Amfetamin monogamous qadın paxta vole (2011) və davranış dəyişir və mesocorticolimbic dopamin reseptor ifadə

Beyin Res. Müəllif əlyazması; PMC Jul 25, 2011-də mövcuddur.

Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:

PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

Bu məqalənin nəşrin son redaktə olunmuş versiyasını əldə edə bilərsiniz Brain Res

PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.

Get:

mücərrəd

Bu yaxınlarda sosial monogam prairie vole qurduq (Microtus ochrogaster) amfetaminə (AMPH) səbəb olan mezokortikolimbik dopamin (DA) ilə əlaqəli araşdırma aparan bir heyvan modeli olaraq - sosial davranışın pozulmasına səbəb olan. Bu günə qədər gördüyümüz işlərin əksəriyyəti kişilərə yönəldilmiş və cinsiyyət fərqləri AMPH-nin davranış və neyrobioloji reaksiyalarında tez-tez bildirildiyi üçün hazırkı araşdırma qadın priyom boşluqlarında AMPH müalicəsinin davranış və neyrobioloji təsirlərini araşdırmaq üçün hazırlanmışdır. Şərti bir yerə üstünlük vermə (CPP) paradiqmasından istifadə edərək, qadın priyosundakı AMPH'nin davranış təsirləri üçün bir doza cavab əyrisini təyin etdik və kondisionerin aralıqdan aşağı (0.2 və 1.0 mq / kq) olduğunu, lakin çox aşağı olmadığını gördük ( 0.1 mq / kq), AMPH dozaları bir CPP-ni təsir etdi. AMPH'nin (1.0 mq / kq) bir davranışla əlaqəli bir dozaya məruz qalması, nüvənin böyüməsində (NAcc) və kaudat putamenində DA konsentrasiyasının artmasına səbəb olduğunu, ancaq medial ön ön korteksdə və ya ventral teimental bölgədə (VTA) olmadığını tapdıq. Nəhayət, təkrarlanan AMPH məruz qalması (1.0 ardıcıl gün ərzində gündə bir dəfə 3 mq / kq; bu yaxınlarda DA reseptor ifadəsini dəyişdirmək və kişi ərlik boşluqlarında sosial əlaqəni pozmaq üçün göstərilən bir enjeksiyon paradiqması) D1 artdı, lakin D2 deyil, reseptor mRNA NAcc və VTA-da bağlanan D2 reseptoru mRNA və D2 kimi reseptorların azalması. Birlikdə bu məlumatlar AMPH-nin mezokortikolimbik DA nörotransmissiyasını bir bölgəyə və reseptora uyğun bir şəkildə dəyişdirdiyini göstərir, bu da öz növbəsində qadın priyosundakı ictimai davranışa dərin təsir göstərə bilər.

Keywords: Psixostimulant, Nucleus accumbens, Ventral tegramal bölgə, Avtoseptor, Cüt bağlama, Kondisionerli yer seçim

1. Giriş

Sui-istifadə dərmanlarının davranış üzərində güclü bir nəzarət tətbiq ediləcəyi düşünülür, qismən də mesokortikolimbik dopamin (DA) sisteminə təsir göstərir (Kelley və Berridge, 2002; Nesse və Berridge, 1997; Nestler, 2004, 2005; Panksepp və digərləri, 2002), ventral tegramal bölgədə (VTA) əmələ gələn və medial prefrontal korteks (PFC) və nüvənin böyüməsi (NAcc) daxil olmaqla müxtəlif ön beyin bölgələrinə gedən DA istehsal edən hüceyrələrdən ibarət olan bir sinir dövri. Adaptiv hədəfə yönəlmiş davranışların yaranmasında mühüm rol oynayan bu yüksək dərəcədə qorunan sinir dövranı (Zahm, 2000) - bütün heyvanlara uyğun davranışlar daxil olmaqla (məsələn, qidalanma (Narayanan et al., 2010; Palmiter, 2007)) və növlərə xas olanlar (məsələn, monoqam növlərdə cüt birləşmə (Aragona və Wang, 2009; Curtis et al., 2006; Young və digərləri, 2010)) - sui-istifadə dərmanlarına məruz qalmaqla əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirilir. Məsələn, kokain və ya amfetamin (AMPH) kimi psixostimulyator sui-istifadələrə kəskin və ya təkrarən məruz qalma, dəyişdirilmiş DA sərbəst buraxılması, DA reseptorlarının ifadəsi və həssaslığı və mesokortikolimbik beyin bölgələrində neyron morfologiyası ilə nəticələnir (Henry və digərləri, 1989; Henri və Ağ, 1995; Hu et al., 2002; Nestler, 2005; Pierce və Kalivas, 1997; Robinson et al., 2001, 1988; Robinson və Kolb, 1997; Ağ və Kalivas, 1998). Heyvanların davranışında bu nevaradaptasyonların dərmanla əlaqəli dəyişikliklərin səbəb ola biləcəyi düşünülür (Robinson və Becker, 1986) sosial davranışları da daxil olmaqla (nəzərdən keçirmək üçün baxınYoung və digərləri, 2011)).

Laboratoriyamızdan edilən son iş, mesocorticolimbic DA'nın sui-istifadənin sosial davranışa təsirini araşdırmaq üçün bir heyvan modeli olaraq prairie vole'yi təsbit etdi (Liu və digərləri, 2010). Prairie boşluqları uzun bir yaşama və / və ya cütləşmədən sonra tanış bir tərəfdaş üçün üstünlükləri (yəni tərəfdaş üstünlükləri) meydana gətirən sosial monogam gəmiricilərdir (Insel və digərləri, 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993) və mezokortikolimbik DA - xüsusilə NAcc-də DA neyrotransmissiyası - bu proses üçün vacibdir (Aragona və digərləri, 2003, 2006; Aragona və Wang, 2009; Curtis et al., 2006; Gingrich et al., 2000; Liu və Wang, 2003; Wang et al., 1999; Young və digərləri, 2010). Maraqlısı odur ki, AMPH-yə məruz qalma kişilərin ərköyü boşluqlarında mezokortikolimbik DA fəaliyyətini və neyrotransmissiyanı əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirir. Məsələn, bir AMPH enjeksiyonu NAcc'də hüceyrədənkənar DA səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı (Curtis və Wang, 2007). Bundan əlavə, ətraf mühit konteksti ilə cütləşdikdə şərti bir yerə üstünlük verilməsinin (CPP) yaranmasına səbəb olan üç günlük AMPH məruz qalması, NAccdəki DA reseptorlarının ifadəsini reseptora məxsus bir şəkildə dəyişdirdi (Liu və digərləri, 2010). Əhəmiyyətli olan, eyni eyni dərman müalicəsi, çiftleşmə səbəbli ortaq üstünlüklərinin meydana gəlməsini maneə törətdi, bu da mezokortikolimbik DA neyrotransmissiyasında AMPH səbəbli dəyişikliklərinin bu növdə cüt bağların AMPH səbəbli pozğunluğunun altında olacağını göstərir (Liu və digərləri, 2010).

Yuxarıda təsvir edilən tədqiqatlar, prairie çuxurunu AMPH ilə əlaqəli sosial bağlamanın və onun əsas sinir mexanizmlərinin araşdırılması üçün əla bir model olaraq təyin etdi, ancaq onlar yalnız kişilərdə aparıldı. Nəticə etibarı ilə, qadın həyətyanı sahələrində AMPH-in davranış və neyrobioloji təsiri haqqında çox az şey bilirik. Qadın prairie gövdələrinin kişi prairie boşluqlarına nisbətən AMPH-yə daha həssas olduğuna dair sübutlar mövcuddur (Aragona və digərləri, 2007) və digər növlərdə aparılan araşdırmalar AMPH'nin həm davranış, həm də neyrobioloji təsiri və digər psixostimulant dərmanlarda cins fərqliliyini bildirirlər (Becker və Hu, 2008; Fattore et al., 2008; Lynch, 2006). Məsələn, qadın siçovulları daha çox lokomotor fəaliyyət göstərir və AMPH-yə cavab olaraq davranış həssaslığının daha sürətli bir induksiyasını göstərir (Düşərgə və Robinson, 1988), kokain və metamfetamin özünü idarəetmə sistemini daha sürətli əldə edin (Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch və Carroll, 1999; Roth və Carroll, 2004) və psixostimulyatorları əldə etmək üçün daha yüksək dərəcədə motivasiya nümayiş etdirin (Roberts və digərləri, 1989; Roth və Carroll, 2004) kişilərə nisbətən. Bundan əlavə, psixostimulyatorlara qarşı neyrobioloji reaksiya, o cümlədən AMPH-nin təsirli DA sərbəst buraxılmasında fərqlər qeyd edilmişdir (Becker, 1990; Becker və Ramirez, 1981), DA metabolizması (Düşərgə və Robinson, 1988) və dərhal erkən gen ifadəsi (Castner və Becker, 1996). Buna görə qadın prairie boşluqlarında AMPH-nin neyrobioloji təsirini araşdırmaq, sui-istifadə, sosial davranış və mezokortikolimbik DA arasındakı əlaqələri araşdıran tədqiqatlar üçün prairie vole modelini tam şəkildə qurmaq üçün vacibdir.

Mövcud iş qadın prairie vole AMPH ifraz davranış və neyrobioloji təsiri araşdırmaq üçün hazırlanmışdır. Əvvəlcədən kişi prairie boşluqlarında qurulmuş CPP paradiqmasından istifadə etdik (Liu və digərləri, 2010) qadınlarda AMPH-nin müxtəlif dozalarının davranış aktuallığını araşdırmaq. Qadınlarda kişilərə nisbətən AMPH-yə daha çox davranış həssaslığı göstərməyə meyllidirlər (Aragona və digərləri, 2007; Becker və digərləri, 2001; Düşərgə və Robinson, 1988), qadın prairie gövdələrinin kişilər üçün bildirilənlərə nisbətən daha aşağı dozada AMPH meydana gətirəcəyini fərz etdik. Ayrıca AMPH məruz qalmasının DA konsentrasiyasına və DA reseptorlarının gen ifadəsinə və müxtəlif mezokortikolimbik beyin bölgələrində bağlanmasına təsirlərini araşdırdıq. AMPH məruz qalmasının DA konsentrasiyasını və DA reseptor ifadəsini bir reseptor və bölgəyə xas şəkildə dəyişdirəcəyini fərz etdik. Mövcud tədqiqatın nəticələri AMPH-nin bu növ dişi qadınlarda sosial davranışa təsirini araşdıran gələcək iş üçün faydalı məlumat verəcəkdir.

2. Nəticələr

2.1. Təcrübə 1: AMPH kondisionerinə səbəb olan CPP

Təcrübə 1 qadın prairie boşluqlarında AMPH ilə əlaqəli CPP üçün bir doza cavab əyri qurdu. Nəticədə qadınların doza-cavab əyrilərini kişilərlə müqayisə etmək üçün, son zamanlarda kişi çöllüklərində geniş yayılmış kondisioner paradiqmasından istifadə etdik (Liu və digərləri, 2010). Mövzular təsadüfi olaraq AMPH [0.0 (konsentrasiyası) ilə fərqlənən dörd eksperimental qrupdan birinə verildi.n= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12) və ya 1.0 mq / kq (n= 13)] AMPH kondisioner seansları zamanı aldılar (ətraflı məlumat üçün eksperimental prosedurlara baxın). Bütün mövzular, son kondisioner sessiyasından sonrakı gün bir dərmansız bir dövlətdə bir CPP-nin olması üçün sınaqdan keçirildi. Bir CPP, testdən sonrakı dövrdə dərmanla əlaqəli qəfəsdə keçirilmiş vaxtın əvvəlcədən testə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə artması ilə müəyyən edilmişdir.

Yalnız şoran ilə müalicə olunan mövzular [0.0 mq / kq; t(19)= 1.65; p<0.12] və ya ən aşağı [0.1 mg / kq olan salin; t(7)= 1.89; p<0.90] AMPH konsentrasiyası, kondisionerdən əvvəl və sonra dərman cütlü kamerada statistik olaraq bərabər vaxt sərf etdi və bu səbəbdən CPP meydana gətirmədi (Şəkil 1A). Bunun əvəzinə 0.2 [t(11)= 2.77; p<0.02] və ya 1.0 mg / kg [t(12)= 2.53; p<0.03] AMPH, möhkəm bir CPP göstərdi, çünki testdən sonrakı müddətdə dərmanla əlaqəli kamerada əvvəlcədən testə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə çox vaxt sərf etdilər (Şəkil 1A). Dərman müalicəsindən əvvəl və ya sonrakı qruplarda və ya lokomotor fəaliyyətində fərqlər qeyd edilmədi (Şəkil 1B).

Əncir 1 

Amfetamin (AMPH) - şərtli yer seçimi (CPP) və qadın həyətyanı sahələrində lokomotor fəaliyyət. 0.0 günlük kondisioner zamanı 0.1 (yalnız salin) və ya 3 mq / kq AMPH qəbul edən qadınlar bərabər miqdarda vaxt sərf etdikləri üçün CPP yaratmadılar ...

2.2. Təcrübə 2: AMPH müalicəsi mezokortikolimbik DA konsentrasiyasını dəyişdirdi

Təcrübə 2, PFC, NAcc, kaudat putamen (CP) və VTA (o cümlədən) seçilmiş beyin bölgələrində vahid AMPH müalicəsinin DA konsentrasiyasına təsirini araşdırdı.Şəkil 2A). Mövzular, təsadüfi olaraq 0.9% salin bir ip enjeksiyonunu alan iki təcrübi qrupdan birinə təyin edildi (n= 6) və ya 1.0 mq / kq AMPH salinada həll olunur (n= 6). Bu doza qadınlarda (Təcrübə 1) və kişilərin ər boşluqlarında bir CPP yaratmaq üçün kifayət olduğundan seçildi (Aragona və digərləri, 2007; Liu və digərləri, 2010), hər iki cins üçün davranış əlaqəli olduğunu göstərir. Enjeksiyondan sonra bütün subyektlər 30 dəqiqə sonra qurban verildi və beyin toxumalarında DA konsentrasiyası elektrokimyəvi aşkarlama (HPLC-ECD) ilə yüksək performanslı maye xromatoqrafiyasından istifadə edilərək ölçüldü.

Əncir 2 

Tək AMPH enjeksiyonun (1 mq / kq) mezokortikolimbik beyin bölgələrində DA konsentrasiyasına təsiri. Medial prefrontal korteks (PFC), nüvənin böyüməsi (NAcc), kaudat putamen (CP) və ventral üçün toxuma punch yerlərinin sxematik təsviri ...

Bir AMPH müalicəsi, mezokortikolimbik DA sistemində bir bölgəyə xüsusi bir şəkildə DA konsentrasiyasını dəyişdirdi (Şəkil 2B). AMPH ilə müalicə olunan mövzular NAcc [t'də DA'nın daha yüksək konsentrasiyasına sahib idi(10) = 2.06; p<0.03] və CP [t(10)= 2.07, p<0.03] fizioloji enjekte edilmiş idarələrə nisbətən. Lakin PFK-da heç bir qrup fərqi tapılmadı [t(10)= 0.03; p<0.49] və ya VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3. Təcrübələr 3 və 4: təkrarlanan AMPH məruz qalması DA reseptoru mRNA ifadəsini və bağlamasını dəyişdirir

Təcrübələr 3 və 4, təkrarlanan AMPH müalicəsinin D1 reseptoruna və D2 reseptoru mRNA ifadəsinə və D1 bənzər və D2 kimi reseptor bağlamasına təsirlərini araşdırdı. Kişi çökəkliyindəki əvvəlki təcrübələr, təkrar injektordan sonra təkrarlanan AMPH (1.0 mq / kq gündə bir dəfə 3 gün ərzində gündə bir dəfə) NAcc 24 h-də DA reseptor ifadəsini əhəmiyyətli dərəcədə dəyişdirdiyini və bu dəyişikliyin AMPH-in təsirsiz hala gətirdiyini göstərmişdir. sosial bağlama (Liu və digərləri, 2010). Buna görə də, bu dərman inyeksiya paradiqmasından qadınlarda təkrar AMPH məruz qalmasının neyrobioloji təsirini araşdırmaq üçün istifadə etdik. Mövzular təsadüfi olaraq salin inyeksiyasını alan iki qrupdan birinə təyin edildi (nəzarət, n= 6) və ya 1.0 mq / kq AMPH olan salinn= 8), ardıcıl üç gün ərzində gündə bir dəfə. Sonuncu inyeksiyadan sonra bütün subyektlər 24 saat qurban verildi. D1 reseptoru mRNA və D1 kimi reseptor bağlamasının sıxlığı NAcc və CP-də ölçüldü, D2 reseptor mRNA və D2 kimi reseptorların bağlanması NAcc, CP və VTA-da ölçüldü. D1R mRNA və D1 kimi reseptorların bağlanması bu beyin bölgəsində olmadıqlarına görə VTA-da ölçülməmişdir (Weiner et al., 1991).

Təkrar AMPH məruz qalması DA reseptoru mRNA ifadəsini reseptor və bölgəyə xas şəkildə dəyişdirdi. Təkrar AMPH müalicəsi almış subyektlər, NAcc-də D1 reseptor mRNA etiketləmə səviyyəsinin xeyli yüksək olduğunu göstərdi [t(12)= 2.85; p <0.01], CP deyil [t(12)= 1.96; p <0.07], salin enjekte edilmiş nəzarətdən daha (Əncir. 3A və B). NAcc ya da D2 reseptor mRNA etiketleme mövzusunda qrup fərqləri tapılmadı [t(12)= 1.56; p <0.14] və ya CP [t(12)= 1.79; p <0.10] (Əncir. 3C və D). Lakin AMPH-nin təkrar müalicəsi VTA-da D2 reseptor mRNA səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı.t(12)= 3.11; p <0.01] (Əncir. 3E və F).

Əncir 3 

Təkrar AMPH administrasiyasının (1 mq / kq / gün 3 ardıcıl gün üçün) qadın prairie vole-də dopamin reseptoru mRNA etiketlənməsinə təsiri. Təkrar AMPH müalicəsi, nüvənin böyüdülməsində (NAcc) D1 reseptoru (D1R) mRNA etiketliliyini artırdı, lakin deyil ...

Təkrar AMPH məruz qalması D1 kimi reseptora təsir göstərmədi (Əncir. 4A və B) və ya D2 kimi reseptor (Əncir. 4C və D) NAcc [D1-a bənzər: t(12)= 0.40; p <0.35, D2 kimi: t(12)= 0.77; p<0.23] və ya CP [D1 kimi: t(12)= 0.63; p<0.27, D2 kimi: t(12)= 0.91; p<0.19]. Bununla birlikdə, AMPH ilə müalicə olunan subyektlərin, VTA-da D2-ə oxşar reseptorla bağlanma səviyyəsi, fizioloji enjekte edilmiş nəzarətdən xeyli aşağı idi [t(12)= 1.91; p<0.04] (Əncir. 4E və F).

Əncir 4 

Təkrar AMPH administrasiyasının (1 mq / kq / gün 3 ardıcıl gün üçün) qadın prairie vole dopamin reseptoru bağlama səviyyələrinə təsiri. Təkrar AMPH müalicəsi D1-a bənzər (A və B) və ya D2 kimi reseptorların bağlanma səviyyələrini (C və D) dəyişdirmədi ...

3. Müzakirə

Mövcud tədqiqat qadın prairie boşluqlarında AMPH təsirinin davranış və neyrobioloji təsirlərini araşdırdı. Birlikdə, məlumatlarımız AMPH'nin davranışa dozadan asılı təsir göstərdiyini, NAcc və CP'də DA konsentrasiyasını artırdığını və DA reseptorlarının gen ifadəsini və reseptor və bölgəyə uyğun bir şəkildə bağladığını göstərir. Bu məlumatlar nəticədə AMPH-nin bu növ dişi qadınlarda sosial davranışa təsirini araşdıran gələcək tədqiqatlar üçün faydalı fikir verə bilər.

Bir CPP, bir əsas möhkəmləndirici ilə birləşdirilmiş bir ətraf mühit üçün bir üstünlük əks etdirir (Bardo və Bevins, 2000) - bu vəziyyətdə AMPH - və dərman müalicəsi mükafatı ölçüsü olmasına baxmayaraq, bir davranışa uyğun olaraq istifadə olunur. Nəticələrimiz AMPH-nin aşağı və aralıq dozaları ilə müalicədən sonra qadın çəpgözlüklərinin bir CPP meydana gətirdiyini göstərir. Eyni CPP paradiqmasından istifadə edərək əldə edilmiş kişilərin ər boşluqlardakı son nəticələrimizlə müqayisə edildikdə (Liu və digərləri, 2010), bu məlumatlar birlikdə qadın çöllüklərində olan CPP üçün doza-cavab əyrisində sola doğru bir dəyişiklik göstərir. Xüsusilə, 0.2 mq / kq və ya daha yüksək dozalarda AMPH qadınlarda bir CPP-ni meydana gətirmişdir, halbuki kişilərdə bir CPP-nin induksiyası üçün 1.0 mq / kq və ya daha yüksək dozada AMPH tələb olunur (Liu və digərləri, 2010). Dişlərin doza-cavab əyrisində bu sola doğru dəyişməsi fərqli bir kondisioner paradiqması istifadə edən çöl boşluqlarında əvvəlki bir araşdırmaya uyğundur (Aragona və digərləri, 2007) və qadınların davranış təsirlərinə daha həssas olduqlarını və bəlkə də AMPH-nin mükafatlandırıcı təsirlərinə kişilərə nisbətən daha həssas olduğunu göstərir - digər növlərdə ardıcıl olaraq nümayiş etdirilən tapıntı (Düşərgə və Robinson, 1988; Hu et al., 2004; Lynch, 2006; Lynch və Carroll, 1999; Roberts və digərləri, 1989; Roth və Carroll, 2004) və AMPH'nin qadın davranış yerlərində sosial davranışa təsiri üçün əhəmiyyətli təsir göstərə bilər.

Bu araşdırmada, AMPH rəhbərliyinin qadın davranış boşluqları üçün davranışa uyğun bir dozada (1.0 mq / kq) - NAcc və CP-də DA konsentrasiyasının artdığını, lakin PFC və ya VTA olmadığını tapdıq. Bu nəticələr, bölgəyə xas olan AMPH-nin DA konsentrasiyasının artırılmasını göstərir. Bir sıra növlərdəki əvvəlki tədqiqatlar AMPH enjeksiyonundan qısa müddət sonra NAcc və CP-də hüceyrədənkənar DA salınmasının induksiyasını göstərmişdir (Cho et al., 1999; Clausing and Bowyer, 1999; Curtis və Wang, 2007; Di Xiara və digərləri, 1993; Drevets və digərləri, 2001), hazırkı araşdırmada bu bölgələrdə DA konsentrasiyasının artması, AMA-nın DA yayımının artması ilə əlaqədar ola bilər. Bununla birlikdə, DA konsentrasiyası DA sintezi və maddələr mübadiləsindən də təsirləndiyindən bu fərziyyə sonrakı təcrübələrdə sınanmalıdır. Bundan əlavə, qadın prairie boşluqlarında AMPH məruz qaldıqdan sonra VTA-da DA konsentrasiyasının azalması ilə diqqətəlayiq bir tendensiya müşahidə edildi. Bu təsir əhəmiyyətli olmasa da (p <0.09), AMPH-nin bu beyin bölgəsindəki DA konsentrasiyasına təsirini istisna etmək və ya istisna etmək üçün əlavə təcrübələr tələb olunur.

Qadın priyom boşluğunda AMPH məruz qalmasının neyrobioloji nəticələrini daha yaxşı başa düşmək üçün təkrar AMPH müalicəsinin DA reseptoru mRNA ifadəsinə və müxtəlif beyin bölgələrində bağlanmasına təsirini araşdırdıq. Son zamanlarda DA reseptor ifadəsini dəyişdirmək və kişilərin ər boşluqlarında sosial davranışları pozmaq üçün nümayiş olunan AMPH dozası və enjeksiyon paradiqmasından istifadə etdik (Liu və digərləri, 2010). Məlumatlarımız təkrar AMPH məruz qalmasının NAccdəki D1 reseptor mRNA səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə artırdığını göstərir. Bənzər, lakin əhəmiyyətli deyil (p <0.07), CP-də AMPH-nin bu bölgədə də D1R mRNA ifadəsi üzərində təsir göstərə biləcəyini göstərən təsir qeyd edildi. Gen ekspresiyasındakı bu dəyişikliklərə baxmayaraq, AMPH ifşası NAcc və ya CP-də D1 kimi reseptorla bağlanma səviyyəsini dəyişdirmədi. İki növ D1 bənzər reseptor var - D1 reseptorları və D5 reseptorları - hər ikisi də reseptor bağlama təcrübəmizdə istifadə olunan D1 bənzər ligand tərəfindən etiketlənmə potensialına sahib idi. Bununla birlikdə, D5 reseptorları NAcc və CP-də demək olar ki, mövcud deyildir (Missale və digərləri, 1998; Tiberi et al., 1991) məlumatlarımız, xüsusən D1 reseptor protein səviyyəsində dəyişiklik olmamasını təklif edir. Eynilə, digər gəmirici növlərdəki əvvəlki hesabatlar AMPH və ya digər psixostimulyatorların təkrar məruz qalmasının bu beyin bölgələrində D1 reseptorlarının yaxınlığını və sıxlığını etibarlı şəkildə dəyişdirmədiyini göstərmişdir (baxPierce və Kalivas, 1997; Ağ və Kalivas, 1998)), dərman müalicəsindən sonra bir aya qədər NAcc neyronlarının D1 reseptor agonistlərinə reaksiyasını artırmasına baxmayaraq (Henry və digərləri, 1989; Henri və Ağ, 1991, 1995). AMPH müalicəsindən sonra qadın prairie boşluqlarında NAcc və ya CP-də D2 reseptoru mRNA və ya D2 kimi reseptor bağlayıcı səviyyələrində dəyişiklik olmadığını, siçovul və siçanlarda olanlara uyğun bir nəticə tapmadığını bildiririk (Richtand et al., 1997; Sora et al., 1992) və NAcc D1 reseptorlarının təkrarlanan AMPH məruz qalma reaksiyasında daha böyük rol oynadığı təklifi (Berke və Hyman, 2000).

Bu araşdırmada maraqlı bir tapıntı, AMPH-nin təkrar müalicəsi, qadın prairie boşluqlarının VTA-da D2 reseptor gen ifadəsinin və D2-a bənzər reseptorun bağlantı səviyyələrinin əhəmiyyətli dərəcədə azalmasıdır. VTA-dakı D2 reseptorları A10 DA neyronlarının somatodendritik bölgələrində (VTA-da əmələ gələn və mezokortikolimbik bölgələrə istiqamətlənən DA proyeksiya neyronları) yerləşir (Ağajanyan və Bunney, 1977; Mercuri et al., 1997; Oades və Halliday, 1987; Ağ və Wang, 1984b). Bu reseptorlar autoretseptorlar kimi fəaliyyət göstərir və onların aktivləşməsi hüceyrə membranının hiperpolarizasiyasına və hüceyrə atəşinin inhibisiyasına səbəb olur (Mercuri et al., 1997) (baxılmaq üçün baxın (baxın)Mercuri et al., 1992)), NAcc kimi hədəf bölgələrə buraxılan DA miqdarını azaltmaq (Usiello et al., 2000). Müvafiq olaraq, D2 reseptorlarının blokadası və ya genin silinməsi A10 hüceyrə inhibisyonunun olmaması və müxtəlif stimullara cavab olaraq DA'nın NAccə axması ilə nəticələnir (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont və digərləri, 2002). Buna görə də, bu araşdırmada qeyd olunan VTA-da D2 reseptorlarının azalması, qadın prairie vole-də somatodendritik autoretseptorların AMPH-in təsirli aşağı tənzimlənməsini göstərə bilər. Avtomatik reseptorların sıxlığı A10 DA neyronlarının aktivlik dərəcəsi ilə tərs olaraq bağlıdır (Ağ və Wang, 1984a), bu təsir NAcc'də inkişaf etmiş DA sərbəst buraxılmasına və neyrotransmissiyaya səbəb ola bilər. Eynilə, əvvəlki araşdırmalar A10 DA neyronlarında somatodendritik autoretseptorların təkrar psixostimulyant məruz qalmasından sonra bir həssaslıq nümayiş etdirdi, nəticədə spontan fəaliyyət artdı və A10 DA hüceyrələrinin bazal atəş dərəcəsi artdı (Henry və digərləri, 1989) dərman müalicəsi bitdikdən sonra günlərlə davam edə bilər (Ackerman və White, 1990). Ancaq qeyd etmək vacibdir ki, həm D2, həm də D3 reseptorları VTA-da ifadə olunur və dopaminergik neyronlarda presinaptik olaraq lokallaşdırılır (Diaz et al., 1995; Mercuri et al., 1997), D2-a bənzər reseptor bağlanışındakı cari azalmanın ya və ya hər iki reseptor alt tipindəki dəyişikliklərə aid edilə biləcəyini göstərir. AMPH ifrazatından təsirlənən xüsusi reseptor tiplərini bilmək məlumatların təfsiri üçün vacibdir, çünki D2 deyil, D3 deyil, reseptorlar, DA neyronlarının autoreceptor inhibe etməsi üçün zəruridir (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont və digərləri, 2002). Yenə də, D3 reseptoru ifadəsi VTA-da D2 reseptorlarına nisbətən olduqca aşağıdır (Bouthenet et al., 1991) və spiperone, D2 reseptoruna nisbətən D3 üçün daha yüksək bir yaxınlıq göstərir (Missale və digərləri, 1998), ehtimal ki, D2-a bənzər reseptor bağlayıcısındakı mövcud təsirlər D2 reseptorlarını deyil, D3 səviyyələrində müəyyən bir azalmanı təmsil edir.

Qadınlarda təkrarlanan AMPH məruz qalmasının neyrobioloji təsiri əvvəllər kişi çöllüklərində rast gəlinənlər ilə bəzi oxşarlıqlar göstərir (Liu və digərləri, 2010), iki vacib fərq göz qabağındadır. Birincisi, AMPH təcrübəsi hər iki cinsdə NAcc-də D1 reseptor mRNA-nı artırsa da, fisincreaseingene transkripsiyasının funksional nəticələri yalnız kişilərdə saxlanıldı (yəni qadınlarda D1 kimi reseptor bağlama səviyyələrində dəyişiklik olmur, AMPH isə NAcc D1 reseptor protein səviyyəsində artmışdır) kişilər). Bu fərqlər, bu funksional nəticələrin aşkarlanması üçün fərqli kəmiyyət texnikalarının tətbiqi ilə əlaqəli ola bilər (yəni qadınlarda reseptor bağlanması qadınlarda istifadə olunmuşdur, Qərbdə laxtalanma kişilərdə istifadə edilmişdir) və ya NAcc daxilindəki D1 reseptorlarına təkrarlanan AMPH müalicəsinin cinsə aid təsirini göstərə bilər. prairie voles. İkincisi, AMPH müalicəsi VTA-dakı D2 reseptoru mRNA ifadəsinə təsir göstərməmişdir (Liu və digərləri, 2010), lakin qadınlarda D2 reseptoru bağlayıcı səviyyəni əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı - AMPH-nin neyrobioloji təsirinin cinsə xas olduğunu göstərir. Bu fikir digər növlərdə AMPH müalicəsindən sonra gen ifadəsindəki cins fərqliliyini göstərən tapıntılar tərəfindən dəstəklənir (Castner və Becker, 1996).

Mezokortikolimbik DA sistemindəki AMP-nin təsirləri, çöl boşluqlarında sosial davranışa əhəmiyyətli təsir göstərə bilər. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, yetkin kişilərdə və qadınlardakı boşluqlar cütləşmədən sonra davamlı cüt bağlar meydana gətirirlər (Carter və ark., 1995; Williams et al., 1992; Winslow et al., 1993) və NAcc DA, hər iki cinsdə bu davranışı reseptora xas bir şəkildə tənzimləyir: D2 bənzər reseptorun aktivləşdirilməsi asanlaşdırır və D1 kimi reseptorun aktivləşdirilməsi tərəfdaş seçiminin formalaşmasına mane olur (Aragona və digərləri, 2003, 2006; Aragona və Wang, 2009; Gingrich et al., 2000; Liu və Wang, 2003; Wang et al., 1999). Beləliklə, mesokortikolimbik beyin bölgələrində AMP-nin yaratdığı dəyişikliklər, o cümlədən burada bildirilənlər, prairie vole-də cüt bağlantı davranışlarına dərin nəticələr verə bilər. Kişilərdə, məsələn, NAcc-dəki D1 kimi reseptorlarda AMPH-in artması, tərəfdaş üstünlük təşkil etməsinin AMPH səbəbli pozğunluğunun əsasını təşkil etdiyi düşünülür (Liu və digərləri, 2010), NAcc D1 reseptorunun aktivləşdirilməsi cütləşməyə səbəb olan tərəfdaş seçimlərini maneə törədir (Aragona və digərləri, 2006). Bundan əlavə, AMPH müalicəsi zamanı D1 reseptorlarının farmakoloji blokadası AMPH-nin ortaq üstünlük təşkil etməsinin təsirsiz hala gətirilməsini aradan qaldırdı və bu da AMPH-nin D1 reseptor vasitəçiliyi mexanizmi ilə cüt bağlanmasını poza biləcəyini göstərir (Liu və digərləri, 2010). Əvəzində qadınlarda, mövcud tapıntılar (yəni VTA-da D2 reseptor ifadəsinin azalması) ilə əlaqəli autorepeptor inhibisyonunun olmaması səbəbindən, NAcc-də cütləşən DA salınması, ehtimal ki, AMPH-lə işlənmiş boşluqlarda artırıla bilər. DA konsentrasiyasındakı möhkəm yüksəkliklər aşağı yaxınlıq D1 reseptorlarını aktivləşdirir (Richfield və digərləri, 1989), bu nöroadaptasiya, qadınlarda sosial bağlılığa əhəmiyyətli davranış təsir göstərə bilər.

Sonda, cari araşdırma, AMPH'nin bir davranışa uyğun bir dozanın, bu növün monoqamlı sosial davranışında iştirak edən əsas dövrə olan qadın priyokortikolimbik DA sistemindəki DA konsentrasiyasını və reseptor ifadəsini dəyişdirdiyini göstərir. Bu nəticələr, AMPH'nin cüt bağlanmasına və əlaqəli neyrokimyəvi mexanizmlərə təsirini araşdırmaq üçün qadın çöl boşluqlarında gələcək araşdırmalar üçün bir zəmin təmin edir.

4. Eksperimental prosedurlar

4.1. Heyvanlar

Əsir yetişən qadın prairie voles (Microtus ochrogaster) İllinoys ştatının cənubundan gələnlər 21 yaşında süddən keçirildi və sonra sidr çipi yatağı olan plastik qəfəslərdə (29 × 18 × 13 sm) eyni cinsli bacı cütlüklərinə yerləşdirildi. Bunlar bir 14: 10 işıqda saxlanıldı: qaranlıq dövrə (0700 h-də işıqlar) ad libitum qida və suya giriş. Temperatur 21 ± 1 ° C səviyyəsində saxlanıldı. Bu araşdırmada istifadə edilən bütün heyvanlar 90 və 120 gün arasında idi. Təcrübələr Florida Dövlət Universitetindəki İnstitusional Heyvanlara Qayğı və İstifadə Komitəsinin təlimatlarına uyğun olaraq aparıldı.

4.2. Şərti yer seçim paradiqması

CPP aparatı əvvəllər təsvir olunan ilə eyni idi və görmə qabiliyyəti bir-birindən fərqlənən (ağ və qara) iki plastik qəfəsdən ibarət idi və bir-birinə boş bir boru ilə bağlandı (Aragona və digərləri, 2007; Liu və digərləri, 2010). Bu yaxınlarda kişi prairie boşluqlarında hazırlanan bir kondisioner paradiqmasından istifadə etdik (Liu və digərləri, 2010). Qısaca, bütün fənlərə 30 günündə bir 1 min əvvəlcədən test verildi və hər qəfəsdə sərf olunan vaxt miqdarı müəyyən edildi. Bir insanın əvvəlcədən test zamanı daha az vaxt keçirdiyi qəfəs, dərmanla əlaqəli qəfəs, digəri isə duzlu cüt qəfəs kimi təyin edilmişdir. Kondisioner, növbəti üç gün (40 - 2 günləri) üçün hər gün iki 4 dəqiqəlik sessiyalar zamanı baş verdi. Səhər seansları zamanı (0900 h) subyektlər 0.0, 0.1, 0.2 və ya 1.0 mq / kq d-AMPH sulfat (Sigma, Sent-Luis, MO, ABŞ) intraaperitoneal (ip) enjeksiyonları aldılar, yerləşdirilmədən dərhal əvvəl şoranlaşdılar. dərmanla əlaqəli qəfəsə. Günortadan sonra sessiyalarda (1500 h) subyektlər duzlu cütləşdirilmiş qəfəsə yerləşdirilmədən dərhal əvvəl bir ip salinasını aldılar. Gündə iki sınaq müddəti siçovullarda işlədildi (Campbell və nizə, 1999; Zhou və digərləri, 2010Əvvəlki araşdırmamızda kişi prairie boşluqlarında istifadə edilmişdir (Liu və digərləri, 2010). Bundan əlavə, bu paradiqma, pilot məlumatlarımızın əks balanslı və sabit enjeksiyon / kondisioner paradiqmaları (yayımlanmamış məlumatlar) ilə əlaqəli subyektlər arasında davranışda heç bir fərq olmadığını və standart edilmiş enjeksiyon və toxuma toplama cədvəllərinin sonrakı təcrübələrdə DA marker ifadəsinin ölçülməsi baxımından vacib olduğu üçün seçildi. həm də kişi çöllüklərinin məlumatları ilə birbaşa müqayisə üçün (Liu və digərləri, 2010). 5 günündə bütün fənlər bir 30 min post-testdə bir CPP varlığı üçün yoxlanıldı. Heyvanların qəfələr arasındakı keçidlərin sayı testdən əvvəl və sonrakı dövrdə qeydə alındı ​​və lokomotor fəaliyyət göstəricisi kimi istifadə edildi.

4.3. Doku hazırlığı

Təcrübələr 30 və 2 eksperimentlərindəki son inyeksiya ardından Təcrübə 24 və 3 saat içərisində enjeksiyondan sonra mövzular sürətlə deşifr edildi. Onların beyinləri tez çıxarılmış və dərhal and4 ° C-də saxlanılmadan quru buz üzərində dondurulmuşdur. Təcrübə 80-dən olan beyinlər 2 μm məsafədə bölünmüş və bölmələr Superfrost / plus slaydlara əridilmişdir. Bu Paxinos və Watson siçovul beyin atlas (Paxinos və Watson, 1998) PFC (Plitələr 8-10), NAcc (Plitələr 9-11), CP (10-12 plitələr) və VTA (Plitələr 40-43) də daxil olmaqla müxtəlif beyin bölgələrini müəyyən etmək üçün istifadə edilmişdir. 1 mm diametri alındı ​​(Şəkil 2A) və emal olunana qədər −80 ° C-də saxlanılır. Bir mezokortikolimbik beyin bölgəsi olmasa da, CP, analizimizə daxil edildi, çünki NAcc və PFC kimi, VTA-dan DAergic girişini alır (Oades və Halliday, 1987) lakin prairie vole tərəfdaş üstünlük təşkil DAergic tənzimlənməsi cəlb deyil görünür (Aragona və digərləri, 2003, 2006; Liu və Wang, 2003). Təcrübələr 3 və 4 üçün beyinlər Superfrost / plus slaydlara əridilmiş 10 μm hissələrinin 14 dəstlərinə kəsildi.

4.4. DA hasilatı və HPLC-ECD analizi

DA çıxarılması əvvəllər təsvir olunduğu kimi aparıldı (Aragona və digərləri, 2002), toxuma nümunələri 50 μL 0.1 M perchloric turşusu 0.02% EDTA ilə sonikləşdirildiyini istisna olmaqla. DA konsentrasiyası, əvvəllər göstərildiyi kimi, elektrokimyəvi aşkarlama (HPLC-ECD) ilə yüksək performanslı maye xromatoqrafiyasından istifadə edərək qiymətləndirilmişdir (Curtis et al., 2003aşağıdakı istisnalarla. Səyyar faza 75 mM sodyum dihidrogen fosfat monohidrat, 1.7 mM 1-oktanesulfonic turşu sodyum duzu, 0.01% trietilamin, 25 um EDTA və 7% asetonitrildən ibarət idi və pH 3.0% ilə 85-ə uyğunlaşdırıldı. Axın sürəti 0.5 ml / dəq idi. Standart əyri və zirvə sahəsi əvvəllər təsvir olunduğu kimi hesablandı (Aragona və digərləri, 2003). Aşkarlama həddi nümunə başına ~ 10 pg idi.

4.5. D1 və D2 reseptor mRNA üçün situ hibridləşdirmə

Eksperiment 3-dən beyin bölmələrinin alternativ dəstləri işləndi on-site DA reseptoru mRNA-nın hibridləşmə etiketlənməsi. Antisense və duyğu riboprobları (Kaliforniya Universitetində doktor O. Civelli tərəfindən səxavətlə təqdim olunur, Irvine, CA), D1 və D2 reseptor mRNA etiketlənməsi üçün istifadə edilmiş və əvvəllər təsvir olunduğu kimi hazırlanmışdır (Liu və digərləri, 2010). Problar 37 ° C-də 1 h üçün müvafiq DNT şablonunun 0.5 mk / mkl-dən ibarət olan transkripsiya ilə optimallaşdırılmış tamponda etiketləndi, [35S] -CTP, 4 mM ATP, UTP və GTP, 0.2 M ditiotreytol (DTT), RNasin (40 U / μl) və RNT polimeraz (20 U / μl). Sonra DNA şablonu 1 U / μl DNaseI ilə həzm edildi. Problar Kromatoqrafiya Sütunları (Bio-Rad, Hercules, CA) istifadə edilərək təmizlənmiş və sonra% 50 deiyonize formamid, 10% dekstran sulfat, 3 × SSC, 10 mM sodyum fosfat tampon (PB, pH 7.4), 1-dən ibarət hibridizasiya tamponunda seyreltilmişdir. × Denhardt məhlulu, 0.2 mg / ml maya tRNA və 10 x 5 məhsul vermək üçün 10 mM DTT6 cpm / ml.

Beyin bölmələri 4% paraformaldehiddə 0.1 M fosfat tamponlanmış şoran (PBS) ilə 4 ° C-də 20 dəqiqə ərzində 10 dəqiqə ərzində PBS-də yuyuldu və 0.25% azalması üçün trietanolamində (pH 8.0) 15% sirkə anhidridi ilə müalicə edildi qeyri-spesifik bağlama. Daha sonra slaydlar 2 × duzlu natrium sitratda (SSC) yuyulur, etanolun (ETOH) artan konsentrasiyası ilə susuzlaşır (70, 95 və 100%) və hava ilə qurudulur.

Hər slayd uyğun olan 100 μl hibridləşmə həllini aldı 35S etiketli bir zond, örtüldü və bir gecədə nəmlənmiş bir kamerada 55 ° C səviyyəsində inkubasiya edildi. İnkubasiya edildikdən sonra 2 × SSC-də örtük yivləri çıxarıldı, slaydlar 2 × SSC-də 5 dəqiqə ərzində iki dəfə yuyuldu və sonra 37 ° C-də 1 h üçün RNase buferində (8 mM Tris-HCl, 0.8 mM EDTA və 0.4) yuyuldu 8.0 mg / ml RNaseA olan M NaCl, pH 25). Sonra, slaydlar hər bir 2 min SSC (1 × SSC, 0.5 × SSC və 5 × SSC) konsentrasiyalarının azalması ilə yuyuldu və 0.1 ° C-də 65 ° C-də 60 dəqiqə ərzində inkubasiya edildi. Sonda slaydlar otaq temperaturuna gətirildi, ETOH artan konsentrasiyası ilə susuzlaşdı və hava ilə quruduldu. Bölmələr, optimal autoradioqramlar hazırlamaq üçün BioMax MR filminə (Kodak, Rochester, NY) müxtəlif vaxt dövrləri üçün, zonddan və maraq dairəsindən asılı olaraq təyin edildi. NAcc və CP üçün, D1R və D2R mRNA etiketli bölmələr müvafiq olaraq 14 və 60 h üçün filmə təyin edildi, D1 kimi və D2 kimi reseptor bağlaması üçün etiketlənmiş hissələr müvafiq olaraq 15 və 6.5 h üçün təyin edildi. VTA üçün, D2R mRNA üçün etiketlənmiş hissələr 60 h üçün təyin olundu və D2 kimi bağlama üçün etiketlənmiş hissələr 40 h üçün təyin edildi. Bir mənada RNT nəzarəti də hər bir sınaq üçün sınaqdan keçirildi və gözlənildiyi kimi etiket vermədi.

4.6. DA reseptoru avtoreqrafiyası

Təcrübə 4 üçün beyin bölmələrinin alternativ dəstləri D1-a bənzər və D2-a bənzər reseptor avtoreqrafiyası üçün işləndi. D1 kimi ligand [125I] SCH23982 və D2 kimi ligand [125I] 2′-yodospiperon PerkinElmer-dən (Waltham, MA) əldə edildi. DA reseptoru avtoreqrafiyası əvvəllər göstərildiyi kimi aparıldı (Aragona və digərləri, 2006).

4.7. Məlumatların təhlili

Təcrübə 1 üçün bir CPP, testdən sonrakı dövrdə, cütləşdirilmiş ilə ölçüldükdə, testdən sonrakı dövrdə dərmanla əlaqəli qəfəsdə sərf olunan vaxtın əhəmiyyətli dərəcədə artması ilə müəyyən edilmişdir. t-test. Lokomotor fəaliyyət, testdən sonrakı lokomotivliyi (subyekt dəyişən daxilində) və lokomotivliyi (subyekt dəyişən arasında) müqayisə edərək iki istiqamətli təkrar tədbirlərdən istifadə edərək təhlil edildi. Təcrübə 2 üçün toplanmış toxuma miqdarına nəzarət etmək üçün bu nümunənin ümumi protein konsentrasiyasından istifadə edərək hər nümunənin DA konsentrasiyası normallaşdırıldı. DA konsentrasiyasının normallaşdırılmış dəyəri (pg / mkg toxuma) sonra duzlu idarənin orta DA konsentrasiyasının faizinə çevrildi. Hər beyin bölgəsi üçün qruplar arasındakı faiz DA konsentrasiyası a ilə müqayisə edildi t-test. Təcrübələrdə 3 və 4, autoradiogramlar mRNA etiketləmə və ya NAcc, CP və VTA-da kompüterləşdirilmiş bir görüntü proqramı (NIH IMAGE 1.60) istifadə edərək reseptorun bağlanmasının optik sıxlığı üçün təhlil edildi (bu bölgə heç bir reaksiya göstərmədiyi üçün PFC analizə daxil deyildi. Təcrübə 2-da AMPH müalicəsinə). NAcc, CP və VTA üçün görüntü analizinin rostral / kaudal dərəcəsi Təcrübə 2 üçün təsvir edilənlə eyni idi. NAcc və CP arasındakı neyroanatomik fərq Paxinos və Watson siçovul beyin atlasından istifadə edilməklə (Paxinos və Watson, 1998) həm etiket şəklini, həm də ön komissiyanın yerini göstərən bir bələdçi olaraq. Hər beyin bölgəsi üçün bölmələr mövzular arasında anatomik olaraq uyğunlaşdırıldı və hər bir heyvan üçün hər beyin bölgəsindən üç hissədə optik sıxlığı iki tərəfə ölçməklə hər vasitə üçün fərdi vasitələr əldə edildi. Fon sıxlığı hər hissənin ölçülməsindən çıxarıldı. Son optik sıxlıqların salin idarəetmə mənasına nisbətinə çevrildi. MRNA və ya beyin bölgəsindəki bağlama səviyyələrindəki qrup fərqləri a istifadə edərək hər bir DA reseptoru üçün təhlil edilmişdir t-test. Mərhələ səviyyəsində müəyyən edilmişdir p

Minnətdarlıq

Kevin Young və Adam Smithə əlyazmanı tənqidi oxuduqlarına görə təşəkkür edirik. Bu iş Milli Səhiyyə İnstitutları tərəfindən KAY-a DAF31-25570, MHF31-79600-dan KLG-yə və DAR01-19627, DAK02-23048 və MHR01-58616-dan ZXW-ə dəstək oldu.

Dəyişikliklər

Kısaltmalar: AMPH, amfetamin; ANOVA, ixtilafın təhlili; CP, caudate putamen; CPP, şərtli yerə üstünlük; DTT, ditiyoitritol; DA, dopamin; ETOH, etanol; HPLC, yüksək performanslı maye xromatoqrafiyası; ip, qarınqulu; PCF, medial prefrontal korteks; NAcc, nüvə böyüməsi; PBS, fosfat tamponlu şoran; SSC, salin natrium sitrat; PB, natrium fosfat tamponu; VTA, ventral tegramal bölgə

REFERANSLAR

  1. Ackerman JM, White FJ. A10 somatodendritik dopamin autorepeptor həssaslığı təkrarən kokain müalicəsindən çəkildikdən sonra. Neyrocular. Lett. 1990; 117: 181 –187. [PubMed]
  2. Agajanian GK, Bunney BS. Dopamin "autoreceptors": mikroiontoforetik tək hüceyrəli qeyd tədqiqatları ilə farmakoloji xarakteristikası. Naunyn Schmiedebergs Arch. Farmakol. 1977; 297: 1 –7. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Wang Z. Monogam kemiricilər növündə sosial seçimin dofamin tənzimlənməsi. Ön. Davranış. Neyrocular. 2009; 3: 1 –11.
  4. Aragona BJ, Curtis JT, Davidson AJ, Wang Z, Stephan FK. Siçovulun dövran yerini öyrənmə davranış və neyrokimyəvi araşdırması. J. Biol. Ritmlər. 2002; 17: 330 –344. [PubMed]
  5. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Kişi boşluqlarında ortaq üstünlük meydana gəlməsində nüvənin dopamin artırması üçün kritik bir rol. J. Neurosci. 2003; 23: 3483 –3490. [PubMed]
  6. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin, monoqam cütlük bağlarının formalaşması və saxlanmasına fərqli dərəcədə vasitəçilik edir. Nat. Neyrocular. 2006; 9: 133 –139. [PubMed]
  7. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Monogam prairie vole amfetamin mükafatı. Neyrocular. Lett. 2007; 418: 190 –194. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  8. Bardo MT, Bevins RA. Şərti yer seçimi: dərman mükafatı ilə bağlı preklinik anlayışımıza nə əlavə edir? Psixofarmakologiya (Berl.) 2000; 153: 31-43. [PubMed]
  9. Becker JB. 17 beta-estradiolun striatuma birbaşa təsiri: Dopamin sərbəst buraxılmasında cins fərqləri. Sinaps. 1990; 5: 157 –164. [PubMed]
  10. Becker JB, Hu M. Narkomaniyada cins fərqləri. Ön. Neyroendokrinol. 2008; 29: 36 –47. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  11. Becker JB, Ramirez VD. Amfetamin cinsi fərqləri in vitro-da katekolaminlərin siçovul striatal toxumasından sərbəst buraxılmasına təkan verdi. Beyin Res. 1981; 204: 361 –372. [PubMed]
  12. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Kokain və amfetaminlə davranış reaksiyalarında cins fərqləri. Narkotik maddələrin istifadəsində cins fərqliliyini vasitəçilik edən mexanizmlər üçün təsir. Ann. NY Acad. Elm. 2001; 937: 172 –187. [PubMed]
  13. Berke JD, Hyman SE. Addiction, dopamin və yaddaşın molekulyar mexanizmləri. Neuron. 2000; 25: 515-532. [PubMed]
  14. Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC. Situ hibridləşdirmə histokimyasında istifadə dopamin D3 reseptor mRNA-nın lokalizasiyası: dopamin D2 reseptor mRNA ilə müqayisə. Beyin Res. 1991; 564: 203 –219. [PubMed]
  15. Camp DM, Robinson TE. Həssaslığa həssaslıq. I. Xroniki D-amfetamin müalicəsinin lokomotorluğa, stereotipli davranışa və beyin monoaminlərinə davamlı təsirindəki cins fərqləri. Davranış. Beyin Res. 1988; 30: 55 –68. [PubMed]
  16. Campbell J, Spear LP. Amfetamin təsirli lokomotor aktivləşdirmə və yetkin siçovulda yer seçiminə şərtləndirilmiş təsirlərin erkən təsiri. Psixofarmakologiya (Berl.) 1999; 143: 183-189. [PubMed]
  17. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Məmələk monoqamiyasının fizioloji substratları: prairie vole modeli. Neyrocular. Biobehav. Rev. 1995; 19: 303 – 314. [PubMed]
  18. Castner SA, Becker JB. Siçovul dorsal striatumdakı dərhal erkən gen ifadəsinə amfetamin təsirindəki cins fərqləri. Beyin Res. 1996; 712: 245 –257. [PubMed]
  19. Cho AK, Melega WP, Kuczenski R, Segal DS, Schmitz DA. Damardaxili və subkutan amfetamindən sonra kaudat-putamen dopamin və stereotip reaksiya profilləri. Sinaps. 1999; 31: 125 –133. [PubMed]
  20. Sözləri P, Bowyer JF. D-amfetamin çox dozadan sonra siçovullarda beyin temperaturu və kaudat / putamen mikrodializat səviyyəsinin artması. Ann. NY Acad. Elm. 1999; 890: 495 –504. [PubMed]
  21. Curtis JT, Wang Z. Mikrotin kemiricilərdə amfetamin təsiri: monoqam və bədxassəli vole növlərindən istifadə edərək müqayisəli bir araşdırma. Nevrologiya. 2007; 148: 857 –866. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  22. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. İntripesifik qarşılıqlı təsirlərin sosial və qeyri-sosial boşluqlarda striatal dopamin sisteminə fərqli təsirləri. Nevrologiya. 2003; 118: 1165 –1173. [PubMed]
  23. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang Z. Dopamin və monogamiya. Beyin Res. 2006; 1126: 76 –90. [PubMed]
  24. Di Chiara G, Tanda G, Frau R, Carboni E. Amfetamin vurduğu nüvədəki dopaminin güzəştli sərbəst buraxılması haqqında: şaquli implantasiya edilmiş konsentrik dializ zondları ilə əldə edilən daha bir sübut. Psixofarmakologiya (Berl.) 1993; 112: 398-402. [PubMed]
  25. Diaz J, Levesque D, Lammers CH, Griffon N, Martres MP, Schwartz JC, Sokoloff P. Siçovul beyində dopamin D3 reseptorunu ifadə edən neyronların fenotipik xarakteristikası. Nevrologiya. 1995; 65: 731 –745. [PubMed]
  26. Drevets WC, Gautier C, Qiymət JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Qiymət JL, Mathis CA. İnsan ventral striatumundakı amfetamin təsirli dopamin sərbəst buraxılması eyforiya ilə əlaqələndirilir. Biol. Psixiatriya. 2001; 49: 81 –96. [PubMed]
  27. Fattore L, Altea S, Fratta W. Narkomaniyada cins fərqləri: heyvan və insan araşdırmalarına bir baxış. Qadın sağlamlığı (London. Engl.) 2008; 4: 51-65. [PubMed]
  28. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Nüvə accumbensindəki Dopamin D2 reseptorları qadın prairie boşluqlarında sosial bağlılıq üçün vacibdir (Microtus ochrogaster) Davranış. Neyrocular. 2000; 114: 173 –183. [PubMed]
  29. Henry DJ, White FJ. Təkrar kokain qəbulu, siçovul nüvəsinin böyüdülməsi daxilində D1 dopamin reseptorlarına həssaslığın davamlı artmasına səbəb olur. J. Farmakol. Exp. Ther. 1991; 258: 882 –890. [PubMed]
  30. Henry DJ, White FJ. Kokain paralellərinə qarşı davranış həssaslığının davamlılığı, nüvələrin stimullaşdırılması neyronlarını gücləndirdi. J. Neurosci. 1995; 15: 6287 –6299. [PubMed]
  31. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Mezakumumbens dopamin sistemindəki kokainin elektrofizyolojik təsiri: təkrar qəbul. J. Farmakol. Exp. Ther. 1989; 251: 833 –839. [PubMed]
  32. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, White FJ, Vezina P. Təkrarlanan ventral tegramal bölgə amfetamin idarəsi, nüvədəki dopamin D1 reseptor siqnalını dəyişdirir. Sinaps. 2002; 45: 159 –170. [PubMed]
  33. Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. Öz-özünə idarə olunan kokain meylindəki cins fərqlərinin bioloji əsasları. Neyropsikofarmakologiya. 2004; 29: 81 –85. [PubMed]
  34. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Monoqam kişidə cütləşmə: davranış nəticələri. Fiziol. Davranış. 1995; 57: 615 –627. [PubMed]
  35. Kelley AE, Berridge KC. Təbii mükafatların nevrologiyası: asılılıq dərmanları ilə əlaqəli. J. Neurosci. 2002; 22: 3306 –3311. [PubMed]
  36. Liu Y, Wang ZX. Nukleus, oksitosin və dopamin qadın prairie boşluqlarında cüt bağ meydana gəlməsini tənzimləmək üçün qarşılıqlı təsir göstərir. Nevrologiya. 2003; 121: 537 –544. [PubMed]
  37. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin monogam gəmirici növdə sosial bağlantının amfetamin təsirli təsirini təmin edir. Proc.Natl. Akad.Sci.USA 2010; 107: 1217-1222. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  38. Lynch WJ. Dərman özünü idarə etməsinə qarşı həssaslığın cinsi fərqləri Exp. Klinika. Psixofarmakol. 2006; 14: 34 –41. [PubMed]
  39. Lynch WJ, Carroll ME. Siçovullarda intravenöz olaraq özünü idarə edən kokain və eroin əldə edilməsində cins fərqləri. Psixofarmakologiya (Berl.) 1999; 144: 77-82. [PubMed]
  40. Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G. Dopamin və dopaminergik dərmanların substantia nigra pars compacta və ventral tegramal bölgəsinin nöronlarına elektrofizyolojik təsirləri. Həyat Elmi. 1992; 51: 711 –718. [PubMed]
  41. Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E. Dopamin D2 reseptor çatışmazlığı olan siçanlardan dopaminergik neyronlarda autoretseptor funksiyasının itirilməsi. Nevrologiya. 1997; 79: 323 –327. [PubMed]
  42. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamin reseptorları: quruluşdan fəaliyyətə. Fiziol. Rev. 1998; 78: 189 – 225. [PubMed]
  43. Narayanan NS, Guarnieri DJ, DiLeone RJ. Metabolik hormonlar, dopamin dövranları və qidalanma. Ön. Neyroendokrinol. 2010; 31: 104 –112. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  44. Nesse RM, Berridge KC. Təkamül perspektivində psixoaktiv dərman istifadəsi. Elm. 1997; 278: 63 –66. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Narkomaniyanın molekulyar mexanizmləri. Neurofarmakologiya. 2004; 47 (Əlavə 1): 24-32. [PubMed]
  46. Nestler EJ. Asılılığın ortaq bir molekulyar yolu var? Nat. Neyrocular. 2005; 8: 1445 –1449. [PubMed]
  47. Oades RD, Halliday GM. Ventral tegnalial (A10) sistem: neyrobiologiya. 1. Anatomiya və əlaqə. Beyin Res. 1987; 434: 117 –165. [PubMed]
  48. Palmiter RD. Dopamin qidalanma davranışının fizioloji baxımdan vasitəçisidir? Trend Nevroşlar. 2007; 30: 375 –381. [PubMed]
  49. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Beyin emosional sistemlərinin asılılıqdakı rolu: neyro-təkamül perspektivi və yeni "öz-özünə hesabat" heyvan modeli. Asılılıq. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
  50. Paxinos G, Watson C. Stereotaksik koordinatlardakı Rat Beyin. Akademik Mətbuat; San Diego, CA: 1998.
  51. Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamin bənzər psixostimulyatorlara davranış həssaslığının ifadəsinin dövrə modeli. Beyin Res. Beyin Res. Rev. 1997; 25: 192 – 216. [PubMed]
  52. Richfield EK, Penney JB, Gənc AB. Sıçan mərkəzi sinir sistemindəki dopamin D1 və D2 reseptorları arasında anatomik və yaxınlıq vəziyyətini müqayisə edir. Neuroscience. 1989; 30: 767-777. [PubMed]
  53. Richtand NM, Kelsoe JR, Kuczenski R, Segal DS. Amfetaminlə müalicə olunan siçovullarda davranış həssaslığının inkişafı ilə əlaqəli dopamin D1 və D2 reseptor mRNA səviyyələrinin miqdarı. Neyrokim. Int. 1997; 31: 131 –137. [PubMed]
  54. Roberts DC, Bennett SA, Vickers GJ. Estrogen dövrü siçovullarda mütərəqqi nisbət cədvəlində kokainin özünü idarə etməsinə təsir göstərir. Psixofarmakologiya (Berl.) 1989; 98: 408-411. [PubMed]
  55. Robinson TE, Becker JB. Xroniki amfetamin administrasiyası tərəfindən istehsal olunan beyində dəyişikliklər və davranışlar: amfetamin psixozunun heyvan modellərinin nəzərdən keçirilməsi və qiymətləndirilməsi. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  56. Robinson TE, Kolb B. Amfetamin ilə əvvəlki təcrübə nəticəsində istehsal olunan nüvələrin böyüməsi və prefrontal korteks neyronlarında davamlı struktur dəyişiklikləri. J. Neurosci. 1997; 17: 8491 –8497. [PubMed]
  57. Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. (+) - amfetaminin əvvəlki təcrübəsi nəticəsində istehsal edilən ventral striatumda (nüvəli accumbens) dopamin neyrotransmissiyasının davamlı həssaslaşması: sərbəst hərəkət edən siçovulların mikrodializ tədqiqatı. Brain Res. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
  58. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokainin özünü idarə etməsi nüvənin böyüdülməsi və neokorteksdəki dendritlərin və dendritik bellərin morfologiyasını dəyişdirir. Sinaps. 2001; 39: 257 –266. [PubMed]
  59. Roth ME, Carroll ME. Siçovullarda mütərəqqi nisbət cədvəli altında IV metamfetamin özünü idarəetmə və sonrakı xidmətdə cinsi fərqlər. Psixofarmakologiya (Berl.) 2004; 172: 443-449. [PubMed]
  60. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Morfin və kokain nəticəsində meydana gələn hüceyrədənkənar dopamin dəyişiklikləri: D2 reseptorları tərəfindən vacib nəzarət. J. Neurosci. 2002; 22: 3293 –3301. [PubMed]
  61. Sora I, Fujiwara Y, Tomita H, Ishizu H, Akiyama K, Otsuki S, Yamamura HI. Siçovul beynində iki dopamin D2 reseptor izoformlarının mRNA səviyyələrinə haloperidol və ya metamfetamin müalicəsinin təsirinin olmaması. Jpn. J. Psixiatriya Neyrol. 1992; 46: 967 –973. [PubMed]
  62. Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Jr., Caron MG. Klassifikasiya, molekulyar xarakterizə və ikinci bir D1 dopamin reseptor alt tipini kodlayan bir genin xromosom təyin edilməsi: D1A reseptoru ilə müqayisədə siçovul beynində diferensial ifadə nümunəsi. Proc. Natl. Akad. Elm. ABŞ 1991; 88: 7491 –7495. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  63. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Dopamin D2 reseptorlarının iki izoformunun fərqli funksiyaları. Təbiət. 2000; 408: 199 –203. [PubMed]
  64. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2 reseptor vasitəçiliyi ilə qadın prairie boşluqlarında tərəfdaş üstünlüklərini tənzimləmə (Microtus ochrogaster): cüt bağlama mexanizmi? Davranış. Neyrocular. 1999; 113: 602 –611. [PubMed]
  65. Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR. Siçovul beynində D1 və D2 dopamin reseptoru mRNA. Proc. Natl. Akad. Elm. ABŞ 1991; 88: 1859-1863. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  66. Ağ FJ, Kalivas PW. Amfetamin və kokain asılılığı ilə əlaqəli neyrodaptasiya. Narkotik alkoqoldan asılıdır. 1998; 51: 141 –153. [PubMed]
  67. Ağ FJ, Wang RY. A10 dopamin neyronları: atəş dərəcəsini və dopamin agonistlərinə həssaslığı müəyyənləşdirməkdə autoreseptorların rolu. Həyat Elmi. 1984a; 34: 1161-1170. [PubMed]
  68. Ağ FJ, Wang RY. Siçovul ventral tegramal bölgədəki dopamin autoretseptorlarının farmakoloji xarakteristikası: mikroiontoforetik tədqiqatlar. J. Farmakol. Exp. Ther. 1984b; 231: 275-280. [PubMed]
  69. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Qadın prairie voles-də tərəfdaş üstünlüklərinin inkişafıMicrotus ochrogaster): sosial və cinsi təcrübənin rolu. Horm. Davranış. 1992; 26: 339 –349. [PubMed]
  70. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, İnsel TR. monogam prairie boşluqlarda cüt bağlanmasında mərkəzi vasopressinin rolu. Təbiət. 1993; 365: 545 –548. [PubMed]
  71. Gənc KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. Cüt bağlantının neyrobiologiyası: sosial monogam gəmiricinin fikirləri. Ön. Neyroendokrinol. 2010 doi: 10.1016 / j.yfrne.2010.07.006. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  72. Gənc KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Sui-istifadə və sosial davranış dərmanları arasındakı qarşılıqlı əlaqələrin tənzimlənməsində mezokortikolimbik dopamin rolu. Neyrocular. Biobehav. Rev. 2011; 35: 498 – 515. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  73. Zahm DS. Uyğunlaşan bəzi subkortikal substratlarda nüvələrin böyüməsinə vurğu ilə reaksiya verən neyroanatomik perspektiv. Neyrocular. Biobehav. Rev. 2000; 24: 85 – 105. [PubMed]
  74. Zhou JY, Mo ZX, Zhou SW. Rinxofillin amfetamin təsirli şərtli yer üstünlük siçovul beyində mərkəzi neyrotransmitter səviyyəsinə təsiri. Fitoterapiya. 2010; 81 (7): 844 –848. [PubMed]