında heç bir dəyişiklik olmadan, kokainin istənilən təsirinə qarşı qiymət artdıqca müdafiə olunmasına tolerantlıq yaratdığını göstərir. Əksinə, IntA, kokainin istədiyi təsirlərdə heç bir dəyişiklik etmədən kokain üçün motivasiyanı artırır. Çox spekulyativ olsa da, bu, kokainin "istəməsi" ilə "bəyənməsi" arasındakı ayrılığı əks etdirə bilər (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Həm də kokainin tez-tez təklif olunduğunu göstərir (məsələn, Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillem et al., 2014).
Nə LgA, nə də IntA təcrübəsi bazal dopamin dəyişdirmədi
Test yüksək dozalı və / və ya yüksək suqəbuledici kokainin özünü idarəetmə prosedurlarının dayandırılmasından dərhal sonra baş verdikdə bazal DA səviyyəsində azalma bildirildi. et al., 2005; Ferris et al., 2011). Ancaq bu araşdırmada nə LgA, nə də IntA təcrübəsi dializatdakı bazal DA-ya təsir göstərməmişdir. Ayrıca, hər nümunə üçün bir hasilat fraksiyasını hesablamağa və beləliklə bazal DA-nı daha dəqiq hesablamağa imkan verən 13C6 dopamin'i aCSF-ə daxil etdik. Ekstraksiya fraksiyasında heç bir qrup fərqi yox idi, bununla da nə LgA, nə də IntA bazal DA (ŞA nisbətən) dəyişmədiyi qənaətimizi gücləndirdi. Bu nəticə, LgA təcrübəsinin, ShA siçovullarına nisbətən dializatdakı DA konsentrasiyasını dəyişdirməməsi barədə digər məlumatlara uyğundur (Əhməd et al., 2003) və ya narkotik sadəlövhlər (Calipari) et al., 2014). Bundan əlavə, ilkin DA səviyyələri digər tədqiqatlara uyğun gələn asılılığa bənzər davranış tədbirimizlə heç bir əlaqəsi olmadı. (Hurd et al., 1989; Əhməd et al., 2003).
LGA deyil, IntA, kokainin yaratdığı dopamin daşmasının həssaslığını artırır
IntA təcrübəsinin neyrobioloji nəticələri barədə çox az tədqiqat aparılıb və mövcud olanların hamısı iştirak edib ex vivo tədbirlər. Hazırkı araşdırmaya ən çox aid olan məlumatlar Calipari et al. (2013, 2015) ki, IntA təcrübəsi, ShA tarixi olan sadəlövh siçovullara və ya siçovullara nisbətən toxuma dilimlərindəki nüvədən yığılmış nüvədən DA salınmasını həssaslaşdırır və kokainin DA alışını maneə törətmək qabiliyyətini artırır. İndiki eksperimentin əsas məqsədi oyaq, davranan siçovullarda DA neyrotransmissiyasının oxşar həssaslaşmasının olub olmadığını müəyyən etmək idi. Uzun müddət davam edən IntA təcrübəsindən sonra, kokain mənşəli suyu olmadığı təqdirdə verilmiş tək idarə olunan bir kokain infuziyası, LgA və ya ŞA təcrübəsini izləməkdən daha çox, accumbens nüvəsindəki hüceyrədaxili DA'nın daha çox artmasına səbəb oldu və bu iki qrup fərqlənmədi. Bundan əlavə, DA reaksiyasının miqyası bir sıra tədbirlər, o cümlədən PMax, α və mikrodializ test günündə kokain axtaranların qiymətləndirdiyi kokain üçün motivasiyanın proqnozlaşdırıldığını göstərir. Bundan əlavə, kokainə qarşı DA reaksiya, asılılıq üçün ən çox meyarlara cavab verən siçovullarda ən böyük idi. Bu tapıntılar, həssaslıq və bağımlılık kimi davranış istehsalında təsirli olan bir kokainin özünü idarəetmə proseduru olan IntA'nın kokainə qarşı dopaminergik reaksiyasını da həssaslaşdırdığını müəyyən etdi. Nəhayət, IntA'nın mGluR2 / 3 reseptor funksiyasının disregulyasiyası da daxil olmaqla, asılılığa bənzər davranışın inkişafı ilə əlaqəli bir sıra digər neyrobioloji effektlərin istehsalında xüsusilə təsirli olduğu bildirildi. et al., 2017), BDNF səviyyəsinin yüksəldilməsi (Gueye) et al., 2018) və orexin / hipokretin neyronlarında aktivliyin artması (James.) et al., 2018).
IntA təcrübəsi tərəfindən istehsal olunan dopaminergik həssaslaşma ilə müqayisədə, LgA-nın əksinə olduğunu bildirən bir sıra məlumatlar var - ŞA-ya nisbətən DA funksiyasının azalması. Məsələn, LgA və ya digər yüksək dozalı kokain prosedurlarından sonra, kokainin DA alışını maneə törətmək və ya DA'nın accumbens nüvəsindən sərbəst buraxılması üçün elektrik enerjisi ilə toxuma dilimlərində azalmış kokain kimi DA artması ilə ölçülür mikrodializ vivo ilə (Ferris.) et al., 2011; Kalipari et al., 2013, 2014; Siciliano et al., 2016). Buna görə təəccüblü görünə bilər ki, bu araşdırmada kokainin tək, özünü idarə edən IV inyeksiyası LgA və ya ŞA təcrübəsi olan siçovullarda DA-nın eyni dərəcədə artması - yəni tolerantlığa dair heç bir dəlil yox idi. Uyğunsuzluğun nədən qaynaqlandığı bəlli deyil - məsələn, ex vivo vs vivo ilə tədbirlər, eksperimentator tərəfindən idarə olunan IP kokain probleminə qarşı və özünü idarə edən IV inyeksiya, ölçmə texnikası və ya digər metodoloji fərqlər. Bununla birlikdə mövcud nəticələr LgA təcrübəsinin mikrodializ ilə ölçülən DA-ya təsiri ilə bağlı digər bir araşdırmaya uyğundur vivo ilə. Əhməd (2003), ŞA'ya nisbətən LgA'nın ya eksperimentator tərəfindən idarə olunan kokain inyeksiyasına, ya da kokainin özünü idarə etməsinə vurulan nüvədəki DA reaksiyasını azaltmadığını bildirdi. Beləliklə, LgA təcrübəsinin DA aktivliyini ardıcıl olaraq azaltmadığı görünür. Həm də qeyd etmək lazımdır ki, effektlər özünü idarəetmə siçovulların dayandırılmasından sonra nə qədər sınaqdan keçiriləcəyi bir vəzifə kimi əhəmiyyətli dərəcədə dəyişə bilər (məsələn, Ferrario et al., 2005; Siciliano et al., 2016). Bundan əlavə, Willuhn et al. (2014), sürətli tarama dövriyyəli voltametriya ilə ölçülən LgA təcrübəsinin artması ilə tədricən azaldılmış kokain təmin edən bir nosepokanın ardından görünən bir phasic DA cavabının böyüklüyünü bildirdi. Bununla birlikdə, bu phasic DA cavabı bir nosepokdan sonra təxminən 5 saniyəyə çatdı, bu da kokainin farmakoloji təsirlərini əks etdirə bilməz (Stuber) et al., 2005; Aragona et al., 2008) və buna görə yuxarıda müzakirə edilən işlərlə əlaqəli olmaya bilər.
Kokain inyeksiyasından bir saat sonra kokainlə əlaqəli olan replika təqdim olundu və şərtli DA cavabını gözlədik. Lakin kokain repusu heç bir qrupa, hər hansı bir nörokimyəvi tədbirə təsir göstərmirdi. Bunun niyə belə olduğu aydın deyil, çünki replikanın bərpa etmə testində göstərildiyi kimi, şübhəsiz ki, həvəsləndirici xüsusiyyətlərə malikdir. Bununla birlikdə, yalnız çox qısa (saniyə) və nisbətən kiçik bir cavab olsaydı, burada istifadə olunan 3 min nümunə müddəti ərzində aşkarlanmamış ola bilər və IntA-nın bu cür şərtli cavablara təsirini öyrənmək üçün digər texnikalar tələb oluna bilər.
Bağımlılığın a ilə xarakterizə olunduğu irəli sürüldü aşağıdopaminerjik, anhedonik vəziyyət və kokain axtarmaq və qəbul etmək üçün kompulsiv motivasiya bu DA çatışmazlığını aradan qaldırmaq arzusundan qaynaqlanır (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum et al., 2015; Volkow et al., 2016). LgA kokainin özünü idarə etmə təcrübəsinin DA funksiyasını azaltdığı barədə xəbərlər, xüsusilə LgA'nın narkotik istifadəsinin təsadüfi formalarından getdikcə artan istifadəyə keçməsinə səbəb olan beyin və davranışdakı ən yaxşı model dəyişiklikləri düşündüyünü nəzərə alsaq, bu fikri dəstək kimi şərh edilmişdir. asılılığı səciyyələndirir. Lakin, yuxarıda nəzərdən keçirildiyi kimi, LgA'nın bir hipodopaminergik bir dövlət istehsal etdiyinə dair sübutlar kokain üçün motivasiyanı artıran dəlildir. Bundan əlavə, daha yaxınlarda hazırlanmış IntA özünü idarəetmə prosedurundan istifadə edilən tədqiqatlar fərqli bir nəzəriyyəni dəstəkləyir. IntA proseduru, xüsusilə bağımlılığa keçid dövründə insanlarda kokain istifadəsinin aralıq nümunələrini daha yaxşı modelləşdirmək düşündüyü üçün əvvəlcədən hazırlanmışdır. et al., 2012; Alain et al., 2015). Artıq IntA'nın stimullaşdırıcı həssaslığı istehsal etdiyi və asılılığa bənzər davranış istehsalında LgA'dan daha təsirli olduğuna dair bir çox dəlil var (Kawa) et al., 2016; Alain et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018). Dəlil məhduddur və daha çox iş tələb olunsa da, mövcud dəlillər IntA təcrübəsinin DA funksiyasını da həssaslaşdırdığını göstərir (Calipari et al., 2013, 2015), o cümlədən kokainin hüceyrədənkənar DA artırma qabiliyyəti vivo ilə, burada bildirildiyi kimi.
Nəticə olaraq, IntA prosedurundan istifadə edilən tədqiqatlar, kokaini asılılıq halında axtarmaq və götürmək üçün patoloji motivasiyanın, ən azı, qismən bir səbəbə bağlı olması baxımından daha uyğundur. hiper-asılılığın təşviq-həssaslaşdırma baxışına uyğun olan reaksiya verən dopaminerjik vəziyyət (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Əlbəttə ki, asılılıq qədər mürəkkəb bir sindrom, tək bir nörotransmitter sistemindəki dəyişikliklər və ya hətta tək bir psixoloji prosesdə azalmayacaq və IntA təcrübəsi ilə digər nöropsikoloji funksiyaların nəyin dəyişdirildiyini görmək qalır (məsələn, Allain et al., 2017; Gueye et al., 2018; James et al., 2018). Buna baxmayaraq, bağımlılığın inkişafına kömək edən farmakokinetik amillərin əhəmiyyətinə dair artan dəlil, bu asılılığın preklinik modellərində daha çox nəzərə alınmağın lazım olduğunu göstərir. et al., 2015).
;
