Dopamin tərəfindən glutamateriq ötürülmənin modulyasiyası: Parkinson, Huntington və Bağımlılıq xəstəliklərinə diqqət (2015)

Get:

mücərrəd

giriş

Dopamin (DA) motor və idrak funksiyalarında, həmçinin mükafat emalında mühüm rol oynayaraq neyromodülatör rolunu oynayan bir katekolamindir.

DA ötürülməsi haqqında əsas anlayışımız həm Substantia Nigra pars compacta (SNc-A9), həm də Ventral Tegmental Area (VTA-A10) - ni əhatə edən orta beyin DA sisteminin tədqiqatlarından irəli gəlir. Birincisi, DA neyronlarının dorsal striatuma istiqamətləndirdiyi və incə motor funksiyalarının idarə edilməsində mərkəzi rol oynadığı nigrostriatal yolun başlanğıcındadır. Bunun əvəzinə VTA daxilindəki DA neyronları mesostriatal yolu və ventral striatum (və ya Nucleus accumbens, NaC) layihəsini meydana gətirir, mükafat işlənməsində mühüm rol oynayır (Paillé et al., 2010; Tritsch və Sabatini, 2012). Ho DA beynindəki bütün bu fərqli funksiyaları formalaşdırırmı? Hər iki dövrədə DA, əsas neyronlara qlutamaterjik girişləri tənzimləyən və buna görə də striatal çıxışı tənzimləyən bir neyromodülatör rolunu oynayır. Striatal neyronların 95% -dən çoxu Orta Spiny Neyronları ilə təmsil olunur (MSNlər; Kreitzer, 2009) DA girişlərində qlutamaterjik proqnozlar və simmetrik təmaslarla asimmetrik sinapslar əmələ gətirir. Buna görə də, DA neyronlarının fəaliyyəti və DA-nın ardından sinaptik yarığa yaxın olması sinaptik ötürülmə, daxili həyəcanlılıq və dendritik inteqrasiyaya sürətlə təsir göstərir. (Tritsch və Sabatini, 2012), beyindəki DA-nın fərqli funksiyalarını qismən izah edir. Əhəmiyyətli DA, glutamatergik girişlərdə və ya GABAergic və Cholinergic interneuronlara eksitativ girişləri modullayaraq D2-R-də hərəkət etməklə, MSN-lərə yaxınlaşma effekti ilə glutamatergik ötürülməni tənzimləyə bilər.

Interestingly, Parkinson, Huntington və asılılıq ilə əlaqəli xəstəliklər də daxil olmaqla bir neçə nörodejenerativ və nöropsikiyatrik xəstəliklər, striatum daxilində glutamat və DA siqnalının bir tənzimlənməsini göstərir. Bu araşdırmada diqqətimizi nigrostriatal və mezostriatal dövrələrdə DA tərəfindən glutamaterjik ötürülmənin modulyasiyasını əsas götürən mexanizmlərə yönəldəcək (Şəkil. (Şəkil 11).

  

Şəkil 1

Nigrostriatal və Mezostriatal sxemlər. Nigrostriatal və mezostriatal sxemlərə həyəcan verici girişlərin sagittal görünüşü.

Nigrostriatal dövrə

SNc layihəsinin DA neyronları dorsal striatuma. Bu quruluş əsasən aksonal proqnozlarına və DA reseptor ifadələrinə görə iki populyasiyada təsnif edilən MSN-lər tərəfindən məskunlaşmışdır.

• DA reseptor tipli 1 (D1R) - tərkibli MSNlər birbaşa yol yaradır və aksonları bazal ganglionun GABAergic çıxış nüvələrinə, to Globus Pallidus (GPi) və Substantia Nigra pars reticulata (SNr) daxili seqmenti, öz növbəsində talamusun motor nüvələrinə öz afferasiyalarını göndərir.
• DA reseptoru tipli 2 (D2R), tutan MSNlər dolayı yol təşkil edir və öz aksonlarını Globus Pallidusun (GPe) xarici seqmentinə göndərir, bu da öz növbəsində Sub-Thalamic Nucleusun (STN) glutamaterjik neyronlarına istiqamət verir. STN neyronları, sonra aksonları bazal ganglia çıxış nüvələrinə (GPi və SNr) göndərirlər, burada inhibitor çıxış neyronlarında həyəcan verici sinapslar meydana gəlir.

Birbaşa və dolayı yolun aktivləşdirilməsi hərəkətə əks təsir göstərir:

1. birbaşa yolun aktivləşdirilməsi talamokortikal proqnozları ləğv edir və hərəkətləri asanlaşdıran kortikal premotor sxemlərin aktivləşməsinə səbəb olur.
2. Bunun əvəzinə dolayı yolun aktivləşdirilməsi, talotokortikal proyeksiya neyronlarını premotor sürücüsünü azaldır və hərəkətləri inhibə edir (Kreitzer və Malenka, 2008).

• Maraqlıdır ki, bu model bu yaxınlarda etiraz edildi və iki yolun struktur və funksional bir-biri ilə əlaqəli olması təklif edildi (Dunah və Standaert, 2001; Calabresi və digərləri, 2014).

D1R və ya D2R-də hərəkət etməklə, DA birbaşa və dolayı yolun fəaliyyətini fərqli şəkildə modulyasiya edir, həm striatumdakı MSN-lərin hərəkətliliyini nəzarətdə saxlayır, həm də fərqli glutamaterjik girişlərdə sinaptik plastisiyanı idarə edir. Dorsal striatum üzərində glutamatergik afferentlərin əksəriyyəti korteks və talamusda əmələ gəlir. Kortikostriatal afferlər motor və bilişsel məlumatlara sahib ola bilsə də, thalamostriatal olanlar mükafatların cəldliyi və oyanıqlığı üçün məlumat çatdırırlar (Huerta-Ocampo et al., 2014). Bu mənzərəyə baxmayaraq, həm kortikostriatal, həm də talamostriatal terminallar D1 və D2 MSN-lərlə sinaptik təmaslar qurur və girişlərinin yaxınlaşması onların eyni şəkildə MSN-lərin aktivləşdirilməsində iştirak etdiklərini göstərir.

Bu yollarda dərin funksional fərqlər aşkar edilmişdir, sinaptik funksiyalardakı girişdən asılı fərqləri təklif etmək (Smeal et al., 2008). Gələcək tədqiqatlar birbaşa və dolayı striatal yolları və onların funksional təsirləri üzərində giriş seqreqasiyasını araşdırmaq üçün lazımdır.

Mezostriatal dövrə

Bu dövrə, VA-da, DA neyronlarının ventral striatumun D1 və D2 MSN-lərinə keçdiyi yerdən başlayır. D1 və D2 MSN-lərin ventral striatumda olması yaxşı qurulsa da, NAc-dan proqnozların dorsal striatum üçün bu qədər bölünməməsinə dair bir çox dəlil var. Həqiqətən, həm D1, həm də D2 MSN-lərin ventral palliduma yönəldildiyi göstərilmişdir, D1 MSN-lər də birbaşa VTA-ya layihə edə bilər (Lu et al., 1998; Zhou və digərləri, 2003; Smith və digərləri, 2013). Bu fərqlərə baxmayaraq NAc-dakı D1 və D2 MSN-lərin fərqli elektrofizyolojik xüsusiyyətlərə sahib olması yaxşı müəyyən edilmişdir. (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2011b, 2014b) və VTA stimullaşdırılmasına fərqli cavab verin (Grueter et al., 2010; Paillé et al., 2010). MSN ehtiva edən D1 və D2-nin bu dəqiq ayrılmasına baxmayaraq, həm D1R, həm də D2Rs olan neyronların kiçik bir populyasiyasının mövcudluğunu qeyd etmək lazımdır (Matamales et al., 2009).

Nigrostriatal dövrə bənzər şəkildə DA, prefrontal korteksdən, amigdala və hipokampusdan glutamatergik sinaptik girişləri modulyasiya edir və birləşdirir. Maraqlıdır ki, D1 və D2 MSN-lərinə müxtəlif həyəcan verici girişlərdə sinaptik plastisiyanın müxtəlif formaları DA siqnalı ilə üst-üstə düşən neyron fəaliyyətinin xüsusi mükafatla əlaqəli davranış nəticələri üçün ehtiyac duyulduğunu bildirmişdir (Paillé et al.) 2010; Pascoli et al., 2014b).

DA reseptorları və siqnal yolları

DA ötürülməsi Guanine nukleotid bağlayıcı Protein Cütlü Reseptorları (GPCR) ilə vasitəçilik edilir. Bunlar ikinci mesajlaşmaların meydana gəlməsinə və sonrakı siqnal kaskadlarının aktivləşməsinə və ya inhibə edilməsinə səbəb olan G-zülallarla birləşdirilmiş yeddi transmembran sahələri olan metabotrop reseptorlardır. İndiyə qədər beş fərqli DA reseptoru klonlanmış olsa da, quruluşlarına və farmakoloji xüsusiyyətlərinə görə onları iki əsas populyasiyada təsnif etmək mümkündür: (a) CAMP istehsalını stimullaşdıran D1 kimi reseptorlar (D1 və D5); və (b) DHNUMX-a bənzər reseptorlar (D2, D2 və D3), hüceyrədaxili CAMP səviyyəsini azaldır. D4 və D1 kimi reseptorların cAMP konsentrasiyasını əks istiqamətdə modulyasiya etmək qabiliyyəti və beləliklə aşağı siqnal ötürülməsi xüsusi G zülalları ilə qarşılıqlı təsirindən asılıdır.

D1 bənzər reseptorlar beyində ən yüksək dərəcədə ifadə olunan DA reseptorlarıdır, əsasən beyin daxilində lokallaşdırılmış və D2-a bənzəyən ailəyə nisbətən yüksək qorunmuş bir ardıcıllığa malikdirlər (Tritsch və Sabatini, 2012). DA'nın D1 kimi reseptorlarla bağlanması adenil siklaz aktivliyinin artmasına və cAMP səviyyəsinin ardıcıl qalxmasına səbəb olur. Bu yol protein kinaz A (PKA) və müxtəlif substratların fosforlaşmasını aktivləşdirir, həmçinin ümumi D1R reaksiyasına töhfə verən dərhal erkən gen ifadəsinin induksiyasına səbəb olur (Beaulieu və Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (DA və cAMP tərəfindən tənzimlənən fosfoprotein, 32kDa), DA tərəfindən aktivləşdirilən ən çox öyrənilən PKA substratlarından biridir və məlumatların dopaminoetseptiv neyronlara inteqrasiyası üçün bir mexanizm təqdim edir (Svenningsson et al., 2004). Protein Fosfataz-1 (PP-1), DARPP-32 nəzarəti ilə neyron həyəcanlılığı, həmçinin glutamatergik ötürülməsini tənzimləyir. CAMP / PKA / DARPP-32 yolunun aktivləşdirilməsi həqiqətən LN tipli Ca2 + kanallarının açılmasını artırır ki, bu da MSN-lərin daha yüksək həyəcan səviyyəsinə keçməsinə kömək edir (Vergara et al., 2003). Eyni zamanda, bu yolun aktivləşməsi həm AMPAR-ların, həm də NMDAR-ların DA siqnal verərək glutamaterjik ötürülməsinə birbaşa nəzarət etmək üçün bir mexanizm təmin edən fosforlaşmasına kömək edir (Snyder et al., 1998, 2005).

D2R aktivləşdirilməsindən sonra bir çox modulyator effekt var. Əvvəla, bu reseptorlar Gi / o zülalları ilə birləşdirilir və onların aktivləşdirilməsi DARPP-32 kimi aşağı axan zülalların (PKA hədəfləri) fosforlanmasını azaldaraq, CAMP siqnalını mənfi cəhətdən modullaşdırır. Eyni zamanda, D2R-in Gation alt bölmələri vasitəsilə aktivləşməsi L tipli Ca-nı inhibə edir²⁺ kanalları bağlayır və G-protein ilə birləşdirilmiş daxili Düzəldici kalium (K.)⁺) neyron həyəcanının azalmasına və DA (Kebabian və Greengard) sintezində və sərbəstləşməsində azalmaya səbəb olan kanallar (GIRK) 1971). Bundan əlavə, D2R-lər, həmçinin qlutamatın salınmasına təsir edən həyəcanverici girişlərə və Ach azad edilməsinin azaldılmasına töhfə verən striatumdakı ChaT interneuronlarına yerləşdirilir (Surmeier et al.) 2007).

Maraqlıdır ki, DA, tonik və ya phasic DA salınması zamanı birbaşa və dolayı yola fərqli bir təsir göstərərək D1R-lərə nisbətən D2R-lərə nisbətən daha aşağı bir yaxınlığa malikdir. Həqiqətən, phasic azad D1R-lərin limbik girişləri asanlaşdırmaq üçün aktivləşdirilməsi təklif edilmişdir, tonik buraxılışı iki istiqamətli D2R'ları PFC girişlərində aktivləşdirir (Floresco et al., 2003; Goto və Grace, 2005; Goto et al., 2007). DA'nın qəbul etdiyi beyin bölgələrinin funksiyalarının dəyişdirilməsində DA'nın fərqli təsirlərini nəzərə almaq vacibdir. Həqiqətən, bu bölgələrdəki həyəcanverici girişlərin dəyişdirilmiş DA modulyasiyası bir çox nevroloji pozğunluqların patofiziologiyasında mühüm rol oynayır (Goto et al., 2007).

NMDAR və AMPAR-lərin DA modulyasiyası

DA, müxtəlif səviyyələrdə hərəkət edərək, glutamaterjik sinapsın fəaliyyətini modulyasiya edir. Klassik mənzərə göstərir ki, DA, ionotropik glutamat reseptorlarının fəaliyyətini AMPAR-a yoluxmuş reaksiyaların azalması və NMDAR yayılmış cavabların artması ilə tənzimləyə bilər. (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda və Levine, 1998; Graham və digərləri, 2009). Xüsusilə, D1R-nin aktivləşdirilməsi adətən NMDAR-dan asılı cərəyanların potensiallaşmasına səbəb olur, D2R-nin aktivləşdirilməsi isə AMPAR-a bağlı reaksiyaların azalmasına səbəb olur. Bu görünüş striatumda əsas əhəmiyyətə malikdir, burada dopaminergik terminallar MSN sümüklərinin boynunda sinaptik əlaqə yaradır, baş isə glutamatergik terminallardan giriş alır (Surmeier et al., 2007).

Maraqlıdır ki, kortikostriatal sinapsdakı NMDARlar özünəməxsus xüsusiyyətləri göstərir. Həqiqətən, GluN2B bu beyin bölgəsində ifadə olunan üstünlük təşkil edən tənzimləyici birliyi təmsil etsə də (Dunah və Standaert, 2001), GluN2A - lakin GluN2B tərkibli NMDARların kortikostriatal neyronların aktivləşdirilməsini nəzərdə tutmayan sinaptik ötürülmənin depressiyasına səbəb olması təklif edilmişdir, lakin MSN sinapslarında NMDAR-ların vasitəçiliyi (Schotanus və Chergui, 2008a). Maraqlıdır ki, son məlumatlar GluN2A və GluN2B alt qruplarının striatal MSN-lərdə glutamaterjik ötürülməsinə fərqli şəkildə töhfə verdiyini irəli sürdü (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011). GluN2A'nın genetik silinməsi və ya farmakoloji blokadası NMDAR-dan asılı reaksiyaların D1R vasitəçilik potensiasiyasını artırsa da, GluN2B inhibe etməsi bu potensialı azaldır və müvafiq funksiyaların bir-birinə qarışmasını təklif edir. Bundan əlavə, GluN2A alt bölmələrinin əsasən D1-MSN-lərdə NMDA reaksiyalarına töhfə verdiyini, GluN2B subunitlərinin isə D2R hüceyrələrindəki NMDA cavablarına daha çox cəlb olunduğunu göstərdi (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011).

Bir neçə tədqiqat, D1R stimullaşdırmasının NMDAR subunit alverinə sinaptik membranda təsirini araşdırdı. D1R-nin farmakoloji aktivləşdirilməsi NMDARların səth səviyyələrini artırır (Hallett et al., 2006; Paoletti və s., 2008) və tirozin kinaz Fyn (Dunah et al., stimullaşdırılması) vasitəsilə sinaptosomal membran fraksiyasında NMDAR lokalizasiyası 2004; Tang et al., 2007). Daha ətraflı olaraq, D1R agonisti (SKF38393) ilə müalicə GluN2A tərkibli NMDAR-ların əhəmiyyətli dərəcədə azalmasına və onurğa başının genişliyinin eyni vaxtda artmasına səbəb olduğu göstərilmişdir (Vastagh et al.) 2012). Maraqlıdır ki, kortikostriatal dilimlərin GluN2A antaqonisti (NVP-AAM077) və D1R agonisti ilə birlikdə SKD38393 ilə müşahidə olunan dendritik onurğa baş genişliyinin artması artmışdır. Əksinə, GluN2B antaqonisti (ifenprodil) D1 aktivləşdirməsi nəticəsində yaranan hər hansı bir morfoloji effektin qarşısını aldı (Vastagh et al., 2012). Bununla birlikdə, GluN2A- nın xüsusi rolunu hərtərəfli anlamaq üçün əlavə tədqiqatlara ehtiyac var. vs. Striatal MSN-lərdə dendritik bel morfologiyasının modulyasiyasında GluN2B tərkibli NMDAR.

D1R- və D2R-müsbət hüceyrələrdə EGFP ifadə edən BAC transgenik siçanlar (Valjent et al., 2009yaxınlarda birbaşa və dolayı yollar içərisində MSN-lərin DA-dan asılı modulyasiyasını diqqətlə təhlil etmək üçün istifadə edilmişdir (Cepeda et al., 2008). Əvvəlki tədqiqatlara uyğun olaraq, D1R-dan asılı olan glutamat cavablandırmalarının modulyasiyası birbaşa yol neyronlarının aktivləşdirilməsi ilə əlaqələndirildi. Əksinə, D2R-dən asılı olan glutamat səbəb olan cavabların azalması dolayı yola xas idi (André et al., 2010). Üstəlik, optogenetika və inkişaf etmiş Ca kimi son və qabaqcıl vasitələr²⁺ görüntüləmə göstərdi ki, D2 reseptorlarının aktivləşdirilməsi, glutamat sərbəst buraxılmasının presinaptik modulyasiyası ilə NMDAR ilə əlaqəli reaksiyaları azaldır (Higley və Sabatini, 2010).

Xüsusilə, striatal MSN sinapslarında D1R və NMDAR-ların birgə mövcudluğunu izah edən bir sıra tədqiqatlar iki reseptor sistemi arasında mümkün birbaşa molekulyar qarşılıqlı əlaqənin mövcudluğunu göstərir (Kung et al., 2007; Heng et al., 2009; Kruusmägi et al., 2009; Jocoy et al., 2011; Vastagh et al., 2012). Bu iki reseptor arasında birbaşa qarşılıqlı təsir əvvəlcə Lee et al. (2002), NMDAR-ın GluN1 / GluN1A alt bölmələri ilə D2R-in birgə immunopraktikasını göstərmişdir. Bu qarşılıqlı təsir statik deyil, lakin D1R aktivləşməsi ilə azalır (Lee et al., 2002; Luscher və Bellone, 2008). Bundan əlavə, D1R tərkibli GluN2A tərkibli NMDAR ilə peptidlərə müdaxilə etməklə NMDAR cərəyanlarının modulyasiyasına təkan vermək kifayətdir və bununla da NMDA ötürülməsində bu reseptor-reseptorun bağlanması üçün birbaşa rol təklif olunur (Lee et al, 2002; Brown və ark., 2010). Bununla birlikdə, məsələ daha mürəkkəbdir, çünki həm striatal neyronlarda, həm də transfeksiya olunmuş HEK293 hüceyrələrdə D1R birbaşa GluN1 subunit ilə qarşılıqlı əlaqə quraraq GluN2B subunitinin iştirakı ilə plazma membranına cəlb olunan bir oliqomerik kompleks meydana gətirir (Fiorentini et al.). 2003). Üstəlik, bu qarşılıqlı əlaqə D1R daxiliizasiyasını ləğv edir, adətən agonist stimullaşdırılması ilə baş verən vacib bir uyğunlaşma reaksiyasıdır (Fiorentini et al., 2003).

Daha son tədqiqatlar hippokampal sinapslarda D1R və NMDAR arasındakı dinamik qarşılıqlı təsir rolunu araşdırmaq üçün yüksək qətnaməli tək nanohissəcik canlı görüntüləmə üsullarını tətbiq etdi (Ladepeche et al.) 2013a). D1R və GluN1 arasındakı fiziki qarşılıqlı təsirin müdaxilə edərək, D1R'nın sinaptik sabitləşməsini tamamilə ləğv edə bilər, beləliklə D1R'nin NMDAR (Ladepeche et al.) İlə qarşılıqlı əlaqəni tələb edən bir mexanizm vasitəsi ilə glutamatergik sinapslarda dinamik şəkildə tutulduğunu göstərir. 2013a). Üstəlik, D1R / NMDAR kompleksinin pozulması reseptorların sürətli bir yanal bölüşdürülməsi ilə NMDAR sinaptik tərkibini artırır və uzunmüddətli sinaptik potensiasiyaya üstünlük verir (Ladepeche et al., 2013b). Xüsusilə, D1R aktivləşdirməsi perisynaptik yerlərdə D1R / GluN1 qarşılıqlı təsirini azaldır və NMDARların uzunmüddətli potensiasiya (LTP; Argilli et al., 2008; Ladepeche və b., 2013b).

D2 tipli DA reseptorları da NMDAR ilə qarşılıqlı təsir göstərir. Postynaptik sıxlıqda, D2Rs GluN2B subunitinin C-terminal domeni vasitəsilə NMDAR-lər ilə xüsusi bir kompleks yaradır (Liu et al., 2006). Maraqlıdır ki, kokain (i) tərəfindən DA stimullaşdırılması D2R / GluN2B qarşılıqlı təsirini artırır; (ii) CaMKII-nin GluN2B ilə birləşməsini azaldır; (iii) GluN2B (Ser1303) -nin CaMKII-dən asılı olan fosforlaşmasını azaldır; və (iv) MSN-lərdə NMDA reseptoru vasitəçi cərəyanları maneə törədir (Liu et al., 2006).

DA həmçinin AMPAR-ın yayılmış cavablarının azalmasına səbəb olan AMPARların fəaliyyətini modulyasiya edə bilər (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda və Levine, 1998; Bellone və Lüscher, 2006; Engblom və digərləri, 2008; Mameli və digərləri, 2009; Brown və ark., 2010). Mədəni neyronlarda aparılan erkən tədqiqatlar göstərdi ki, striatal MSN-lərdə D1R-nin aktivləşdirilməsi PKP tərəfindən AMPARların fosforlaşmasına, həmçinin cari amplitüdün potensiallaşdırılmasına kömək edir (Qiymət və s., 1999). D2Rs antaqonistləri Ser1-da fosforlaşmaya təsir etmədən GluR845-ın fosforlaşmasını Ser831-da artırır (Håkansson et al., 2006). Eyni təsir, seçici D2R antaqonisti olan etikloprid istifadə edərək müşahidə olunur. Əksinə, D2R agonist quinpirole Ser1-də GluR845 fosforlaşmasını azaltdı (Håkansson et al., 2006). DA reseptorlarının modulyasiyası, həmçinin sinaptik membranlarda AMPAR trafikini tənzimləməyə qadirdir. Xüsusilə, D1R agonisti ilə müalicə AMPA reseptor alt hissələrinin səthi ifadəsinin artmasına səbəb olur (Snyder et al., 2000; Gao və digərləri, 2006; Vastagh et al., 2012).

Sinaptik plastikliyin DA modulyasiyası

DA sinaptik gücü uzunmüddətli dəyişikliklərin modullanmasında mühüm rol oynayır. Striatumdakı sinaptik plastisiyanın ən yaxşı səciyyələndirilən formalarından biri uzun müddətli depresiyadır. Dorsal və ventral striatumda bu plastiklik forması mGluR5 və gərginlikli kalsium kanallarının müşayiət olunan aktivləşdirilməsini tələb edir və bu endokannabinoidlərin (eCB) sərbəst buraxılması ilə ifadə olunur. eCB-lər CB reseptorları üzərində retrograd hərəkət edir və glutamatın buraxılma ehtimalını azaldır (Robbe et al., 2002; Kretser və Malenka, 2005).

Maraqlıdır ki, tLTD forması D2R-lərin aktivləşməsindən asılıdır, ancaq mübahisəli olub-olmadığını yalnız dorsal striatumun dolayı yolunun MSN-lərinə glutamaterjik girişlərdə göstərilib-göstərilməməsi. Həqiqətən, eCB-LTD ilk dəfə dorsal striatumun D2R MSN-lərində (Kreitzer və Malenka, 2007), plastikliyin bu forması həm D1R, həm də DR2 striatal neyronlarında BAC transgen siçanlarında birbaşa və dolayı yolların təsvir edilmişdir (Wang et al., 2006). Bu LTD formasının D2R-lərini ifadə etməyən MNS sinapslarında ifadə edilməsinin mümkün izahı, hər iki hüceyrə növündə LTD induksiyasının D2R-dan asılılığı birbaşa deyil, əksinə, xolinergik interneuronlarda D2R-lərin aktivləşməsindən asılıdır ( Wang et al., 2006).

Dorsal və ventral striatumdakı MSN-lərə həyəcan verici girişlərdə uzunmüddətli potensiasiya (LTP) daha az xarakterizə olunur və bu günə qədər mövcud olan məlumatlar daha da mübahisəlidir fərqli laboratoriyalar tərəfindən bu plastik formanı inkişaf etdirmək üçün istifadə olunan protokollar çox olduğuna görə striatal LTD ilə müqayisədə. Dorsal striatumda D1 MSN-lərə LTP induksiyası D1R-lərdən asılıdır, D2 MSN-lərdə eyni sinaptik plastiklik adenozin A2R-in aktivləşdirilməsini tələb edir (Shen et al., 2008; Pascoli et al., 2014a). Həm birbaşa, həm də dolayı yollarda, D1R və A2R-lərin aktivləşməsi və NMDAR-ların eyni vaxtda aktivləşdirilməsi LTP-nin (Calabresi et al,) ifadəsində iştirak edən DARPP-32 və MAPKların fosforlaşmasına səbəb olur. 1992, 2000; Kerr və Wickens, 2001; Surmeier et al., 2014). Ventral striatumda, yüksək tezlikli stimullaşdırma (HFS) protokolu, D1R-lərin aktivləşməsinə güvənən LTP şəklini daşıyır (Schotanus və Chergui, 2008b). Maraqlıdır ki, əvvəlki iş LTP-nin həm D1, həm də D2 antaqonistləri tərəfindən dəyərsizləşdiyini göstərdi bu LTP forması DA konsentrasiyasından asılıdır (Li və Kauer, 2004). Hüceyrə identifikasiyasından istifadə edən son bir araşdırma, HFS-LTP həm D1, həm də D2 MSN-lərdə induksiya edilərkən, LTP-nin bu formasının yalnız birbaşa yolda kokain müalicəsi ilə bağlandığını bildirdi (Pascoli et al., 2011b). Müəlliflər NMDA və ERK yolundan asılı olduğu bildirilən bu LTP-nin induksiya və ifadə mexanizmlərini xarakterizə etdilər. Gələcək tədqiqatlar LTP-nin dolayı yolda olan mexanizmləri araşdırması və bu sinaptik plastisiyanın bu formasını xüsusi bir şəkildə səciyyələndirməsi tələb olunur.

Striatal plastikliyin idarə edilməsində DA-nın rolu dorsal striatumdakı Spike Time Asentent Plasticity (STDP) mexanizmlərini təhlil etməklə həll edilmişdir. Həm D1, həm də D2 MSN-lərdə sinaptik plastiklik, Hebbiy qaydalarına əməl edir. LTP, həqiqətən, postsinaptik fırçalanma sinaptik aktivliyi (müsbət vaxtı) izlədikdə, sifariş ləğv edildikdə (mənfi vaxt) LTD-yə üstünlük verildikdə baş verir. Digər sinapslarla müqayisədə, dorsal striatumda DA, sinaptik plastiklik əlamətinin müəyyən edilməsində mühüm rol oynayır. Doğrudan yolda müsbət vaxtlar yalnız D1 stimullaşdırıldıqda LTP-yə səbəb olur, əks halda LTD-yə yol açır. Bunun əvəzinə, D1R-lər stimullaşdırılmadığı zaman mənfi vaxtlama LTD-ni məcbur edir. Dolayı yolda, postynaptik sıçrayış sinaptik stimullaşdırma izlədikdə, LTD üçün D2 siqnalı lazımdır. D2R-lər bloklandıqda və A2R-lər stimullaşdırıldıqda, eyni cütləşmə protokolu LTP-ni işə salır (Shen et al., 2008). Buna görə, dorsal striatumdakı DA modulyasiyası, iki istiqamətli sinaptik plastisiyanın, Hbrian qaydalarına əməl etməsini təmin edir. Bu qaydaların bütün glutamaterjik girişlərə və ventral striatum t a tətbiq olunduğunu müəyyən etmək üçün əlavə araşdırma tələb olunur.oo.

Parkinson xəstəliyi

Parkinson xəstəliyi (PD) fiziopatologiyası, DA itkisinin striatal proyeksiya neyronlarına çatması ilə (Subesia Nigra pars compacta (SNpc)) DA azad neyronlarının geniş yayılmış bir degenerasiyası ilə əlaqələndirilir (Obeso et al., 2010). Nigrostriatal dopaminergik yolun degenerasiyası kortikostriatal glutamaterjik sinaptik arxitekturanın dəyişikliklərini (Sgambato-Faure və Cenci, o cümlədən) striatal neyron dövranında əhəmiyyətli morfoloji və funksional dəyişikliklərə səbəb olur. 2012; Mellone və Gardoni, 2013) və striatal sinaptik plastisiyanın sonrakı itkisi (Calabresi et al., 2014). Çox zərif bir araşdırma, DA denervasyonunun striatoniqral və striatopallidal MSN-lərin bağlantısına təsirinin asimmetriyasını nümayiş etdirdi (Day et al., 2006). Xüsusilə, DA tükənməsi striatopallidal MSN-lərdə deyil, striatoniqral MSN-lərdə dendritik bellərin və glutamatergik sinapsların dərin azalmasına səbəb olur (Day et al., 2006).

Bu yaxınlarda göstərilmişdir ki, DA denervasiyasının fərqli dərəcələri kortikostriatal sinaptik plastisiyanın iki fərqli və əksinə formalarının induksiyasına və saxlanmasına təsir göstərir (Paillé et al., 2010). Tamamlanmamış (təxminən 75%) bir nigral denervasyon, tam bir lezyon ilə ləğv edilən MSN'lərdə kortikostriatal LTD-yə təsir göstərmir. Bu nəticə, sinaptik plastikliyin bu forması üçün aşağı olsa da, kritik DA səviyyəsinin tələb olunduğunu göstərir. Əksinə, natamam bir DA denervasiyası MSN-lərdə LTP-nin saxlanmasını kəskin şəkildə dəyişdirir, bu motorapinsoniyalı erkən simptomlarda sinaptik plastisiyanın bu formasının kritik rolunu nümayiş etdirir. 2010). İki fərqli modeldə PD Shen et al. (2008) göstərdi ki, D2R ifadə edən MSN-lərdə LTP təkcə adi cütləşmə protokolu ilə deyil, həm də LTD-ni ləğv etdiyi bilinən təsdiq edilmiş bir protokolla əlaqələndirildi. Əksinə, D1R ifadə edən MSN-lərdə LTP-ni normal hala gətirən bir protokol CB1 reseptorları blokuna həssas olan LTD-in möhkəm formasını çıxarır (Shen et al., 2008). Doğrudan və dolayı yolda sinir fəaliyyəti arasındakı disbalans PD-də müşahidə olunan ciddi motor çatışmazlıqlarının əsas hadisəsi kimi göstərilmişdir (Calabresi et al., 2014). PD modellərində eCB vasitəçiliyi olan LTD yoxdur, lakin D2R reseptor agonisti və ya eCB deqradasiyasının inhibitorları ilə müalicə ilə xilas olunur (Kreitzer və Malenka, 2007), beləliklə PD-də motor davranışının idarə edilməsində kritik oyunçu rolunu oynayan sinapsların eCB vasitəçiliyini göstərir.

MSNs sinapslarında NMDAR subunit tərkibinin dəyişdirilməsinin bu dəyişkən plastik ifadəsini davam etdirməsi bildirildi (Sgambato-Faure və Cenci, 2012; Mellone və Gardoni, 2013). Məlumdur ki, NMDARs GluN2A və GluN2B tənzimləmə alt bölmələri ilə xarakterizə olunur, GluN2B ən bol (Dunah və Standaert, 2001). Qeyd edək ki, striatal MSN-lərdə sinaptik NMDAR GluN2A / GluN2B subunit nisbətindəki dəyişikliklər PD-nin siçovul modelində müşahidə olunan motor davranış anormallıqları ilə əlaqədardır (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Mellone və Gardoni, 2013). Xüsusilə, eyni nümunələrdə GluN2A dəyişiklikləri olmadığı təqdirdə işlədilən siçovullarla müqayisədə, GluN6B səviyyələri tam zərərli 2-OHDA siçovullarından sinaptik fraksiyalarda xüsusi olaraq azaldılmışdır (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Paillé et al., 2010). Bundan əlavə, PD-nin 6-OHDA modelində, niqrostriatal yolun qismən bir lezyonu olan siçovullar (təxminən 75%) GluN2A immunostainingində GluN2B-nin heç bir dəyişiklik etmədən kəskin şəkildə artdığını göstərdi (Paillé et al.) 2010). Ümumilikdə bu məlumatlar PD-nin eksperimental siçan modellərində DA denervasiyasının müxtəlif mərhələlərində MSN sinapslarında GluN2A / GluN2B nisbətinin artdığını göstərir. Müvafiq olaraq, GluN2A ilə iskalanan zülal PSD-95 arasındakı qarşılıqlı əlaqəyə müdaxilə edən bir hüceyrə keçirici peptid GluN2A tərkibli NMDARların sinaptik səviyyəsini azaltmağa və MSN-lərdə fizioloji NMDAR tərkibini və sinaptik plastisiyanı xilas etməyə qadirdir (Paillé et al.) , 2010). Bundan əlavə, SKF1 sistemli rəhbərliyi tərəfindən D38393R-lərin stimullaşdırılması NMDAR subunit tərkibini normallaşdırır və DA reseptorları və NMDAR və motor performansları arasında müəyyən bir alt qrup arasında kritik bir əlaqə yaradan erkən PD modelində motor davranışını yaxşılaşdırır (Paillé et al., 2010).

Ümumilikdə ortaya çıxan patofizyolojik şəkil göstərir ki, korteksdən striatuma qədər olan glutamatergik siqnalların gücü xəstəliyin irəliləməsi zamanı DA denervasiyasının müxtəlif dərəcəsi ilə dinamik şəkildə tənzimlənə bilər. (Şəkil2) .2). Əslində, kortikostriatal sinaptik plastiklikdəki iki istiqamətli dəyişikliklər, endogen DA səviyyələrinə və striatal NMDARların (Sgambato-Faure və Cenci) yığılmasına təsir edən niqral denervasiya dərəcəsi ilə kritik şəkildə idarə olunur. 2012).

  

Şəkil 2

Parkinson və Huntington xəstəliyindəki glutamatergik sinapsda molekulyar və funksional dəyişikliklər. Cizgi filmində fizioloji glutamatergik kortikostriatal sinaps (sol panel) və DA və NMDA-da molekulyar və funksional dəyişikliklər əks olunmuşdur. ...

Huntington xəstəliyi

Huntington xəstəliyi (HD) xoreya, bilişsel tənəzzül və psixi pozğunluqlarla xarakterizə olunan mütərəqqi bir nörodejenerativ xəstəlikdir. Beyindəki DA və DA reseptor səviyyəsindəki dəyişikliklər HD-nin klinik əlamətlərinə kömək edir (Spokes, 1980; Richfield və digərləri, 1991; Garrett və Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom və başqaları, 2009). Xüsusilə, DA siqnalının vaxtdan asılı dəyişiklikləri, glutamatergik sinapsın fəaliyyətinin bifazik dəyişiklikləri ilə əlaqələndirilir (Cepeda et al., 2003; Joshi və başqaları, 2009; André və başqaları, 2011a). Bu bifazik fəaliyyətə uyğun olaraq, Graham et al. (2009) HD siçan modellərindəki NMDAR-dan asılı olan eksitotoksikliyə qarşı həssaslığın simptomatik mərhələsinin şiddəti ilə əlaqələndirildiyini nümayiş etdirdi. Bir tərəfdən, erkən yaşlarda nümayiş olunan HD siçanlar vəhşi növ heyvanlarla müqayisədə excitotoxic NMDAR asılı hadisələrə həssaslığı artırdı. Digər tərəfdən, köhnə simptomatik HD siçanlar NMDA-ya bağlı nörotoksikliyə daha davamlıdır (Graham et al., 2009).

Striatal MSN-in disfunksiyası və itkisi xəstəliyin əsas nöropatoloji xüsusiyyətini təmsil edir (Martin və Gusella, 1986). HD-də MSN-lərin selektiv degenerasiyasını izah edən mexanizmlərə toxunulmasa da, bir neçə hesabat həm dopaminergik, həm də glutamaterjik ötürülmənin anormal fəaliyyətini striatal MSN-lərin ölüm induksiyasına aid etdi (Charvin et al., 2005; Fan və Raymond, 2007; Tang et al., 2007).

Postmortem HD beyinlərindən striatumda D1R və D2R azalması bir neçə araşdırmada bildirildi (Joyce et al., 1988; Richfield və digərləri, 1991; Turjanski və başqaları, 1995; Suzuki et al., 2001). Bundan əlavə, həm D1R, həm də D2R sıxlığı və striatumdakı funksiyanın əhəmiyyətli bir dəyişməsi HD siçan modellərində təsvir edilmişdir (Bibb et al., 2000; Ariano və başqaları, 2002; Paoletti və s., 2008; André və başqaları, 2011b). Toxunuşda olan HD striatal hüceyrələrdə aparılan araşdırmalar, mutant ovtingtin D1R deyil D2R aktivləşdirmə yolu ilə striatal hüceyrə ölümünü artırdığını göstərdi (Paoletti et al., 2008). Xüsusilə, NMDA ilə əvvəlcədən hazırlanma mutant, lakin vəhşi tipli hüceyrələrin D1R səbəbli hüceyrə ölümünü artırdı və beləliklə NMDARların HD striatal hüceyrələrin DA zəhərliliyinə olan həssaslığını gücləndirdiyini göstərir (Paoletti et al., 2008). Maraqlıdır ki, əbədi bir Cdk5 fəaliyyəti HD striatal hüceyrələrin DA və qlutamat girişlərinə artan həssaslığı ilə əlaqədardır (Paoletti et al., 2008). Bu məlumatlara uyğun olaraq, Tang et al. (2007) bildirmişdir ki, qlutamat və DA yüksəlmiş Ca artırmaq üçün sinerji olaraq hərəkət edirlər²⁺ siqnalları və HD siçanlarında MSN-lərin apoptozunu inkişaf etdirmək. Yenə də bu təsirlər D1R ilə deyil, D2R ilə seçilir (Tang et al., 2007). Bununla birlikdə, MSN degenerasiyasında vasitəçilik edən D2R üçün bir rol irəli sürüldü (Charvin et al., 2005, 2008), beləliklə həm D1R, həm də D2R'nin aktivləşməsinin glutamat / DA asılı toksikliyə səbəb ola biləcəyi barədə fərziyyəni artırdı. Bu yaxınlarda, André et al. (2011b), erkən mərhələdə, HD siçanlarındakı D1R hüceyrələrinə dəyişdirilmədiyi halda, D2R hüceyrələrinə glutamat salınmasının artdığını göstərdi. Xüsusilə gec mərhələdə yalnız D1R hüceyrələrə glutamat ötürülməsi azaldı. Ümumiyyətlə, bu araşdırma həm preymptomatik, həm də simptomatik yaşlarda D1R hüceyrələrinə nisbətən D2R hüceyrələrində daha çox dəyişikliklərin baş verdiyini göstərir. Nəhayət, bu araşdırmaya uyğun olaraq, Benn et al. (2007) göstərdi ki, D2R-müsbət hüceyrələrin faizi fenotiplə və ya yaşla dəyişdirilmir. Ancaq nəzərə alınmalıdır ki, bu nəticələr HD-də D2R-in daha yüksək bir həssaslığını ifadə edən erkən tədqiqatlarla açıq bir uyğunsuzluq göstərir (Reiner et al., 1988; Albin və digərləri, 1992). Buna görə, HD-də D1R və D2R dəyişikliklərinin tam xarakterizə edilməsi və başa düşülməsi üçün əlavə tədqiqatlar lazımdır.

NMDAR-ların sinaptik və ekstra-sinaptik lokalizasiyasındakı dəyişikliklər də HD-də nöronal yaşamaq üçün vacibdir (Levine et al., 2010). Xüsusilə, ekstrasinaptik NMDAR siqnalının erkən artması ilə birlikdə striatal GluN2B tərkibli NMDAR-ların seçmə artımı müxtəlif HD heyvan modellərində (Zeron et al., 2004; Milnerwood və s., 2010). Bundan əlavə, GluN2B tərkibli NMDAR-ların vasitəçiliyi ilə knockkin HD modelində selektiv MSN-lərin degenerasiyasını artırdı (Heng et al., 2009).

DA və glutamat çarpaz müzakirəsi, HD heyvan modellərində müşahidə edilən qalıcı sinaptik plastiklikdə də əsas rol oynayır. DA-dan asılı LTP, lakin LTD deyil, dorsal striatumda HD-nin R6 / 2 siçan modelində azalır (Kung et al., 2007; Şəkil Şəkil2) .2). Maraqlıdır ki, HD-nin heyvan modellərində müşahidə olunan LTP çatışmazlığı və qısamüddətli plastiklik D1R agonist SKF38393 (Dallérac et al.,) İlə müalicə yolu ilə geri qaytarılır. 2011).

Narkomaniya

Mezokortikolimbik sistemdəki glutamatergik sinapsların dərmanla hərəkətə gətirilmiş sinaptik plastisiyası asılılıq davranışlarına çox təsir etmişdir (Luscher və Bellone, 2008) TheVTA nd DA neyronları asılılıq dərmanların beyin dövranlarını dəyişdirə biləcəyi yaxınlaşma nöqtəsidir. (Brown və ark. 2010). Dərman vasitəsi ilə qurulmuş sinaptik plastiklik asılılıq dərmanlarının bir dəfə enjeksiyonundan sonra VTA 24 saatının DA neyronlarına həyəcan verici olaraq xarakterizə edilmişdir (Ungless et al., 2001; Bellone və Lüscher, 2006; Mameli və digərləri, 2007; Yuan və digərləri, 2013). Maraqlıdır ki, D1 / D5R və NMDAR-ların aktivləşdirilməsi ilə əlaqələndirilir (Ungless et al., 2001; Argilli və digərləri, 2008) və bu, GluN3A tərkibli NMDAR-ların qoyulması ilə ifadə edilir (Yuan et al., 2013) və GluA2 olmayan AMPAR (Bellone və Lüscher, 2006). Bundan əlavə, VTA-da kokainin təsir etdiyi glutamatergik reseptorların yenidən bölüşdürülməsi kokainin DA nəqliyyatçısına (DAT) təsirindən asılıdır və DA neyronlar fəaliyyətinin özü də glutamatergik sinapslarda dərmanla əlaqəli sinaptik plastisiyanı inkişaf etdirmək üçün kifayətdir. et al., 2010). VTA-dakı D1 siqnal, VTA-da DAergic / glutamatergic siqnalın yaxınlaşmasının dövranı sinaptik səviyyədə dəyişdirdiyini təklif edən bu uyğunlaşmalar üçün lazımdır.

Maraqlıdır ki, VTA-da glutamatergik ötürülmənin yenidən bölüşdürülməsi, NAc-da narkotikdən yaranan plastikliyin və sonrakı asılılıq davranışlarının ifadəsi üçün icazə verilir. Həqiqətən, VTA-nın DA neyronlarında GluN1-nin seçmə qaydasında silinməsi NAc-da hər iki kokainin yaratdığı plastikliyi ləğv edir (Engblom et al., 2008) və özünüidarəetmənin bərpa olunmasının qarşısını alır (Mameli et al., 2009).

NAc-də, kokain təsirindən sonra DA və glutamatın yaxınlaşması müəyyən glutamaterjik girişlərdə AMPAR alverinin asanlaşdırılması ilə asılılıq davranışlarına kömək edir. Əvvəlki tədqiqatlar D1R stimullaşdırılmasının daha da NMDA-ya bağlı sinaptik plastisiyanı təşviq edən PKA aktivləşdirmə yolu ilə GluA1 səthi ifadəsini artırdığını müəyyən etdi (Sun et al., 2005, 2008; Gao və digərləri, 2006). Bu yaxınlarda AMPAR ticarəti narkotik vasitəsi ilə ortaya çıxan sinaptik plastiklikdə rolu və davranış uyğunlaşması ilə əlaqəsi nümayiş olundu. Həqiqətən, GluA2 olmayan (GluA1 homomeric) AMPAR-lərin NAc-dakı MSN-lərə həyəcan verici girişdə kokainə meyl və kokainin özünü idarə etməsindən sonra da göstərilmişdir. (Conrad et al.) 2008; Lee və digərləri, 2013; Ma və digərləri, 2014; Pascoli et al., 2014b; Şəkil Şəkil3) .3). Baxmayaraq ki, bu tədqiqatlar Ca-nın hüceyrə və giriş xüsusiyyətlərinə dair bəzi uyğunsuzluqları göstərir²⁺ keçirici AMPAR daxil edilməsi, bu reseptorların atılması asılılıq davranışlarını geri qaytarmaq üçün təsirli bir üsuldur (Loweth et al., 2014; Pascoli et al., 2014b). Müəyyən artiklÜmumilikdə bu tədqiqatlar asılılıq davranışlarının ifadəsinin DA / qlütamat siqnalının yaxınlaşmasına və həyəcan verici sinaptik ötürmənin effektivliyi və keyfiyyətində baş verən dəyişikliklərə bağlı olduğunu göstərir.

  

Şəkil 3

Kokain axtararkən glutamatergik sinapslarda sinaptik dəyişikliklər. Cizgi filmində fizioloji glutamatergik kortikostriatal və hippokampastriatal sinapslar (sol panel) və MSN-lər üzərində həyəcan verən sinapslarda sinaptik dəyişikliklər əks olunmuşdur. ...

Narkomaniyada NAc-da glutamat və DA sistemi arasındakı qarşılıqlı təsirin əsasını təşkil edən mexanizmlər hansılardır? Bir çox tədqiqat göstərdi ki, kokainin yaratdığı müxtəlif davranış və molekulyar reaksiyalar ERK yollarının fəaliyyətini tənzimləyən və gen ifadəsini, plastikliyini və davranışını tənzimləyən D1R-NMDAR qarşılıqlı təsirinə əsaslanır. (Girault et al., 2007; Bertran-Gonzalez və s., 2008; Pascoli et al., 2014a). Maraqlıdır ki, ERK yolunun kokain səbəbli aktivləşdirilməsi D1 MSN-lə məhdudlaşır və D1 və NMDAR-ların eyni vaxtda aktivləşdirilməsindən asılıdır. Bundan əlavə, kokainin təsir etdiyi ERK siqnalının birbaşa blokadası şərtli yerə üstünlük verilməsinin qarşısını alır (CPP; Valjent et al., 2000), lokomotor həssaslıq (Valjent et al., 2006) və dərmanla ortaya çıxan sinaptik plastiklik (Pascoli et al., 2011b; Cahill et al., 2014). Kokainlə əlaqəli ERK aktivləşməsində DA / glutamat qarşılıqlı təsirinin rolunu təsdiqləmək üçün, həmçinin ERK yolunun dolayı inhibe asılılıq davranışlarının qarşısını aldığı göstərilmişdir. Kokain, GluN2B-nin fosforlaşması nəticəsində Ca-nı gücləndirən tirozin kinaz Fyn-i aktivləşdirir.²⁺ NMDAR vasitəsilə axın edir və ERK siqnalını aktivləşdirir. Maraqlıdır ki, Fyn inhibisyonu GluN2B tərkibli NMDAR inhibe etməsi lokomotor həssaslığı və CPP-ni (Pascoli et al., 2011a). Üstəlik, D1 / GluN1 aşağı axın yollarının blokadası, fərdi siqnalını qoruduğuna baxmayaraq, həm D1-ın təsirli Ca potensiasiyasını bloklayır.²+ NMDAR və ERK aktivləşdirmə yolu ilə axın. Nəticədə davranış həssaslığı pozulur (Cahill et al., 2014).

Nəticələr

DA və glutamat reseptorları arasındakı funksional qarşılıqlı təsirlər beyindəki inanılmaz müxtəlif funksiyaları modulyasiya edir və anormal olduqda çox sayda mərkəzi sinir sisteminin pozğunluğuna səbəb olur. Xüsusilə, DA və glutamat reseptorları arasındakı inteqrasiya olunmuş bir söhbəti motor idarəetmə, biliş və yaddaş, neyrodejenerativ pozğunluqlar, şizofreniya və asılılıq davranışlarında əsas rol oynayır. Buna görə, hazırkı araşdırmada təsvir edilən çox sayda tədqiqat, glutamat və DA reseptorlarının əlaqələndirən funksiyalarını molekulyar və funksional mexanizmləri dərk etmək məqsədi ilə aparılmışdır. İnşallah, Parkinson, Huntington və bağımlılıkla əlaqəli xəstəliklərdə olduğu kimi glutamat və DA siqnalının tam tənzimlənməsi bu beyin pozğunluqları üçün yeni terapevtik yanaşmaların müəyyənləşdirilməsi və qurulması üçün ilk addım ola bilər.

Maraqlılıq mübahisəsi

Müəlliflər bildirirlər ki, tədqiqat potensial münaqişələr kimi başa düşülə bilən hər hansı bir kommersiya və ya maliyyə əlaqəsi olmadıqda həyata keçirilir.

References