Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Highlights
- • Hiperseksual pozğunluğu olan xəstələr CRH geninin bir yerində metilatiyanın səviyyəsini azaldırdılar.
- • Hiperseksual pozuqluğu olan xəstələr sağlam könüllülərə nisbətən daha yüksək (TNF) -a səviyyəsinə malik idi.
mücərrəd
DSM 5-da diaqnoz kimi təqdim edilən kompulsivlik, dürtüsellik və davranış asılılığı komponentləri ilə parafil olmayan cinsi istək bozukluğu kimi təyin olunan Hypersexual Disorder (HD), ümumi nörotransmitter sistemləri və tənzimlənmiş hipotalamik-hipofiziya sistemləri daxil olmaqla maddə istifadəsi bozukluğu ilə bəzi üst-üstə düşən xüsusiyyətləri paylaşır -adrenal (HPA) eksen funksiyası. 67 HD kişi xəstəlikləri və 39 kişi sağlam könüllülərdən ibarət olan bu çalışmada, epigenetik profilin modifikasiyasının hiperseksualizm ilə əlaqəli olduğu HPA-eksenli birləşdirilmiş CpG-saytlarını müəyyən etmək məqsədi daşıyırdıq.
Genom geniş metilasyon nümunəsi 850 K CpG sahələri üzərində metillənmə vəziyyətini ölçən Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip-dən istifadə edərək tam qanla ölçüldü. Analizdən əvvəl, qlobal DNT methylation nümunəsi standart protokollara uyğun olaraq əvvəldən işlənmiş və ağ qan hüceyrə növü heterojenliyi üçün düzəldilmişdir. Aşağıdakı HPA eksenli birləşən genlərin 2000 bp transkripsiyaya başlanğıc sahəsinin CpG saytlarını daxil etdik: Corticotropin azad hormon (CRH), kortikotropin azad hormon bağlayıcı protein (CRHBP), kortikotropin azad hormon reseptoru 1 (CRHR1), kortikotropin azad hormon reseptor 2 (CRHR2), FKBP5 və glukokortikoid reseptoru (NR3C1). Biz depressiyaya düzəliş edən, hypersexualityin kateqoriyalara dəyişən dəyişkənliyinə methylation M-dəyərlərinin çox lineer reqressiya modelləri tətbiq etdik, Deksametazon TNF-alfa və IL-6 plazma səviyyələrində uşaqlıq travma sorğusunun ümumi bal və qeyri-təzyiq statusu.
Test edilmiş 76 fərdi CpG sahəsindən dördü CRH, CRHR0.05 və NR2C3 genləri ilə əlaqəli olaraq nominal dərəcədə əhəmiyyətlidir (p <1). Cg23409074 – 48 bp-nin yuxarı hissəsində transkripsiya başlanğıc sahəsi CRH geninin - FDR-üsulu ilə çoxlu testlər üçün düzəlişlər etdikdən sonra hiperseksüel xəstələrdə əhəmiyyətli dərəcədə hypomethyated edilmişdir. CG23409074'in methylation səviyyələri 11 sağlam kişi subyektlərinin müstəqil qrupunda CRH geninin gen ekspresyonu ilə pozitiv korrelyasiya edilmişdir. Müəyyən edilmiş CRH sahəsindəki metilasyon səviyyəsi, cg23409074, qan və dörd müxtəlif beyin bölgəsi arasında əhəmiyyətli dərəcədə korrelyasiya edilmişdir.
CRH, asılılıq proseslərində əsas rol oynayan beyində neyroendokrin stress reaksiyalarının mühüm bir inteqratorudur. Bizim nəticələri kişilərdə hiperseksual pozğunluqla əlaqəli CRH genində epigenetik dəyişikliklər göstərir.
Müzakirə
Bu çalışmada, hiperseksüel bozukluğu olan erkek hastaların, CRH geninin transkripsiyon başlangıç alanının yukarısında 23409074 bp olan bir metilasyon yerinde (cg48) yerinde metilasyon düzeylerini azalttığını bulduk. Ayrıca, bu metilasyon yeri sağlam kişilərin müstəqil kohortunda CRH gen ifadəsi ilə əhəmiyyətli dərəcədə pozitivdir. Hiperseksual pozğunluqla bağlı epigenetik dəyişikliklər haqqında ilk məlumatımız bizim bilikimizə görədir. 850K CpG saytları üzərindən genom geniş metilləmə fişlərini istifadə etdik, Lakin, hiperseksual pozuqluğu olan kişilərdə HPA pozuqluqlarının aradan qaldırılmasına dair əvvəlki məlumatlara əsaslanaraq (Chatzittofis et al., 2016), HPA ekseninin aday genlərinə hədəfli bir yanaşma tətbiq etdik.
CRH, beyindəki nöroendokrin stres reaksiyalarının, davranışı və avtonom sinir sistemini modulyasiya edən (Arborelius et al., 1999), eləcə də nöroplastisitədə əhəmiyyətli bir inteqratordur (Regev & Baram, 2014). Asılılıq neyrobiologiyası çərçivəsində hiperseksual bozukluğu nəzərə alaraq, CRH-nin bağımlılık prosesində əsas rola sahib olduğu yaxşı təsbit edilmişdir (Zorrilla et al., 2014). Gəmiricilər modellərində, CRF sistemi, mərkəzi genişlənmiş amigdaladakı hərəkətlər vasitəsilə asılılığı artırır, narahatlıq kimi davranışlar, mükafat kəsirləri, kompulsiv dərmanların özünü idarə etməsi və streslə əlaqəli dərman axtarma davranışları meydana gətirir (Zorrilla et al., 2014). Bundan əlavə, medial prefrontal korteksdə CRF nöronlarının aktivləşdirilməsi HD subyektlərində görülən nəzarətin itirilməsinə səbəb ola bilər. Xroniki dərman istifadəsinin, ACTH səviyyəsinin artması ilə hiperaktiv bir HPA oxuna gətirib çıxardığı, CRH isə dərman qəbul etmədən stressə mənfi təsir edici reaksiyaların vasitəçiliyində mərkəzi rol oynadığı göstərilmişdir (Kakko və digərləri, 2008; Koob və digərləri, 2014). Eynilə, hiperseksual bozukluğu olan kişi xəstələrində daha yüksək ACTH səviyyələrinə və CRH genindəki epigenetik dəyişikliklərə sahib hiperaktiv bir HPA oxu, yeni bir mənfi emosional allostatik vəziyyətlə, boş bir səylə hiperseksual davranışı qoruyaraq, özlem və relaps dairəsinə səbəb ola bilər. disforik emosional vəziyyəti kompensasiya etmək. Disforik əhval-ruhiyyəyə və / və ya stresli həyat hadisələrinə cavab olaraq cinsi xəyallara, çağırışlara və ya davranışlara təkrar-təkrar girmək, hiperseksual pozğunluğun təklif olunan diaqnostik meyarlarında əsas simptomlardır (Kafka, 2010). Bir CRH geninin hipometilləşdirmə ilə əlaqəli metilasyon lokusu cütlüyünə dair tapıntılarımız birləşdi müstəqil kohortda gen ifadəsi ilə birlikdə, molekulyar səviyyədə hiperseksual xəstəlik olan kişilərdə əvvəlki HPA ekseninin tənzimlənməsi aşkar edilmişdir. Qəhrəmanın özünü idarə etmə davranışı bir heyvan modelində (McFalls və s., 2016) metilasyon dəyişmələri ilə qismən tənzimlənən diferensial CRH siqnal geni ifadəsi ilə əlaqələndirilmişdir və promoter metilinin CRH ifadəsinin təsvirinə təsiri olduğu bildirilmişdir (Chen et al. 2012). Bununla birlikdə, CRH gen locusunda metilasyon fərqinin böyüklüyü (cg23409074) olduqca aşağı idi (ortalama fərq təxminən 1.60%) və fizioloji əhəmiyyəti incə methylation dəyişikliklər tam aydın deyil. Baxmayaraq ki, ədəbiyyatın artan bir bədəni var xüsusi genlər, incə geniş transkripsiyalı və translational nəticələri təklif edir metilasyon dəyişmələri (1-5%), xüsusən də depressiya və ya depressiya kimi kompleks multifaktorial sindromlarda şizofreniya (Leenen və digərləri, 2016).
Bu çalışmada, HPA-ekseniyle əlaqəli genlərin metillanması ve hiperseksual bozukluk arasında birləşmə analizleri ile ilgili depresyon, DST non-suppression statusu, CTQ toplam puan ve TNF-alfa plazma düzeyleri kimi ən uyğun karıştırıcıları aldık . Maraqlıdır ki, hiperseksual pozğunluğu olan xəstələr sağlam könüllülərlə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə yüksəkdir (TNF) -a (Jokinen və s., 2016). Buna görə glucocorticoids və iltihab arasında qarşılıqlı əlaqə və TNF-alfa qrup fərqləri və IL-6 səviyyələri xəstələr və sağlam idarələr arasında iltihab göstəricilərini covariates olaraq istifadə etdik aşağı səviyyəli neyroinflammiyanın potensial şişkinliyini nəzərə alır. Böyük depressiya, bipolyar bozukluk və şizofreniya (Danzer və digərləri, 2008) daxil olmaqla bir sıra psixiatrik pozğunluqların baş verdiyi patofizyolojideki immunitet tənzimlənməsi əhəmiyyətlidir. Aşağı dərəcəli nöroinflammasiya HPA eksenli tənzimləmə (Horowitz və s., 2013) olan xəstələrdə tez-tez görüləcək və inflammatuar fərziyyə psixo-neyroimmunoloji disfunksiyaların rolunu vurğulayır (Zunszain et al., 2013). Iltihab və qlükokortikoid siqnallarının birbaşa qarşılıqlı təsir olmadan eyni strukturlarda və proseslərdə müstəqil şəkildə hərəkət edə biləcəyi mümkündür ki, bu da əlavə təsirlərə təsir göstərə bilər; HD ilə bu cohortlu kişilərdə HPA ekssimal tənzimləmə baxımından (Jokinen və digərləri, 2016) sağlam kişilərlə müqayisədə TNFα səviyyələri yüksəkdir. As əvvəllər bildirildi (Chatzittofis et al., 2016), antidepresan dərman və ya depressiya şiddəti Bu iş əhalisində HPA funksiyası tədbirləri ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqələndirilmişdir.
Bundan əlavə, bu araşdırmada, xəstələrin sağlam nəzarətlə müqayisədə daha çox erkən həyat çətinliyini bildirdikləri və uşaqlıq travmasının epigenoma təsirləri məlum olduğu üçün, regresyon modellərində uşaqlığın mümkün qarışıq təsirini nəzərə almaq üçün erkən həyat çətinliyini istifadə etdik. metilasyon qanunauyğunluqları üzərində travma. Erkən həyat çətinliyi ilə əlaqəli HPA-ox tənzimlənməsi, həssaslığı və uşaqlıq çətinliyinin təsirlərinin kompensasiya edilməsinə yönəlmiş səyləri əks etdirir (Heim və digərləri 2008) və erkən həyat çətinliyi HPA oxu ilə əlaqəli genlərin epigenetik dəyişiklikləri ilə əlaqəlidir (Turecki & Meaney, 2016).
Hiperseksual pozğunluğun konseptualləşməsi intensiv olaraq müzakirə olunmuşdur və diaqnoz DSM-5-da qəbul edilməməsinə baxmayaraq, tədqiqat sahəsində hiperseksual xəstəlik üçün təklif olunan diaqnostik meyarlar üçün yüksək etibarlılıq və etibarlılıq göstərilmişdir (Reid et al. , 2012).
Tədqiqatın qüvvələri hiperseksual pozğunluğu, sağlam könüllülərin yaş qrupuna nəzarət qrupu, indiki və ya keçmiş psixiatrik pozuntuları olmayan, habelə böyük psixiatrik xəstəliklər və ağır travmatik təcrübələr olmadan ailə vəziyyəti olmadan hərtərəfli diaqnostikası olan nisbətən homogen xəstə populyasiyadır. Bundan başqa, uşaqlıq dövründə baş verən zəiflik, depressiya, neyroinflamatuar markerlər və dexametazon test nəticələri kimi mümkün müdaxilələrin nəzərdən keçirilməsi güc olaraq qiymətləndirilə bilər.
Bəzi məhdudiyyətlər: erkən həyatda baş verən zəifliyin və tədqiqatın kəsişməsiz dizaynının özünü göstərməsi, niyə səbəb ola biləcəyinə dair heç bir nəticə vermir. Bundan əlavə, hiperseksual pozuqluğu olan kişilərdə epigenomiya tədqiq edən ilk tədqiqat olduğundan, bizim tapıntılarımızı HD subyektlərin müstəqil qrupunda əks etdirmək olardı. Bundan əlavə, cg23409074-nun sağlam nəzarətdə olan CRH geninin gen ifadəsi ilə əlaqəli olduğu göstərilmişdir ki, bu da HD subyektlərində baş verən dəyişiklikləri necə göstərə bilər və nə dərəcədə göstərilməmişdir? CRF ölçüsü tədqiqat üçün dəyərli olardı. HD ilə kişilərdə CRH potensial diferensial ifadə modelini araşdırmaq üçün daha çox işə ehtiyac var. An bütün qan CRH komponentinin metilliliyi beynə təsirləri əks etdirdiyindən vacib məsələdir. Bütün qan və beyin arasındakı metilatı müqayisə etmək üçün etibarlı bir vasitə istifadə edərək, metilasyon səviyyələrini at müəyyən edilmiş CRH sahəsi, cg23409074, qan və dörd fərqli arasında əhəmiyyətli dərəcədə korrelyasiya edilmişdir beyin bölgələrində, prefrontal korteks üçün ən güclü korrelyasiya ilə, stress reaksiyasının əsas tənzimləyicisi. Bu, tam qanla müşahidə olunan diferensial metilasyon statusu verə biləcəyini göstərir müəyyən beyin bölgələrində meydana gələn dəyişiklikləri əks etdirir. Bundan əlavə, metilləşmə və ifadənin assosiasiya təhlili sağlam könüllülərin nisbətən kiçik bir qrupunda aparılmış və güclü modellərdə əhəmiyyətli olmuşdur, lakin Pearson korrelyasiyası ilə deyil. Bu çakışan nəticənin izah edilə bilər ki, möhkəm linear modellər kiçik bir nümunə ölçüsü halında istifadə edilmək tövsiyə olunur, nəticələrə meylli ola bilən məlumatlarda (Joubert və s., 2012) hər hansı bir çıxdıqları və ya heteroscedastikliyi hesablamaq üçün. Bundan əlavə, korrelyasiya analizlərini fərdi olaraq həyata keçirməklə, fərdiləşdirilmiş fərziyyələrə görə konfiqurasiya ehtimalını çox azaldar, Digər hesablanmayan potensial əmələ gətirən amillər, məsələn, diyet nümunələri və ya prandial vəziyyətlərdə (Rask-Andersen və digərləri, 2016) və yox DST zamanı deksametazon plazma konsentrasiyaları üçün nəzarət (Menke et al., 2016).
Son olaraq epigenetik bulgularımız idi CRH genində, hiperseksual pozuqluğu olan kişilərdə, asılılıq nörobiyolojisi ilə bağlı ədəbiyyata qoşulma, hiperseksual pozğunluğun patofizyolojik bioloji mexanizmlərini aydınlaşdırmağa kömək edə bilər.
;