Addicted Synapse: Nucleus Accumbens'teki Sinaptik və Yapısal Plastisitenin Mexanizmi (2010)

Trend Nevroşlar. Müəllif əlyazması; PMC 2011 İyun 1-də mövcuddur. Son redaktə şəklində nəşr edilmişdir:

Trends Neurosci. 2010 İyun; 33(6): 267-276.

2010 Mart 5 onlayn nəşr olundu. doi: 10.1016 / j.tins.2010.02.002

Scott J. Russo,^1,^* David M. Dietz,¹ Dani Dumitriu,¹ Robert C. Malenka,² və Eric J. Nestler¹

PMC-də digər məqalələrə baxın quote dərc edilmiş məqalə.

mücərrəd

Asılılıq gətirən dərmanlar, beynin limbik bölgələrində uzun müddətli davranış plastikliyi sürücülük asılılığından məsul olduğu düşünülmüş bir neçə neyron hüceyrə növünün davamlı yenidən qurulmasına səbəb olur. Bu struktur dəyişiklikləri nüvədə inkişaf edən orta spiny neyronlarda yaxşı sənədləşdirilmiş olsa da, əsas molekulyar mexanizmlər haqqında az şey məlumdur. Bundan əlavə, struktur plastikliyi və onun sinaptik müşayiətedicilərinin asılılıq davranışlarını idarə etməsi və ya asılılığa aid olmayan dərmana homeostatik kompensasiyaları əks etdirib-göstərməməsi hələ də aydın deyil. Burada, dendritik bel nahiyələrində narkotik səbəb olduğu dəyişikliklərin asılılıq davranışına səbəb olduğu fərziyyəsini dəstəkləyən və ya qarşı çıxan son paradoksal məlumatları müzakirə edirik. Gələcək araşdırmada ultrastruktur, elektrofizyolojik və davranış tədqiqatları da daxil olmaqla, dərmanla əlaqəli sinaptik yenidən qurulmanın daha ətraflı mənzərəsini verə biləcəyi sahələri müəyyənləşdiririk.

Keywords: dendritik bellər, narkotik asılılığı, relaps, mesolimbik dopamin sistemi, uzun müddətli potensiasiya (LTP), uzunmüddətli depresiya (LTD), orta spiny neyron (MSN), α-amin-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazol -propionat (AMPA), N-metil D-aspartat (NMDA), ΔFosB, tsiklik AMP cavab elementi bağlayıcı zülal (CREB), nüvə amili kappaB (NFκB) və 2 (MEF-2) amili

giriş

Narkomaniya davranışda uzun müddət davam edən dəyişikliklər, məsələn, həvəs və relaps kimi qeyd olunur. Bu sabit davranış anormallıqları ilə əlaqəli, beynin limbik bölgələrində bir çox nöronal hüceyrə tipinin davamlı şəkildə yenidən qurulmasıdır. Struktur plastisiyasının iki ümumi növü müşahidə edilmişdir: hüceyrə orqanlarının ölçüsündə dəyişikliklər [1] və dendritic arborizations və ya bel morfologiyasında dəyişikliklər2]. Sonunculara, asılılıq maddəsi sinifindən, dərman qəbul etmə paradiqmasının təbiətindən (məsələn, özünü idarə edən eksperimentator) və araşdırılan neyron hüceyrə tipindən asılı olaraq sui-istifadə dərmanlar dendritik budaqlamanın mürəkkəbliyini dəyişdirə bilər. bir neçə beyin bölgəsindəki neyronların üzərindəki dendritik kürələrin sayı və ölçüsü (Cədvəl 1). Düzəldici sübutlar müəyyən morfoloji dəyişikliklərin asılılıq davranışlarının vacib vasitəçiləri olduğunu göstərir. Məsələn, morfin və kokain, beyin mükafatı bölgəsi olan əsas nüvələr nüvəsi (NAc) içərisində orta darıxdırıcı neyronlarda (MSN) dendritik onurğa sıxlığını, dərmanı özünə idarə edən heyvanlarda dərmanı verilən heyvanlarla müqayisədə daha çox dəyişir. müstəntiq, istəyin plastikliyin əsas tərəfləri üçün vacib ola biləcəyini irəli sürərək ([3]). Bundan əlavə, NAc dendritic quruluşunda kokain səbəb olan dəyişikliklər davranış həssaslığının induksiyası ilə sıx əlaqədardır.4]: həssaslığı artıran dozalar və dərman qəbulu paradiqmaları dendritik bel və budaqları etibarlı şəkildə artırır. Bu dəlillərə baxmayaraq, struktur plastikliyin davranış aktuallığı hələ də qeyri-müəyyəndir. Virusla vasitəçilik edilmiş gen köçürmələri və digər üsullardan istifadə edərək bir neçə son tədqiqat, MSN-lərin dendritik quruluşunda kokain səbəb olan dəyişikliklərin molekulyar əsaslarını daha yaxşı başa düşmək üçün ziddiyyətli nəticələr vermiş, iki əlyazma ilə kokainin dendritik onurğada artması fərziyyəsini dəstəkləyən məlumatlar mövcuddur. sıxlıq vasitə davranış həssaslığı vasitəçiliyi və buna qarşı digər iki digər [5-8]. Bu araşdırmada cari paradoksal eksperimental məlumatları müzakirə edirik və gələcək araşdırma üçün sahələr formalaşdırırıq. Dərmanla əlaqəli quruluşlu plastikliyi vasitə edən sui-istifadə və siqnal yolları ilə başlayan sinaptik plastiklik növlərindən başlayaraq və onurğa morfometriyası və bağımlılıkda aktin yenidən qurulmasının funksional rolu mövzularında ətraflı mövzularda ətraflı məlumat veririk.

Neyronal morfologiyada dərmanla əlaqəli dəyişikliklər

Tiryək və sui-istifadə stimullaşdırıcı dərmanların təsir etdiyi struktur plastikliyi

Dendritlərin dərmanla əlaqəli struktur plastikliyi ilk dəfə 1997-da təsvir edilmişdir (baxılmışdır [3, 9, 10]). O vaxtdan bəri, çoxsaylı laboratoriyalar, demək olar ki, hər bir narkotik maddəsinin xroniki qəbul edilməsi beynin mükafat dövriyyəsində struktur plastikliyini meydana gətirdiyini göstərdi. Bu tədqiqatlar ayrıca beyin bölgələrindəki quruluş dəyişikliklərini bağımlılıkla əlaqəli davranış fenotipləri ilə əlaqələndirmişdir. Robinson və həmkarlarının orijinal hesabatları (nəzərdən [3]), bir çox tədqiqatçı bu böyüyən ədəbiyyata əlavə etdi və neyron morfologiyasına daha incə və dərman sinfi təsirlərini aşkar etdi. Məsələn, tiryəklər və stimullaşdırıcılar əks istiqamətdə struktur plastikliyini tənzimləyir. Opiates NAc MSNs, medial prefrontal korteks (mPFC) və hipokampus piramidal neyronlarda dendritik bellərin sayını və mürəkkəbliyini azaldır, həmçinin ventral tegramal sahənin (VTA) dopaminergik neyronların soma ölçüsünü azaldır.1, 3, 11, 12]. Bu günə qədər bu tapıntılar üçün tək bir istisna var: xroniki morfin, orbitofrontal korteksdə (oPFC) piramidal neyronlarda onurğa sayını artırır [13]. Tiryəklərdən fərqli olaraq, kokain, amfetamin və metilfenidat kimi stimulantlar NAc MSN, VTA dopaminergik neyron və mPFC piramidal neyronların dendritik mürəkkəbliyini və onurğa sıxlığını ardıcıl olaraq artırır.2, 8, 14-17]. Bir davranış nöqteyi-nəzərindən morfin, dözümlülük və asılılıq yaratmaq üçün davamlı idarə olunmağından və ya həssaslığı artırmaq üçün fasiləsiz olaraq tətbiq olunmasından asılı olmayaraq onurğa sıxlığını və dendritik mürəkkəbliyi azaldır, halbuki onurğa sıxlığı və mürəkkəbliyini artıran stimullaşdırıcı paradiqmalar gündə bir dəfədən bir neçə dəfə aralıq enjeksiyonları istifadə edir. dərman həssaslığını artırmaq üçün dərman [3, 9].

Opiatlar tərəfindən stimullaşdırıcılara qarşı beyin mükafatlandırma bölgələrində meydana gələn əks morfoloji dəyişikliklər paradoksaldır, çünki iki dərman çox oxşar davranış fenotiplərinə səbəb olur. Opiatlar və stimullaşdırıcılar həm lokomotor aktivləşdirməni, həm də lokomotoru hərəkətə gətirir, həm də xroniki olaraq mükafat həssaslığını artırır.9]. Bunlar həm də dərmanların özünü idarə etməsinin eskalasiyasına bənzər nümunələri, həmçinin çəkilmə zamanı mənfi emosional vəziyyətin (disforiya) yaranmasına səbəb olur.18]. Beləliklə, tiryəklər və stimullaşdırıcılar tərəfindən ortaya çıxan əks morfoloji dəyişikliklər asılılığın vacib vasitəçisidirsə, ya da iki istiqamətli xüsusiyyətlərə sahib olmalıdırlar, buna görə də hər iki istiqamətdə təməldəki dəyişiklik eyni davranış fenotipini meydana gətirir və ya sinaptik funksiya ilə bağlı əsas məlumatlar var. dendritik onurğa sıxlığının kobud dəyişikliklərini ölçməklə tutulmurlar, çünki bu, hər bir neyron sabit başına ümumi sinaptik girişi saxlayaraq sinaptik gücündəki dəyişikliklə kompensasiya edilə bilər.19]. Məsələn, spirt əvvəlcədən mövcud olan sinapsları birləşdirərkən neyron mürəkkəbliyini və sıxlığını azaldır [20] və ola bilər ki, opiatlar və stimulyatorlar eyni sinaptik effektivliyin eyni xalis dəyişməsinə səbəb olan postsinaptik sıxlığın (PSD) ölçüsünə oxşar təsir göstərir. Aşkar edilmiş fenotipin ortaq xüsusiyyətləri nəzərə alınmaqla gözlənilə biləcəyi kimi, tiryəklərə və ya stimulyatorlara xroniki məruz qalma, NAc sinapslarında oxşar elektrofizyolojik dəyişikliklərə səbəb olub-olmadığı da məlum deyil. Sonda nəzərə almalıyıq ki, bir beyin bölgəsindəki sinaptik sayının və effektivliyinin dərmanla əlaqəli dəyişməsi digər beyin sahələri ilə əlaqələrin güclənməsi və ya zəifləməsi ilə nəticələnə bilər və asılılıq davranışlarının fərqli cəhətlərinə yol aça bilər.21-23].

Dərmanla əlaqəli struktur plastikliyinin neyrofizioloji aktuallığı

Hippokampusda və beyin qabığında dendritik bel dəyişikliklərinin aktuallığına dair əsas tədqiqatlar göstərir ki, fərdi sümüklərin ölçüsü və forması uzunmüddətli potensiasiya (LTP) və uzunmüddətli depresiya (LTD) kimi sinaptik plastiklik formaları ilə əlaqəlidir.24, 25]. Keçici, yetişməmiş onurğanın daha davamlı, işləyən bir bel vəziyyətinə gətirilməsi bir fəaliyyətdən asılı bir mexanizm vasitəsi ilə meydana gəldiyinə inanılır (26]). LTD-ni təşviq edən stimullaşdırma protokolları, bellərin büzülməsi və ya geri çəkilməsi ilə əlaqələndirilir.27-29], halbuki LTP induksiyası yeni dalaqların əmələ gəlməsi və mövcud onurğaların genişlənməsi ilə əlaqədardır.27, 28, 30]. Bir molekulyar səviyyədə, LTP və LTD'nin siqnal yollarında və aktinin polimerləşməsini onurğa yetkinliyinə və sabitliyinə təsir edən və ya lövbər və ya daxili olaraq α-amin-3 olaraq dəyişdirən sitoskelet zülallarının sintezi və lokalizasiyasında dəyişikliklərin başlandığına inanılır. -hidroksil-5-metil-4-izoxazol-propionat (AMPA) glutamat reseptorları daha çox işləyən bel (LTP) və ya mövcud bir belin (LTD) çıxarılması üçün [24, 26]. Stabilləşdikdən sonra onurğalar göbələk şəklinə çevrilir, daha böyük postsinaptik sıxlığa sahib olurlar [31], AMPA reseptorlarının artan səthi ifadəsini göstərin və aylardır davam edin.29, 32]. Bu dəyişikliklər, asılılıq ilə əlaqəli müəyyən uzunmüddətli davranış dəyişiklikləri üçün uyğun bir izahat ola biləcək yüksək sabit bir hücrə hadisəsini əks etdirir.

Bağımlılık modellərindəki son iş, asılılıq prosesi zamanı çox vaxtdan asılı və maye olan NAc MSN-lərdə funksional dəyişikliklər göstərmişdir (Şəkil 1). Son kokain ifrazatından sonra erkən vaxt nöqtələrində nazik (daha yüksək plastik) bellərdə və sinaptik depressiyada artım var.33, 34], səssiz sinapsların artan bir hovuzunu təmsil edə bilər.35, 36]. Səssiz sinapslarda N-metil-D-aspartat (NMDA) qlutamat reseptorları var, lakin AMPA reseptorları az və ya çox deyil, nisbətən sabit NMDA reseptoru vasitəçilik edən həyəcanverici postinaptik cərəyanları ifadə edir və LTP üçün ideal substratlardır [36, 37]. Kokain müalicəsindən qısa müddət sonra, NAcdakı belə səssiz sinapslar, NR2B tərkibli NMDA reseptorlarının artan nisbətini ifadə edir [35], bu sinapslara uyğun bir kəşf olduqca yeni və yetişməmişdir38, 39]. Kokainin tutulması zamanı bu yaxınlarda yaranmış onurğalar çox keçici görünür və geri çəkilə bilər və ya göbələk şəklində olan kürəklərə birləşə bilər.33], GluR2 çatışmazlığı olan AMPA reseptorlarının səthi ifadəsinin artması və bu glutamaterjik sinapsların potensialı ilə müşayiət olunan bir hadisə.40-42]. (GluR2 çatışmazlığı olan AMPA reseptorları daha çox Ca göstərir²⁺ və GluR2 tərkibli AMPA reseptorları ilə müqayisədə ümumi keçiricilik.) Davamlı olaraq, kokainin özünü idarə etməsindən çəkilmə zamanı kokain istiliyinin inkubasiyası görülür; bu, kokainin tədricən və mütərəqqi artması və sinaps AMPA reseptorlarının stoiometriyasında bu dəyişiklikləri tələb edə biləcək təkrarlanmağa həssaslığı ilə xarakterizə olunur.42, 43]. Bununla birlikdə, viral vasitəçi bir gen köçürməsindən istifadə edən davranış tədqiqatları göstərir ki, AMPA GluR1 subunitinin həddindən artıq dərəcədə ifraz olunması kokainə qarşı davranış həssaslığını paradoksal şəkildə azaldır və bu sahədə gələcək tədqiqatların zəruriliyini vurğulayır.44]. Əlavə sübutlar göstərir ki, 14 və ya 30 gün çəkilmədən sonra kokainə yenidən məruz qalma onurğa başının diametrinin azalmasına səbəb olur [33], AMPA reseptorlarının səthi ifadəsinin azalması [40] və bu sinapslarda gərginliyin azalması [45]. Sinaps quruluşu və tərkibindəki bu müvəqqəti dəyişikliklər zamanı, aktin polimerləşməsi üçün tələb olunan RhoGTPase siqnal zülallarının fəaliyyətində də əhəmiyyətli dəyişikliklər var, belin yenidən qurulmasına cavabdeh ola biləcək bir təsir.46]. Bu məlumatlar onurğa baş quruluşu, NAc MSN-lərin elektrofizyolojik xüsusiyyətləri və bağımlılıkla əlaqəli davranış arasında mürəkkəb qarşılıqlı əlaqəni göstərir. Bir çox sinaptik zülalın bu hadisələri tənzimləyə biləcəyini nəzərə alsaq, onların tənzimlənməsində iştirak edən dəqiq molekulyar şəbəkələri müəyyənləşdirmək vacib olacaqdır.

Asılılığa bağlı sinaptik və struktur plastikliyi modeli

Tiryək və stimullaşdırıcı təsir göstərən struktur plastikliyi mexanizmləri

Asılılıq modellərində struktur plastikliyinin funksional uyğunluğu, əvvəllər qeyd edildiyi kimi, morfin və kokainin MSN onurğa sıxlığına əks təsir göstərməsi ilə mürəkkəbdir. Üstəlik, bu dixotomiyanı struktur plastisiyasında izah etmək üçün dərman vasitələrinin aşağı axınının birbaşa müayinəsi yoxdur. Psixostimulyator qəbulundan sonra gen ifadəsindəki dəyişiklikləri araşdıran bir neçə genişmiqyaslı mikroarray tədqiqatları aparılsa da, narkotik maddələrin nisbətən azlığı var. Üstəlik, morfin və ya kokainə cavab olaraq gen ifadə dəyişikliklərinin araşdırmaları, birbaşa müqayisə etməyi qeyri-mümkün hala gətirən zaman nöqtələrindən, rejimlərdən və dozalardan geniş istifadə etmişdir. Bu xəbərdarlıqlara baxmayaraq, tiryək və stimullaşdırıcı dərmanların sitoskeletonun tənzimləyici zülallarını kodlayan çoxsaylı genləri tənzimlədiyi aydındır. Məsələn, NAc-da, morfin Homer 1 və PSD95 azalır [47], postsinaptik sitoskelet ilə əlaqəli iskala zülalları. Maraqlıdır ki, kokain eyni zülalları NAc-da azaldır [48-51]. Bundan əlavə, morfin, RhoA, Rac1 və Cdc42, aktin sitoskeletini tənzimləyən kiçik GTPazaları azaldır (aşağıya baxın) [47]. Bu GTPazaların aktivliyi və aşağı axın hədəfləri də kokain tərəfindən azalır [52]. Bu tədqiqatlar, quruluşla əlaqəli genlərin morfin və kokain tənzimlənməsini birbaşa müqayisə etmək üçün hazırlanmamışdı, lakin hər iki dərman da NAc MSN'lərin dendritik bellərinin əks tənzimlənməsinə baxmayaraq bir çox oxşar dəyişikliklərə səbəb oldu. Bu, bu yolun tənzimlənməsinin plastikliyin təşəbbüskarı ola biləcəyini göstərir; Bununla birlikdə, opiat və stimullaşdırıcı təsir göstərən struktur plastikliyi arasındakı dixotomiyanı izah etmir.

Tiryəklərin və stimulyatorların bir çox sitoskeleton tənzimləyici genini bənzər şəkildə meydana gətirməsi, NAc-də transkripsiyası amilləri, ΔFosB və tsiklik AMP cavab elementini bağlayan zülal (CREB) daxil olmaqla oxşar transkripsiyalı tənzimləyicilərin aktivləşməsi ilə əlaqələndirilə bilər.53-56] (Şəkil 2). ΔFosB NAc-da demək olar ki, bütün növ sui-istifadə dərmanları ilə əlaqələndirilir [57] həm morfin, həm də kokainin təltifedici təsirlərini artırır [58, 59]. OsFosB, xroniki kokain ilə NAc-də tənzimlənən bütün genlərin təxminən 25% -ni, o cümlədən kofilin, aktinlə əlaqəli protein-4 (ARP4) və aktivliyi tənzimləyən sitoskelet zülalı (Arc) kimi sinaptik plastikliklə əlaqəli bir neçə geni ehtiva edir [58, 60]. Bundan əlavə, ΔFosB, dendritik belin sıxlığında kokain səbəb olan dəyişikliklər üçün həm zəruridir, həm də kifayətdir.7]. Bununla birlikdə, həm morfin, həm də kokain ΔFosB-ni təsir edərsə və ΔFosB inkişaf etmiş spinogenezin əsas vasitəçisidirsə, niyə xroniki morfin NAc MSN onurğa sıxlığını azaldır? Bir ehtimal budur ki, ΔFosB, əlaqəli digər transkripsiyalı dəyişikliklərdən asılı olaraq morfin və kokain qəbulu çərçivəsində morfin və ya morfinin NAc neyronlardakı digər uyğunlaşmaları tək spinogenezi stimullaşdıran ΔFosB siqnalını ləğv etməsi ilə əlaqələndirilir. Bu və alternativ izahları həll etmək üçün əlavə tədqiqatlar lazımdır.

Asılılığa bağlı sitoskeletin yenidən qurulmasında iştirak edən siqnal yolları

ΔFosB-dən fərqli olaraq, CREB-nin narkotik tərkibli struktur plastikliyindəki rolu daha hipotetikdir. NAc-da CREB induksiyası dözümlülük və morfin və kokain mükafatından asılılığı təmin edən dəlillərə baxmayaraq (baxılmışdır [61]), sui-istifadə dərmanlarına məruz qaldıqdan sonra CREB-nin struktur dəyişikliklərinə vasitəçi olub-olmadığını araşdıran məlumatlar azdır. Bir sıra digər beyin bölgələrində CREB spinogenezə səbəb olur [37, 62, 63] təsirləri, ehtimal ki, bağımlılıkla əlaqəli plastiklik ilə əlaqəli olan miyosit artırıcı amil 2C (MEF2C) və beyin mənşəli neyrotrofik amil (BDNF) kimi transkripsiyal hədəflərlə vasitəçilik edir.5, 64, 65]. CREB ayrıca GTPase p132GAP səviyyəsini azaltmaqla bir müddət əvvəl mədəniyyətdə hippokampal neyronların neyrit artımına səbəb olduğu göstərilən mikroRNA, mir250 induksiyası vasitəsi ilə də vasitəçilik edə bilər.66]. Digər sinir dövranlarında CREB-nin struktur plastikliyindəki rolunu əks etdirən böyük bir dəlil kütləsi nəzərə alınaraq, CREB-nin NAc-də narkotik tərkibli struktur plastikliyi vasitəçiliyindəki rolunun birbaşa araşdırılması gələcək araşdırma üçün prioritet məsələdir. Bununla yanaşı, dendritik quruluşa əks təsir göstərməklə yanaşı, opiates və stimullaşdırıcıların NAc-də CREB fəaliyyətini artıran paradoks var.

Kokain ilə əlaqəli struktur plastikliyini vasitə edən molekulyar mexanizmlər

1. RhoGTPase siqnal yolları struktur plastikliyini tənzimləyir

Aktin sitoskeletindəki struktur dəyişiklikləri kiçik bir GTPazalar ailəsi tərəfindən idarə olunur, yəni Rho, hüceyrə bölgüsü dövrü 42 (Cdc42), Ras və Rac (bax. Şəkil 2). Bu kiçik GTPazalar, Ras-guanin nukleotidini buraxan amil (RasGRF1 / 2), VAV, Kalirin 7 və Tiam1 kimi guanin nukleotid mübadiləsi amilləri (GEFlər) tərəfindən aktivləşdirilir və bunların hamısı GTP üçün ÜDM mübadiləsini katalizləşdirir. [67-71]. GEF-lər özləri çox sayda hüceyrədənkənar siqnallar, o cümlədən beyin mənşəli neyrotrofik amil (BDNF) tirozin reseptoru kinazası (TRKB) mexanizmi, şiş böyümə faktoru-B (TGF-B), hüceyrə yapışma zülalları (inteqrinlər) və NMDA qlutamat reseptorları vasitəsilə aktivləşdirilir. Ca artımı²⁺ və Ca aktivləşməsi²⁺/ sakitodulinə bağlı protein kinase-II (CAMKII) [71-74]. GTP-nin bağlanması bu GTPazaları aktivləşdirir, sonra aktin sitoskeletinin aşağı axın tənzimləyicilərinin, o cümlədən lim domain kinazının (LIMK), Wiskott-Aldrich Sindromlu zülalların (WASPs), ARP və WASP-ailə verprolin homologiyalarının (WAVEs) aktivləşməsinə səbəb olur [75-77]. Bununla birlikdə, bu müxtəlif zülalların hüceyrədənkənar siqnallarla tənzimlənməsinin detallı molekulyar addımları və öz növbəsində ayrı-ayrı dendritik kürələrin əmələ gəlməsi, geri alınması və ya yenidən qurulması ilə tənzimlənən mexanizmlər zəif başa düşülür.

Bu yaxınlarda bu kiçik GTPazalar və onların GEF aktivləşdiricilərinin narkotik tərkibli struktur plastikliyindəki rolları araşdırıldı. GEF Ras-GRF1 sərgisi olmayan siçanlar, kokainə həssaslıq nümayiş etdirir, beynin tərkibindəki həddən artıq ifadə dərman həssaslığını və mükafatını artırır.78]. Bundan əlavə, Ras-GRF1 ΔFosB [ifadəsi vasitəçisi kimi görünür]78əvvəllər qeyd olunduğu kimi NAc MSN-lərdə spinogenezi təşviq edən [6, 7] Maraqlıdır ki, bu yaxınlarda xroniki kokainin GTP ilə əlaqəli RhoA səviyyəsini azaltdığı göstərildi, ehtimal ki LIMK və kofilin kimi aşağı axın aktinlərini kəsən molekulların azalmasına səbəb olardı.52].

Kiçik GTPazaların aktiv forması GTP hidrolizini gücləndirən və beləliklə RhoGTPases-in mənfi tənzimləyicisi kimi çıxış edən GTPase aktivləşdirən zülallar (GAP) tərəfindən dayandırılır. Asılılıqda GAP-lərin rolu ilə bağlı daha az məlumat olsa da, bir tədqiqat RhoGAP18B-dakı mutasiyaların tərkibindəki etanol, nikotin və kokainə dəyişdirilmiş həssaslığı göstərdiyini göstərdi. Drosophila [79]. Bu nəticələr, kokain və ya digər asılılıq dərmanlarına məruz qaldıqda RhoGTPases və tənzimləyici zülalların tənzimlənməsini təyin etmək üçün bir çox gələcək araşdırmalara ehtiyac olduğunu vurğulayır.

2. Struktur plastikliyin transkripsiya tənzimləyiciləri

AFosB-nin NAc MSN-lərdə kokainlə əlaqəli onurğa sıxlığı dəyişikliklərinin vasitəçiliyinin dəqiq molekulyar addımları naməlum qalsa da, son bir neçə tədqiqat, apFosB-nin sinaptik yenidən qurulmasına cəlb oluna biləcəyi namizəd genlərini xarakterizə etdi (bax) Şəkil 2). Genom geniş analizlərdən istifadə edərək, osFosB spinogenezi vasitəçilik etdiyi bilinən bir neçə genin tənzimlənməsi göstərilmişdir.58]. Bu cür hədəflərdən biri, osFosB vasitəsilə NAc-da kokain tərəfindən ifraz olunan siklindən asılı kinaz 5 (Cdk5).80] və RhoGTPases'i tənzimləmək üçün digər sistemlərdə məşhurdur. Cdk5-in lokal inhibisiyası NAc-də kokainlə əlaqəli onurğa yayılmasının qarşısını alır.8]. Cdk5 üçün bir hədəf MEF2: Cdk5 fosforilatların induksiyası və MEF2-ı inhibə edir, bu da öz növbəsində NAc MSN-lərdə dendritik spreyləri artırır [5]. MEF2 fəaliyyətinin kokainə cavab olaraq repressiyası sitoskeletonla əlaqəli genlərin, N-WASP və WAVE-lərin, proksimal təbliğat bölgələrində MEF-in məcburi yerləri olan transkripsiyasına imkan verə bilər. Bir WAVE zülalının, WAVE1'nin, Cdk5 asılı bir şəkildə bel morfogenezini tənzimlədiyini sübut edən dəlillər də var [81, 82]. Beləliklə, dFosB vasitəsi ilə xroniki kokain tərəfindən Cdk5 induksiyası WAVE fəaliyyətinin tənzimlənməsi ilə nəticələnə bilər, MEF2 isə asılılığa qarışan uzunmüddətli dəyişiklikləri vasitə etmək üçün ifadə səviyyəsini tənzimləyə bilər. Funksional baxımdan, Cdk5 inhibe və ya MEF2'nın aktivləşdirilməsi, bunların hər ikisi kokainin NAc dendritik bel bölgələrinə təsirinə qarşı olardı, paradoksal olaraq artırır kokain üçün davranış reaksiyaları [5, 83, 84]. Bu gözlənilməz tapıntılar ümumi onurğa sıxlığının kobud dəyişikliklərinin mütləq həssaslaşmış dərman reaksiyalarına səbəb olmayacağını göstərir, lakin glutamatergik stimullaşdırmanın azalması kimi xroniki kokain ifrazı nəticəsində yaranan digər dəyişiklikləri kompensasiya etmək üçün "homeostatik uyğunlaşmaların" nəticəsi ola bilər. prefrontal kortikal afferents tərəfindən MSN-lərin [34, 85].

Sonrakı bir araşdırmada başqa bir transkripsiya amilini, nüvə amilini κB (NFκB) araşdırdıq. Biz kokainin NA-da NFκB fəaliyyətini doğurduğunu və NFκB-nin aktivləşməsinin MSN-lərdə kokainlə əlaqəli dendritik belin meydana gəlməsi üçün zəruri olduğunu gördük.6]. Cdk5-MEF2 yolunda olduğu kimi, ΔFosB, NFκB alt birləşmələrinin kokain induksiyası üçün tələb olunur, bu da osFosB NAc MSN-lərin spinogenezinə səbəb olan dəyişdirilmiş gen ifadəsinin daha böyük bir proqramını tənzimlədiyini göstərir. Maraqlıdır ki, NF cocB yolunun inhibe edilməsi, kokainə qarşı davranış reaksiyalarının inhibe edildiyini, kokainin səbəb olduğu onurğa sıxlığının ortalama davranış həssaslığını artırması sahəsində mövcud fərziyyəyə uyğundur.6].

Cdk5-MEF2'ın davranış təsirləri arasındakı paradoksal fərqlər vs NFκB-nin təsiri, hər iki yolun induksiyasının ΔFosB vasitəsilə vasitəçiliyinə və dendritik bel sıxlığının artmasına baxmayaraq, bu hüceyrədaxili yolların mürəkkəbliyini və gələcək tədqiqatların əhəmiyyətini vurğulayır. Bizim fərziyyəmiz, kokainin xalis təsiri ΔFosB, NAc onurğa sıxlığını bir çox aşağı axın hədəfi (məsələn, NFκB, Cdk5-MEF2 və digərləri) vasitəsilə inkişaf etdirməkdir və nəticəsi kokainə həssas davranış reaksiyalarıdır. Bununla yanaşı, Cdk5-MEF2 kimi fərdi hədəf yol ayrı-ayrı fərqli axın molekulyar nəticələri ilə təcrid oluna bilər. Beləliklə, gələcək tədqiqatların bir çox kokain və ΔFosB hədəflərinin kokainin səbəb olduğu spinogenezə və kokainə dəyişdirilmiş davranış reaksiyalarına xüsusi töhfəsi barədə məlumat əldə etməsi üçün çox aşağı kokain və osFosB hədəfləri üçün aşağı axın molekulyar yollarının profilində olması vacibdir. Bu uyğunsuz nəticələr, transgen və nokaut siçanları və ya viral overtekspress sistemləri ilə əlaqəli qarışıqlıqlar ilə də izah edilə bilər. Struktur plastikliyi ilə əlaqəli molekulyar yolların öyrənilməsində kritik olan bu modellər hədəf olmayan gen effektləri verə bilər və gen məhsullarını narkotik təsirindən sonra görünən səviyyədən daha yaxşı səviyyədə inkişaf etdirə bilər. Nəhayət, yalnız dendritik onurğa sayını ölçməklə, bu onurğaların aktiv sinaps meydana gətirmələri və bununla da dövrə vasitəsi ilə məlumat axınının dəyişməsi barədə vacib məlumatları itirdiyimizi başa düşməliyik. Yadda qalan bu xəbərdarlıqlarla onurğa quruluşu və tərkibindəki dəyişiklikləri və presinaptik girişləri daha ətraflı araşdırmaq üçün gələcək tədqiqatlara ehtiyac duyulur (Box 1) həm də dərmanla əlaqəli bel və sinaptik plastiklik kontekstində bu molekulyar manipulyasiyaların elektrofizyoloji nəticələriBox 2).

Box 1, NAc MSN-lərdə struktur plastikliyini ölçmək üsulları

(A) Dendritik bellərin morfologiyası və sıxlığı bir neçə üsulla öyrənilmişdir, hər biri güclü və zəif tərəflərə malikdir. Golgi lekələri ucuz və nisbətən asandır. GFP kimi flüoresan zülalların viral vasitəçi ifadəsi, struktur plastikliyini idarə edən daxili molekulyar yolları yoxlamaq imkanı verir. Bununla birlikdə nə Golgi, nə də virusa yoluxma, 3 ölçülü (3D) onurğa şəklini və ya sayını ətraflı təhlil etməyə imkan vermir. Diolistikanın yeni metodologiyaları (gen silahının çatdırılması - ən çox - karbosyanid boyası DiI) və Alexa Fluor boyaları və Lucifer Sarı kimi flüoresan molekulların mikroinjeksiyonu, yüksək qətnamə 3D qarışıq görüntüləmə ilə birlikdə morfologiyaya misli görünməmiş bir fikir təqdim edir. dendritik bellərdən. (B) 10X (alt panel), 40X (yuxarı panel) və 100X (sağ panel) -də görüntülənən Lucifer Sarı ilə NAc neyronlarının mikroinjeksiyonuna (və ya hüceyrə yüklənməsinə) nümunə. (C) Drd2- və ya Drd1 ifadə edən neyronlarda (sol panel) GFP-ni seçici şəkildə ifadə edən transgen siçanlardan istifadə edərək, morfologiyada hüceyrə tipli spesifik dəyişiklikləri öyrənmək üçün diolistikanı və ya boya mikroiqtisadlarını hədəfə ala bilərik. (D) Mikroinjeksiyanın bir üstünlüyü, NeuronStudio, onurğa sıxlığının və morfologiyasının avtomatlaşdırılmış 3D analizini aparmaq üçün bir proqramın istifadəsi üçün təsdiqlənməsidir, həmçinin onurğaların incə, göbələk, küləş və digər alt tiplərə qərəzsiz təsnifatıdır (http://www.mssm.edu/cnic/tools-ns.html). DiI kimi membranla əlaqəli boyalarla istifadə üçün oxşar sistemlər mövcuddur.33]. (E) Elektron işıq mikroskopuna əsaslanan bütün üsullar elektron mikroskopiya (EM) ilə müqayisədə əhəmiyyətli zəif cəhətlərə malikdir. Sinapsları vizuallaşdırmaq üçün qızıl standart olan EM, sinapsın bənzərsiz bir xüsusiyyətini istismar edir: postsinaptik sıxlıqlar (PSDs) elektron sıxdır və asanlıqla vizual olaraq görünə bilər. Bundan əlavə, çox sinaptik bouton (sarı yay) və perforasiya edilmiş sinapslar (narıncı qutu) kimi müəyyən sinaptik xüsusiyyətlər yalnız EM tərəfindən görüntülənə bilər. PSD ölçüsü, PSD ölçüsü sinaptik funksiya və plastiklik ilə əlaqələndirildiyi üçün sinaps gücünü təmin edir.91]. Bağımlılık modellərində bu məlumat səviyyəsi əhəmiyyətli ola bilər. Məsələn, sui-istifadə dərmanı, mövcud sinapsları daha az, daha güclü olanlara birləşdirmək və ya yeni, lakin səssiz sinapsları yaratmaqla, hüceyrənin funksional çıxışını dəyişdirmədən onurğa sıxlığını dəyişdirməsi mümkündür. Əksinə, onurğa ölçüsündə və ya şəklində bir dərman səbəbli bir dəyişiklik - və buna görə də funksiya - ümumi bel sayında bir dəyişiklik olmadıqda baş verə bilər. Gələcək tədqiqatlarda bu sualları həll etmək üçün, işıq və elektron mikroskopiyasından istifadə edərək NAc və digər neyronların tiryək və stimullaşdırıcı quruluş plastikliyini və bel tipinin 3D morfometrik analizini sinaptik vəziyyətin elektrofizyolojik əlaqələrini ölçməklə birbaşa müqayisə etməliyik. . Bundan əlavə, fərdi yeni kürəklərin fəaliyyətini və effektivliyini birbaşa sınaqdan keçirmək üçün qəfəsli qlutamatın lokallaşdırılmış çıxarılması və ya müəyyən edilmiş presinaptik sinir terminallarının stimullaşdırılması ilə birlikdə çox foton mikroskopiyasından istifadə etməklə aparılan təcrübələr lazımdır. Görmək Box 2 bu funksional tədqiqatların ətraflı təsviri üçün. Ölçək çubuğu: (A) 5 μm, 1 μm (E). D (mavi), qırmızı, yaşıl rənglərdə, incə, göbələk, küləş tipli spineslər göstərilir. (E) -də mavi kölgə akson, çəhrayı kölgə onurğa, oxlar PSD-lərə işarə edir.

Qutu 2 Fərdi MSN sinapslarında sinaptik gücün müəyyənləşdirilməsi: bu nəyə görə lazımdır?

Narkomaniya araşdırmalarında vacib bir prioritet, onurğa sinapslarında sinaptik qüvvəni birbaşa ölçməkdir ki, bel bel struktur dəyişiklikləri və sinaptik ötürülmədə funksional dəyişikliklər arasındakı səbəb əlaqələri edilə bilər. Hal-hazırda, bu, çox foton lazer tarama mikroskopiyasını fərdi fərdi kürəklərə eyni fərdi kürəkləri aktivləşdirmək üçün qəfəsli glutamatın çox foton lazerlə kəsilməsi ilə birləşdirməklə ən yaxşı şəkildə edilə bilər.92, 93]. Əlavə vacib bir texniki irəliləyiş fərdi bellərdə sinapsları düzəldən xüsusi afferent girişləri təyin etmək imkanı olacaqdır, çünki sinaptik quruluşa və funksiyaya narkotik daxil olan modifikasiyalar girişdən asılı olaraq dəyişə bilər (məsələn, hipokampal ilə amiqdala qarşı NAc MSN-lə olan kortikal girişlərə görə). Bunu həyata keçirmək üçün həyəcan verici, lakin çətin bir metod, xüsusi afferent girişlərin sinaptik terminallarında kanal rhodopsinlər kimi işıqla işlənmiş kanalları ifadə etməkdir.Bu, vizual olaraq təyin olunan spinləri görüntüləməklə eyni zamanda dilim hazırlıqlarında görmə qabiliyyətli, fərdi sinapsları aktivləşdirməyə imkan verə bilər. sinapslar sintaktik olaraq buraxılan glutamatın fərdi cavablarını qeyd etmək üçün edilir.Nəhayət, mətndə vurğulandığı kimi, narkotik tərkibli struktur və funksional sinaptik dəyişikliklər Drd1 və Drd2 ifadə edən MSN-lər arasında fərqləndiyindən, xüsusi NAc hüceyrə tipini müəyyənləşdirmək lazımdır. həm də NAc-dakı müxtəlif növ interneuronlar üçün.

3. Struktur plastikliyin hüceyrə tipli spesifikliyi

NAc MSN, əsasən Drd1 və ya Drd2 dopamin reseptorlarını ehtiva edən iki əsas alt tipdə mövcuddur. Reseptorların aşağı axınındakı hüceyrədaxili yollar çox fərqlənir və beləliklə neyron quruluşunu idarə edən molekulyar yollar buna görə fərqli ola bilər. Psixostimulyantlarla təkrar müalicə edildikdən sonra dendritik onurğa induksiyası həm Drd1- həm də Drd2 ifadə edən MSN-lərdə baş versə də, yeni mədəciklərin uzunmüddətli dayanıqlığı Drd1 neyronlarında daha yüksək görünür. Bu müşahidələr Drd1-ın aşağı axınında hüceyrədaxili siqnal yollarının Drd2 neyronlarına nisbətən onurğaların uzunmüddətli sabitləşməsinə vasitəçilik edə biləcəyi fikrini dəstəkləyir.17, 86]. Həqiqətən, Drd1 tərkibli MSN-lərdə artan dendritik bellərin davamlılığı, dFdB-nin Drd1 MSN-lərdə davamlı induksiyası və xroniki dərmanların təsirinə həssas davranış reaksiyaları ilə çox əlaqəlidir.87, 88]. Beləliklə, Drd1 və Drd2 MSN-də morfin və kokainin fərqli hüceyrədaxili kaskadları tənzimləməsi mümkündür. Buna görə əsas sual, fərqli sui-istifadə dərmanlarının bu fərqli NAc MSN-lərdə gen ifadəsinin seçmə tənzimlənməsi ilə neyron quruluşunu fərqli şəkildə tənzimləməsi olub-olmamasıdır. Bu, çox vacib bir məsələdir, çünki bu iki populyasiyanın NAc funksiyasının fərqli cəhətləri ilə əlaqəli olması, hələ tam müəyyənləşdirilməməsi, o cümlədən kokainin davranış təsirlərinə fərqli töhfələr də daxil edilmişdir. Məsələn, Drd32-dən Drd32 hüceyrələrinə qarşı dopamin və CAMP-tənzimlənən fosfoproteinin 1 kDa (DARPP-2) ilə DrdXNUMX hüceyrələrinə selektiv sıçrayış kokain səbəb olan lokomotivə əks təsir göstərir.89]. Bundan əlavə, Drd1 neyronlarından olan qlükokortikoid reseptorunun seçilmiş bir ləğvi kokain üçün motivasiyanı azaldıb və geniş dozada genişlənmiş suqəbuledici [90]. Drd1 və Drd2 MSN-də molekulyar dəyişiklikləri sınaqdan keçirmək üçün daha həssas metodologiyalardan istifadə etmək imkanı (Box 1) bu neyron hüceyrə tiplərində baş verən molekulyar dəyişikliklərin müxtəlif siniflərə qarşı sui-istifadə dərmanlarına cavab olaraq neyron quruluşunda fərqli dəyişikliklərə səbəb olacağını və bu dəyişikliklərin asılılıq davranışlarına necə təsir etdiyini anlamağa kömək edəcəkdir.

Nəticələr

Narkotik maddələrdən qaynaqlanan struktur plastikliyi, asılılıq modelləri ilə əlaqəli daha çox təkrarlanan və davamlı dəyişikliklərdən biridir. Çoxsaylı korrelyativ tədqiqatlar və bir neçə funksional tədqiqat, bu neuroadaptations'nın kokainə davranış həssaslığını vasitəçilik etməsində kritik olduğuna inandırıcı bir dəlil verir. Bununla birlikdə, dərmanla əlaqəli onurğa plastikliyinin həssaslıqla əlaqəli olmayan bir epi fenomen olduğunu iddia edən bir neçə funksional hesabat da mövcuddur. Sinaptik və struktur plastikliyinin asılılıq davranışlarına cəlb edilməsini tam başa düşmək üçün daha çox işin lazım olduğu aydındır. Bu mərhələdə, hər iki tərəf üçün qəti şəkildə mübahisə etmək hələ erkəndir, çünki yayımlanmış tədqiqatların əksəriyyəti onurğa plastisiyasının çox sayda xüsusiyyətlərinə məhəl qoymadan ümumi dendritik bel sıxlığının ölçülməsinə əsaslanır. Box 1). Bu araşdırma zamanı gələcək araşdırma üçün əsas sahələri qeyd etdik, ümumiləşdirildi Cədvəl 2, paradoksal eksperimental məlumatları dəqiqləşdirmək və dendritik bel elastikliyinin asılılıqdakı rolunu izah etməyə kömək edəcəkdir. Çox foton və elektron mikroskopiyasından istifadə edən gələcək tədqiqatlar, tiryək və stimullaşdırıcı dərmanların sui-istifadənin təsirli sinapsların detallı struktur xüsusiyyətlərinə, məsələn, ehtiyat hovuz presinaptik veziküllərə, PSD və aktiv zonanın uzunluğuna və bel bölgəsinə nisbətən ətraflı struktur xüsusiyyətlərinə təsirini müqayisə etmək üçün lazım olacaqdır baş sıxlığı və həcmi. Bu, morfin və kokaindən sonra ümumi dendritik bel sıxlığında müşahidə olunan paradoksal fərqlərin həqiqətən sinaps sayı və güc fərqlərini əks etdirib-göstərməməsi sualına cavab verməyə kömək edəcəkdir. Bundan əlavə, bir çox elektrofizyolojik dəyişikliklərin keçici təbiətinə görə, xüsusi davranış xüsusiyyətlərini əks etdirə bilən opiat və stimullaşdırıcıların cəlb etdiyi dendritik plastiklik, LTD / LTP, qlutamat reseptorlarının daxil edilməsi və ya daxili olması barədə daha ətraflı vaxt məlumatlarına ehtiyacımız var. asılılıq. Səbəbiyyət yaratmaq üçün daha sonra bu funksional və struktur dəyişikliklərinin asılılıq xarakterli davranışa necə təsir etdiyini müəyyənləşdirməliyik. Bu son nöqtə xüsusilə vacibdir və bir neçə texnikanın inteqrasiyasını tələb edəcəkdir. Birincisi, molekulyar bir yol sui-istifadə etmə və aşağı düşən hədəf genləri ilə əlaqəli olan hər hansı bir struktur plastikliyi ilə əlaqəli genlər üçün tənzimlənən kimi təyin olunur. Sonra, bu molekulyar yolları manipulyasiya etmək üçün viral vasitəçi bir gen ötürülməsi, şRNAların ifadəsi və ya induksiya edilə bilən genetik mutant siçanlardan istifadə edərək, xroniki dərman qəbulundan sonra elektrofizyolojik, struktur və davranış dəyişikliklərindəki spesifik rollarını təyin etmək mümkün olacaqdır. Nəhayət, bağımlılık içində beyin patologiyasının dəqiq mexanizmlərini mənalı bir şəkildə başa düşmək üçün bütün bu tədqiqatlar bir hüceyrə tipi və beyin bölgəsinə xas bir əsasda nəzərdən keçirilməlidir.

Görkəmli suallar

Minnətdarlıq

Bu rəyin hazırlanması Narkomanlığa qarşı Milli İnstitutun qrantları ilə dəstəkləndi

Sözlüklər Sözü

Asılılığa bağlı davranış: Bu, ən çox narkotik özünü idarəetmə paradiqmalarının istifadəsi, o cümlədən özünü idarəetmə, geri çəkilmə və məhv olmaq, həmçinin bərpa olunma (təkrarlanma) ilə araşdırılır.
Stimulant müalicə rejimləri: Buraya eksperimentator və ya öz-özünə idarə olunan kokain amfetamin və ya müəyyən müddət ərzində müəyyən bir dozada və tezliyi olan nikotin daxildir. Heyvanlar son dərman dozasından sonra müxtəlif vaxtlarda təhlil edilir
Opiat müalicəsi paradiqmaları: Buraya eksperimentator və ya öz-özünə idarə olunan morfin, heroin və ya müəyyən bir müddət ərzində müəyyən bir dozada və tezliyində sui-istifadə edilən digər tiryək dərmanları daxildir. Heyvanlar son dərman dozasından sonra müxtəlif vaxtlarda təhlil edilir
Beyin mükafat bölgələri: Bunlara ventral tegramal bölgədəki orta beyin dopaminergik neyronları və bu neyronların layihə etdiyi limbik bölgələr, o cümlədən nüvələrin böyüməsi (ventral striatum) amigdala, hipokampus və prefrontal korteksin bir neçə bölgəsi (məsələn, medial, orbitofrontal və s.) Daxildir.
Glutamat reseptorları: Beyindəki əsas ionotropik glutamat reseptorları spesifik agonistlər, α-amin-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazol-propionat (AMPA) və N-metil-D-aspartat (NMDA) adlandırılmışdır.
Dopamin reseptoru: Dopamin reseptorlarının iki əsas növü, nüvələrin böyüdülməsində, ya da reseptorların sonrakı siqnal mexanizmlərində fərqlənən Drd1 və ya Drd2 reseptorlarını ehtiva edir. Drd1 reseptorları Gs ilə birləşir və adenil siklazı stimullaşdırır, Drd2 reseptorları Gi / o-birləşir və adenil siklazını maneə törədir, daxili düzəldici K-ı aktivləşdirir⁺ kanalları birləşdirir və gərginlikli qapıları maneə törədir²⁺ kanallar. Hər iki reseptor, hüceyrədənkənar siqnal ilə tənzimlənən kinaz (ERK) kaskadlarını da tənzimləyə bilər
RhoGTPases: Bu kiçik G proteinləri, dendritik onurğa böyüməsi və geri çəkilməsində ayrılmaz olduğu düşünülmüş aktin cytoskeleltonun tənzimlənməsində mərkəzi rol oynayır. Guanin nukleotid mübadiləsi amilləri (GEFs) tərəfindən aktivləşdirilir və GTPase aktivləşdirən zülallar (GAP) tərəfindən inhibe olunur
Transkripsiyası faktları: Bunlar, cavab verən genlər içərisində xüsusi DNT ardıcıllığını (cavab elementləri deyilən) bağlayan və bununla genlərin transkripsiyası sürətini artıran və ya azaldan zülallardır. Dendritik bel bölgələrini tənzimləyən transkripsiya amillərinə misallar: ΔFosB (a Fos ailəsi zülalı), tsiklik AMP cavab elementi bağlayıcı zülal (CREB), nüvə amili (B (NF )B) və miyosit artıran amil-2 (MEF2).
Protein kinazları: Bir sıra protein kinazları, digər zülalları funksiyalarını tənzimləyən fermentlər, Ca da daxil olmaqla, dendritik onurğa meydana gəlməsinə nəzarət edilmişdir.²⁺/ sakitodulinə bağlı zülal kinase-II (CaMKII), siklindən asılı kinaz-5 (Cdk5), p21-aktivləşdirilmiş kinaz (PAK1) və lim domain kinazı (LIMK), digərləri arasında
Aktinlə əlaqəli zülallar: Aktin sitoskeleti çox sayda zülal tərəfindən tənzimlənir, lakin nəticədə onurğanın böyüdülməsi və ya geri alınmasında və ya onurğanın ölçüsü və formasının dəyişdirilməsində hər birinin ətraflı rolu tam olaraq başa düşülməmiş qalır. Buna misal olaraq aktinlə əlaqəli zülallar (ARP), Wiskott-Aldrich Sindromu zülalları (WASPs), WASP-ailəli verprolin homologları (WAVEs) və cofilin, bir çoxu ilə yanaşı

Dəyişikliklər

Yayımcının Rədd cavabı: Bu dərc üçün qəbul edilmiş edilmiş edilməmiş əlyazmanın bir PDF faylıdır. Müştərilərimizə xidmət olaraq, bu əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, surətini çıxarmaq, tərtib etmək və son sübut şəklində dərc edildikdən sonra ortaya çıxan sübutların nəzərdən keçirilməsini təmin edəcəkdir. Xatırlayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmuna təsir göstərə biləcək səhvlər aşkar edilə bilər və jurnala aid olan bütün hüquqi rəddlər aiddir.

References

1. Sklair-Tavron L, et al. Xroniki morfin, mezolimbik dopamin neyronlarının morfologiyasında görünən dəyişikliklərə səbəb olur. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 1996;93(20): 11202-7. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

2. Robinson TE, Kolb B. Amfetaminlə əvvəlki təcrübə nəticəsində istehsal edilən nüvəli accumbens və prefrontal korteks nöronlarında davamlı struktur dəyişikliklər. J Neurosci. 1997;17(21): 8491-7. [PubMed]

3. Robinson TE, Kolb B. İstifadəsi olan narkotik maddələrə məruz qalma ilə əlaqəli struktur plastisitə. Neurofarmakoloji. 2004;47(1 əlavə edin): 33-46. [PubMed]

4. Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE. Davranış həssaslığının induksiyası, nüvənin böyüdülməsinin nüvəsindəki (lakin qabıq deyil) kokainlə əlaqəli struktur plastikliyi ilə əlaqələndirilir. Eur J Neurosci. 2004;20(6): 1647-54. [PubMed]

5. Pulipparacharuvil S, et al. Kokain, sinaptik və davranış plastikliyini idarə etmək üçün MEF2 tənzimləyir. Neyron. 2008;59(4): 621-33. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

6. Russo SJ və s. Nüvə faktoru kappa B siqnal neyron morfologiyasını və kokain mükafatını tənzimləyir. J Neurosci. 2009;29(11): 3529-37. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

7. Maze I, et al. Kokainlə əlaqəli plastiklikdə histon metiltransferaza G9a-nın vacib rolu. Elm. 327(5962): 213-6. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

8. Norrholm SD və s. Nüvə hüceyrələrində dendritik bellərin kokainlə əlaqəli yayılması siklindən asılı kinaz-5-ın fəaliyyətindən asılıdır. Neuroscience. 2003;116(1): 19-22. [PubMed]

9. Russo SJ, et al. Asılılıqda neyrotrofik amillər və struktur plastikliyi. Neurofarmakoloji. 2009;56(1 əlavə edin): 73-82. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

10. Dietz DM və s. Psixostimulyasiya edən struktur plastikliyin molekulyar mexanizmləri. Farmakopsiatriya. 2009;(42 Suppl 1):S69–78. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

11. Nestler EJ. Narkomaniyanın molekulyar mexanizmləri. J Neurosci. 1992;12(7): 2439-50. [PubMed]

12. Russo SJ, et al. Midbrain dopamin neyronlarında IRS2-Akt yolu, opiatlara qarşı davranış və hüceyrə reaksiyalarını tənzimləyir. Nat Neurosci. 2007;10(1): 93-9. [PubMed]

13. Robinson TE, et al. Geniş yayılmış, lakin regiona xas olan xüsusi təcrübə - böyüklərdəki siçovulların nüvəsində, hipokampusda və neokorteksdə dendritik bellərə özünü idarə edən morfinlə müqayisədə. Sinapse. 2002;46(4): 271-9. [PubMed]

14. Robinson TE, et al. Kokainin özünü idarə etməsi, nüvənin böyüməsi və neokorteksdəki dendritlərin və dendritik bellərin morfologiyasını dəyişdirir. Sinapse. 2001;39(3): 257-66. [PubMed]

15. Robinson TE, Kolb B. Amfetamin və ya kokainlə təkrarlanan müalicəni sonra nucleus accumbens və prefrontal korteksdə dendrit və dendritik spinlərin morfologiyasında dəyişikliklər. Eur J Neurosci. 1999;11(5): 1598-604. [PubMed]

16. Sarti F, et al. Kəskin kokain məruz qalması onurğa sıxlığını və ventral teimental bölgədə uzun müddətli potensiasiyanı dəyişdirir. Eur J Neurosci. 2007;26(3): 749-56. [PubMed]

17. Lee KW və s. D1 və D2 dopamin reseptoru ehtiva edən orta spiny neyronlarında nüvənin böyüdülməsində kokainlə əlaqəli dendritik onurğa meydana gəlməsi. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2006;103(9): 3399-404. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

18. Koob GF, Le Moal M. mükafat neyrokimyası və narkomaniyanın 'qaranlıq tərəfi' mükəmməlliyi. Nat Neurosci. 2005;8(11): 1442-4. [PubMed]

19. Zito K, et al. Onurğa aktin sitoskeletinin tənzimlənməsi ilə onurğanın böyüməsi və sinapsın meydana gəlməsi. Neyron. 2004;44(2): 321-34. [PubMed]

20. Hamilton GF, Whitcher LT, Klintsova AY. Postnatal binge kimi spirt məruz qalma mPFC Layer II / III piramidal neyronlarda yetkin onurğa sıxlığını artırarkən dendritik mürəkkəbliyi azaldır. Sinapse. 2009;64(2): 127-135. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

21. Luscher C, Bellone C. Kokainin yaratdığı sinaptik plastiklik: asılılığın açarıdır? Nat Neurosci. 2008;11(7): 737-8. [PubMed]

22. Ikemoto S. Dopamin mükafat dövriyyəsi: ventral orta beyindən nüvə accumbens-olfaktiv tubercle kompleksinə qədər iki proyeksiya sistemi. Brain Res Rev. 2007;56(1): 27-78. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

23. Belin D, Everitt BJ. Kokain axtaran vərdişlər, ventralı dorsal striatum ilə əlaqələndirən dopamindən asılı serial əlaqəsindən asılıdır. Neyron. 2008;57(3): 432-41. [PubMed]

24. Bourne J, Harris KM. İncə sümüklər yadda saxlayan göbələk kürələri olmağı öyrənirmi? Curr Opin Neurobiol. 2007;17(3): 381-6. [PubMed]

25. Carlisle HJ, Kennedy MB. Onurğa memarlığı və sinaptik plastiklik. Trends Neurosci. 2005;28(4): 182-7. [PubMed]

26. Tada T, Sheng M. Dendritik belin morfogenezinin molekulyar mexanizmləri. Curr Opin Neurobiol. 2006;16(1): 95-101. [PubMed]

27. Nagerl UV və s. Hippokampal neyronlarda iki istiqamətli fəaliyyətə bağlı morfoloji plastiklik. Neyron. 2004;44(5): 759-67. [PubMed]

28. Okamoto K, et al. Aktin dinamikasının sürətli və davamlı modulyasiyası, iki istiqamətli plastikliyin əsaslandığı postynaptik yenidən quruluşu tənzimləyir. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1104-12. [PubMed]

29. Zuo Y, et al. Beyin qabığının müxtəlif bölgələrində uzun müddətli dendritik bel sabitliyinin inkişafı. Neyron. 2005;46(2): 181-9. [PubMed]

30. Matsuzaki M, et al. Tək dendritik bellərdə uzunmüddətli potensiasiyanın struktur əsası. Nature. 2004;429(6993): 761-6. [PubMed]

31. Harris KM, Jensen FE, Tsao B. Doğuşdan sonrakı gündə 1 və yetkin yaşlarda siçovul hipokampusundakı (CA15) dendritik bel və sinapsların üçölçülü quruluşu: sinaptik fiziologiyanın olgunlaşması və uzunmüddətli potensiasiya. J Neurosci. 1992;12(7): 2685-705. [PubMed]

32. Holtmaat AJ və s. Vivo-da neokorteksdə keçici və davamlı dendritik bellər. Neyron. 2005;45(2): 279-91. [PubMed]

33. Shen HW və s. Kokain götürülmüş siçovullarda dendritik bel elastikliyini dəyişdirdi. J Neurosci. 2009;29(9): 2876-84. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

34. Tomas MJ və s. Nüvədəki uzun müddətli depressiya böyüyür: davranış həssaslığının sinir əlaqəsi kokain. Nat Neurosci. 2001;4(12): 1217-23. [PubMed]

35. Huang YH və s. In vivo kokain təcrübəsi səssiz sinapsları yaradır. Neyron. 2009;63(1): 40-7. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

36. Malenka RC, Nicoll RA. Uzunmüddətli gücləndirmə - on il irəliləyiş? Elm. 1999;285(5435): 1870-4. [PubMed]

37. Marie H, et al. CaMKIV və CREB in vivo ifadəsində kəskin səssiz sinapsların yaranması. Neyron. 2005;45(5): 741-52. [PubMed]

38. Sheng M, et al. Siçovul korteksinin inkişafı zamanı heteromerik NMDA reseptorlarının subunit tərkibinin dəyişdirilməsi. Nature. 1994;368(6467): 144-7. [PubMed]

39. Elias GM və s. SAP102 və PSD-95 tərəfindən AMPA və NMDA reseptorlarının diferensial ticarəti sinaps inkişafının əsasını qoyur. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2008;105(52): 20953-8. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

40. Boudreau AC və s. Siçovul nüvəsindəki hüceyrə səthi AMPA reseptorları kokainin alınması zamanı artır, lakin mitogen-aktivləşdirilmiş protein kinazlarının dəyişdirilməsi ilə əlaqəli kokain problemindən sonra daxili hala gəlir. J Neurosci. 2007;27(39): 10621-35. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

41. Boudreau AC, Wolf ME. Kokainə qarşı davranış həssaslığı, nüvə adacıklarında artan AMPA reseptor səthinin ifası ilə əlaqələndirilir. J Neurosci. 2005;25(40): 9144-51. [PubMed]

42. Conrad KL və s. GluR2 çatışmazlığı olan AMPA reseptorlarının meydana gəlməsi kokain istiliyinin inkubasiyasına vasitəçilik edir. Nature. 2008;454(7200): 118-21. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

43. Anderson SM və s. CaMKII: kokain axtaran accumbens dopamin və glutamat sistemlərini birləşdirən biokimyəvi körpü. Nat Neurosci. 2008;11(3): 344-53. [PubMed]

44. Bachtell RK və s. GluR1 ifadəsinin nüvədəki rolu kokain həssaslığı və kokain axtaran davranışda neyronları artırır. Eur J Neurosci. 2008;27(9): 2229-40. [PubMed]

45. Kourrich S, et al. Kokain təcrübəsi, nüvələrin böyüdülməsində iki istiqamətli sinaptik plastikliyi idarə edir. J Neurosci. 2007;27(30): 7921-8. [PubMed]

46. Toda S, et al. Kokain aktin velosipedini artırır: dərman axtaranların bərpa modelində təsirlər. J Neurosci. 2006;26(5): 1579-87. [PubMed]

47. Spijker S, et al. Morfin ifrazı və abstinensiya, siçovul nüvəsinin böyüdülməsində gen ifadəsinin müəyyən mərhələlərini müəyyənləşdirir. FASEB J. 2004: 03-0612fje.

48. Roche KW. PSD-95-ın genişlənən rolu: asılılığa yeni bir keçid. Nöroskopiyada meyllər. 2004;27(12): 699-700. [PubMed]

49. Szumlinski KK və s. Homer Isoforms, kokain ilə əlaqəli neyroplastikliyi fərqli şəkildə tənzimləyir. Neuropsychopharmacology. 2005;31(4): 768-777. [PubMed]

50. Yao WD və s. PSD-95-in Dopamin-vasitəçili Sinaptik və Davranış Plastikasının Tənzimləyicisi olaraq təyin edilməsi. Neyron. 2004;41(4): 625-638. [PubMed]

51. Heiman M, et al. CNS hüceyrə tiplərinin molekulyar xarakteristikası üçün bir tərcüməli profilli yanaşma. Cell. 2008;135(4): 738-748. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

52. Kim WY və s. Kokain ezrin-radixin-mousin zülallarını və nüvənin böyüdülməsində RhoA siqnalını tənzimləyir. Neuroscience. 2009;163(2): 501-505. [PubMed]

53. Ümid BT və s. Xroniki kokain və digər xroniki müalicə üsulları ilə beyində dəyişdirilmiş Fos kimi zülallardan ibarət uzun müddət davam edən AP-1 kompleksinin induksiyası. Neyron. 1994;13(5): 1235-44. [PubMed]

54. Alibhai IN və s. FosB və DeltafosB mRNA ifadəsinin tənzimlənməsi: vivo və vitro tədqiqatlarında. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

55. Shaw-Lutchman TZ və s. Naltrekson-çökmüş morfinin çıxarılması zamanı CAMP cavab elementi vasitəçiliyi ilə transkripsiyanın regional və hücrə xəritələşdirilməsi. J Neurosci. 2002;22(9): 3663-72. [PubMed]

56. Shaw-Lutchman TZ və s. Amfetamin tərəfindən siçan beynində CRE vasitəçiliyinin tənzimlənməsi. Sinapse. 2003;48(1): 10-7. [PubMed]

57. Perrotti LI və s. Sui-istifadə dərmanları ilə beyində DeltaFosB induksiyasının fərqli nümunələri. Sinapse. 2008;62(5): 358-69. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

58. McClung CA, Nestler EJ. CREB və [Delta] FosB tərəfindən gen ifadə və kokain mükafatının tənzimlənməsi. Nat Neurosci. 2003;6(11): 1208-1215. [PubMed]

59. Zachariou V və s. [Delta] FosB üçün vacib rol, nüfuzun morfin təsirində artır. Nat Neurosci. 2006;9(2): 205-211. [PubMed]

60. Renthal W və s. Xromatinin kokain tərəfindən tənzimlənməsinin genomlu təhlili sirtuinlər üçün rol oynayır. Neyron. 2009;62(3): 335-48. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

61. Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ. CREB-in çox üzü. Trends Neurosci. 2005;28(8): 436-45. [PubMed]

62. Murphy DD, Segal M. Mərkəzi neyronlardakı dendritik bellərin morfoloji plastikliyi cAMP cavab elementi bağlayıcı zülalın aktivləşdirilməsi ilə vasitəçilik olunur. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 1997;94(4): 1482-7. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

63. Seigo S, et al. CREB və MKK1-ın əks funksiyaları vizual korteksdə dendritik bellərin geometrisini sinerjist şəkildə tənzimləyir. Müqayisəli Nöroloji Dergisi. 2007;503(5): 605-617. [PubMed]

64. Graham DL və s. Kokain istifadəsi ilə nüvədəki dinamik BDNF aktivliyi özünü idarəetmə və relapsını artırır. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1029-37. [PubMed]

65. Pu L, Liu QS, Poo MM. Kokain çəkildikdən sonra orta beyin dopamin neyronlarında BDNF-dən asılı olan sinaptik həssaslıq. Nat Neurosci. 2006;9(5): 605-7. [PubMed]

66. Vo N, et al. Proteinlə əlaqəli bir mikroRNT bağlayan bir CAMP-reaksiya elementi neyron morfogenezini tənzimləyir. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2005;102(45): 16426-31. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

67. Abe K, et al. Vav2, Cdc42, Rac1 və RhoA'nın aktivatorudur. J Biol Chem. 2000;275(14): 10141-9. [PubMed]

68. Farnsworth CL və s. Rasun kalsium aktivləşdirməsi neyron mübadilə faktoru Ras-GRF vasitəçiliyi ilə. Nature. 1995;376(6540): 524-7. [PubMed]

69. Krapivinsky G, et al. NMDA reseptoru NR2B və RasGRF1 arasındakı birbaşa qarşılıqlı təsir ilə ERK yoluna birləşdirilir. Neyron. 2003;40(4): 775-84. [PubMed]

70. Penzes P, et al. Rho-GEF kalirin trans-sinaptik efrinB-EphB reseptorlarının aktivləşdirilməsi ilə dendritik belin morfogenezinin sürətli induksiyası. Neyron. 2003;37(2): 263-74. [PubMed]

71. Tolias KF, et al. Rac1-GEF Tiam1, NMDA reseptorunu dendritik arbors və bellərin fəaliyyətdən asılı inkişafı ilə birləşdirir. Neyron. 2005;45(4): 525-38. [PubMed]

72. Edlund S, et al. Aktiv sitoskeletonun böyümə faktoru-beta ilə əlaqəli bir səfərbər edilməsi, kiçik GTPases Cdc42 və RhoA tərəfindən siqnal tələb edir. Mol Biol Cell. 2002;13(3): 902-14. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

73. Wang JQ və s. Striatal neyronlarda Ras-MAPK üçün glutamat siqnal: induksiya olunmayan gen ifadəsi və plastiklik üçün mexanizmlər. Mol Neurobiol. 2004;29(1): 1-14. [PubMed]

74. Yuan XB və s. Akson rəhbərliyində vasitəçilik edən Rho GTPases'in siqnal və kəsişməsi. Nat Cell Biol. 2003;5(1): 38-45. [PubMed]

75. Machesky LM və s. WASp ilə əlaqəli bir protein olan Scar, Arp2 / 3 kompleksi tərəfindən aktin filamentlərinin nüvəsini aktivləşdirir. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 1999;96(7): 3739-44. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

76. Miki H və s. Bir WASP ilə əlaqəli bir aktin-depolimerləşdirici protein N-WASP tərəfindən filopodium meydana gəlməsinin induksiyası. Nature. 1998;391(6662): 93-6. [PubMed]

77. Miki H, Suetsugu S, Takenawa T. WAVE, Rac tərəfindən gətirilən aktin yenidən qurulmasında iştirak edən WASP-ailənin bir zülalı. EMBO J. 1998;17(23): 6932-41. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

78. Fasano S və s. Ras-Guanin nukleotidini sərbəst buraxan amil 1 (Ras-GRF1) Striatumda və kokainə qarşı uzunmüddətli davranış reaksiyalarında hüceyrədənkənar siqnal tənzimlənən kinazanın (ERK) siqnalının aktivləşdirilməsinə nəzarət. Biol Psixiatriya. 2009

79. Rothenfluh A və s. Etanola fərqli davranış reaksiyaları alternativ RhoGAP18B izoformları ilə tənzimlənir. Cell. 2006;127(1): 199-211. [PubMed]

80. Kumar A və s. Xromatinin yenidən qurulması striatumdakı kokainin təsirli plastikliyini əsas gətirən bir mexanizmdir. Neyron. 2005;48(2): 303-14. [PubMed]

81. Kim Y, et al. WAVE1-in fosforlaşması aktin polimerləşməsini və dendritik onurğa morfologiyasını tənzimləyir. Nature. 2006;442(7104): 814-7. [PubMed]

82. Sung JY və s. WAVE1, dendritik bel bölgəsində neyron fəaliyyətinə səbəb olan mitokondrial paylanmasına nəzarət edir. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2008;105(8): 3112-6. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

83. Benavides DR və s. Cdk5, kokain mükafatı, motivasiya və striatal neyron həyəcanlılığını modulyasiya edir. J Neurosci. 2007;27(47): 12967-76. [PubMed]

84. Bibb JA və s. Kokainə xroniki məruz qalmağın təsiri neyron protein Cdk5 tərəfindən tənzimlənir. Nature. 2001;410(6826): 376-80. [PubMed]

85. Berglind WJ və s. BDNF'in tək bir daxili PFK infuziyası, nüvənin böyüdülməsi içərisində hüceyrədaxili glutamat içərisində kokain səbəb olan dəyişikliklərin qarşısını alır. J Neurosci. 2009;29(12): 3715-9. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

86. Kim Y, et al. Metilfenidat təsirli dendritik onurğa meydana gəlməsi və nüvə böyümələrində DeltaFosB ifadəsi. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2009;106(8): 2915-20. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

87. Ümid BT və s. Xroniki kokain və digər xroniki müalicə üsulları ilə beyində dəyişdirilmiş Fos kimi zülallardan ibarət uzun müddət davam edən AP-1 kompleksinin induksiyası. Neyron. 1994;13(5): 1235-1244. [PubMed]

88. Nestler EJ. Baxış-icmal. Bağımlılığın transkripsiyon mexanizmləri: DeltaFosB rolu. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3245-55. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

89. Bateup HS və s. Orta spiny neyronların fərqli populyasiyaları striatal motor davranışlarını fərqli şəkildə tənzimləyir. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. mətbuatda.

90. Ambroggi F, et al. Stress və asılılıq: dopaminoetseptiv neyronlarda qlükokortikoid reseptoru kokain axtarışını asanlaşdırır. Nat Neurosci. 2009;12(3): 247-249. [PubMed]

91. Lisman JE, Raghavachari S, Tsien RW. Mərkəzi glutamatergik sinapslarda kəmiyyət ötürülməsinin əsasını qoyan hadisələrin ardıcıllığı. Nat Rev Neurosci. 2007;8(8): 597-609. [PubMed]

92. Steiner P, et al. PSD-95 serin 73 fosforlaşması ilə postsinaptik sıxlığın pozulması onurğanın böyüməsini və sinaptik plastisiyanı maneə törədir. Neyron. 2008;60(5): 788-802. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]

93. Kantevari S, et al. Glutamat və GABA'nın iki rəngli, iki foton bağlaması. Nat üsulları. 7(2): 123-5. [PubMed]