ŞƏRHLƏR: Əsas təməl budur ki, bədbəxtlik mükafat dövriyyəsi ilə paylaşılan cüt bağlama mexanizmlərini qaçırır. Buna görə də pornoqrafik bağımlılıq beynimizdə cütləşmə mexanizmlərini təsir edə bilər.
Monogamous Prairie Vole ildə Amfetamin mükafatı
Neurosci Lett. Müəllif əlyazması; Mövcud PMC Jul 10, 2009.
Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:
Neurosci Lett. May 17, 2007; 418 (2): 190-194.
Mar 14, 2007 onlayn nəşr olundu. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.03.019
PMCID: PMC2708345
NIHMSID: NIHMS23770
Bu məqalənin nəşrin son redaktə olunmuş versiyasını əldə edə bilərsiniz Neurosci Lett
PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.
mücərrəd
Son tədqiqatlar göstərir ki, monogamous prairie vole ildə cüt bonding nöral tənzimlənməsi (Microtus ochrogaster) ənənəvi laboratoriya kemiricilərində olan dərmanlara bənzərdir. Buna görə də, sosial davranış və narkotik mükafatı arasında güclü qarşılıqlı təsirlər gözlənilə bilər. Burada, bu növdə möhkəm amfetamin səbəbli kondensasiya edilmiş yer seçimlərini nümayiş etdirərək, dərman tədqiqatları üçün bir model kimi prairie vole qurduq. Həm kişilər, həm də qadınlar üçün amfetaminin təsiri dozadan asılı idi, qadınlar narkotiklə müalicəyə daha həssasdırlar. Bu iş bu növdə dərman mükafatının ilk dəlillərini təmsil edir. Gələcək işlər ictimai davranışın dərman mükafatına və bu qarşılıqlı təsirlərin təməl nörobiyolojisinə olan təsirlərini araşdıracaq.
Narkomaniyaya kömək edən bir çox amillər var. Bunlar arasında genetik meyl və narkotik mövcudluğu, ənənəvi laboratoriya kemiriciləri ilə yaxşı modelləşdirilmiş və narkotik maddələrin axtarış davranışına çox təsir göstərən dəyişənlər daxildir [1, 18, 22, 59]. Bununla belə, insanlarda qəbul edilən narkotiklərin təsirini bilən digər mürəkkəbliklər var, məsələn, sosial mühit [31]. Bu dəyişən laboratoriyada təhsil almaq daha çətindir, çünki ənənəvi gəmirici subyektlər insanlar tərəfindən göstərilənə oxşar ictimai təşkilatı nümayiş etdirmirlər [4]. Qeyri-insan primatlarında edilən araşdırmalar, narkotiklərin alınmasına dair sosial iyerarxiyanın əhəmiyyətini göstərir [39]. Lakin, primat təcrübələri çox laboratoriya üçün praktik deyil və buna görə də gəmirici modellərdə tədqiq olunarsa, sosial davranış və narkotik istifadəsi arasında qarşılıqlı əlaqələrin nevrobiologiyasını başa düşmək çox asan olardı. Burada, son dərəcə sosial bir gəmiricilər növünü quraraq, bu məqsədlə ilk addım atdıq, monogamous prairie vole (Microtus ochrogaster), dərman tədqiqatları üçün.
Prairie vole ictimai asayişin öyrənilməsi üçün güclü bir modeldir [13, 23]. Bu növün kişi və qadınları bir tərəfdaş ilə üstünlük verən cütlüyü göstərir [20], valideyn davranışının yüksək səviyyəsini nümayiş etdirir [36-38, 43] və cütün bir üzvü itirildiyi təqdirdə dayanıqlı cüt bağları meydana gətirir [57]. Pair bond formalaşması laboratoriyada bir tərəfdaş imtahan testi ilə müntəzəm olaraq tədqiq olunur [60, 61] və bu cür tədqiqatlar cüt birləşmənin neyron tənzimlənməsinə çox yaxşı fikir verdilər [62]. Xüsusilə, son dövrlərdə edilən araşdırmalar cüt bağların formalaşması və saxlanılması tənqidi olaraq beyin mükafat dövriyyəsinin əsas komponentlərinə, o cümlədən nüvəli akumbens və ventral palliduma aiddir [2, 3, 24, 33-35]. Bu beyin bölgələri ərzaq və cinsiyyət kimi digər təbii mükafatlar haqqında məlumatların işlənməsi üçün vacibdir [9, 29, 46, 47] və bu dövriyyə sui-istifadə bütün narkotiklərin əsas hədəfidir [42].
Bu cüt bağlama və dərman mükafatının eyni sinir sistemlərini ehtiva etdiyini nəzərə alaraq, ictimai davranış və narkotik axtarma arasında əhəmiyyətli bir qarşılıqlı təsir göstərə bilər. Bu qarşılıqlı əlaqələrin araşdırılmasını asanlaşdırmaq üçün, bu növdə amfetamin (AMP) səbəbli kondensasiya edilmiş yer seçimlərini (CPP) qurmaqla narkotik tədqiqatları üçün əlverişli bir model kimi prairie vole qurduq. Bizim məlumatlar göstərir ki, AMP dozası həm kişilərdə, həm də qadınlarda bağımlı olaraq CPP əmələ gətirir və qadınlar dərman müalicəsinə daha həssasdırlar. Bu nəticələr cüt əlaqələr və narkotik mükafatlandırılması arasında qarşılıqlı əlaqələndirici olan gələcək tədqiqatlar üçün təməldir.
Material və metodlar
Heyvanlar
Mövzular bir laboratoriya heyvandarlıq koloniyasından cinsi əxlaqsız kişi (n = 37) və qadın (n = 36) prairie voles idi. 21 gün yaşda, subyektlər ağartılmış və plastik qəfəslərdə eyni xanım kardeş cütlərdə yerləşdirilmişdir (12cm yüksək x 28cm uzunluğu × 16cm geniş). Su və yemək təmin edildi ad libitum, bir 14: 10 işıq-qaranlıq dövrü qorunur və temperatur təxminən 20 ° C idi. Bütün mövzular 80-120 günləri arasında sınanmış və 35-50g arasında çəkilmişdir. Təcrübə prosedurları Florida Dövlət Universitetində Animal Care və İstifadə Komitəsi tərəfindən təsdiq edilmiş və Laboratoriya Heyvanları Qulluq və İstifadəsi üzrə Səhiyyə Milli İnstitutu (NIH Publications No. 80-23) uyğun olaraq həyata keçirilmişdir.
Kondisyonlu yer üstünlüyü
Mövzular 2 dəqiqə üçün 30 kameralı yer üstünlük aparatında əvvəlcədən sınaqdan keçirildi. Bu aparat möhkəm bir metal qapaqlı və bir telli ağ qapaqlı başqa birbaşa ağ plastik kafeslə (20 × 25 × 45 sm) olan qara plastik qəfəsdən (20 × 25 × 45 sm) ibarətdir. Tel örgülü qapaq qara kafeslər üçün istifadə edilən bərk metal qapaqlar ilə müqayisədə ağ qəfəslərə daha çox işıq qoydu və daha qaranlıq bir mühit yaratdı. Pre-testin başlanğıcında subyektlərin bir yarısı əvvəlcə ağ kafesə yerləşdirilib, digər yarısı əvvəlcə qara qəfəsə yerləşdirilib (bu prosedura CPP testinin başlanğıcında istifadə olunmuşdur). Kafeslər bir plastik boru ilə birləşdirilmişdir (7.5 × 16 sm), heyvanın iki kameranın arasında sərbəst hərəkət etməsinə imkan yaradır. Cage xətləri və hər bir qəfədə sərf edilən vaxt lokomotor analiz proqramı (Ross Henderson, FSU) ilə fotoqrafik fasilə ilə ölçüldü. Pre-testin məqsədi ya qara ya da ağ qəfəs üçün xeyirli bir seçim olub olmadığını müəyyən etmək idi. Şaşırtıcı bir şekilde, erkeklerle pilot testler, bu türün beyaz kafeyi tercih etdiyini qarşıya qoydu. Buna görə qara qəfəs mühitini AMPH ilə cütləşdirməklə bu üstünlüyü geri çevirməyə çalışdıq; yəni bir yanaşma testi.
Pre-testdən bir gün sonra, subyektlərin yarısı introditoneal (IP) şoran salınması qəbul etdi və iki saatlıq bir ağ qapaqlı ağ qəfəsə yerləşdirildi. Qalan subyektlərə 0.1, 0.5, 1.0 və ya 3.0 mg / kq d-amfetamin sulfat ilə salin verilmiş və iki saat boyunca qatı metal qapaqlı qara qəfəsə yerləşdirilmişdir. Kondensasiya seansları 8 gün üçün ardıcıl olaraq dəyişdirilərək, şoran və AMPH üçün 4 birləşən cütləşmələr təmin edir. Kondisionerin son günündən dərhal sonra gündüz dərman vasitəsi olmayan bir ölkədə olan şəxslərə 30 dəqiqə üçün yer seçmə aparatına giriş imkanı verilmişdir. Əvvəlcədən testlər, kondisiyalaşdırma sessiyaları və kondisiyalaşdırılmış yer imtahan testləri yüngül mərhələdə aparıldı; 10: 00 və 14 arasında: 00h.
Məlumatların təhlili
AMP-lə bağlı qəfəsdə xərclənən vaxtı keçmədən əvvəl və sonra dəyişən bir CPP müəyyən edilmişdir [5]. Burada məlumatları həm AMPH və şoran müalicə üçün əvvəlcədən testdən faiz dəyişiklikləri kimi təqdim edirik: AMPH (və ya salin) kafesdə kondisiyalaşdırmadan əvvəl AMPH (və ya şoran) kafesdə sərf edilən ümumi müddətə bölündükdən sonra AMP əvvəlcədən test), 100 tərəfindən vurulur. Kondisyondan əvvəl və sonra AMPH-qoşalaşmış qəfəsdə sərf edilən zamanlarda əhəmiyyətli fərqlərin olub olmadığını müəyyənləşdirmək üçün birləşdirilmiş nümunələr t-testlər aparılıb. AMPH-qoşalaşmış qəfəsdə artımın gözlənildiyi üçün p-dəyərlərinin müəyyən edilməsi üçün bir quyruqlu testlər aparılmışdır.
Nəticələr
Pilot sınaqlarımıza uyğun olaraq (bax Metodlar), kişilər ağ qəfəsdə (16.7 ± 1.2 dəq) qara qəfəsə (11.7 ± 1.1 dəq) nisbətən fizioloji inyeksiya ilə nəzarət kondisionerindən sonra xeyli çox vaxt göstərdilər (t = 4.29; p < 0.05) (Şəkil 1a). Beləliklə, üstünlük verilməyən qəfəs sonrakı təcrübələrdə AMPH cütlüyü mühiti rolunu oynayaraq bu üstünlüyü geri qaytarmaq istədi. Aşağı AMPH dozası (0.1 mg / kq) hər iki mühitə üstünlük verilməməsi ilə nəticələndi (t = 0.78; p> 0.2) (Şəkil 1a). Bununla birlikdə, kişilərdə daha yüksək dozada AMPH (0.5 - 3.0mg / kg) olan kondisioner, dərmanla əlaqəli mühit üçün güclü üstünlüklərə səbəb oldu (müvafiq olaraq t = 2.49, 2.11 və 4.95; p <0.05) (Şəkil 1a).
Dəniz çayırları hər iki kameraya özünəməxsus bir üstünlük göstərmədi, çünki salinlə nəzarət şərtləndirilməsindən sonra hər iki kameraya üstünlük verilmədi (t = 0.52; p> 0.3) (Şəkil 1b). AMPH-nin aşağı dozada tətbiqi (0.1mg / kq) dərman qoşalaşmış mühit üçün üstünlük meylinə səbəb oldu (t = 1.60; p = 0.07), halbuki 0.5mg / kq möhkəm CPP əmələ gətirdi (t = 4.07; p <0.05 ) (Şəkil 1b). Kişilərdən fərqli olaraq, daha yüksək AMPH dozaları (1.0 və 3.0mg / kq) CPP əmələ gətirmədi (müvafiq olaraq t = 1.25 və 0.59; p> 0.1) (Şəkil 1b).
AMPH yüksək dozaları (1.0 və 3.0mq / kg) qadınlarda deyil, qadınlarda CPP əmələ gətirdiyi və AMPH (0.1mq / kg) ən aşağı dozası qadınlarda daha effektiv olduğu ortaya çıxdıqca, qadınlar dərmanlara daha həssasdır kişilərlə müqayisədə müalicə. Bu fərqliliklər fəaliyyət səviyyələrindəki fərqlərdən asılı deyildir, çünki CPP aparatında qəfəs girişlərində kişi və qadın arasında fərqi yoxdur (22.2 ± 1.4 kişilər, qadınlar 20.1 ± 1.3, ortalama ± standart səhv). Bundan əlavə, lokomotor fəaliyyəti ya kişi və ya qadın üçün kondisionerdən əvvəl və sonra dəyişməyib (Cədvəl 1).
Müzakirə
Bu tədqiqat monogamous prairie vole ildə narkotik mükafat ilk nümayiş etdirir. Digər gəmirici növlərə bənzəyən AMP-in əmələ gələn CPP-si də doza bağlıdır [5, 58]. AMP-in əmələ gələn CPP-nin əksər hissəsi kişi siçovullarla aparılmışdır və bu tədqiqatlar göstərir ki, AMP'nin ən effektiv dozaları 0.3 və 3.0 mg / kg arasında düşür [25, 55], kişi pririe voles dən mövcud nəticələri ilə uyğun bir sıra. Kişilər üçün istifadə edilən ən yüksək doz (3.0mg / kg) orta dozadan (0.5 və 1.0mq / kg) daha az təsirli görünür. Bu AMPH yüksək dozaları daha az effektiv olduğunu göstərən tədqiqatlarla uyğundur, ya da faktiki olaraq aversivdir [11].
Qadınlar üçün, doz reaksiyası CPP-nin pozulmasına gətirib çıxara bilməyən kişilərdə effektiv olan CPP və yuxarı dozalarda meyl göstərən ən az doza (0.1mq / kg) istifadə edərək, sola sürüşdürülmüşdür. Bu, qadınların psikostimulantlara daha həssas olduqlarını göstərən digər növlərdə əvvəlki tədqiqatlarla uyğun gəlir [7, 49]. Qadın farelerində AMP-in əmələ gələn CPP üçün eyni sola keçidlər göstərilmişdir [16, 32qadın sıçanlarda kokain səbəbli CPP [51]. AMP və kokain də qadın sıçanlarda striatum və nüvəli akumbenslər daxilində dopaminin azad edilməsində daha çox davranış həssaslığına səbəb olur [6]. Buna görə bizim işimiz qadınların ümumilikdə kişilərə nisbətən narkotik təsirlərinə qarşı daha həssas olduğuna dair əlavə sübutlar verir [50].
Sıçanlarda psikostimülan həssaslığa səbəb olan cinsi fərqliliklərin əsas iştirakçısı serum estrogen səviyyələridir [12]. Qadınlar östroz və ekzogen östrogen zamanı ən həssasdır, həmçinin AMP-in əmələ gələn davranışlarını və nüvə adapterlərində AMP-in səbəb olunan dopamin sindromunu artırır [7, 8]. Buna baxmayaraq, prairie voles,14, 27] və aşağı səviyyədə serum və beyin estradiol səviyyələrinə malikdir [53]. Aşağı bazal estradiol bu növlərdə cinsi fərqlərin nə qədər açıqlanmadığını izah edə bilər, çünki oviyektomize edilmiş qadınlar hələ kişilərdən fərqli olaraq AMAF-ə qarşı daha həssasdırlar, lakin fərqlər sağlam olanlardan daha az möhkəmdir estrus dövründən [8].
Digər hormon sistemləri psevdostimulyantlara olan həssaslığında cinsi fərqliliklərə də təsir göstərə bilər. Məsələn, kortikosteron (CORT) dərman mükafatının vasitəçiliyində mühüm rol oynayır [48] və adrenalektomiya sümüklərdə AMP-in əmələ gələn CPP-də cinsi fərqləri aradan qaldırır [51]. Prairie voles ənənəvi laboratoriya kemiricilərinə nisbətən çox yüksək serum CORT səviyyələrinə malikdir [56], kişilər və qadınlar müxtəlif müalicələrə cavab olaraq CORT səviyyəsində dəyişikliklərdə əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənir [19]. Bundan əlavə, kişilər və qadınlar arasında genetik fərqlər [17] də narkotik müalicəsinə həssaslığa kömək edə bilər. Cinsi fərqlərin altta yatan biologiyasını, prairie volesdə dərman müalicəsinə yönəltmək üçün gələcək işlər lazımdır.
Dərman tədqiqatları üçün pririe vole qurulması cüt əlaqələr və dərman mükafatı arasında qarşılıqlı əlaqələrin gələcək araşdırılmasına təməl qoyur. İki onillikdən artıqdır ki, maternal bağlanmanın opioid sinyallığından asılı olduğu bilinir [44], monogam cüt birləşməsində opiatların rolu çox bilinmir [54]. Buna baxmayaraq cüt əlaqələrin dopaminin tənzimlənməsinin ətraflı anlayışı ortaya çıxdı [3psorostimulyantların cütləşmə və özünü idarə etməsi oxşar sinir mexanizmlərinə malik olduqları üçün çox maraqlıdır [3, 52]. Bu, beyin hüceyrələrinin sağkalım üçün vacib olan vasitəçiliyə vasitəçilik etdiyinə görə, narkotik maddələrin sui-istifadəsinə nəzarət edən davranışı gücləndirən anlayışa uyğun gəlir [10, 21, 28, 41], o cümlədən sosial əlaqələr [15, 26, 45]. Əslində, zəif sosial mühitə malik olan şəxslərin bu sinir yollarını süni şəkildə stimullaşdıracağı ehtimal olunurdu [40, 45] və sosial dəstəyin addictive urges azaltmaq bilər [44]. Bu, müsbət sosial mühitin narkotik asılılığından xilas üçün faydalı olduğunu göstərən tədqiqatlar tərəfindən dəstəklənir [30, 31]. Gələcək tədqiqatlar dərinin birləşməsindən sonra narkotiklərin mükafatlandırılmasına qarşı qorunmuşdur və ümid edir ki, narkotik maddə asılılığının müalicəsi və qarşısını alır.
Minnətdarlıq
Müəlliflər Yan Liu əlyazmasının kritik oxumasına görə təşəkkür edirlər. Bu iş, MH-67396 Milli Sağlamlıq Qrantlar BJA və DA-19627 və MH-58616-nun ZXW-yə verdiyi dəstəkdir.
Dəyişikliklər
Yayımcının Rədd cavabı: Bu dərc üçün qəbul edilmiş edilmiş edilməmiş əlyazmanın bir PDF faylıdır. Müştərilərimizə xidmət olaraq, bu əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, surətini çıxarmaq, tərtib etmək və son sübut şəklində dərc edildikdən sonra ortaya çıxan sübutların nəzərdən keçirilməsini təmin edəcəkdir. Xatırlayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmuna təsir göstərə biləcək səhvlər aşkar edilə bilər və jurnala aid olan bütün hüquqi rəddlər aiddir.
References