- Neuropsychiatr Dis Treat. 2013; 9: 1499-1512.
- 2013 Sentyabr 30-da nəşr olundu. doi: 10.2147 / NDT.S45963
- PMCID: PMC3792955
Gabriel C Quintero1,2,3
Bu məqalə olmuşdur istinadən PMC-də digər məqalələr.
mücərrəd
Maddənin asılılığı bir sıra simptomlar ilə xarakterizə olunur Psixi Bozuklukların Diaqnostik və Statistik Manual, 4 Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Bu əlamətlər tolerantlıq, geri çəkilmə, çəkilmənin azaldılması, orijinal niyyətdən kənar istehlak istehlakı, narkotik istehlakını azaltma, maddənin təsirindən əhəmiyyətli dərəcədə vaxt qazanmaq və ya bərpa etmək, həyatın əsas aspektlərinə (məsələn, ailə ) və narkotik istifadəsinin saxlanılması, mənfi nəticələrə baxmayaraq. Nüvəli akumbens (NAc) omurgalıların bazal forebrainində yerləşən bir beyin quruluşudur və bu, bağımlılıklı narkotiklərin hədəfi olmuşdur. NAc dövründəki səviyyədə müxtəlif nörotransmitter sistemlər kompulsif istifadə və relaps kimi narkotik maddə asılılığının müxtəlif problemləri ilə əlaqələndirilmişdir. Glutamat sistemi, əsasən, narkotik maddənin tükənməsindən sonra relapsa bağlıdır. Dopamin sistemi əsasən kompulsiv narkotik istifadə ilə bağlıdır. Glutamat homeostaz hipotezi, sinuttik və ekstrasinaptik glutamat səviyyələrinin dinamikası və onların prefrontal korteksdən (PFC) NAc-lə olan təsirinə təsir göstərir. Təkrarlanan narkotik istifadə edildikdən sonra, bu homeostazın tənzimlənməsinin səbəbi, dərman preparatının relapsı zamanı PFK-dan NAc-yə glutamatın salınmasını artırır. Glial hüceyrələri bu hipotezdə əsas rol oynayır; glial hüceyrələr sinoptik və ekstrasinaptik boşluqlarda glutamat səviyyələrini dəyişdirməklə PFC və NAc arasındakı qarşılıqlı əlaqələri formalaşdırır. Digər tərəfdən, kokain özünü idarəsi və çəkilməsi NAc səviyyəsində alfa-amino-1-hidroksi-1-metil-3-isoksazolepropionik turşusu (AMPA) reseptorlarının subunit glutamat reseptoru 5 (GluA4) səth ifadəini artırır . Ayrıca, kokain özünü idarəsi və çəkilmə, subunit glutamat reseptoru 2 (GluA2) meydana gəlməsinə səbəb olur, bu da Ca2+NAc səviyyəsində passiv AMPA reseptorları (CP-AMPARs). CP-AMPAR'ların antagonizmi cravingləri azaldır. Glutamatergic plastik dəyişikliklərin daha yaxşı başa düşülməsi üçün NAC səviyyəsində AMPA reseptor alt birləşməsinin tərkibini və varyasyonlarını daha da tədqiq etmək lazımdır. Məlumdur ki, kokain və morfin dendritik omba morfologiyasında dəyişiklikləri əmələ gətirə bilir. Bu dəyişikliklər baş ürək baş diametrində başlanğıc artımı və AMPA reseptor ifadəində artımlar, o cümlədən baş ürək başlığı diametrinin geri çəkilməsinin ikinci mərhələsi və AMPA reseptorlarının spinlərdə ifadəsinin azaldılmasıdır. Glutamat və dopaminin yanında beyin köçürən nörotrofik faktor (BDNF) kimi digər amillər də NAc aktivliyinə təsir göstərə bilər və dendritik bel yoğunluğunda dəyişikliklər yarada bilər. BDNF, özünü idarə etmə və relaps kimi narkotiklə əlaqəli davranışları da dərk edir. Neither apoptosis nor neurogenesis böyüklər (gəmirici və ya insan) kokain bağımlılığı subjacent neurobiological proseslərdə müvafiq rol oynayır. N-asetilsistein (NAC), modafinil, akamprosat və topiramat kimi müxtəlif terapevtik preparatlar narkotik relapsının aradan qaldırılması üçün preklinik və / və ya klinik modellərdə test edilmişdir. Bundan əlavə, bu terapevtik preparatlar PFC və NAc arasındakı glutamaterjik dövrəni hədəfləyirlər. NAC və acamproate klinik sınaqlarda uyğunsuz nəticələr göstərdilər. Modafinil və topiramat bəzi müvəffəqiyyətlər göstərmişdir, lakin daha çox klinik sınaq lazımdır. Cari araşdırma nəticələrinə əsasən, müxtəlif dərmanlar və nörotransmitter sistemləri arasında sinerqizm daxil olan terapevtik yanaşmaları araşdırmaq tövsiyə edilə bilər. Nümunəvi və ya narkomaniyadan asılılığı azaltmaq üçün preklinik və klinik təcrübələr arasında bəzi terapevtik preparatların nəticələrində uyğunsuzluq polida narkotik maddə istifadəsi nümunələrini, məsələn, kokain plus spirtini təqlid edən preklinik modellərin kəşfiyyatı ilə əlaqələndirilə bilər. Klinik səviyyədə çoxlu miqdarda narkotik istehlakı xeyli tez-tez bir fenomendir. Nəhayət, sonunda tamamlayıcı olaraq, digər nöropsikiyatrik xəstəliklərdə glutamatın rolunu (məsələn, ruhi pozğunluqları, şizofreniya və s.) Yenilənmiş bir xülasə daxildir.
Glutamat və narkotik asılılığı
Nüvə bərpa prosesində glutamatın rolunun anlaşılması glutamateriq sistemə yönəldilən narkotiklərin niyə istifadə olunduğunu başa düşmək üçün faydalıdır. Dopaminergik sistemin nüvəli akumbens səviyyəsində fəaliyyətinin (NAc) bir dərmanın kompulsiv istifadəsinə vasitəçilik etdiyi qəbul edilir; NAc səviyyəsində glutamateriq sisteminin fəaliyyəti əsasən dərmanların tükənməsindən sonra nüvəyə nəzarət edir.1,2 Artıq məlumdur ki, prefrontal korteksdən (PFC) NAc-a olan glutamata bağlı plastik dəyişikliklər dərmanların relapsına görə vacibdir;2 glial hüceyrələr bu circuit-shaping glutamatergic plastik dəyişikliklər modulate.2 Bundan başqa, astrositlər sistein-glutamat eşanjörünün (xCT) katalitik alt birliyinin və glutamat nəqlçi 1 (GLT-1) katalizatorlarının fəaliyyəti ilə asılı olaraq glutamat dinamikasını təsir edən glial hüceyrələrdir.3-5 Bununla yanaşı, digər glial hüceyrələrin rolunu, mikrogliya və oligodendrositlər kimi, narkotik maddə asılılığının proseslərində daha da tədqiq etmək lazımdır.
Digər tərəfdən, kokain özünü idarəsi və çıxarılması alfa-amino-1-hidroksi-1-metil-3-isoksazolepropionik turşusu (AMPA) reseptorlarının glutamat reseptor alt birliyi 5 (GluA4) və Ca olan zəif GluA2 meydana gəlməsini artırır2+NAc-də passiv AMPA reseptorları (CP-AMPARs); CP-AMPAR'ları maneə törətmək özlemin ifadəini azaldır.6-8 Bununla yanaşı, NAc-da glutamateriqik plastik dəyişikliklərin daha yaxşı başa düşülməsi üçün AMPA reseptorlarının alt hissəsinin tərkibini və müxtəlif mərhələlərdə dəyişiklikləri (dərman preparatları, dərman preparatları, dərman çəkilməsi və relaps) araşdırmaq faydalıdır.
Bundan başqa, kokain özünü idarə etməsi NAc-də beyin köçürülən neyrotrofik amil (BDNF) səviyyəsini artırdığını sübut edir və BDNF-də bu artım NAc-da GluA1 səthinin müvəqqəti artmasına gətirib çıxarır.9 Bundan əlavə, BDNF hipokampusa dair mədəniyyət araşdırmalarına əsaslanan dendritik və omurum morfologiyasını dəyişə bilər.10,11 Lakin, morfoloji dəyişikliklərdə BDNF-nin vasitəçiliyi NAc səviyyəsində olub-olmadığını hələ araşdırılmamışdır.
Son işlər AMCA reseptor alt birimlərinin NAc-nin sinaptik və ekstrasinaptik membranlarında yayılmasına zidd olmuşdur.12 Uzun müddətli kokain çıxarılması NAc ekstrasynaplarında fosforilatlı S845 GluA1 səviyyəsini artırır.13 NAc-da ekstrasinaptik metabotropik glutamat reseptoru 2 (GRM2) və metabotropik glutamat reseptoru 3 (GRM3) dərman relapsını təsir edə biləcəyi qəbul edilir.14 Lakin kokain çəkilmə və relaps zamanı NAc-da extrasynaptic AMPA reseptorları (fosforilatlı S845 GluA1), GRM2 və GRM3 arasındakı qarşılıqlı əlaqəni müəyyənləşdirmək üçün daha çox tədqiqat hələ də vacibdir.
NAc-da dopamin agonizminin glutamatdan asılı olaraq bərpa olunmasına səbəb olduğu qəbul edilir.15 NAc-da glutamateriq və dopaminergik sistemlər arasında qarşılıqlı bir nöqtə Cadır2+/ calmodulin-bağlı protein kinaz 2 (CaMKII).15 Gələcək tədqiqatlar NAc-da glutamat və dopamin dinamikasını hədəfləyən dərman relapsının birgə müalicələrini araşdıra bilər. CaMKII gələcək araşdırmalar mərkəzinin potensial hədəfi ola bilər.
NAc ürək-damar orqanının beyin bölgəsi, prevalitik sahəyə rostral olan bazal forebraində yerləşir. NAc də kemiricilər kimi digər onurğalılarda da mövcuddur.16 NAc, bağımlılıklı narkotik maddələrin (məsələn, nikotin, kokain və amfetaminlər) əsas hədəfidir. İki əsas funksional sahəyə bölünür: NAc qabığı (NAcs) və NAc nüvəsi (NAcc).16 NAcs limbik sistemə və hipotalamusa geniş bağlantılar ehtiva edir.16 Narkomaniya ilə yanaşı, NAc mükafat, qorxu, plasebo effekti, dürtüsellik, öyrənmə və təcavüzkarlıqda müvafiq rol oynayır.17,18
Mikrodializ vasitəsi ilə gəmirici tədqiqat göstərir ki, sıçanlarda eroin, kokain, nikotin və ya spirt kimi asılılıq dərmanlarının iltihab edilməsindən sonra NAc-ın ekstrasellular ərazisində dopamin səviyyəsində artım var.1 Dopaminin bu artımı sonradan dərmançılıq davranışını gücləndirən gücləndirici təsirlər ilə əlaqələndirilmişdir.1 Digər tərəfdən, insanlarda funksional görüntüləmə işləri, NAc-da dopamini asılılıqla salıcı dərmanlarla əlaqəli olan ətraf mühitin istəkləri olduğunu göstərmişdir.1 NAc səviyyəsində glutamateriq sisteminin və narkotik relapsının əlaqəsi ətrafında mövcud baxış mərkəzləri; Lakin, NAc-da dopamin dinamikasının əsasən bir dərmanın kompulsiv istifadəsi ilə bağlı beyində dəyişikliklərə vasitəçilik etməsi vacibdir. Alternativ olaraq, NAc-dəki glutamat dinamikası tükənməzdən sonra əsasən dərman vasitəsi ilə davranışa vasitəçilik edir.
Bu əsasən Psixi Bozuklukların Diaqnostik və Statistik Manual, 4 Edition, Text Revision (DSM-IV-TR), narkotik maddələrin istifadəsi ilə əlaqəli bəzi əlamətlər biliş və ya ruh halında, narahatlıq, halluxinasiyalar, delusions və nöbetlərdə qüsurdur.19 Digər tərəfdən, maddənin asılılığının əsas xüsusiyyətləri maddənin problemlərinə baxmayaraq, maddənin istifadəsini davam etdirdiyini göstərən fizioloji, iletici və bilişsel simptomlar qrupudur. Bundan əlavə, maddə asılılığı təkrarlanan özünü idarəetmə nümunəsi ilə xarakterizə olunur. Bu tolerantlıq, çəkilmə və kompulsif narkotik maddə davranışına səbəb ola bilər.19 DSM-IV-TR görə, maddə asılılığı yeddi əsas meyar ilə xarakterizə olunur.19 Kriteriya 1 tolerantlıqdır; maddənin istənilən təsirini əldə etmək üçün maddənin miqdarının artırılması zərurəti kimi müəyyən edilir.19 Tolerans maddələr arasında dəyişir.
Kriteriya 2a çəkilmədir. Bu maddə tərəfindən daim istifadə olunan bir maddənin bədən səviyyəsinin azalmasından sonra baş verən bilişsel və ya fizioloji müşayiət edən bir funksional davranış dəyişikliyindən ibarətdir.19 Çağırıcı çəkilmə simptomları səbəbindən, mövzunun əlamətləri yüngülləşdirmək və ya azaltmaq üçün maddəni (meyar 2b) istifadə etməsi ehtimal olunur.19 Çıxarma əlamətləri maddələr arasında dəyişir.
Ölçmə 3 kompulsiv maddə istifadəsinin bir nümunəsidir. Mövzu, ilk növbədə nəzərdə tutulandan daha çox miqdarda və ya daha uzun müddət ərzində maddəni götürə bilər.19 Ölçmə 4, dərman istifadəsinin azaldılması və ya bitməməsi mövzusundakı uğursuzluqla əlaqəli.19 Bundan başqa, subyektin maddə əldə edilməsi, istifadəsi və ya maddənin təsirindən azaldılması (5 meyarı) əhəmiyyətli dərəcədə vaxt sərf edə bilər.19 Kriteriya 6, subyektin mövzunun həyatı mərkəzinə çevrildiyi üçün ictimai, tanış və işlə bağlı fəaliyyətlər mövzusuna diqqət yetirilməməsi kimi izah edilə bilər.19 Nəhayət, 7 meyarı, şəxsin mənfi nəticələrə (psixoloji və ya fiziki) qarşı çıxmasına baxmayaraq maddənin istifadəsini davam etdirir.19
Kalivas və O'Brienin sözlərinə görə,20 narkotik maddə asılılığı narkotik maddənin gücləndirilməsinə cavabların nümunəsi üzərində nəzarətdə dəyişiklik kimi təsbit edilə bilər.20 Davamlı narkotik axtarışına ən çox aid olan beyin dövriyyəsi əsasən PFC-dən NAc-yə qədər proqnozlardan ibarətdir, amigdala və hipokampadan NAc-yə tamamlayıcı proqnozlar da daxildir.20 Xüsusilə, tədqiqatlar göstərir ki, amigdala kokain axtarışından qaynaqlanan relapsla əlaqəlidir. Müəlliflər həmçinin göstərir ki, hipokampusun elektrik stimullaşdırılması kokain axtarış davranışlarını bərpa edir.21,22
Glutamat beyində əsas və ən çox uyarıcı nörotransmitterdir. Bu orqanizmin ətraf mühitə cavab verməsi və yaşaması üçün imkan verən sinaptik plastisitə proseslərinin icrası üçün əsasdır.23,24 Bu sinaptik plastisitə prosesləri Kalivas et al.24 Glutamaterjik reseptorların vasitəçilik etdiyi sinaptik plastisiya narkotik asılılığında və levodopanın səbəb olduğu diskineziya, neyropatik ağrı, şizofreniya və demans kimi digər xəstəliklərdə rol oynayır.23 Beyindəki glutamat homeostazı və sırf tənzimləmə sırasıyla ətraf mühitə normal və anormal davranış uyğunlaşmaları ilə əlaqəli olur.24 Glutamat və dopamindən başqa, norepinefrin və serotonin kimi digər neyrotransmitterlər də kokain axtarış davranışının bərpasını modullaşdırırlar.25,26
Daha çox hücresel səviyyədə, asılılığın glutamat təsiri əsasən NAc səviyyəsində nöronal və glial qarşılıqlı təsirlərdir.5 Xroniki dərman qəbuletmə nümunələri PFK-dan NAc-yə glutamatın çıxarılmasında pozuntuya gətirib çıxarır ki, bu da sonradan NAc-da glutamat homeostasisinə təsir göstərir, bu da asılılıq davranışının artmasına, əsasən relapsın artmasına gətirib çıxarır.5,27 Xüsusilə, glutamat homeostazında bu pozulma ekstrasinaptik glutamat konsentrasiyalarında azalma ilə nəticələnir ki, bu da presinaptik GRM2 və GRM3-də presinaptik tonda azalma tonuna gətirib çıxarır.28 Presinaptik GRM2 və GRM3 glutamat presinsaptik sərbəstliyə təsir göstərdiyinə görə, aşağı glutamat perisinaptik səviyyələrə görə GRM2 və GRM3 üzərində tonun azalması GRM2 və GRM3-in inhibitor təsirini reallaşdırır. Bunun nəticəsi olaraq, PFC-NAc proqnozları dərman axtarış davranışı zamanı aktivləşdirildikdə glutamatın salınmasına imkan verir.14
Dərmanların təkrar istifadəsi nəticəsində presinaptik terminaldakı glutamat səviyyələrində dəyişikliklər postsinaptik terminalı AMPA reseptorlarının aktivləşdirilməsini artırır; xüsusilə, kokain özünü idarə etməsindən və çəkilməsindən sonra AMPA reseptorunun GluA1 səth ifadəində və nəticədə, NAc-da post-sinaptik terminalın potensiasiyasında artım göstərilmişdir.6,7 Bundan başqa, başqa bir araşdırma15 Adeno ilə əlaqəli virus 1-GluA10-C1 vektorunun infuziyası ilə GluA99 tərkibli AMPA reseptorlarının nəqli pozulduqda kokain bərpa olunduğunu aşkar etdi. Kokainin bərpası NAcs'taki GluA1-içeren AMPA reseptorlarının hüceyrə-səth ifadəində artımla əlaqəli olduğundan, adeno ilə əlaqəli virusun 10-GluA1-C99 vektorunun kokain bərpasına qarşı antagonizasiya təsiri bu şəkildə dəyərsizləşmə GluA1 olan AMPA reseptorlarının nəqlində.15
Kokain bərpası dopamin tipli 1 reseptoru (D1CaCKII-də ThX286-də fosforə edilmiş CaCKII-də müstəqil artımlar və GluA1-də olan AMPA reseptorlarının hüceyrə-səth ifadəində artımlara əlavə olaraq SerxNUMX-də (bilinən CaMKII fosforilyasiya sahəsindəki) fosforilan GluA831-də artımlar.
Digər bir oxşar tədqiqat nəticəsində, NAc-in kokain bərpasında glutamat reseptor agonistinin, AMPA'nın infuziyası aşkar edilmişdir; qarşılıqlı olaraq, AMPA reseptor antagonisti 6-siano-7-nitroquinoxaline-2,3-dion blokajlı bərpasının enjeksiyası.29
Narkotiklərlə bağlı AMPA reseptor plastifikasiyası NAc-da geniş şəkildə tədqiq edilmişdir.30,31 NAc-dakı əsas funksional AMPA reseptoru əhali 1 və 2 (GluA1A2) glutamat reseptorlarından ibarətdir; subunit glutamat reseptorları olan 2 və 3 (GluA2A3) əhalisi də mövcuddur.32 Digər tərəfdən, subunitlərin populyasiyası 4 (GluA4) glutamat reseptorları çox azdır.32 AMCA reseptorlarının əksəriyyətinin NAc-də ötürülməsi GluA1A2-in əhalisinin vasitəçiliyi olduğu düşünülür, lakin GluA2A3 və GluA1A3 də reseptor ötürülməsində əhəmiyyətli rol oynayır və hətta kokain özünü idarəetmə GluA3 səthinin ifasını dəyişə bilir.6,33 Bəzi müəlliflər bu bölgələrdə sonrakı anormal funksiyaları başa düşmək üçün normal beyində asılılığı ilə bağlı NAc-da və digər beyin sahələrində AMPA reseptorunun alt birləşməsinin tərkibinin aydınlaşdırılmasının zəruriliyini qeyd etmişlər.32
Yetkin sıçanlarda, uzun müddətli kokain özünü idarə etmədən çıxarıldıqdan sonra, NAc-da GluA2-cüzi CP-AMPARs alt birimi meydana gəlmişdir; bu CP-AMPAR-ların bloklanması siçovulların içində əyilmə istəklərinə səbəb olan özlemin ifadəini azaldır.6,8 Həm NAcc, həm də NAcs-da müşahidə edilən CP-AMPAR-larda bu artım kokain administrasiyasının ehtimalı ilə bağlıdır; kokain siçovullara qeyri-müntəzəm müalicədə tətbiq edildikdə, CP-AMPAR'larda artım yoxdur.8 Göründüyü kimi, CP-AMPA reseptorlarının meydana gəlməsi həm dərmana məruz qalma, həm də narkotikdən çəkilmə üsulları ilə modullaşdırıla bilər.
Digər bir araşdırma xətti, BDNF tərəfindən səbəb olan NAc AMPA reseptorlarının artdığını göstərir.9 Xüsusilə, NAcc-da BDNF infüzyonu - lakin sıçanların NAcs-da deyil - protein sintezi və ekstrasellüler reseptor kinazlara bağlı mexanizmlər vasitəsilə GluA30 səthinin sürətlə artırılması (1 dəqiqə).9 Ancaq bu təsir keçicidir və sonradan heç bir dəyişiklik müşahidə edilmir.9 Bu, kokain alınması, endogen BDNF-də yüksəliş, NAc-da AMPA reseptorlarının ötürülməsi və BDNF-nun siçovulların içində kokain qəbulunu modullaşdıra biləcəyi bir mexanizm ilə potensial bir əlaqə təklif edir.
Bundan əlavə, xroniki stimulant istehlakı dendritik dalaqda və bel yoğunluğunda dəyişikliklərə gətirib çıxarır və mükafatla əlaqəli beyin sahələrində BDNF səviyyəsini artırır.34,35 BDNF və onun reseptorunun tirozin kinaz B (TrkB) şərti silmə modellərini istifadə edərək müxtəlif tədqiqatların nəzərdən keçirilməsi inkişaf və yetkinlik dövründə omurilik sıxlığı və bel əsasında dəyişikliklərin dəyişməsində onların əhəmiyyətini dəstəkləyir.10 Bundan əlavə, hippocampal mədəniyyət tədqiqatları fərdi dendritik spinlərin protein sintezinə bağlı genişlənməsində BDNF rolunu dəstəkləyir.11 Bu, BDNF yolunun ürək sıxlığı və stimulantın istifadəsi ilə bağlı dendritik dallı dəyişikliklərə kömək edə biləcəyini göstərir. Bununla yanaşı, BDNF yolunun dərman vasitəsi alındıqdan sonra NAc-də morfoloji dəyişikliklərə dair birbaşa vasitəçilik tədqiqatı aparılmalıdır. Bağımlılıkla bağlı beyin bölgələrində BDNF administrasiyası (ventral tegmental sahəsi və ya NAc), lokomotiv, kokain axtarışı, kokain özünü idarə etmə və relaps kimi bağımlılıkla bağlı davranışların tezliyini artırır; qarşılıqlı olaraq, BDNF-də azalma əks davranışlarla əlaqələndirilir.36-39
Digər bir maraqlı iş12 AMPA reseptor subunitlərinin sinaqtik və ekstrasinaptik membranlara nisbətən NAc səviyyəsində paylanması aydın oldu. Xüsusilə, protein kinaz A (PKA) sahəsindəki (S) 1-də fosforlanmış GluA845 yüksək dərəcədə ekstrasinaptik membranlarda ifadə edilir. Bundan əlavə, in vitro tədqiqatlara görə, GluA1-də olan AMPA reseptorlarının sinapslara dinamik şəkildə daxil edilməsi iki mərhələli bir prosesi izləyir. Birinci mərhələ GluA1-də olan AMPA reseptorlarının ekstrasinaptik səthə daxil edilməsindən ibarətdir, əsasən, Plua tərəfindən Serin 1-də GluA845-in fosforiliyasını artırmışdır. İkinci mərhələ GluA1-də olan AMPA reseptorlarının sinaptik membran səthinə köçürülməsidir və N-metil-D-asparatat (NMDA) reseptorları tərəfindən vasitələnir.31,40 Ekstrasynaplardan sinapslara qoyulma mexanizmi PKA və NMDA tərəfindən vasitələnir və bəzi müəlliflər qeyd etdiyinə görə, digər beyin bölgələrində yaxşı müşahidə olunur.31,41-44 Məsələn, hipokampusda, ekstrasinapalarda CP-AMPAR'ların sabitləşməsi Ser845 GluA1-da PKA fosforilasyonu ilə vasitəçilik edir; sonradan kokainin özünü idarə etməsindən uzaqlaşdıqdan sonra NAc-da CP-AMPAR-larda artımın PKA-nın fosforilyasiya mexanizminin vasitəçiliyi ilə əlaqəsi var.6,45-47 Əslində, bir araşdırma bu fikri dəstəkləyən kokainin uzun müddət çəkilməsindən sonra NAc extrasynapses'taki fosforilatlı S845 GluA1 səviyyəsində artım olduğunu bildirmişdir.13
Transmembran AMPA reseptor tənzimləyici zülalları (TARP) glutamata yaxınlıq, kanal xüsusiyyətləri və AMPA reseptorlarının qaçaqmalını tənzimləyən digər bir qrupdur.48 NAc səviyyəsində TARPlərin rolu Ferrario və digərlərinin işi ilə aydınlaşdırılıb;12 xüsusilə bu iş TARP-ların X-2 sinaptik membranlarda zəngin olduğunu göstərir, TARP γ-4 əsasən ekstrasinaptik membranlarda yerləşirdi.12 Bu, extrasynaptic AMPA reseptorları vasitəsilə nisbətən daha böyük ion axını təklif edir.12 TARP'lerin γ-4, TARP'lerin γ-2 ile karşılaştırıldığında AMPA reseptör iletiminin daha sağlam bir şekilde geliştirildiğinden, ekstrasinaptik AMPA reseptörleri (TARPs γ-4) ile sinaptik AMPA reseptörlerine (TARPs γ-2) göre daha büyük iyon akışı açıklanmaktadır .48
Digər bir araşdırma siçovulların tək və çox kokain enjeksiyonları arasında AMPA reseptorlarının səth ifadəində fərqlər tapdı. Bir tək kokain enjeksiyonu 24 saatda AMPA reseptoru səthini artırır, lakin 2 saatda deyil.49 Digər tərəfdən səthi AMPA reseptorları kokain həssaslaşmasından çəkildikdən sonra artdı, lakin daha sonra həssaslaşmış siçovulların 24 saatdan sonra problemi azaldı.49 Bundan əlavə, bu tədqiqat D2 reseptorlarının selektiv agonizmi quinpirol intraperitoneal (ip) vasitəsi ilə NAc-da AMPA reseptorlarının səth ifadəini azaltdığını aşkar etdi; Ancaq D1 subkutan SKF-81297 və qarışıq D vasitəsi ilə reseptorların selektiv agonizmi1+D2 subkutan apomorfin vasitəsi ilə agonizm GluA1 və GluA2-in səthindən NAc-nin hüceyrə hovuzlarına səfərbər edilməməsinə səbəb olmadı.49
AMPA reseptorları və NAc üzrə böyük bir nəzəriyyə AMPA reseptorlarının kokain idarəsindən sonra NAc-da ötürülməsinin dəyişikliklərin, çəkilmənin müddəti, yox olma təhsili mövcudluğu və ya hətta mövcudluğun mövcudluğu kimi fərqli amillərdən asılı olduğunu göstərir. kokainlə əlaqəli eşyalar.31 AMPA reseptorlarının NAc-da ötürülməsində dəyişikliklərin əvvəlki kokain məruz qalmasının və geri çəkilmənin ehtimalı ilə bağlı olmağından asılıdır. Bundan başqa, bu araşdırma kokain və metamfetaminlərin NAC səviyyəsində AMPA reseptor plastisiyasına eyni təsirə malik olduğunu fərz etmə zəruriliyini tamamladı.31
NAc-un əsas və ya qabığında olan GluA2 AMPA reseptorları da kokain-axtarış davranışlarının bir kokainlə astarlanmasına vasitəçilik edir.50 Xüsusilə, Məşhur və b50 NAcc'ta 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dion tərəfindən AMPA / kainat reseptorunun antagonizasiyası ya da NAcs dozasında siçovulların içərisində kokainlə astarlı bərpa olunduğunu bildirmişdir. Eyni araşdırma, Puq2-EVKİ peptidi tərəfindən NAcc ya da NAcs-a zəhərlənmiş kokain-narkotik dərmanı davranışlarının bərpa edilməsinin səbəb olduğu GluA2 qaçaqmalının pozulmasıdır.50
Bundan başqa bir iş51 postynaptik terminal səviyyəsində metabotropik glutamat reseptoru 5 (GRM5) kokain gücləndirilməsi və bərpasına iştirak etdiyini bildirdi.51 Xüsusilə, NAX-yə daxil olan GRM5 antagonisti, 2-metil-6- (feniletinil) piridin (MPEP) (1 μg / 0.5 μL) infuziyası narkotik axtarışı üçün kokainlə astarlanmaya səbəb olmuş istifadəni azaldır.51 Bu tədqiqat həmçinin, MPEP və 3 - kokain astarlanmasının inyeksiya edilməsinə səbəb olan, intraperitonal olaraq dozadan asılı olaraq kokain axtarışını bərpa edən ((2-metil-1,3-tiyazol-4-yl) etinil) piridin (MTEP) olduğunu bildirmişdir.51
Qlutamatla yanaşı NAc-da dopamin səviyyəsinin artması da relapsın heyvan modelinə əsaslanan kokain axtarışına aiddir. Həm nörotransmitterlər - glutamat, həm də dopamin - müstəqil relapsa səbəb ola bilər.15 Bundan başqa, Anderson və b15 NAc-da hər iki nörotransmitter arasındakı qarşılıqlı əlaqənin CaMKII tərəfindən vasitəçilik etdiyini aydınlaşdırdı. Xüsusilə, bu iş kokain bərpasının D artımına bağlı olduğunu göstərdi1NAc-də dpamin reseptorlarının stimullaşdırılması və sonradan CaCKII-nin Thr286-də fosforilan NAcs artması və L-tipi Ca2+ kanalın aktivləşdirilməsi; ardıcıl olaraq CaMKII və L tipli Ca2+ kanal GluA1 AMPA reseptorlarının SerxNUMX (bir CaMKII fosforilyasiya hədəf sahəsi) üzərində GluA1 fosforilasiyasından istifadə etdiyi hüceyrə-səth ifadəini artırdı.15
Digər tədqiqatlar göstərir ki, NMDA-nın rəqabətçi antagonisti AP5-in NACC və ya NAcs-a daxil olması ilə qarşılıqlı mübarizə kokainin axtarış davranışını bərpa etməyə qadirdir; Ancaq AP5 antagonizması qabığa nisbətən daha güclü təsir göstərir.52 Əlavə bir iş29 oxşar nəticələr tapmışdır - NAc dozasında NMDA reseptorunun antagonizmi bağımlı olaraq kokain axtarışını bərpa etmişdir; Ancaq başqa bir araşdırma53 NMDA reseptor antagonisti, CPP-nin NAc-yə daxil olduğu bir mikroinfüzyonun kokainlə əlaqəli dərman axtarış davranışına təsir etmədiyi bildirildi.29,53
Qəbul edildiyi kimi, NAA'nın kokain bərpasında AMPA, GRM və NMDA reseptorlarının rolu mürəkkəbdir. Bəzi müəlliflər də AMPA və NMDA reseptorlarının kokain bərpasında qarşılıqlı təsiri olduğunu bildirdi.53
Sintezdə, təkrarlanan kokain axtarış davranışları və özünü idarə etmə nəticəsində, NAc'nin ekstrasinaplarında glutamat səviyyəsinin homeostazında sonrakı dəyişikliklər olur və nəticədə bərpa zamanı glutamatın həddindən artıq sərbəst və sinaptik daşması var.5 Glial hüceyrələri də təsvir edilən bərpa hadisəsində müvafiq bir rol oynayır və glutamat plastisitəsindəki rolu gələcəkdə müzakirə ediləcək.
Glutamatergic plastisitdə Glial rolu
Glial hüceyrələrin asılılıqda rolu müxtəlif müəlliflər tərəfindən tanınmışdır.14,54,55 Astrozitlər, əsasən, asılılıq davranışlarına təsir edən, glutamatın hüceyrə alımı və sərbəstliyini idarə edən glial hüceyrələrdir. Lakin, narkotik maddə istifadəsində mikroglinin və oligodendrositlərin rolu haqqında daha az məlumat vardır. Astrozitlər etanolun və digər sui-istifadələrin təsirinə məruz qalmışdır.
Araşdırmalar göstərir ki, xcT və yüksək yaxınlıqlı GLT-1 NAc-də glutamat səviyyəsinin saxlanmasında əsas rol oynayır.28,56,57 Xkt əsasən glial hüceyrələrdə ifadə edilir.4,5 Beyində glutamat qəbulunun əksəriyyəti üçün məsul olan GLT-1, əsasən glial hüceyrələrdə ifadə edilir.3
NAc səviyyəsində dərmanların özünü idarə etməsindən və tükənməsindən sonra müşahidə edilən glutamat səviyyəsində dəyişikliklər glial xCT-nin disfunksiyası və ya pozulmuş ifadəsi ilə izah olunur.24,28,56 XTMS sistein qəbuluna əvəz olaraq glutamatın 1: 1 stokiometrik buraxılışını katalizləyir.58 Araşdırmalar göstərir ki, XNT zülal səviyyələri 2-dan sonra 3 həftəsinə qədər kokain və ya nikotinin özünü idarə etməsinə qədər azalır.56 Normal şəraitdə xCT glutamatın davamlı perisinaptik səviyyələrini dəstəkləyir; glutamat, glutamat presinaptik sərbəst buraxılmasına təsir göstərən GRM2 və GRM3 tərəfindən aşkar edilir.14 Bununla birlikdə, dərmanların relaps zamanı xCT səviyyəsi aşağı, glutamat perisinaptik səviyyələr azalır.14 Glutamat səviyyəsində bu azalma GRM2 və GRM3 üzərində glutamateriq tonunun azalmasına gətirib çıxarır və sonradan GRM2 və GRM3-in inhibitor təsirini azaldır; nəticədə, dərman vasitəsi axtaran davranış zamanı glutamatın presinaptik sərbəst buraxılmasına imkan verir.14
NAC glutatyonun sintezini gücləndirən bir amin turşusu sistein prodrupudur. Kemirgenlərdə NAK-ın sistemli idarəsi glutamat səviyyəsinin bərpası yolu ilə kokain və eroin əvvəldən bərpa olunmasına mane oldu.59,60 (S) -4-karboksifenilglisin, bir xCT inhibitoru, NAC-nun narkotik maddə bərpasında təsirlərinin xCT tərəfindən vasitə olunduğunu sübut edən, NAC-yə mikroçəkilli olduqdan sonra NAC-nun dərman bərpasına təsirini maneə törədir.61 NAK'ın glutamateriqik sinaptik ötürülmələrə təsiri də ekstrasinaptik GRM'ləri stimullaşdırmaq üçün sistemik xCT vasitəsilə glutamatın azad edilməsi yolu ilə dolayı ola bilər.5 GRM2 və GRM3 inhibitorları NAC-nin kokainlə astarlı bərpa olunmasını maneə törətmək qabiliyyətini məhdudlaşdırır və NAC-in bərpasına təsiri presinsaptik qrup II reseptorlarına təsir edir.62 NAC-in bərpasına təsirləri postsinaptik terminal reseptorları və ya glial reseptorları deyil, presinaptik GRM2 və GRM3 üzərindədir.5
Glial GLT-1 də hüceyrə boşluğunda glutamat səviyyəsində nəzarətin təmin edilməsinə kömək edir, nöron eksitotoksisiyasını və reseptorun aktivləşdirilməsinin kinetikasını məhdudlaşdırır.5,63 GLT-1 glutamat səviyyələrinə təsir göstərir və xCT-dən glutamateriqik ekstrasinaptik sərbəstliyi modullaşdırır. Üstəlik, GLT-1 glisamatını perisinaptik yerdən çıxarır; bu yolla, preekstrasinaptik və postextrasinaptik GRM aktivləşdirilməsinə ikiqat nəzarət edir. Preekstrasinaptik GRMs glutamatın presinaptik sərbəstliyini modullaşdırır və postextrasinaptik GRM sinaptik plastisiyanı modullaşdırır.5 GLT-1-in narkotik asılılığına olan münasibəti nikotin və ya kokainin özünü idarə etməsindən sonra NAcc-də GLT-1-in downregulyasiyası hesabatları ilə göstərilmişdir.57,58,64 Bundan əlavə, seftriakson müalicəsi, özünü idarə edən kokainin təliminə yönəldilmiş sıçanlar NAcc'ında GLT-1 səviyyələrini bərpa etdi və kokain və kokainə səbəb olan kokainin istifadəsini bərpa etdi.58
Görülə bilərik ki, glia narkozun bərpası zamanı NAc-da yüksək səviyyəli sinaptik glutamat səviyyəsində rol oynayır. Glyalın bərpasında təsirlər, prematüre sinaptik terminaldan glutamatın kütləvi sərbəst buraxılmasını asanlaşdırmaqdan ibarətdir, çünki qlada xkt və GLT-1 səviyyəsinin azalması var. Glyanın bərpa edilməsində başqa təsirləri postsinaptik ekstrakelular məkanda glutamatın təmizlənməsində azalma ilə nəticələnir, çünki gliyədəki GLT-1 səviyyəsinin azalmasıdır.
Narkomaniya proseslərində apoptoz və nevrogenez ilə bağlı dəyişikliklərə iştirak
İnsan və heyvan tədqiqatları göstərir ki, kokain istifadəsi apoptoz, hüceyrə ölümü və mitokondrial funksiyaya aid olan proseslərdə və gen ifadələrində dəyişikliklər yaradır.65,66 Kokain də beyində apoptoz yaradır, mədəniyyət hüceyrələrinə əsaslanan və beyin araşdırmalarını inkişaf etdirir; ancaq kokain, yetkin beyində apoptoza bağlı müəyyən dəyişikliklərə səbəb olduğunu heç bir dəlil tapmamışdır.67 Xüsusilə son bir araşdırma67 insan və sıçan kokainin asılılarının beyin qabığında xarici və intrinsik apoptotik yolların aktivizasiya olunmaması göstərdi. Kokain istifadəsinin beyinində FS7 ilə əlaqəli hüceyrə səthinin antigen (Fas) reseptoru, Fas ilə əlaqəli ölüm sahəsi (FADD) adapteri və mitokondrial sitokrom c azalmaları aşkar edilmişdir. Bu dəyişiklik qeyriapoptotik (nevroplastik dəyişikliklər) əlamətləri olur. Lakin, nüvə poli (ADP-riboz) polimerazın 1-in deqradasiyasında artım - apoptozla əlaqəli hüceyrə ölümünün potensial sübutu67 - tapıldı. Kokain asılısı olan siçovulların beyin korteksində oxşar təsbitlər aşkar edilmişdir; xüsusilə Fas-FADD reseptor kompleksi, mitokondriyal sitokrom c, caspase-3 / parçaları, apoptoz-indənləyən amil və poli (ADP-riboz) polimeraz 1 parçalanmasında dəyişiklik olmaması müşahidə edilmişdir. Lakin, kronik kokain və abstinensiyaya məruz qalan sümüklərdə serebral korteksdə dopamin və siklik adenozin monofosfat (cAMP) tənzimlənmiş fosfoprotein (t-DARPP) kəsilmiş formasında artımlar aşkar edilmişdir.67
Digər bir siçan tədqiqatı göstərir ki, kokainlə əlaqəli kondisiyalaşdırılmış yerin üstünlüyünü ifadə etmək üçün nevrogenizmin zərurəti yoxdur.68 Bu tədqiqat göstərir ki, lateral ventriküllərdə və dentat girirdə progenitor hüceyrə proliferasiyasını azaldacaq beynin X-radiasiyasından sonra kokainlə bağlı kondensasiya edilmiş yerlərin üstünlüklərinin ifadəsində fərqlər tapılmadı.68
Orta sünbül neyronlarında (MSN), ürək morfologiyasında və glutamateriq reseptorlarında plastik dəyişikliklər arasında əlaqə
Dendritik yivlərin morfologiyası əsasən monomerik globular aktinin velosipedini təşviq edən və ya dayandıran amillər arasındakı qarşılıqlı əlaqələrdən asılıdır. Kokain və morfin aktin velosiped təsirinə məruz qalan xroniki qeyri-əlaqəli kokain (və ya morfin) administrasiyasından çəkildikdən sonra dendritik spinlərin morfologiyasında dəyişikliklərə səbəb ola biləcəyi göstərilmişdir.67,69 Xroniki kokain pozğunluğu, sonra çəkilmə və sonradan kəskin kokain tətbiqi, baş ürəyin baş diametrində başlanğıc artımdan (45 dəqiqəlik enjeksiyondan sonra) ibarət olan iki fazalı modifikasiya prosesini indular, sonra isə hündürlüyündə bel ürək başlığının geri çəkilməsinin ikinci mərhələsi (120 dəqiqə). Başlanğıc mərhələdə, F-aktin dallanma və bel içində AMPA reseptorlarının yüksək səviyyələri artmışdır; digər tərəfdən, ikinci mərhələdə F-aktin filamentlərinin sökülməsi və spinlərdə AMPA reseptor ifadəinin azaldılması mövcuddur.15,33,70 Bununla yanaşı, 24 saatlıq kokain tətbiqindən (xroniki qeyri-əlaqəli paradiqma) sonra - GluA1 alt birliyinin səth ifadəinin azaldılması, bunun səthi AMPA reseptorlarının ilkin sürətlə artmasına zidd olduğunu əlavə etmək vacibdir.15,33
Daha molekulyar səviyyədə, aktin filamentli bir prosesi davam etdirir ki, filamentli aktin filamentin bir ucunda fərdi globular aktin üçün depolimerləşir və filamentin digər ucuna aktin monomerləri daxil edilərək uzanır.71 Araşdırmalar kokain və morfin çəkilməsinin aktin dövrünün dinamikliyini modulyasiya edən mexanizmi göstərir.69 Xüsusilə, kokain çıxarıldıqdan sonra, LIMin kinazında, cofilin, aktin filamentlərinin sökülməsini tənzimləyən bir aktin-bağlayıcı proteini inaktiv edən bir kinaz var.69,72 Sonra, kronik kokain tətbiqindən sonra, cofilin LIM kinazın inhibitor nəzarətindən azad edilir və fərdi monomerlərdə aktin filamentlərinin sökülməsini artırmağa kömək edə bilər. İndi aktin monomerləri aktin şüalanmalarını toplamaq və formalaşdırmaq üçün, Ena və vazodilatator stimullaşdırılan fosfoprotein (VASP) proteinlərinin kokain vasitəsilə əvvəlki fosforiliyasını tələb edir.73 Ena və VASP proteinləri fibroblast miqrasiyası və akson rəhbərliyi kimi aktin-əsaslı proseslərdə tətbiq olunan aktin-tənzimləyici proteinlər qrupudur. Xüsusilə, Ena və VASP proteinləri aktin filamentlərin tikanlı bitmələri ilə əlaqələndirir və filament örtük proseslərini qarışdırır.73 Kokainin aktin ilə əlaqəli protein 3 (ARP 3) bir azalması və kortikal aktin-bağlayıcı proteinin fosforiliyinin artması ilə vasitəçiliyi əks təsir (toxumanın bir inhibisyonu) olduğunu qeyd etmək lazımdır cortactin) - ikisi də cofilin tutumunu dalğa endirmək üçün imkan verir.74 Daha sonra, kokainin dallanma qarşı təsirləri olduğundan, Ena və VASP-in fosforilyasiyasına səbəb olan dallanmanın effektiv təsirinin ARP 3-in inhibisyonu və kortaktin fosforilyasiyasına səbəb olan dallanmanın inhibitor təsirlərindən üstün olduğu ehtimal olunur.73
Müxtəlif yanaşmaları inteqrasiya etmək
Müxtəlif müəlliflər7,75-77 kokain administrasiyası tərəfindən səbəb olan NAc səviyyəsində glutamateriqik neuroadaptations haqqında əsas nəzəriyyələri birləşdirməyə çalışmışlar. Bunlara sinaptik AMPA reseptor səviyyələrində dəyişikliklər, ekstrasellüler nonsynaptic glutamat səviyyələrində dəyişikliklər və MSN daxili membran həyəcanının dəyişməsi daxildir.7,75-77 Bundan başqa, gələcək tədqiqatlar NAc üçün presinaptik girişlərdə dəyişikliklər araşdırmaq olar.75
Yüksək kokain qəbulunun əhəmiyyətli bir evdən alınması mesajı, CP-AMPAR-lərin meydana gəlməsinə və sinapsda yerləşdirilməsinə gətirib çıxara bilər və CP-AMPAR'lardaki bu artım glutamat səviyyələri normallaşsa belə davam edə bilər. Bu vəziyyət presynaptic glutamatın sərbəst buraxılmasından asılı olmayaraq, sonrakı kokain qəbuluna postsynaptic terminal cavabını artıra bilər.75 Sonra, NAc MSN-lərində postsinaptik cavab cavabı extrasynaptic glutamat səviyyələrindən (Kalivasın hipotezindən) və AMPA reseptorlarının səviyyəsində artımın (CP-AMPARs, Wolf qrupunun tapıntıları) əldə etdiyi presinaptik sərbəstliyin inteqrasiyasıdır.6,14 Bununla yanaşı, MSN cavabında üçüncü tetikleyici faktor kokain çəkilməsinin nəticəsi olaraq intrinsik membran həyəcanının azalmasıdır; bu azalma Na bir azalma ilə nəticələnir+ və Ca2+ ötürülmə və K artımından+ keçirmə.76,78-80 Mühüm amil, daxili həyəcan içərisindəki bu azalmanın, homeostatik sinapsın idarə membran plastisitesine və protein kinaz və fosfataz kaskadında dəyişikliklərə bağlı olmasıdır.79,81 Homeostatik sinaps-idarə membran plastinkası homeostatik plastisitənin yeni bir formasıdır və NMDA reseptorlarının ötürülməsində davamlı dəyişikliklərdən sonra intrinsic excitability ilə kompensasiya dəyişikliklər ibarətdir; Xüsusilə, SK tipi Ca ehtiva edir2+K aktividir+ kanallar. MSN-yə həyəcan verici girişlər yüksəlmişdə, homeostatik sinaps-idarəli membran plastisiyası hiperpolarizasiya potensialından sonra vasitəçiliyi olan SK kanalının artımını azaldır.
Daxili excitability və kokain davranış korrelyasiya azalması arasında əlaqələr K sıxılmış bir laboratoriya tərəfindən dəstəklənir K+ Kanal alt birliyi olan Kir2.1, bir kokain probleminə (həssaslaşdırma) artan lokomatizm cavabını göstərdi.82 Kir2.1 daxili içərisində düzəldən K olur+ eksperimental olaraq aşırı eksprese edildikdə bir neçə müxtəlif nöronal hüceyrə növünün həyəcanlanmasını inkar edən kanal alt birimi.82 Bundan əlavə, başqa bir iş77 sıçan suşlarının yüksək səviyyəyə nisbətdə MSN ilə müqayisəsi ilə müqayisədə aşağı excitability sintezi olan siçovulların yüksək səviyyəli qrupla müqayisədə gücləndirilmiş kokain özünü idarəetmə və lokomotor reaksiyası göstərilmişdir. Digər tərəfdən, kronik narkotikə məruz qalma cAMP yolunun artması və NAc-də PKA sinyalində də bağlıdır.83,84 NAc-da bu nörodejmentlər MSN-in elektrofizyoloji xüsusiyyətlərinə təsir göstərir; xüsusilə cAMP yolunda bütün bu artım və PKA siqnalları PKA'nın ion kanallarına birbaşa təsiri vasitəsilə MSN həyəcanını azaldır.82 Bununla yanaşı, cAMP və PKA cAMP reaksiya elementli bağlayıcı protein (CREB) NAc-ni aktivləşdirir, bu azalmanın heyecanlanma ehtimalı daha da dərinləşir.82
Bu, MSN həyəcanının azalmasının kokain axtarışını və həssaslığının artmasına gətirib çıxardığını göstərir, bu da ziddiyyətli görünə bilər. Bunun mümkün bir inteqrativ izahı, MSN-in intrinsic excitability-nin azalmasının kokainlə əlaqəli stimullar üçün siqnal-to-noise nisbətini artırmasıdır.85 Bundan sonra, MSN-də bu azalma, kokain qəbulundan yaranan daxili həyəcan səmərəliliyinin normal stimuluna (kokainlə əlaqəli olmayan stimul) aşağı davranış reaksiyasını açıqlaya bilər və bu stimul mütənasib bir uyarıcı giriş yaradır.85 Bundan əlavə, MSN-də bu azalma, kokain qəbulundan yaranan daxili həyəcan sindromu kokainə və əlaqəli stimullara (güclü həyəcanlı girişlərə aid olan) inkişaf etmiş davranışlara cavab verə bilər.85 Digər yazarların digər bir izahı kokainin çəkilməsində həyəcanlanmanın azalmasının kokain və kokainlə əlaqəli stimullara cavab verməkdən məsul olan sinaptik AMPA reseptor səviyyələrində qarşılaşdıqları artımın artmasına səbəb olur.82
İnsan təcrübələrində glutamat plastisiyasına əsaslanan dərmanların mövcud vəziyyəti
Bəzi müəlliflər son vaxtlarda narkotik maddələrdən asılılığı müalicə etmək üçün başqaları arasında glutamata əsaslanan müalicələrin uyğunluğuna diqqət çəkmişlər.86,87 Glutamatın plastisitəsi relapsın preklinik modellərində və pilot klinik sınaqlarda tədqiq edilmişdir; Kalivas və Volkow2 presinaptik terminal, post-sinaptik terminal və glial mexanizmləri inteqrasiya edən kokain bağımlılığının müalicəsi üçün yanaşmalar təklif etmişdir. Məsələn, daha əvvəl açıqlandığı kimi xCT kronik narkotik istifadə edildikdən sonra dəyişir və dərman müalicəsi üçün bu proteini araşdırmaq cəhdi başlanğıcda müvəffəqiyyətli nəticələr əldə etdi. NAC, xCT və GLT-1 səviyyələrini yüksəldən və glutatinin sintezini təbliğ edən bir amin turşusu sistein prodroqudur.5,61 NAC preklinik və klinik tədqiqatlarda narkotik relapsının aradan qaldırılmasına dair araşdırılmışdır. Xəstəliyin özünü idarəedici relapse modelində, NAC sistemli idarəsi, glutamat səviyyələrini bərpa edərək kokain və eroin əvvəldən bərpa edilməsinə mane oldu.59,60 Bundan əlavə, eroin özünü idarə edən kronik NAC administrasiyası 6 həftəlik müalicə dayandırıldıqdan sonra bərpa etməyə qadir ola bilər.59,60
Bununla belə, NAC ilə klinik tədqiqatlar əks nəticələr göstərmişdir. ABŞ-ın Səhiyyə Milli İnstitutu - Narkotik İstismar üzrə Milli İnstitutun onlayn hesabatı (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits- effektivlik) NAC-nin narkotik relapsının qarşısının alınmasında kifayət qədər effektivliyi olduğunu bildirir. Digər tərəfdən, digər tədqiqatlar NAK-nun narkotiklərin relapsına təsirinin modulyativ təsirini artırır. Xüsusilə, bir araşdırma, NAC'nin kokain enjeksiyonundan sonra narkotik istəklərini azaldığını bildirir.88 Bir cüt kör tədqiqat işi, müalicədən əvvəl bir həftə qalmışsa, NAC (1,200 mg və ya 2,400 mq) kokain relapsının azaldılması üçün plasebonu aşdığını təsdiqləyir.89 Bundan əlavə, insan görüntüləmə tədqiqatları NAC kokain bağımlılarının beyinlərində glutamat səviyyələrini dəyişə biləcəyini təsdiqləyir.90,91 Bu, NAC-nin glutamat səviyyəsinin dəyişdirilməsi ilə kokain relapsını azaltma ehtimalını açır. Xüsusən, Hollandiyalı bir iş90 NAK kokainə bağlı xəstələrdə glutamat səviyyəsini normallaşdırdığını bildirdi. Əlavə tədqiqat NAK-nun narkotik relapsının müalicəsi üçün istifadə olunmasını gücləndirmək üçün faydalı olardı.90 Digər bir araşdırma istintaqı (maqnit rezonans spektroskopiyası), kokain bağımlılarının NAC-ın unikal tətbiqindən sonra anterior sindrom korteksində glutamat səviyyəsinin azaldığını bildirir.91
Bir alfa-adrenerjik / glutamat agonisti olan Modafinil, kokain bağımlılığına qarşı glutamat modulasyonuna əsaslanan daha perspektiv bir müalicədir; klinik sınaqlarda bəzi müvəffəqiyyətlər göstərmişdir.92,93 Bununla belə, onun subjacent mexanizmi tamamilə glutamata əsaslanır və daha çox fərqli nörotransmitterlərin sinerjizmi ilə izah edilə bilər (dopamin, glutamat, gamma aminobutyric acid [GABA], noradrenalin və hypocretin / orexin sistemi); onun fəaliyyət mexanizmi aydınlaşdırılmalıdır.93 Modafinil NAC-a oxşar bir hərəkət mexanizminə malikdir; presinaptik GRM2 və GRM3 üzərində glutamateriq tonun artımını artıraraq, glutamatın hüceyrə səviyyələrini yüksəldir.94 Daha əvvəl təsvir edildiyi kimi, GRM2 və GRM3 presinsaptik glutamatın salınması üçün inhibitor təsirlərə malikdir və PFC-NAc proqnozları dərman axtarış davranışı zamanı aktivləşdirildikdə glutamatın azalmasına imkan verir.14 Modafinil azaldıcı kokain bərpasının effektivliyi müxtəlif tədqiqatlar tərəfindən dəstəklənmişdir.94-96
Topiramat, GABA və glutamat nörotransmitasiyası üzərində modulyasiya təsirlərinə əsaslanaraq relapsın qarşısının alınması üçün başqa bir mükəmməl dərmandır.97 Xüsusilə, NAc səviyyəsində topiramat AMPA / kainatlı reseptorları bloklar və sıçanlarda kokain relapsını qarşısını aldığı göstərilmişdir.29 Bunun səbəbi, kokain və ya glutamat reseptor agonistinin, AMPA'nın NAc-yə daxil edilməsinin bərpa edilməsinin səbəb olduğu izah olunur; sonra, NAC-də topiramat ilə AMPA reseptorunun antagonizmi bərpa olunmasına mane olur.29 Klinik tədqiqatlar da topiramat müalicəsindən sonra kokain asılılığının azaldılmasını dəstəkləmişdir.98
Acamproate, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi tərəfindən alkoqol bağımlılığının müalicəsi üçün təsdiqlənmiş bir dərmandır. Əməliyyatın acamprosate mexanizmi NMDA reseptorlarını və ya GRM5-nun antaqonizasiyası ilə glutamateriq tonunun azalmasına əsaslanır.99 Bununla belə, acamprozanın glutamat reseptorlarına təsiri istirahət NMDA reseptor fəaliyyətinə asılı ola bilər; Buna görə, acamproate daha yaxşı bir NMDA qismən agonist hesab olunur.99 Acamprozatın insan spirtinin reallaşmasına təsiri ziddiyyətlidir; bəzi müəlliflər azaldıqlarını bildirirlər və başqaları alkoqolik relapsın qarşısının alınmasında təvazökar təsir göstərirlər.100-102
Digər tərəfdən, kişi və qadın kokainə bağlı xəstələrdə edilən bir araşdırma, acamprozanın kokain istəklərinin azaldılması və kokain çəkilmə semptomlarının azaldılmasında bir plasebodan yaxşı olmadığını bildirmişdir.99 Dərman relapsının aradan qaldırılması üçün NAc səviyyəsində terapevtik preparatların əsas hədəflərini əks etdirən diaqram Şəkil 1.
Nüvə və narkotik asılılığı fenomeni dopamin və glutamatın yanında müxtəlif nörotransmitter sistemlərini əhatə edir. Gələcəkdə sinerqiyaya əsaslanan daha çox strategiyanı araşdırmaq faydalı ola bilər. Müxtəlif nörotransmitter sistemlərinin (məsələn, glutamat + GABA, hypocretin + GABA) aşağı dozalarda hədəf alınması istənilən yan təsirlərin riskini azalda bilər. Eyni zamanda, fərqli bir nörotransmitter sisteminin nəzərə alınması, narkotik maddə asılılığını və relapsını azaltan müxtəlif mexanizmlərin hədəf alınmasına imkan verə bilər. NAC, insan klinik tədqiqatlarında perspektivli preklinik nəticələrə baxmayaraq,www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits- effektivlik).59,60,88,89
Bundan əlavə, insan itaətkarlarının çoxlu narkotik istifadəçisi ola biləcəyini (iki və ya daha çox müxtəlif dərmanı istifadə edən şəxslər) hesab etmək vacibdir. Preklinik və narkomaniya problemləri çoxlu sayda istifadənin nümunələrini nəzərdə tutur, çünki preklinik modellər bir dərman preparatına diqqət yetirirlər, çünki terapevtik preparatları tədqiq edən preklinik və insan testlərinin nəticələri (glutamateriqik və ya digər sistemlərin hədəflənməsi) izah edilə bilər. Preklinik polidrug modelləri nəzərə alınmaqla müxtəlif terapevtik preparatları yenidən nəzərdən keçirmək üçün uyğun ola bilər.
Digər nöropsikiyatrik xəstəliklərdə glutamatın rolu
Glutamateriq sisteminin dəyişməsi narkotik maddə asılılığı problemlərindən başqa, digər nöropsikiyatrik xəstəliklərin subjacent prosesləri ilə bağlıdır. Bu xəstəliklərdən bəziləri əhval pozuqluqları, şizofreniya, depressiya, Alzheimer xəstəliyi, otizm spektri pozğunluğu, lupusun nöropsikiyatrik komponentləri, Fragile X sindromunun (FXS) nöropsikiyatrik komponentləri, Parkinson xəstəliyi, obsesif-kompulsif bozukluk və epilepsiyadir.103-117
Xüsusilə, şizofreniyada, glutamateriq sisteminin iştirakı, NMDA reseptorlarının antikonizmindən sonra fenizilidin və ketamin preparatları vasitəsilə şizofreniya kimi simptomların görünüşünü təsvir edən nəticələrlə dəstəklənir; Bundan başqa, glutamateriq sistem və şizofreniya arasında əlaqənin əlavə sübutu şizofreniyada NMDA reseptorlarına aid olan gen ifadəsində və metabolik yollarında dəyişiklikləri təsvir edən hesabatlardan gəlir.103,118,119
Bəzi mutant siçan modelləri NMDA reseptoru və şizofreniya arasında əlaqə yaratmağı təklif etmişlər. Məsələn, NMDA reseptorunun 90% azalması və NMDA reseptorunun glisin sahəsindəki nöqtə mutasyonları olan başqa bir mutant fare ilə bir siçan mutantı olacaqdır.120,121
Lupus nöropsikiyatrik simptomlar glutamateriq sistemdə dəyişikliklərlə əlaqəli olmuşdur. Lupuslu xəstələrin yarısının ətrafında nöropsikiyatrik simptomlar; digər dəyişikliklər arasında, lupus xəstələri NMDA reseptorlarının NR2A və NR2B alt birimlərini hədəf alan patogen otoantikorları göstərirlər. Həqiqətən, nevroloji olan xəstələrin 50% -də ətrafında bu antikorlar onların beyin sancısı sıxlığında var.104
FXS, kövrək X zəka geriliyi zülalının (FMRP) fəaliyyətində pozuntuya səbəb olan bir nörodevelopmental xəstəlikdir. FMRP-də kəsir metabotropik glutamat reseptorunu (1 qrupu) təsir göstərir və bu FXS-in nöropsikiyatrik xüsusiyyətlərinin nörobiyoloji substratı ola bilər.106 Üstəlik, glutamat və FXS arasındakı əlaqə daha çox sübut FXS mutant siçan modelləri və FXS xəstələrinin metabotrop glutamateriq reseptorlarının allosterik modulatorları ilə müalicə sonra şəraitin yaxşılaşdırılması hesabat klinik tədqiqatlar gəlir.106
Digər tərəfdən, Parkinson xəstəliyinin dəyişməsi yalnız dopaminergik sistem dəyişikliyi ilə deyil, həm də glutamateriq sisteminin dəyişməsi ilə izah olunur. 6-hidroksi-dopamin (6-OHDA) lezyonlu sıçanlarda pozitron emissiya tomoqrafiyası işi denervatlaşdırılmış striatum, hipokampus və serebral korteksdə GRM5 ligandına ([11C] -MPEP) aid olan bir izleyicinin alınıb artım göstərdi.122 Bu, Parkinson xəstəliyi patologiyasında bazal ganglion və beyin korteksində dopamin və glutamat arasında qarşılıqlı əlaqənin iştirakını dəstəkləyir.123 Əlavə sübutdur ki, GRM5 (MPEP) antagonizmi 6-OHDA lezyonlu sıçanların motor defisitlərini azaldır.124 Üstəlik, GRM5 reseptorlarına malik olmayan mutant siçanlar (knockouts) 6-OHDA pozuqluğundan sonra motor disfunksiyası və nörokimyəvi dəyişiklikləri yaşamışdır.125
Epilepsiya də glutamateriq sistemin dəyişmələrinə, xüsusilə reseptorların kainatına bağlıdır.114-116 GluR6 növü reseptorlarının səviyyəsində azalma meydana gələn epilepsiyanın bir kemirgen modeli tədqiq edilmişdir; bu kemirgen modeli, kainatla əlaqəli nöbetlere qarşı aşağı həssaslıq göstərdi.114 Üstəlik, başqa bir kemirgen tədqiqatında bildirilir ki, GluK1 reseptorlarının antagonizmi kainat reseptorları və epilepsiya arasında bir əlaqəni dəstəkləyən pilokarpinin yaratdığı nöbetlərə mane olur.116 Buna baxmayaraq, insan epilepsiyasındakı kainat reseptorlarının aidiyyəti aydın deyil.105
Obsesif-kompulsif bozukluk da glutamaterjik sistemdə, xüsusən də kainat tipli reseptorlara bağlı dəyişikliklərlə əlaqədardır.111,112 Xüsusilə, glutamat reseptoru, ionotropik kainat 2 (GRIK2), tək nükleotid polimorfizmlərindən istifadə edilən tədqiqatlarda obsesif-kompulsif bozukluğa bağlıdır.111
Minnətdarlıq
SENACYT-IFARHU Təqaüdü (SENACYT - Secretaria Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación; IFARHU: Formación Instituto for Formación and Aprovechamiento de Recursos Humanos), Programlar de Becas de Doctorado y Post-Doctorado, and Nón Sistema ) (SENACYT – Panama) GCQ-yə verildi. Laboratoriya şəraiti və dəstəyi üçün Peter W Kalivas'a (MUSC) təşəkkür edirik.
References