Sosial Bonding Dopamin D1 Reseptor vasitəçiliyi mexanizmi (2011) vasitəsilə amfetaminin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini azaldır

J Neurosci. Müəllif əlyazması; PMC Dec 1, 2011-də mövcuddur.

Son olaraq redaktə şəklində dərc olunub:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

Yayımcının bu məqalənin son redaktə edilmiş versiyası pulsuz olaraq əldə edilə bilər J Neurosci

PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.

Get:

mücərrəd

Sosial istiqrazların narkotik istifadəsinə / sui-istifadəsinə qoruyucu təsiri yaxşı sənədləşdirilmiş olsa da, əsas sinir mexanizmləri haqqında az şey bilirik. Prairie vole istifadə (Microtus ochrogaster) - Çiftleşmeden sonra uzun müddətli cüt bağlar meydana gətirən sosial monogam gəmirici - biz amfetamin (AMPH) kondisionerinin cinsi sadəlövhlərdə (SN) şərtli bir yerə üstünlük verdiyini, lakin cüt olmayan (PB) kişilərdə olduğunu göstəririk. AMPH müalicəsi SN və PB kişilərinin nüvəsi böyüdülməsində (NAcc) oxşar miqdarda DA salınmasına səbəb olsa da, NAcc D1 reseptorunun (D1R) bağlanmasına differensial təsir göstərmişdir. Xüsusilə, AMPH müalicəsi SN-də D1R bağlamasını artırdı, ancaq PB kişilərində D1R bağlamasını azaldı. NAcc D1R, lakin D2R deyil, antoqonizm, SN kişilərdə AMPH ilə əlaqəli CPP-ni və AMPH kondisionerindən əvvəl NAcc D1R aktivləşdirməsini PB kişilərində AMPH-in təsirli CPP-ni blok etdi. Birlikdə, məlumatlarımız cüt bağlama təcrübəsinin AMX-nin D1R vasitəçilik mexanizmi vasitəsi ilə mükafatlandırma xüsusiyyətlərini azaldığını göstərir.

GİRİŞ

Narkotik istifadəsi və sui-istifadənin müxtəlif sosial davranışlara, o cümlədən sosial bağlantılara mənfi təsirləri olduğu qəbul edilmişdir (Gənc et al., 2011a). Qarşılıqlı olaraq, sosial faktorlar, məsələn inkişaf zamanı və ya yetkinlik dövründə güclü sosial əlavələrin olması və ya olmaması, narkotik istifadəsinə və narkomaniya həssaslığına təsir göstərə bilər. Məsələn, güclü yeniyetmə-valideyn əlavələri maddə istifadəsi problemlərinin azalması ilə əlaqələndirildi (Ellickson et al., 1999; Bell və digərləri, 2000). Bundan əlavə, artıq asılılığı olan şəxslərdə ər-arvad arasındakı yaxın münasibətlər narkomaniyadan qurtulmağa kömək edir (Kosten və s., 1987). Bunun əksinə olaraq, zəif sosial əlavələr maddə asılılığına qarşı həssaslığı artıra bilər, çünki etibarlı yetkin qoşma üslubları alkoqol və qeyri-qanuni maddə asılılığı ilə müsbət əlaqələndirilir (Brennan və Shaver, 1995; Vungkhanching et al., 2004; Caspers et al., 2005).

Sosial bağlanma və narkotik istifadəsi / sui-istifadə arasındakı qarşılıqlı əlaqəni əsaslandıran sinir mexanizmləri hələ də çox bilinmir, lakin mesolimbik dopamin (DA) sistemi, xüsusən də nüvənin böyüdülməsi (NAcc) daxilindəki DA neyrotransmissiyası-iştirak edə bilər (Gənc et al., 2011a). Prairie vole tədqiqatlar (Microtus ochrogaster) - böyüklər yoldaşları arasında davamlı bağlar (yəni cüt bağlar) meydana gətirən sosial monogam gəmiriciInsel və Hulihan, 1995; Mattson və digərləri, 2001) - NAcc DA həm cüt bağların əmələ gəlməsində, həm də saxlanmasında vasitəçi olduğunu göstərdi (Gingrich et al., 2000; Aragona və digərləri, 2003; Aragona və digərləri, 2006). Bundan əlavə, NAcc DA nörotransmissiyası bütün məlum sui-istifadə dərmanları tərəfindən aktivləşdirilir (Di Chiara və Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Koob və Nestler, 1997; Nestler, 2005) və təkrar psixostimulyatora məruz qalma, DA sərbəst buraxılması və reseptor həssaslığını, həmçinin NAcc neyronlarının morfologiyasını dəyişdirir (Henry və digərləri, 1989; Robinson və Kolb, 1999). Bu dəyişikliklər davranışlarda narkotik səbəb olan dəyişikliklərin əsasını təşkil etdiyini düşünür (Robinson və Becker, 1986) sosial davranışlar da daxil olmaqla (Fiorino və Phillips, 1999).

Həm NAcc daxilindəki DA nörotransmissiyası ilə cüt bağlantı davranışı, həm də tənzimlənməsi prairie vole'də yaxşı xarakterizə edilmişdir (Gingrich et al., 2000; Aragona və digərləri, 2003; Aragona və digərləri, 2006), bu növün sosial bağlanma və narkotik istifadəsi / sui-istifadə, həmçinin əsas sinir mexanizmləri arasındakı davranış qarşılıqlı təsirini araşdıracaq bir heyvan modeli kimi yaradılması üçün son zamanlar səy göstərilmişdir. AMPH kondisionerin hər iki cinsdə şərtli bir yerə üstünlük verdiyinə görə, pripa çuxurlarında mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərə sahib olduğu göstərilmişdir (Aragona və digərləri, 2007; Liu və digərləri, 2010; Gənc et al., 2011b) və bu proses NAcc-də DA nörotransmissiyası ilə vasitəçilik olunur (Curtis və Wang, 2007; Liu və digərləri, 2010). Ən maraqlısı, təkrarlanan AMPH ifrazatı kişi çuxurlarında cütləşməyə səbəb olan tərəfdaş üstünlüklərinin meydana gəlməsini maneə törədir və bu AMPH səbəbli cüt bağ bağlamasının dəyərsizləşməsi NAcc DA D1 tipli reseptorun (D1R) aktivləşdirməsi ilə tənzimlənir (Liu və digərləri, 2010). Hazırkı araşdırmada cüt birləşmə təcrübəsinin AMPH ilə əlaqəli CPP-yə təsirini araşdırdıq. Cüt bağlantı təcrübəsinin AMPH-nin təsirli təsirini azaldacağını və NAcc DA'nın bu davranış fenomeni ilə əlaqəli ola biləcəyini fərz etdik.

MATERİALLAR VƏ METODLAR

Mövzu

Mövzular kişi prairie voles (M. açroqaster) laboratoriya yetişdirmə koloniyasından. Mövzular, 21 yaşında süddən alındı ​​və eyni cinsli bacı cütlüklərdə plastik qəfəslərdə yerləşdirildi (12 × 28 × 16 sm). Su və yemək verilib ad libitum. Bütün qəfəslər bir 14: 10 açıq qaranlıq dövrü altında saxlanıldı və temperatur 20 ° C səviyyəsində saxlanıldı. 75 gün yaşı ətrafında olan mövzular ya da eyni cinsli bacıları ilə davamlı olaraq yerləşmişdir (və beləliklə cinsi sadəlövhlük (SN)) və ya cüt həftə (PB) olmaq üçün iki həftə ərzində əlaqəsi olmayan bir qadınla cütləşdirilmişdir. Həm SN, həm də PB subyektləri təxminən 90 gün yaşında sınaqdan keçirildi.

AMPH kondisioner və CPP testi

Bu prosedurlar əvvəllər təsvir olunduğu kimi aparıldı (Liu və digərləri, 2010; Gənc et al., 2011b). Qısaca, CPP üçün sınaq aparatı iki qəfəsdən (12 × 28 × 16 sm) ibarət idi; bir metal üst ilə bir qara və bir boş bir boru (7.5 × 16 sm) ilə birləşdirilmiş bir hörgü üstü ilə ağ. Prairie voles ümumiyyətlə qaranlıq qəfəs üzərində ağ üstünlük verirlər (Aragona və digərləri, 2007), bu üstünlükdə çox sayda fərdi fərq var. Buna görə 1 günündə bütün fənləri bir 30 min əvvəlcədən test zamanı ilkin kafes üstünlükləri üçün sınaqdan keçirdik. Bu test zamanı bütün subyektlərə hər iki qəfəsə sərbəst giriş imkanı verildi və hər bir qəfəsdə hər bir insanın keçirdiyi vaxtın miqdarını hesabladıq. 2-4 günlərində subyektlər bir-birindən ayrı olan iki 40 min kondisioner sessiyasını aldılar. Səhər sessiyasında 6 mq / kq AMPH qəbul edən subyektlər (Sigma, Sent-Luis, MO, ABŞ) 1.0% şoran (SN-AMPH və PB-AMPH qrupları) və ya təkcə şoran (SN-salin və PB-salin qrupları) həll edilmişdir. ) və əvvəlcədən test zamanı daha az vaxt sərf etdikləri qəfəsə yerləşdirilmişdir (şərtləşdirilmiş qəfəs). Günortadan sonra iclasda bütün subyektlər bir şoran iynə aldılar və digər qəfəsə yerləşdirildilər. 0.9 günü, subyektlər bir 5 dəqiqə testdən sonra qəfəs seçimləri üçün yenidən sınaqdan keçirildi. Testdən sonrakı dərhal sonra subyektlər sürətlə deşifrə edildi və beyinləri quru buz üzərində dondu. Ardından beyin bölmələri D30R və DA D1 tipli reseptor (D2R) avtoreqrafik bağlama üçün işləndi.

Beyin mikrodializi və HPLC-ECD analizi

Mikrodializ zondları əvvəllər təsvir olunduğu kimi qurulmuşdu (Curtis və Wang, 2007) və sol NAccə (bregma'dan olan stereotaksik koordinatlar: anterior 2.1 mm, yanal 0.6 mm, ventral 6.3 mm) natrium pentabarbitol anestezi (1mg / 10kg bədən çəkisi) altında implantasiya edildi. Heyvanların bir gecədə sağalmasına icazə verildi və ertəsi gün səhər sınaqdan keçirildi. Problar 2.3 mkl / dəq-da natrium, kalium, kalsium və maqnezium üçün izotonik bir həll ilə (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl) həll edilmişdir.2 və 0.9 mM MgCl2 (Sved və Curtis, 1993)).

Bir gecədə bərpa edildikdən sonra, dörd 20 min ilkin nümunə 5µl 0.1N perchloric turşusu olan flakonlara toplandı. Bundan sonra subyektlər AMPH (1.0mg / kq) içəri (İP) enjeksiyonu aldılar və 20 saat ərzində 3 min fasilələrlə dializat nümunələri davamlı olaraq toplandı. Dializat nümunələri analiz olunana qədər dərhal −80 ° C-də donduruldu. Hər nümunədə DA və DOPAC miqdarı əvvəlcədən təsvir olunduğu kimi elektrokimyəvi aşkarlama (HPLC-ECD) ilə yüksək effektiv maye xromatoqrafiyasından istifadə edərək müəyyən edilmişdir (Curtis və Wang, 2007). Nümunə müddətinin sonunda, subb yerlərdə qiymətləndirilmək üçün qurban verildi.

DA reseptoru avtoreqrafiyası

20-mkm fasilələrlə koronal beyin bölmələri (120 µm) müəyyən edilmiş bir metoddan istifadə edərək DA reseptorunun avtoreqrafik bağlanması üçün işlənmişdir (Aragona və digərləri, 2006). Qısaca, bölmələr 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) ilə yuyuldu və 50 mM NaCl, 120 mM KCl, 5 mM CaCl olan 2 mM Tris-HCl ion tamponunda inkubasiya edildi2 və 1 mM MgCl2 ya da125I] SCH23982 (D1R ligand) və ya [125I] 2'-yodospiperon (D2R ligand) (PerkinElmer). Bundan sonra bölmələr 0.1% paraformaldehiddə sabitlənmiş və Tris-HCl ion tamponunda yaxşıca yuyulmuşdur. Slaydlar distillə edilmiş suya batırıldı, quruduldu və BioMax MR filminə (Kodak) məruz qaldı. NAcc və CP-də bağlanan D1R və D2R-in optik sıxlıqları, kompüterləşdirilmiş bir görüntü proqramı (NIH IMAGE 3) istifadə edərək autoradioqramlardan heyvanlara anatomik olaraq uyğunlaşdırılmış beyin bölmələrində 1.64 ölçüldü.

Stereotaksik konservasiya və mikroinjeksiyon

Mövzular, natrium pentobarbital və 26 ölçülü ikitərəfli paslanmayan poladdan hazırlanan kanalizasiya ilə anesteziya edildi (Plastics One Inc, Roanoke, VA), əvvəllər təsvir edildiyi kimi stereotaksik şəkildə implantasiya edildi və NAccə yönəldildi ((Aragona və digərləri, 2003). Mövzulara 3 - 7 gün ərzində bərpa etməyə icazə verildi. 3 kondisionerin hər birində, AMPH enjeksiyonundan 30 dəqiqə əvvəl, subyektlər ya D200R agonisti, SKF 1, D38393R antaqonisti, SCH 1 və ya süni serebrospinal mayenin (CSF; 23390nl / yan) və ya CSF mikroinjeksiyonunu aldılar. D2R antaqonisti, etikloprid (Sigma, Sent-Luis, OH). CPP testindən sonra, bütün mövzular sürətlə deşifr edildi və enjeksiyon sahələrini histoloji olaraq yoxlamaq üçün beyinləri çıxarıldı. Yerləşdirilməmiş kətillər olan mövzular məlumat təhlilindən kənarlaşdırıldı.

Məlumatların miqdarı və statistik təhlili

CPP cüt-nümunə ilə təyin olundu t testlərin əvvəl və sonrakı testlər arasındakı şərtli qəfəsdə keçirdikləri vaxtı müqayisə etmək. Əvvəlki və sonrakı testlər arasındakı qəfəs girişləri də a tərəfindən təhlil edilmişdir t AMPH və ya D1R agonistinin və ya D1R və ya D2R antaqonistinin lokomotor fəaliyyətə təsir etdiyini qiymətləndirmək üçün test edin. Dializatlardakı ilkin DA və DOPAC-ın mütləq miqdarı a istifadə edən qruplar arasında müqayisə edildi t test. Zamanla AMPH təsirini qiymətləndirmək üçün hər bir ilkin və post-AMPH nümunəsində DA və DOPAC miqdarı orta bazal məbləğin faizi ilə ifadə edilmişdir. Daha sonra bu dəyərlər Tələbə-Neuman-Keuls (SNK) posthok testindən sonra ANOVA-nın təkrar tədbirləri ilə təhlil edildi. Nəhayət, NAcc və CP-də bağlanan D1R və D2R sıxlıqlarında qrup fərqləri SNK posthoc testinin ardınca iki tərəfli ANOVA tərəfindən təhlil edildi.

Eksperimental dizayn

Təcrübə 1, cüt bağlama təcrübəsinin AMPH ilə əlaqəli CPP-yə təsirini aşkar etmək üçün hazırlanmışdır. SN və PB kişiləri CPP aparatlarında əvvəlcədən sınaqdan keçirilmişdir. Daha sonra səhər kondisioner sessiyaları zamanı salin iynələri (n = 4 və SN üçün n = 5) və ya AMPH (9mg / kg; n = SN üçün 1.0 və PB kişilər üçün n = 8) olan 8 qruplarına bölündülər. növbəti üç gün ərzində (Liu və digərləri, 2010). Bundan sonra bütün fənlər bir CPP sonrası test aldı.

Təcrübə 2, SN (n = 6) və PB (n = 5) kişilər arasında NAcc-də AMPH təsirli DA salınmasını müqayisə etdi. Mövzular, NAcc-ə yönəldilmiş bir mikdializ zondu ilə implantasiya edildi. Zondlar vasitəsilə izotonik məhlulun davamlı perfuziyası ilə bir gecədə bərpa olunduqdan sonra dörd 20 min bazal dializat nümunəsi toplanmışdır. Bundan sonra subyektlər AMPH (1.0mg / kq) ip inyeksiyasını aldılar və 20 saat ərzində dializat nümunələri davamlı olaraq hər 3 dəqiqədə toplanıldı. Bu nümunələr sonradan HPLC-ECD analizindən istifadə edərək DA və 3,4-Dihydroxyphenylacetic turşusu (DOPAC) konsentrasiyaları üçün təhlil edilmişdir (Curtis və Wang, 2007).

Təcrübə 3, NAcc-də DA reseptorunun bağlanmasına cüt bağlama və AMPH müalicəsi arasındakı qarşılıqlı təsirin təsirini araşdırdı. Təcrübə 1-da sınaqdan keçirilmiş mövzulardan beyin bölmələri reseptor avtoreqrafiyasından istifadə edərək D1R və D2R bağlamaq üçün işləndi.

Təcrübə 4, AMPH ilə əlaqəli CPP-də NAcc DA reseptorlarının rolunu sınaqdan keçirdi. SN kişilərə NAcc'ə yönəldilmiş bələdçi cannulae ilə implantasiya edildi. Bir 3 d bərpa edildikdən sonra subyektlər bir CPP əvvəlcədən test aldılar və sonra təsadüfi olaraq aşağı (5ng / side; n = 8) olan CSF (n = 4) və ya CSF intra-NAcc enjeksiyonlarını alan 8 təcrübi qruplarından birinə təyin edildi. D100R antaqonistinin SCH 6 və ya aşağı (1ng / yan; n = 23390) və ya yüksək (4ng / yan; n = 8) doza, D100R antaqonistinin dozası, etikloprid. Otuz dəqiqədən sonra subyektlər AMPH (7mg / kg; ip) enjeksiyonunu aldılar. Bu prosedur AMPH kondisionerində ardıcıl 2 gün ərzində təkrarlandı. Bundan sonra subyektlər bir CPP sonrası test aldılar.

Təcrübə 5 PB kişilərində AMPH ilə əlaqəli CPP vasitəçiliyində NAcc D1Rs rolunu araşdırdı. PB subyektləri D10R agonisti, SKF 1 (38393ng / side; n = 0.4) və ya D12R antaqonisti, SCH 1 (23390ng / side) olan CSF (n = 4) və ya CSF intra-NAcc enjeksiyonlarını qəbul edən üç qrupa ayrıldı. , n = 10), AMPH kondisionerindən əvvəl. Beyin tökülməsi, AMPH enjeksiyonları və CPP testləri Təcrübə 4-da təsvir olunanlarla eyni idi.

NƏTİCƏLƏR

Cüt bağlama təcrübəsi AMPH-nin təltif xüsusiyyətlərini azaldır

Əvvəlki araşdırmamızda, AMPH müalicəsi kişilərin çanaq boşluqlarında çiftleşmeye səbəb olan ortaq seçimlərini pozmuşdur, bu da AMPH məruz qalmasının cüt bağlanma davranışına inhibe təsirini göstərir (Liu və digərləri, 2010). Bu işdə qarşılıqlı əlaqəni sınaqdan keçirdik: cüt əlaqə təcrübəsinin AMPH mükafatına təsiri. 1.0 mq / kq AMPH ilə üç günlük kondisioner, SN kişilərdə bir CPP meydana gətirdi (t = 2.45, p <0.05), lakin 2 həftədir bir qadınla cütləşən kişilərdə deyil (yəni PB kişilərdə) (Şəkil 1a). Salin inyeksiyalarının hər iki qrupa təsiri olmadı. Əhəmiyyətli olaraq, əvvəl və sonrakı testlər arasında heyvan qəfəslərinin keçid tezliyində heç bir fərq tapılmadı ki, bu da PB kişilərində pozulmuş CPP-nin davranış testi zamanı dəyişdirilmiş lokomotor fəaliyyətə görə olmadığını göstərir. (Şəkil 1b).

Şəkil 1  

Amfetamin (AMPH) kondisioneri cinsi sadəlövhlükdə (SN), lakin cüt olmayan (PB) kişi prairie boşluqlarında şərti bir yerə üstünlük verir. (a) 3 gün ərzində kondisioner zamanı duz qəbul edən SN və ya PB kişiləri (müvafiq olaraq SN-salin və ya PB-salin) ...

AMPH müalicəsi həm SN, həm də PB kişilərdə NAccdə DA sərbəst buraxılmasına səbəb olur

Mikrodializin ilkin nümunələrində DA və ya DOPAC-ın mütləq miqdarında SN və PB kişiləri arasında ciddi fərqlər mövcud deyildi (Şəkil 2, yuvalar). AMPH rəhbərliyi hüceyrədənkənar DA-da əhəmiyyətli artımlar əldə etdi (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). Bununla birlikdə, bu artımların böyüklüyü və müddəti SN və PB kişiləri arasında fərqlənmədi - DA səviyyələri ilk iki seçmə dövrünün hər biri üçün hər iki qrupda başlanğıc səviyyəsindən əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi (cəmi 40 dəq) və sonra yavaş-yavaş başlanğıc səviyyəsinə qayıtdı (Şəkil 2, üst panel). AMPH rəhbərliyi həm SN, həm də PB kişilərdə NAcc-də hüceyrədənkənar DOPAC-ı əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) və yenə də bu təsirlər hər iki qrupda da oxşar idi. Nə SN, nə də PB kişiləri, nümunə götürmənin bitməsindən əvvəl baza səviyyələrini bərpa edə bilmədilər (Şəkil 2, alt panel).

Şəkil 2  

Amfetamin müalicəsindən sonra cinsi sadəlövh (SN) və cütləşmiş (PB) kişilərin nüvəsi böyüdülməsində (NAcc) hüceyrədaxili dopamin (DA) və 3,4-Dihidroksifenilasetik turşunun səviyyəsi (DOPAC). Təməl dializatlarda DA və DOPAC-ın mütləq miqdarı ...

AMPH müalicəsi, SN və PB kişilərinin NAcc'ində D1R bağlamasını fərqli olaraq dəyişdirir

Əvvəlki tədqiqatlar AMPH müalicəsinin NAcc D1R genini və protein ifadəsini artırdığını göstərdi (Liu və digərləri, 2010). Bundan əlavə, cüt bağlama təcrübəsi D1R bağlamasını artırır (Aragona və digərləri, 2006) kişi prairie boşluqlarının NAcc-də. Buna görə də, NAcc-də DA reseptoru ilə əlaqəli dəyişikliklərin cüt bağlantısı və AMPH mükafatı arasındakı davranış qarşılıqlı əlaqəsinin əsasını təşkil etdiyini fərz etdik. DA reseptoru autoradioqrafik bağlama üçün CPP testlərində istifadə olunan mövzulardan beyin hissələrini emal etdik. İki tərəfli ANOVA analizi, NAcc-də bağlanan D1R-də sosial təcrübə (SN və ya PB) ilə enjeksiyon növü (salin və ya AMPH) arasında əhəmiyyətli bir qarşılıqlı təsir göstərdi (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). Posthoc testi, SN-AMPH və PB-salin qruplarının NAcc-də D1R bağlanma sıxlığının SN-salin və PB-AMPH qruplarına nisbətən müqayisəli və əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olduğunu aşkar etdi (Şəkil 3a). Nə AMPH müalicəsi, nə də cüt bağlama təcrübəsi, NAcc-də bağlanan D2R sıxlığını dəyişdirmədi (Şəkil 3b). Bundan əlavə, caudate putamen-də bağlanan D1R və ya D2R arasında heç bir qrup fərqi tapılmadı (məlumatlar göstərilmir).

Şəkil 3  

Cüt bağlantısı və AMPH qarşılıqlı təsir göstərir, DA reseptorunun bağlanmasına təsir göstərir. (a) AMPH kondisioneri, salin vurulan idarəetmə (SN-salin) ilə müqayisədə, SN kişilərdə (SN-AMPH) bağlanan NAcc D1R sıxlığını əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. Bununla birlikdə, PB kişilərinə duzlu dərmanlar vurulur ...

NAcc D1R aktivləşdirmə SN kişilərdə AMPH mükafatını verir

Kişi ərköyünlüklərdə, D1R deyil, D2R-in dərialtı enjeksiyonları, AMPH kondision seanslarından əvvəl antaqonist olan AMPH-yə səbəb olan CPP-ni ləğv etdi (Liu və digərləri, 2010). Digər gəmirici növlərdə AMPH mükafatında NAcc DA-nın müəyyən edilmiş rolunu nəzərə alaraq (Yokel və hikmət, 1975; Kehoe et al., 1996), kondisioner zamanı NAcc-dəki D1R-lərə daxil olma SN kişi ərköyünlüklərdə olan AMPH-in təsirli CPP üçün vacib olduğunu fərz etdik. NAcc'ə serebrospinal maye (CSF) enjeksiyonları alan SN kişilərdə AMPH-in təsirli CPP göstərdiyini gördük (t = 2.90, p <0.01) (Şəkil 4). Bununla birlikdə, bir D1R antaqonisti, SCH 23390'nın daxili-NAcc rəhbərliyi, kondisioner seanslarından əvvəl aşağı (4 ng / yan) və ya yüksək (100 ng / yan) dozada, AMP-ya səbəb olan CPP'yi aradan qaldırdı.Şəkil 4). Bunun əksinə olaraq, bir D2R antaqonistinin etiklopridin daxili NAcc administrasiyası ya da aşağı (4 ng / yan); t = 3.25, p <0.01) və ya yüksək (100 ng / yan; t = 2.30, p <0.05) doza, AMPH-nin yaratdığı CPP-ni bloklamadı (Şəkil 4). Hər hansı bir qrupdakı sınaqdan əvvəl və sonrakı testlər arasındakı qəfəs kəsişlərinin tezliyində heç bir fərq tapılmadı, bu da müalicənin lokomotor fəaliyyətinə təsir göstərməməsini göstərir (məlumatlar göstərilmir).

Şəkil 4  

NAcc DA D1 tipli (D1R) və D2 tipli (D2R) reseptorların cinsi cəhətdən sadəlövh kişi priyomu boşluqlarında AMPH ilə əlaqəli CPP-də iştirakı. Bütün mövzular kondisioner seansları zamanı AMPH aldı. 3 gün ərzində hər bir kondisionerdə AMPH-dən 30 dəqiqə əvvəl ...

NAcc-də D1R-lərin aktivləşdirilməsi PB kişilərində AMPH-in təsirli CPP-ni təmin edir

Əvvəlki tədqiqatlar NAcc D1R aktivləşdirməsinin AMPH ilə əlaqəli CPP və selektiv təcavüz üçün vacib olduğunu və kişilərin ər boşluqlarında tərəfdaş seçiminin formalaşmasına mane olduğunu göstərdi (Aragona və digərləri, 2006; Liu və digərləri, 2010). Bu davranışlarda D1R-lərin rolunu nəzərə alaraq NAcc D1R bağlamasının PB-AMPH kişilərdə PB duzlu və SN-AMPH kişilərə nisbətən daha aşağı olduğunu aşkar etdikdə (Şəkil 3a), NAcc-də D1R fəaliyyətinin azaldılmasının PB kişilərində AMPH ilə əlaqəli CPP olmamasına görə cavab verə biləcəyini ehtimal etdik. Bu fərziyyəni sınamaq üçün, üç kondisioner sessiyasından əvvəl NAcc-ə D1R agonisti və ya antaqonist saytı olan CSF və ya CSF inyeksiya etdik və daha sonra AMPH-yə əsaslanan CPP-nin olması üçün sınaqdan keçirdik. Gözlənildiyi kimi, CSF enjeksiyonları alan PB kişilərində AMPH ilə əlaqəli CPP göstərilmədi (Şəkil 5). Bununla birlikdə, D1R agonistinin daxili NAcc enjeksiyonlarını qəbul edən PB kişiləri (t = 4.69, p <0.001), lakin antaqonist deyil, AMPH ilə əlaqəli CPP göstərdi (Şəkil 5). Hər hansı bir qrup üçün testdən əvvəl və sonrakı dövrdə qəfəs kəsişlərinin tezliyində fərqlər yox idi (məlumatlar göstərilmir).

Şəkil 5  

NAcc-də DA D1 tipli reseptorun (D1R) aktivləşdirilməsi, cüt bağlanmış kişi boşluqlarında AMPH-in təsirli CPP-ni təmin edir. Bütün mövzular cüt bağlandı və kondisioner seansları zamanı AMPH aldı. 3 gün ərzində hər bir kondisionerdə AMPH-dən 30 dəqiqə əvvəl ...

MÜZAKİRƏ

Həm insanlarda, həm də heyvan modellərində aparılan tədqiqatlar narkotik istifadəsi / sui-istifadə və sosial davranış arasında güclü bir əlaqə olduğunu göstərdi (Gənc et al., 2011a). Həvəsləndirilmiş davranışların yaranmasında məşhur rolu səbəbindən mesolimbik DA sistemi, sui-istifadə və sosial davranış dərmanları arasındakı qarşılıqlı əlaqədə vasitəçilik etmək üçün əsas mövqedədir. Bu yaxınlarda AMPH-yə təkrar məruz qalmağın kişi çuxurlarında cüt birləşmənin yaranmasına mane olduğunu və NAcc DA-nın bu təsiri vasitə etdiyini nümayiş etdirdik (Liu və digərləri, 2010). Bu araşdırmada, cüt bağlantı təcrübəsinin AMPH ilə əlaqəli CPP'i pozduğunu və bu təsirin də NAcc DA tərəfindən vasitəçi olduğunu göstəririk. Birlikdə aparılmış bu tədqiqatlar, cüt bağlama və AMPH mükafatı arasında qarşılıqlı qarşılıqlı təsir göstərir və bu cür qarşılıqlı əlaqələrin tənzimlənməsində NAcc DA rolunu təklif edir.

Cari tədqiqatda əvvəllər qurulmuş CPP paradiqmasından istifadə etdik (Liu və digərləri, 2010; Gənc et al., 2011b) cüt birləşmə təcrübəsinin AMPH-nin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərinə təsirini araşdırmaq. AMPH-nin yer kondisionerinə təsirini təsvir etmək üçün birmənalı olmayan "mükafatlandırma xüsusiyyətləri" termini istifadə edirik, çünki bu, eyni zamanda mükafatların ayrı-ayrı komponentlərinə - hedonika, assosiativ öyrənmə və həvəsləndirici motivasiya daxil olmaqla (eyni zamanda) müraciət etməyə imkan verir (Berridge və Robinson, 2003) - bunlar yer kondisionerinin əsasını qoyan proseslərdə təsir göstərmişdir (Hnasko və digərləri, 2005; White et al., 2005; Cunningham və Patel, 2007) arasında fərq qoymadan. Nəticələrimiz AMPH kondisionerinin SN-də bir CPP-nin meydana gətirdiyini göstərir, ancaq PB deyil, kişi boşluqları və beləliklə, cüt bağlanma təcrübəsi AMPH-nin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini azaltdığına dair ilk empirik sübutlar təqdim edir. Bu, cüt bağlantı təcrübəsinin sui-istifadə dərmanlarının mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərinə təsirini araşdıran yeganə araşdırma olsa da, əvvəlki tədqiqatlar digər sosial təcrübələrin / amillərin də dərman mükafatına təsir göstərə biləcəyini göstərdi. Məsələn, çoxsaylı sosial kohortlarla özünü idarə edən daha az AMPH ilə böyüdülən siçovullar (Bardo et al., 2001) və kokain (Schenk et al., 1987Tək başına böyüdülən siçovullara nisbətən təkrar sessiyalarda. Eynilə, siçovullar daha az AMPH ilə idarə olunan yeni obyektlər və sosial kohortları ehtiva edən zənginləşdirilmiş bir mühitdə böyüdülər, özünü idarəetmə davranışını tez bir zamanda söndürdülər və tək başına oturan siçovullara nisbətən narkotik axtarmağı bərpa etmək üçün AMPH daha yüksək dozaları tələb etdilərBardo et al., 2001; Yaşıl et al., 2002; Pilləkənlər və s., 2006; cf, Schenk et al., 1988; Bardo et al., 1995). Bundan əlavə, kokain üçün qolu basdırmaq üçün öyrədilən qadın siçovulları, hamilə qaldıqdan və boşanmadan sonra daha az reaksiya göstərdi (Hecht et al., 1999), reproduktiv prosesin və analıq təcrübəsi ilə əlaqəli neyrobioloji dəyişikliklərin kokainin gücləndirici xüsusiyyətlərini azalda biləcəyini təklif edir. Bu anlayış, bakirə siçovulların kokainlə əlaqəli bir mühiti seçdiyini və bir kokainlə əlaqəli bir CPP olduğunu asanlıqla ifadə etdiyini təsdiqləyir (Seip et al., 2008), halbuki laktasiya edən bəndlər bala ilə əlaqəli bir mühiti kokainlə əlaqəli bir mühitdən üstün tuturdular (Mattson və digərləri, 2001). Birlikdə, bu tədqiqatlar sosial amillərin psixostimulyatorların təltif xüsusiyyətlərini azalda biləcəyini göstərir. Nəticələrimiz bu tapıntıları genişləndirir və cüt bağlama təcrübəsinin pripa boşluqlarında AMPH mükafatını pozduğunu göstərir.

Belə AMPH kimi psixostimulyator sui-istifadələrin mükafatlandırıcı xüsusiyyətləri, NAcc DA sərbəst buraxılmasında narkotik tərkibli artımlardan və DA reseptorlarının sonradan aktivləşməsindən asılıdır (Yokel və hikmət, 1975; Di Chiara və Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe et al., 1996). Buna görə də, bu amillərin hər ikisində baş verən dəyişikliklər cüt bağlantı təcrübəsinin AMPH mükafatına təsirini əsas götürə bilər. Sərbəst buraxılan DA səviyyələri sui-istifadə dərmanlarının müsbət subyektiv təsiri ilə sıx əlaqələndirilmişdir (Volkow və digərləri, 1999; Drevets və digərləri, 2001; Leyton, 2010) və psixostimulyasiya edən NAcc DA azadlığı bəzi hallarda sosial təcrübə ilə dəyişdirilmişdir (məsələn, həyatın əvvəlində təcrid olunmuşdur: (Kehoe et al., 1996; Kosten və s., 2005)), lakin başqaları deyil (məsələn, zənginləşdirilmiş sosial mənzil: (Bardo et al., 1995)). Hazırkı araşdırmada AMPH müalicəsi NAcc-dəki hüceyrədənkənar DA səviyyəsini artırdı, bu da əvvəlki hesabatlara uyğundur (Di Chiara və Imperato, 1988; Curtis və Wang, 2007; McKittrick və Abercrombie, 2007). Bundan əlavə, AMPH hər iki qrupdakı hüceyrəarası DOPAC səviyyəsinin dərhal və uzun müddətə azalmasına səbəb oldu. Bu tapıntı, əvvəlki tədqiqatların nəticələrinə və monoamin oksidazın - DA-nın deqradasiyasında iştirak edən bir fermentin inhibe edilməsində AMPH-nin məlum roluna uyğundur (Yaşıl və el Hait, 1978; Jones və digərləri, 1998; Curtis və Wang, 2007). Hər iki halda, NAcc-dəki hüceyrədənkənar dəyişikliklərin miqyası və müvəqqəti görünüşü SN və PB kişiləri arasında müqayisə edildi, bu, cüt əlaqələrin AMPH mükafatına təsirinin NAcc DA-nın sərbəst buraxılması və ya maddələr mübadiləsi ilə əlaqəli olmasının ehtimal olunmadığını göstərir.

Cüt bağlantı təcrübəsi AMPH ilə əlaqəli DA sərbəst buraxılmasına və ya maddələr mübadiləsinə təsir göstərməməsinə baxmayaraq, AMPH-nin NAcc DA reseptorunun bağlanmasına (yəni DA reseptorunun ifadəsi və / və ya yaxınlığı) təsir göstərmişdir. Məsələn, əvvəlki tədqiqatlara uyğun olaraq, AMPH müalicəsi SN kişilərdə NAcc D1R ifadəsini artırdı (Liu və digərləri, 2010) və cüt bağlama təcrübəsi də NAcc D1R məcburiyyətini artırdı (Aragona və digərləri, 2006). Lakin, AMPH-nin NAcc D1R bağlamasına təsiri SN kişilərlə müqayisədə PB kişilərində tərsinə çevrildi, çünki PB kişiləri AMPH müalicəsindən sonra D1R bağlamasında ciddi azalma göstərdi. NAcc D2R, cari və ya əvvəlki araşdırmalarda bağlanmış bir qrup fərq tapılmadı (Aragona və digərləri, 2006; Liu və digərləri, 2010). Birlikdə bu məlumatlar cüt bağlama təcrübəsi və AMPH təsirinin hər birinin SN kişilərdə NAcc içərisində D1R spesifik dəyişikliklərə səbəb olduğunu nümayiş etdirir. Bundan əlavə, AMPH SN və PB boşluqlarında NAcc D1R bağlamasına əks təsir göstərdiyindən, məlumatlarımız göstərir ki, sosial bağlanma AMPH-nin mezolimbik DA sisteminə təsirində mühüm vasitəçi amil ola bilər. Müvafiq olaraq, kokain, bakirə qadınlarda mesolimbik DA sistemi boyunca sağlam müsbət qan-oksigen səviyyəsindən asılı (BOLD) siqnal dəyişikliyinə səbəb oldu, lakin funksional maqnetik rezonans görüntüləmə ilə ölçülən laktasiya bəndlərində mənfi BOLD cavabı verildi (Ferris et al., 2005) - Sosial / cinsi təcrübənin sui-istifadə dərmanlarına neyrobioloji reaksiya baxımından əhəmiyyətli bir rol oynaya biləcəyini daha da göstərir. Yuxarıda göstərilənlər kimi reseptor bağlamasındakı dəyişikliklər davranışa çox təsir edə bilər, çünki beyinin sərbəst buraxılmış nörotransmitterlərə reaksiyasını dəyişdirir. Məsələn, SN kişilərdə, D1R bağlantısında AMPH-in təsirli artımı D1R-in daxili NAcc blokadası kimi AMPH kondisionerində mühüm rol oynaya bilər, lakin D2R deyil, inhibe edilmiş AMPH-in təsirli CPP-digər növlərdə olanlara uyğundur.Baker və digərləri, 1998; Pitchers et al., 2010). Beləliklə, PB kişilərində NAcc D1R məcburiyyətinin azalması AMPH kondisioner zamanı NAcc D1R aktivləşdirilməsini PB kişilərində AMPH-in təsirli CPP-nin olmaması ilə əlaqələndirdi. Birgə olaraq bu məlumatlar AMAH-in təsir etdiyi NAcc D1R ifadə / yaxınlıq səviyyəsində azalma cüt bağlantı təcrübəsinin AMPH mükafatına təsirinin əsasını təşkil etdiyini göstərir.

Tapıntılarımızla sui-istifadə və sosial davranış arasındakı əlaqəni araşdıran digər araşdırmalar arasındakı iki maraqlı paralelləri qeyd etməyə dəyər. Birincisi, cüt bağlanma və hər biri müstəqil təkrarlanan AMPH ifşa etməsi, kişi çanaq boşluğunun mezolimbik DA sistemində oxşar dəyişikliklərlə nəticələndi (yəni inkişaf etmiş D1R bağlama (Aragona və digərləri, 2006) və ifadə (Liu və digərləri, 2010) NAcc-də). Eynilə, cinsi təcrübə və psixostimulyatorların təkrar məruz qalması siçovullarda NAcc qabığının içərisində olan orta spiny neyronlarda dendritik bellərin sıxlığını artırdı (Robinson və Kolb, 1999; Pitchers et al., 2010). Bundan əlavə, əmizdirmə anbarlarında əmizdirmə və bakirə qadınlarda kokain qəbulu mezokortikolimbik sistemdə BOLD aktiv aktivliyin oxşar nümunələrini meydana gətirdi (Ferris et al., 2005). Birlikdə bu məlumatlar sui-istifadə dərmanları, sinir mexanizmlərini və uyğunlaşma davranışlarını vasitə edən sxemləri mənimsəməsi anlayışını dəstəkləyir (Panksepp və digərləri, 2002). İkincisi, məlumatlarımız göstərir ki, SN və PB kişilərində AMPH-yə olan diferensial neyrobioloji reaksiyalar AMPH ilə əlaqəli davranışlarda qrup fərqlərini əsas götürə bilər. Eynilə, laktasiya edən siçovullar, kokainə cavab olaraq mezokortikolimbik DA sistemində bir fəaliyyətin pozulduğunu göstərdilər (bakirə qadınlarda qeyd olunan aktivliyin artmasına qarşı)Ferris et al., 2005) və kokainin özünü idarə etməsində azalma (Hecht et al., 1999), sosial təcrübə ilə əlaqəli fizioloji dəyişikliklərin sui-istifadə dərmanlarının mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini əldə edə biləcəyi anlayışını daha da dəstəkləyir.

Yetkin yaşlarda güclü sosial əlaqələrin olması narkotik istifadəsinə olan həssaslığı azalda bilər (Kosten və s., 1987). Bununla birlikdə, bu davranış fenomeninin altındakı sinir mexanizmləri nisbətən naməlumdur - bəlkə də uyğun bir heyvan modelinin olmaması ilə əlaqədardır. Hazırkı araşdırmada, böyüklər sosial bağlantısının narkotik asılılığına olan həssaslığını qoruyan neyron mexanizmlərini araşdırmaq üçün bir heyvan modeli olaraq prairie çuxurunu qurduq. Əldə etdiyimiz tapıntılar cüt bağlantı təcrübəsinin AMPH-nin mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərinin azaldığını və mesolimbik DA sisteminin, xüsusən NAcc-dəki DA nörotransmissiyasının bu təsiri vasitə etdiyini göstərir. Bu tapıntılar, əvvəlki araşdırmalarımızla birlikdə (Liu və digərləri, 2010), narkotik istifadə / sui-istifadə və sosial bağlantı arasındakı qarşılıqlı əlaqəni əsaslandıran sinir mexanizmlərinin gələcəkdə araşdırılması üçün bir zəmin yaradın, bu da sonda narkotik istifadəsinin qarşısının alınması və ya müalicəsi mövzusunda əhəmiyyətli bir fikir verə bilər.

Təşəkkürlər

Claudia Liberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin və Adam Smith bu əlyazmanı tənqidi oxuduqlarına görə təşəkkür edirik. Bundan əlavə, Terry E. Robinson-a bu əlyazmanın ilkin layihəsini oxuduğuna və dəyərli təkliflərini verdiyinə görə təşəkkür edirik. Bu iş Milli Səhiyyə İnstitutları tərəfindən KAY-a DAF31-25570, HDDXXUMUM-01-dan JTC-yə və DAR48462-01, DAK19627-02 və MHR23048-01-dan ZXW-ə dəstək oldu.

REFERANSLAR

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Monogam prairie vole amfetamin mükafatı. Neurosci Lett. 2007; 418: 190 –194. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Kişi boşluqlarında ortaq üstünlük meydana gəlməsində nüvənin dopamin artırması üçün kritik bir rol. J Neurosci. 2003; 23: 3483 –3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin, monoqam cütlük bağlarının formalaşması və saxlanmasına fərqli dərəcədə vasitəçilik edir. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 –139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. SCH-23390 intraaccumbens administrasiyasının kokainlə əlaqəli lokomotivə və şərtli yer seçiminə təsiri. Sinaps. 1998; 30: 181 –193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Ətraf mühitin zənginləşməsi qadın və kişi sıçanlarında amfetaminin intravenöz özünü idarə etməsini azaldır. Psixofarmakologiya (Berl) 2001; 155: 278-284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. Ətraf mühitin zənginləşdirilməsi lokomotor həssaslaşmanı azaldır, lakin amfetaminin gətirdiyi in vitro dopamin azad olunmaz. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 397-405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Günəş SW. Əlavələr, yeniyetmələrin səlahiyyətləri və maddə istifadəsi: risk davranışlarının öyrənilməsində inkişaf mülahizələri. Subst istifadəsi sui-istifadə. 2000; 35: 1177 –1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Selektiv dopamin D (1) və D (2) antaqonistləri tərəfindən kokainin özünü idarəetmə antaqonizmi. Behav Pharmacol. 1990; 1: 355 –363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Mükafat ayrılması. Trends Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
  10. Brennan KA, Shaver PR. Yetkin qoşmaların ölçüləri, tənzimləmə və romantik münasibətlərin fəaliyyətinə təsir göstərir. Şəxsiyyət və sosial psixologiya bülleteni. 1995; 21: 267 –283.
  11. Kaspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Qoşma tərzinin töhfələri və qeyri-qanuni maddələrin ömrü boyu istifadəsinə sosial dəstək hesab olunur. Addict Behav. 2005; 30: 1007 –1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Siçanlarda etanolla əlaqəli vizual replikaya Pavlovian yanaşmasının sürətli induksiyası. Psixofarmakologiya (Berl) 2007; 192: 231-241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Mikrotin kemiricilərdə amfetamin təsiri: Monoqam və bədxassəli vole növlərindən istifadə edərək müqayisəli bir araşdırma. Nevrologiya. 2007; 148: 857 –866. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. İnsanlar tərəfindən istismar edilən dərmanlar sərbəst hərəkət edən siçovulların mesolimbik sistemində sinaptik dopamin konsentrasiyalarını artırır. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Qiymət JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Qiymət JL, Mathis CA. İnsan ventral striatumda amfetamin səbəbli dopamin salınması eforiya ilə əlaqələndirir. Biol Psixiatriya. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Yetkinlərdə marixuanadan başqa qeyri-qanuni dərmanlardan istifadə: sosial əlaqə nə dərəcədə vacibdir və hansı etnik qruplar üçün? Subst istifadəsi sui-istifadə. 1999; 34: 317 –346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Pup əmizdirməsi kokaindən daha faydalıdır: funksional maqnetik rezonans görüntüsü və üçölçülü hesablama analizi. J Neurosci. 2005; 25: 149 –156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. D-amfetamin-əmələ gələn davranışçı həssaslaşmadan sonra cinsi davranışın asanlaşdırılması və kişi sıçanlarının nüvəli akumbensində inkişaf etmiş dopamin efflux. J Neurosci. 1999; 19: 456-463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Nüvə accumbensindəki Dopamin D2 reseptorları qadın prairie boşluqlarında (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci-lərə sosial bağlılıq üçün vacibdir. 2000; 114: 173 –183. [PubMed]
  20. Yaşıl AL, el Hait MA. Siçan beyin monoamin oksidazın inhibe edilməsi (+) - in vivo-da amfetamin. J Pharm Pharmacol. 1978; 30: 262 –263. [PubMed]
  21. Yaşıl TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Ətraf mühitin zənginləşdirilməsi siçovullarda venadaxili amfetamin özünü idarəetmə səviyyəsini azaldır: sabit və mütərəqqi nisbət cədvəlləri üçün doz cavab tədbirləri. Psixofarmakologiya (Berl) 2002; 162: 373-378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Nizə NE, Nizə LP. Qadın siçovullarında reproduktiv proses boyunca venadaxili kokainə cavab verən mütərəqqi nisbətdəki dəyişikliklər. Dev Psixobiol. 1999; 35: 136 –145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Mezakumumbens dopamin sistemindəki kokainin elektrofizyolojik təsiri: təkrar qəbul. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 251: 833 –839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Dopamin çatışmazlığı olan siçanlarda morfin mükafatı. Təbiət. 2005; 438: 854 –857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. Cüt bağlantılar üçün bir cinsə aid bir mexanizm: monogamous boşluqlarda oksitosin və tərəfdaş üstünlük təşkil etməsi. Behav Neurosci. 1995; 109: 782 –789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Dopamin daşıyıcısı olmayan siçanlarda amfetamin təsir mexanizmi aşkar edilmişdir. J Neurosci. 1998; 18: 1979 –1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Yenidoğan siçovulunda təkrar təcrid amfetamin problemindən sonra yetkinlik yaşına çatmayanlarda davranış və ventral striatal dopamin sərbəst buraxılmasına səbəb olur. Behav Neurosci. 1996; 110: 1435 –1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. Narkomaniyanın neyrobiologiyası. J Neuropsixiatriya Klinikası Neurosci. 1997; 9: 482 –497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Neonatal təcrid təcrübəsi olan yetkin kişi siçovullarında kokainə qarşı neyrokimyəvi və davranış reaksiyaları. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 661 –667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Ailə quruculuğu və tiryək istismarının təkrarlanması üçün qarşılıqlı əlaqə. Am J Narkotik alkoqoldan sui-istifadə. 1987; 13: 387 –399. [PubMed]
  31. Leyton M. İstək neyrobiologiyası: dopamin və insanlarda əhval və motivasiya vəziyyətlərinin tənzimlənməsi. In: Kringelback ML, Berridge KC, redaktorlar. Beynin zövqləri. New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2010. s. 222 - 243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin monogam gəmirici növdə sosial bağlantının amfetamin təsirli təsirini təmin edir. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2010; 107: 1217-1222. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. İki müsbət gücləndirici stimullaşdırmanın müqayisəsi: doğuşdan sonrakı dövrdə bala və kokain. Behav Neurosci. 2001; 115: 683 –694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Nüvə içərisində katexolamin xəritələşməsi böyüyür: qabıqda və nüvədəki norepinefrin və dopaminlə bazal və amfetamin stimullaşdırılmış təsirində fərqlər. J Neurochem. 2007; 100: 1247 –1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Bağımlılıq üçün ortaq bir molekulyar yol varmı? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Beyin emosional sistemlərinin asılılıqdakı rolu: neyro-təkamül perspektivi və yeni 'öz hesabat' heyvan modeli. Asılılıq. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
  37. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Mezolimbik sistemdə neyroplastiklik təbii mükafat və sonradan mükafatın qaçılmaz olması ilə nəticələnir. Biol Psixiatriya. 2010; 67: 872-879. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Xroniki amfetamin administrasiyası tərəfindən istehsal olunan beyində dəyişikliklər və davranışlar: amfetamin psixozunun heyvan modellərinin nəzərdən keçirilməsi və qiymətləndirilməsi. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Amfetamin və ya kokain ilə təkrar müalicədən sonra nüvənin böyüdülməsi və prefrontal korteksdəki dendritlərin və dendritik bellərin morfologiyasında dəyişikliklər. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1598 –1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Yaşayış şəraiti amfetaminin damardaxili özünü idarə etməsinə təsir göstərmir. Farmakol Biokim Behav. 1988; 31: 59 –62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. Ətraf mühitin təsiri altında olan siçovullarda kokainin özünü idarə etməsi: Narkomaniya etiologiyası üçün təsirlər. Neurosci Lett. 1987; 81: 227 –231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Qadın siçovulunun doğuşdan sonrakı dövrü boyunca kokainin təşviqedici qabiliyyəti. Psixofarmakologiya (Berl) 2008; 199: 119-130. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  43. Pilləkənlər DJ, Klein ED, Bardo MT. Ətraf mühitin zənginləşməsinin amfetamin özünü idarəetmə və sukroz ilə qorunan reaksiyaların yox olmasına və bərpa olunmasına təsiri. Behav Pharmacol. 2006; 17: 597 –604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Solitarius nucleus trigus amin turşusu neyrotransmitterləri: in vivo mikrodializ tədqiqatı. J Neurochem. 1993; 61: 2089 –2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. İnsanlarda psixostimulyatorların gücləndirici təsiri beyin dopamin artması və D (2) reseptorlarının artması ilə əlaqələndirilir. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 291: 409 –415. [PubMed]
  46. Vungxanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Qoşma tərzinin ailə tarixinə alkoqolizm və spirt istifadəsi pozğunluqlarının erkən yetkinlik dövründə əlaqəsi. Narkotik alkoqoldan asılıdır. 2004; 75: 47 –53. [PubMed]
  47. White NM, Chai SC, Hamdani S. Morfinin şərtli replika üstünlüklərini öyrənmək: replika konfiqurasiyası lezyonların təsirini müəyyənləşdirir. Farmakol Biokim Behav. 2005; 81: 786 –796. [PubMed]
  48. Yokel RA, Aqil RA. Siçovullarda pimoziddən sonra amfetamin üçün artan qolu: Dopamin mükafatı nəzəriyyəsi üçün nəticələr. Elm. 1975; 187: 547 –549. [PubMed]
  49. Gənc KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Sui-istifadə və sosial davranış dərmanları arasındakı qarşılıqlı əlaqələrin tənzimlənməsində mezokortikolimbik dopamin rolu. Neurosci Biobehav Rev. 2011a; 35: 498-515. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  50. Gənc KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetamin, monoqamlı qadın prairie vole'də davranışı və mesokortikolimbik dopamin reseptor ifadəsini dəyişdirir. Beyin Res. 2011b; 1367: 213-222. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]