Ön Neurosci. 2015 Mar 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.
Terbeck S1, Akkus F2, Chesterman LP3, Hasler G2.
mücərrəd
Bu icmalda, metabotropik glutamat reseptoru 5 (mGluR5) aktivliyi və sıxlığının patoloji narahatlıq, əhval pozğunluğu və asılılıqdakı iştirakı barədə ümumi məlumat veririk. Xüsusi olaraq, Positron Emisyon Tomoqrafiyası (PET) istifadə edən və tapıntıları klinikadan əvvəl heyvan tədqiqatları ilə birləşdirən insanlarda mGluR5 tədqiqatlarını təsvir edəcəyik. Fərqli metodoloji yanaşmaların - insan tədqiqatlarına əsas neyrobioloji yanaşmaların bu birləşmiş görünüşü, psixoloji sağlamlıqdakı mGluR5 funksiyasına yalnız preklinik məlumatlara nəzərən daha əhatəli və klinik baxımdan daha uyğun bir fikir verə bilər. Tədqiqat Domain Kriteriyaları (RDoC) boyunca mGluR5 haqqında mövcud tədqiqat məlumatlarını da nəzərdən keçirəcəyik. Birincisi, antagonist mGluR5 müdaxiləsinin görkəmli anti-asılılıq, anti-depresif və anksiyolitik təsirlərə malik olduğunu göstərəcək pozitiv və mənfi valentlik sistemləri ilə əlaqəli anormal glutamat aktivliyinə dair dəlil tapdıq. İkincisi, mGluR5-in sosial fəaliyyət sistemində və sosial stresə cavab sistemində mühüm rol oynadığına dair dəlillər var. Nəhayət, mGluR5-in yuxu homeostazındakı vacib rolu, bu glutamat reseptorunun RDoC-nin oyanış və modulyasiya sistemləri sahəsində əhəmiyyətli rol oynaya biləcəyini göstərir. Glutamat əvvəllər daha çox insan olmayan tədqiqatlarda araşdırılmışdı, lakin ilkin insan klinik PET tədqiqatları, eyni zamanda, beyin həyəcanına, nöroplastikliyinə və sosial idrakına vasitəçilik edərək, anormal metabotropik glutamat fəaliyyətinin fərdləri geniş bir psixiatrik problemə meylli ola biləcəyi hipotezini dəstəkləyir.
giriş
Glutamat beyindəki birincil həyəcan verici nörotransmitterdir və çoxsaylı tədqiqatçılar bunun müxtəlif psixi sağlamlıq və tibbi şəraitdə əhəmiyyətli rol oynadığını irəli sürmüşlər. Həqiqətən, tədqiqatçılar çox sayda psixiatrik xəstəliklər üçün ionotrop və ya metabotropik glutamat əsaslı farmakoloji müalicənin ya agonist ya da antaqonist şəklində inkişaf etdirilməsinin potensialından bəhs edirlər. Glutamatergik sistem haqqında bilik son on ildə insanlarda reseptor və ötürücü görüntüsündə texnoloji irəliləyişlər nəticəsində çox inkişaf etmişdir. Müxtəlif psixiatrik pozğunluqlara glutamat müdaxiləsi ilə bağlı çox sayda eksperimental tədqiqatların olmasına baxmayaraq, preklinik heyvan tədqiqatlarının nəticələrini insan pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) kimi digər neyroşünaslıq metodları ilə birləşdirməyə yönəlmiş sistematik rəylərin olmaması var. . Beləliklə, əvvəlki rəylərlə müqayisədə (Swanson et al., 2005; Pittenger et al., 2006; Kalivas, 2009; Brennan və digərləri, 2012; Luykx et al., 2012; Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012), bu araşdırma insan araşdırmalarını, əsasən PET tədqiqatlarını araşdırır və bu nəticələri preklinik tədqiqatlarla birləşdirir.
Pozitron Emissiya Tomoqrafiyası (PET)
PET, reseptorların paylanması, konsentrasiyası və funksiyası üçün istifadə olunan nüvə, həssas və qeyri-invaziv tibbi görüntü texnikadır. İnsanın beyin reseptorlarını müəyyənləşdirmək üçün radio etiketli reseptor ligandlarını (tracers) inkişaf etdirmək lazımdır. Skaner cihazı bədənə daxil olan tracer tərəfindən yayılan qamma şüalarını aşkar edir. İnsan araşdırmalarına uyğun bir mGluR5 PET izləyicisi, İsveçrənin Villigen şəhərindəki Paul Scherrer İnstitutunda (PSI) və İsveçrənin Sürix şəhərindəki İsveçrə Federal Texnologiya İnstitutunda (ETH) uğurla hazırlanmışdır. ABP688, mGluR5-ın allosterik bir hissəsini bağlayan rəqabətə davamlı və yüksək seçici antaqonistdir. 11C-ABP688, mGluR5 üçün yüksək seçmə qabiliyyəti və reseptorlarla zəngin beyin bölgələrində yüksək tutma göstərdi. Heyvanlarda 11C-ABP688 bu xüsusiyyətlərinin ilk təsviri əvvəllər dərc edilmişdir (Ametamey et al., 2006). Bu izləyicinin kinetikasını qiymətləndirmək üçün beta-zonddan istifadə edən siçovullarda aparılan tədqiqatlardan ümidverici nəticələr gördük. Bundan əlavə, insanlarda kinetikanı qiymətləndirmək üçün insanlarda ilk PET tədqiqatını apardığımızda (Ametamey et al., 2006) siçovul tədqiqatlarında tapılanlarla müqayisə olunan nəticələr tapdıq (Soares və Qanun, 2009). Artıq sağlam könüllülərdə və psixiatrik xəstələrdə mGluR5 üzərində aparılan tədqiqat üçün inkişaf etdirilmiş izləyicidən uğurla istifadə etdik. PET texnikaları araşdırılan beyin bölgəsindəki reseptorların nisbi sıxlığı haqqında məlumat verir. Nörotransmitterin konsentrasiyası ilə bağlı heç bir məlumat yoxdur (yəni yüksək reseptor sıxlığının artan və ya azalmış nörotransmitter təsirinə səbəb olub-olmaması). PET tədqiqatı, yaşayan insan xəstələrində reseptor səviyyəsində anormallıqlar haqqında məlumat verir və bununla da hansı reseptorların dərman müalicəsi ilə hədəflənməsini qiymətləndirməyə kömək edir. Əksinə, Maqnetik Rezonans Spektroskopiyası (MRS) təmin edir vivo ilə araşdırılan toxuma haqqında biokimyəvi məlumat (Hasler et al., 2009) və beləliklə xəstələr qruplarında glutamat metabolitinin nisbi miqdarı haqqında məlumat verir. PET və MRS araşdırmalarının nəticələri, klinikadan əvvəl heyvan tədqiqatlarına əlavə dəlil gətirə bilər. Heyvan araşdırması, bədii preklinik tədqiqat metodunun vəziyyətidir. Psixiatrik şəraitin müxtəlif heyvan modelləri quruldu. Heyvan araşdırmaları mexaniki modelləri sınamağa və bu modellərdə yeni dərman dərmanlarının insanlara potensial zərərini azaltmağa imkan verir. Psixiatriyada heyvan araşdırmalarının bir dezavantajı fərqli psixiatrik şərait üçün uyğun heyvan modellərinin hazırlanmasında, xüsusən də daxili və ya bənzərsiz insanın idrak aspektlərini əhatə edən şərait problemlərə yol aça bilər. Beləliklə, heyvan davranışının yaxşılaşdığını göstərən yeni bir dərman, insanın psixiatrik vəziyyətinin daxili psixoloji aspektlərinə kömək edə bilməz.
Bu sənəd heyvanlarda və insanın psixiatrik PET tədqiqatlarında aparılan klinik tədqiqatların mGluR5 psixi pozğunluqlara qarışması ilə əlaqəli bir fikir meydana gətirdiyini araşdıracaq. Bu nəzərdən yalnız mGluR5 fəaliyyəti müzakirə ediləcək, çünki bu reseptor tipi üçün geniş PET insan məlumatları mövcuddur. mGluR5, dərman inkişafı üçün ümidverici bir hədəf təqdim edir, çünki bir PET izləyicisi mGluR5-ı insanlarda bağlaya biləcəyini ölçə bilər və bununla da insanlarda onun funksiyaları haqqında daha çox məlumat verir. Həqiqətən, tədqiqat, metabotropik glutamat qrupu I reseptorlarını hədəf alan dərmanların, psixiatrik vəziyyətin müalicəsi üçün hazırda inkişaf etdirilən ən perspektivli agentlərdən biri olduğunu təklif etdi (Krystal et al., 2010).
Bu araşdırmada, glutamat sistemi və mGluR5-ın qısa bir tətbiqi ilə başlayırıq, sonra mGluR5-nin narahatlıq və əhval pozğunluqlarına cəlb edilməsini və əvvəlki PET tədqiqatları ilə əvvəlki klinik sınaqları müqayisə edərək bağımlılığı qiymətləndirməyə davam edirik. Daha sonra mGluR5 əsaslı müdaxilələrin öyrənmə və sosial fəaliyyətdəki dəyişikliklərə töhfə verməklə və müxtəlif beyin bölgələrində həyəcanlılığı azaltmaqla necə təsirli ola biləcəyini izah edəcəyik.
Glutamatergic Sistem və mGluR5
Glutamat, mərkəzi sinir sisteminin fəaliyyətini ionotrop və metabotrop reseptorların hərəkətləri ilə tənzimləyir. Qlutamatın müxtəlif psixiatrik və tibbi vəziyyətlərdə iştirakı intensiv müayinə edilmişdir. Ancaq əvvəllər görülən işlər əsasən ionotropik glutamat reseptorlarına yönəldilmişdir. İonotrop reseptorların sürətli və birbaşa hərəkətlərindən fərqli olaraq metabotropik (mGlu) reseptorların üç qrupu G-protein ilə birləşdirilmiş siqnal vasitəsilə neyron fəaliyyətini dəyişdirirlər. MGluRs qrupları farmakoloji və hüceyrədaxili siqnal xüsusiyyətləri ilə fərqlənir. 5-da ilk dəfə heyvanlarda klonlanmış mGluR1992 və bir neçə il sonra insanlarda metabotrop reseptorların I qrupuna aiddir (Zeytun, 2005). Onun hərəkətləri əsasən həyəcanverici olur (Meldrum, 2000). Cleva və Zeytun (2011) mGluR5 və NMDA reseptorları arasındakı güclü bağlantıları və reseptor qarşılıqlı əlaqələrini təsvir edərək, mGluR5-nın sinir plastisiyası ilə yanaşı öyrənmə və yaddaş proseslərində də geniş təsir göstərə biləcəyini ifadə etdi. Bundan əlavə, mGluR5 aktivləşməsinin, xüsusən də nüvələrin böyüdülməsində GABA gücləndirdiyinə dair bəzi dəlillər mövcuddur (Hoffpauir və Gleason, 2002). Beləliklə, metabotropik glutamat reseptor fəaliyyətinin həyəcanverici və inhibe edən (GABA) siqnal yollarını modulyasiya edə bilməsi təklif olunur. Yüksək mGluR5 reseptor sıxlığı, əsasən amigdala və hipokampus daxil olmaqla ön beyin bölgələrində, striatum və limbik bölgələrdə müəyyən edilmişdir (Swanson et al., 2005). Gəmirici beyində mGluR5 mRNA ifadəsini təyin etmək üçün qabaqcıl molekulyar bioloji üsullardan istifadə edərək tədqiqat, alfaktör lampasının, dorsal striatumun, nüvənin böyüdülməsinin, yan septumun və hipokampusun mGluR5 ifadəsinin ən yüksək səviyyələrini göstərdiyini müəyyən etdi (Abe et al., 1992) (Şəkil baxın.) 1).
Şəkil 1
Şəkil 1. Yetkinlərdə və 5 günlük siçovul beyinlərində mGluR6 mRNA-nın lokalizasiyası on-site hibridləşmə. Yetkin siçovul beyinin sagittal hissəsinin mənfi film görüntüləri (A) və 6 günlük siçovul beyni (B) göstərilir. OB, əsas ətirli nüvə; Ac, accumbens nüvəsi; Tu, ətirli tüberkül; St, striatum; Hi, hipokampus; S, subikulum; Cx, beyin qabığı; LS, yan septal nüvə; IC, alt kolliculus; Cb, serebellar korteksi; Sp, onurğa trigeminal nüvə; T, talamus; VMH, ventromedial hipotalamik nüvə. Ölçək çubuğu, 4 mm. Dən Abe et al. (1992). Qeyd: rəqəm və onun əfsanəsi icazə ilə çoxalır.
Pre-sinaptik mGluR5 reseptorlarının sinaptik plastikliyin tənzimlənməsində və homeostazı qorumaq üçün neyron həyəcanlılığındakı dəyişikliklərdə iştirak etdiyi aşkar edildi (Schoepp, 2001). Əhəmiyyətli olan, əhəmiyyətli mGluR5 ifadəsi artıq 9 Gestational Həftəsi (GW) prenatalda müəyyən edilə bilər (Boer et al., 2010). Bundan əlavə, mGluR5 ifadəsi gənc heyvanlarda yetkinlərə nisbətən daha yüksək olduğu aşkar edilmişdir (Romano et al., 1996), mGluR5-a yönəlmiş erkən müdaxilənin neyrodeekstment pozğunluqlarında profilaktik təsir göstərə biləcəyini irəli sürür.
Fərqli neyron proseslərindəki funksiyalarına görə, glutamat sistemindəki kobud anormallıqlar ciddi nevroloji pozğunluğa (məsələn, nöbet pozğunluğu) səbəb olur, halbuki kiçik dəyişikliklər müxtəlif psixiatrik vəziyyətlərə töhfə verə bilər (Yüksel və Öngür, 2010). MGluR5-ı seçici şəkildə hədəf alan dərmanların hazırlanması səyləri 90-lərin sonlarında başladı. Bu günə qədər müxtəlif mGluR5 agonistlər və antaqonistlər hazırlanmışdır (Bax Lea və Faden, 2006 xüsusi dərman inkişafı ilə bağlı əlavə məlumat üçün). Məsələn, 3- [2-metil-1,3-tiazol-4yl] etinil] piridin (MTEP), siçovulların bir dozada XNUMUM h dozada enjeksiyonundan sonra tam reseptor tutumu 5 h-yə çatan yüksək seçici və güclü rəqabətə davamlı olmayan mGluR1 reseptor antaqonistidir. mq / kq (Anderson və digərləri, 2003). Cədvəl 1 Heyvanlarda istifadə olunan bəzi mGluR5 dərmanları və əvvəllər insanın ilkin klinik sınaqlarında istifadə edilən dərmanlar haqqında ümumi məlumat verir.
TABLE 1
Cədvəl 1. MGluR5 fəaliyyət göstərən dərman vasitələrinin seçimi.
İnsanlarda psixiatrik pozğunluqlar və glutamat əsaslı müdaxilə
Psixiatrik iğtişaşlar çox heterojendir və xəstələnmə çox yaygındır. Bununla birlikdə ümumi psixiatrik farmakoloji müalicələr nisbətən az patofizyolojik mexanizmlərə əsaslanır, məsələn, narahatlıq və depressiyada monoamin ehtiva edən artım. Beləliklə, psixiatrik müalicələrin yaxşılaşdırılması və inkişaf etdirilməsi üçün təcili ehtiyac var və metabotropik glutamat əsaslı farmakoloji müdaxilə bu baxımdan perspektivli bir inkişafdır (Agid et al., 2007).
İnsan sınaqlarının çoxu Kövrək X Sindromu (FXS) hadisələri üzərində aparılmışdır. FXS-in mGluR5 nəzəriyyəsi, kövrək X zehni geriləmə proteininin (FMRP) olmaması mGluR5 (həddindən artıq glutamaterjik siqnal) ilə nəticələndiyini güman edir.Bear et al., 2004). Bu FMRP prosesi tənzimləmək üçün olmadığı üçün sinapsda yerli mRNA tərcüməsinin artmasına səbəb olur. Nəhayət, bu sinapsı zəiflədir və FXS xəstələrində tapılan intellektual qüsuru izah edə biləcək daha uzun yetişməmiş dendritik bellərin artmasına səbəb olur. Bu əlillik əhval-ruhiyyə və narahatlıq simptomları ilə əlaqələndirilir və ümumiyyətlə autizm spektrinin pozğunluğunda rast gəlinən xüsusiyyətlər, o cümlədən danışma və dil inkişafında gecikmələr, dəyərsizləşən ağıl nəzəriyyəsi, pozulmuş sosial və emosional emal, həmçinin təkrarlanan davranış (Garber et al., 2008). MGluR5 antaqonistinin FXS-də ünsiyyətliliyi yaxşılaşdıra biləcəyinə dair ilkin və dolayı dəlillər (Burket et al., 2014) mGluR5-ı hədəf alan dərmanların, autizm, şizofreniya və depresiya kimi sosial proseslər üçün pozulmuş sistemlərlə əlaqəli yayılmış psixiatrik şəraitdə klinik istifadəyə malik olacağına ümidləri artırır. Bundan əlavə, FXS-də müşahidə olunan təkrarlanan davranış fenotipi obsesif-kompulsif bozukluk (OCD) və asılılıq kimi digər psixiatrik xəstəliklər arasında ortaq bir patofizyolojiyi təklif edə bilər.
MGluR5 ilə əlaqədar elmi bilik və tədqiqat artımına baxmayaraq, dərman inkişafı səyləri nisbətən uğursuz oldu (Agid et al., 2007). İonotrop reseptorları hədəf alan dərmanlar ümumiyyətlə çox sayda yan təsir göstərir və mövcud dərman inkişaf strategiyaları potensial yan təsirləri azaldacaq ionotrop reseptorlar üçün seçici hədəflər hazırlamadı. Məsələn, ionotrop reseptor antaqonistləri insanlarda yaddaş pozğunluğu, psixotik epizodlar və vuruşları ehtiva edən yan təsir göstərir (Swanson et al., 2005). Əlverişsiz yan təsirlər, ionotropik glutamat reseptorlarının hər zaman yayılmayan bir paylanmasına səbəb ola bilər, metabotrop reseptorlar isə daha qeyri-bərabər və seçici şəkildə paylanır (Krystal et al., 2010). Nəticədə, son dərman inkişafı metabotrop reseptorları hədəf alan birləşmələrə, bu cür dərmanların sürətli fəaliyyət göstərən ionotrop reseptorları ilə əlaqəli olanlara nisbətən daha az yan təsirlərlə əlaqəli olacağını güman etdi.
Növbəti hissələrdə, insanların PG araşdırmalarından mGluR5 əhval pozğunluqlarına və asılılığa qarışması ilə əlaqədar sübutları nəzərdən keçirəcəyik və bu nəticələri heyvan tədqiqatları ilə müqayisə edəcəyik. Bundan əlavə, insanlarda mGluR5 fəaliyyəti üçün bəzi beyin yerlərini təsvir edəcəyik və nəhayət birbaşa və dolayı mGluR5 fəaliyyətinin insan psixik sindromlarında iştirak edə biləcəyi bir yanaşma təklif edirik.
mGluR5, Patoloji Anksiyete və Əhval pozğunluqları
Patoloji narahatlıq
Patoloji narahatlıq ümumiləşdirilmiş bir narahatlıq pozğunluğu, çaxnaşma pozğunluğu (dünyada ən çox yayılmış psixiatrik şərait, Birincisi və Gibbon, 1997), eyni zamanda depressiya və obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) kimi digər yayılmış psixiatrik şəraitlərdə də. Bu psixiatrik şərtlər həm sosial, həm də peşə fəaliyyətində əhəmiyyətli dərəcədə dəyərsizləşməyə səbəb olur, sağlamlıq üçün ağır yüklərə və xəstə əziyyətlərinə səbəb olur (Birincisi və Gibbon, 1997). Ümumiyyətlə, narahatlıq həddindən artıq beyin həyəcanlılığı ilə əlaqələndirilə bilər (Harvey və Şahid, 2012).
Preklinik Neyrobioloji Tədqiqat
Çox sayda preklinik heyvan sınağından əldə edilən məlumatlar mGluR5 antaqonist müalicəsinin narahatlıq içində təsirini təyin etdi. Swanson et al. (2005) Narahatlığa bənzər davranışlar üzərində mGluR5 hədəf alan dərmanlarla əlaqədar heyvan araşdırmalarını nəzərdən keçirdi. MGluR5 antagonist müalicəsinin əsasən eksperimental heyvanlarda anksiyolitik reaksiyalara səbəb olduğu qənaətinə gəldilər. Xüsusilə, qorxu səviyyəsinin azaldılması, donma, şok və cəzanın artması, sosial qarşılıqlı təsirlərin artması kimi effektlər müşahidə edildi. Məsələn, 2-metil-6- (feniletinil) piridinin (MPEP) bir dozası siçovulların planlaşdırma və ya motor davranışına təsir etmədən eksperimental labirentin açıq qolunda keçirdiyi vaxtın miqdarını artırdı (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) Narahatlıq siçan modellərində mGluR5 antagonistlərini (MTEP, MPEP, fenobam) araşdıran preklinik heyvan araşdırmaları nəzərdən keçirildi. Bu tədqiqatlar dərman müalicələrinin effektivliyini qiymətləndirmək üçün qorxu kondisionerinin aradan qaldırılması və yüksək artan labirentdəki cavablar kimi müxtəlif nəticə tədbirlərindən istifadə etdi. Müayinə edilən işlərdən 88.45% mGluR5 antaqonistləri ilə bir anksiyolitik təsir göstərdiyini bildirdi (Krystal et al., 2010). Bu yaxınlarda, ionotrop və metabotrop glutamat reseptor antagonist müdaxiləsinin təsirini araşdıran heyvan modellərindəki narahatlıq araşdırmasına dair bir araşdırma nəşr olundu (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). MGluR5-a gəldikdə, müəlliflər 43 heyvan narahatlığının tədqiqatlarını sadaladılar və bunlardan ikisi ancaq anksiyolitik təsir göstərdi.
İnsan Araşdırmaları
Anksiyete bozukluklarında glutamat funksiyasının anormal olduğuna dair fərziyyə üçün ilkin sübutlar MRS tədqiqatından gəldi. Məsələn, tək vokselli yüksək sahəli 1H-maqnetik rezonans spektroskopiyasından istifadə edən tədqiqatçılar, sağlam nəzarətlərlə müqayisədə sosial narahatlıq pozğunluğu olan xəstələrin ön cingul korteksində (ACC) daha yüksək dərəcədə glutamat səviyyəsini göstərdiyini müəyyən etdilər (Phan et al., 2005). Bundan əlavə, tədqiqat sosial fobiyası olan 10 xəstələrdə qlobal glutamat konsentrasiyasının artdığını tapdı (Pollack et al., 2008). Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, bu tədqiqatlar, həddindən artıq glutamat aktivliyi ilə hansı glutamat reseptorlarının əlaqələndirildiyini müəyyən edə bilmədi.
PET tədqiqat metodologiyasından istifadə edərək, bu yaxınlarda mGluR5 və narahatlıq arasında əsas Depressiv Bozukluk (MDD) və OKB arasındakı əlaqələri göstərən ilk insan olduq. Bir araşdırmada, [5C] ABP10 PET (istifadə edərək) OKB və 10 sağlam idarələri olan 11 xəstələrdə mGluR688 Paylama Həcmi nisbəti (DVR) araşdırdıq.Akkus et al., 2014). OKB simptomlarının şiddətinin klinik tədqiqi olaraq Yale-Qəhvəyi Obsesif-Kompulsif Miqyas (Y-BOCS) tətbiq etdik. Y-BOCS vəsvəsə balları ilə mGluR5 DVR arasında amigdala, ACC və medial orbitof Frontal korteks bölgələrində əhəmiyyətli müsbət əlaqələri müşahidə etdik (Akkus et al., 2014). Bu beyin sahələri əvvəlcədən OKB patofiziologiyasına aid edilmişdir. Həqiqətən, amigdala, ACC və orbitofrontal korteksdəki beyin anormallıqları ardıcıl olaraq OKB ilə əlaqələndirilmişdir (Rosenberg və Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Struktur görüntüləmə işlərinin OKB şiddəti ilə boz maddənin həcmi arasında müsbət bir əlaqə olduğunu sübut etdiyini nəzərə alaraq (Zarei et al., 2011), OKB-də artan mGluR5 bağlantısı neyronların artan sıxlığını əks etdirə bilər. DSM-5 OKB-də narahatlıq pozğunluğu kimi qəbul edilməsə də, əksər OKB xəstələrində narahatlıq əlamətləri müşahidə olunur. Nisbətən böyük bir klinik nümunədə əvvəllər göstərmişdik ki, obsesyonlu OKB xəstələrində narahatlıq simptomları və pozğunluqların xüsusilə yüksək yayılması var (Hasler et al., 2005). Bu yazıda, stress, narahatlıq və ya münaqişə ilə əlaqəli obsesyonların amigdala, ACC və orbitofrontal korteksdə artan glutamaterjik nörotransmissiya ilə əlaqəli ola biləcəyini təklif etdik.
Müxtəlif tədqiqat metodologiyalarından istifadə edərək aparılan son tədqiqatlardan əldə edilən məlumatlar, narahatlıq ilə əlaqəli əhval pozğunluqlarında limbik sistemin əsas sahələrində glutamat funksiyasının anormal olduğu fərziyyəsini dəstəkləyir. Anormal funksiyanın, ehtimal ki, mGluR5 reseptoru ilə əlaqəli olması da mümkündür. Klinikasından əvvəl, eləcə də PET tədqiqatları ardıcıl nəticələr nümunəsini göstərdiyinə görə, antagonist mGluR5 müalicəsinin patoloji narahatlığından əziyyət çəkən xəstələrdə əhəmiyyətli bir anksiyolitik təsir göstərəcəyini təklif edirik.
Əsas Depressiv Bozukluk (MDD)
Preklinik Neyrobioloji Tədqiqat
Rəylərində, Krystal et al. (2010) depressiyanın heyvan modellərində mGluR5 antagonistləri MTEP və MPEP araşdıran səkkiz tədqiqatın nəticələrini izah etdi. Anksiyete bozukluğu müalicəsinin müvəffəqiyyət nisbətləri ilə müqayisədə müəlliflər, yalnız 62.5-75% aydın bir antidepresan effekti tapdıqlarını söylədi, baxmayaraq ki, ionotropik NMDA antagonist ketamin ilə müalicənin, hətta müalicəyə davamlı xəstələrdə də sürətli antidepresan təsirinə səbəb olduğu göstərildi (Pittenger et al., 2006).
İnsan Araşdırmaları
Son bir araşdırma, 13 MRS-nin əhval pozğunluqları ilə bağlı araşdırmalarını nəzərdən keçirdi. Müəlliflər bu tədqiqatların ardıcıl olaraq MDD-də glutamatın azalmasına dair sübutlar tapdıqlarını bildirdilərHasler et al., 2007; Yüksel və Öngür, 2010). Xüsusilə, ACC-də azalmış glutamat səviyyəsi, sol dorsolateral prefrontal korteks, dorsomedial prefrontal korteks, ventromedial prefrontal korteks, amigdala və hipokampus aşkar edilmişdir. MDD-də glutamatı yoxlamaq üçün MRS-dən istifadə edən tədqiqatlara dair bir sonrakı araşdırma, ACC-də glutamat konsentrasiyasının ardıcıl azaldığını təsdiqlədi (Luykx et al., 2012). Oksipital korteksdə artan glutamat, bəzi tədqiqatçılar tərəfindən aşkar edilmişdir ki, bu da MDD olan xəstələrin melankolik alt qrupunda ən yüksək idi (Sanacora et al., 2008).
Əvvəlki bir araşdırmada, MDD və 5 sağlam nəzarətləri olan 11 unmedicated subyektlərdə bağlanan mGluR11 reseptorunun PET şəkillərini əldə etdik (Deschwanden et al., 2011). Depressiyadan əziyyət çəkən xəstələrin prefrontal korteksdə, cingulyasiya korteksində, insula, talamusda və hipokampusda regional mGluR5 bağlandığını gördük. Bundan əlavə, depressiyanın şiddəti, hipokampusda bağlanan mGluR5 ilə mənfi əlaqəlidir. Bu tapıntılar, ehtimal ki, glutamat sisteminin fəaliyyətindəki bazal və ya kompensasiya dəyişiklikləri nəticəsində depressiyada mGluR5 neyrotransmissiyanın azaldığını göstərir. Bundan əlavə, 5 depresiyaya uğramış subyektlərin və 15 uyğunlaşmış idarəetmə orqanlarının ölümdən sonrakı beyin nümunələrində mGluR15 ifadə miqdarını araşdırdıq (Deschwanden et al., 2011). Depressiya edilmiş şəxslərdən alınan nümunələrdə prefrontal korteksdə mGluR5 ifadəsinin azaldığını müşahidə etdik. Depressiya olunan xəstələrin ölümdən sonrakı beynində NMDA reseptor ifadəsinin azaldığı da bildirildi (Feyissa et al., 2009). Həqiqətən, daha əvvəl mGluR5 antaqonistlərinin antidepresan xüsusiyyətlərinin NMDA reseptorunun inhibisyonunu ehtiva edə biləcəyi təklif edilmişdir. Bu, hipokampusdakı beyin mənşəli neyrotrop amil gen ifadəsinin nörotransmissiyası və / və ya induksiyasına vasitəçilik edə bilər (Legutko et al., 2006). Bundan əlavə, son bir araşdırma yuxu məhrumiyyətinin sağlam insanlarda mGluR5 mövcudluğunu artırdığını göstərdi (Hefti et al., 2013). Anterior singulat korteksində, insula, medial temporal lob, parahippokampal girus, striatum və amigdala, bu artım subyektiv yuxululuğun əks olunduğu yuxu məhrumiyyətinin effektivliyi ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqəlidir. Bu iş, mGluR5 artımının yuxu məhrumiyyətinin yüksək antidepresan effektivliyini izah edən bir nörobiyoloji mexanizm ola biləcəyini göstərir. Klinika öncəsi tədqiqatlar mGluR5, yuxu və depressiya arasındakı fərziyyə əlaqəmizi təsdiqləyir. Xüsusilə, mGluR5 nakavt siçanlarında aparılan bir iş, mGluR5-in NREM yuxu-REM yuxu vəziyyəti keçidlərinin sabitliyini, NREM yavaş dalğa aktivliyini və yuxu itkisinə homeostatik reaksiyanı formalaşdırmaqda iştirak etdiyinə dair mühüm dəlillər gətirir (Ahnaou et al., 2015).
Xülasə etmək üçün, mərkəzi glutamat sisteminin MDD'nin patofiziologiyasında əhəmiyyətli bir şəkildə iştirak etdiyinə dair heyvan, postmortem, MRS və PET tədqiqatlarından birləşdirici sübut var. Lakin, dəlil göstərir ki, mGluR5 antagonizmi MDD xəstəliyindən əziyyət çəkən xəstələrə birbaşa kömək edə bilməz. Bu, MDD xəstələrində azaldılmış mGluR5 ifadəsini tapdığımıza uyğundur. MGluR5 sistemini hədəf alan dərmanların komorbid narahatlıq, asılılıq pozğunluqları və / və ya dəyərsizləşmiş sirkadiyalı ritmləri olan depresif xəstələrdə xüsusilə faydalı ola biləcəyi ehtimal edilir. Bundan əlavə, sosial proseslər sistemindəki pozuntular ümumiyyətlə MDD ilə əlaqələndirilir. Zəif sosial bacarıqlar depressiya üçün vacib bir risk faktoru olaraq ortaya çıxdı (Segrin, 2000). FXS və autizm spektrinin pozulmasında müşahidə olunanlarla müqayisə olunan paralinqvistik və dil davranışları, üz ifadəsi, baxış, duruş və jestdəki pozğunluqlar. Bundan əlavə, sosial bacarıqlarla əlaqədar olaraq, xroniki sosial stresə məruz qalan siçanlarda aparılan təcrübələr, Homer1 / mGluR5 birləşməsinin pozulduğunu göstərdi və bu, mGluR5 gecəsinin sosial stresə olan depresif zəifliyini mülayimləşdirdiyini göstərdi (Wagner et al., Mətbuatda). Bundan əlavə, sosial çatışmazlıqların siçan modellərində mGluR5 yatırılması sosial qarşılıqlı əlaqələrin normallaşmasına səbəb olmuşdur (Chung et al., 2015). Birlikdə, bu tədqiqatlar mGluR5-in depresiyanın sosial səbəblərində və depresiyada xəstələrdə tez-tez müşahidə olunan sosial çatışmazlıqlarda mühüm rol oynadığına dair preklinik sübutlar verir. Nəticədə, mGluR5-ı hədəf alan dərmanlar, sosial çatışmazlığı olan gənclərdə depresiyanın inkişafının qarşısını almaq üçün mühüm rol oynaya bilər və MDD olan xəstələrdə sosial çatışmazlığı və aşağı psixososial fəaliyyətin müalicəsinə kömək edə bilər.
mGluR5 və asılılıq
Asılılıq mənfi nəticələrə, narkotik istifadəsini dayandırmaq və ya azaltmaq üçün dəfələrlə uğursuz cəhdlərə və dözümlülük və çəkilmə əlamətlərinə baxmayaraq dərman qəbulu ilə xarakterizə olunur. Dopamin sistemi kəskin mükafat emalında əsas rol oynasa da (Kalivas və Volkow, 2005bağımlılık ildə glutamatergic nörotransmissiya təsir edən artan dəlil var (Krystal et al., 2010).
Preklinik Neyrobioloji Tədqiqat
2001-da mGluR5 və bağımlılık mövzusunda bir seminal araşdırma yayımlandı (Chiamulera və digərləri, 2001). Müəlliflər mGluR5 reseptoru olmayan siçanların kəskin inyeksiyadan sonra nüvədəki hüceyrədaxili dopamin səviyyəsinin artmasına baxmayaraq damardaxili kokainin özünü idarə edə bilməməsini göstərdilər. Çoxsaylı təqib heyvan araşdırmaları mGluR5 reseptor antagonistlərinin MPEP və MTEP kokain və nikotin kimi asılılıq dərmanlarının özünü idarə etməsini azaltdığını göstərdi (Kalivas, 2009). Zeytun (2005) Narkomaniya ilə əlaqəli heyvan araşdırmaları nəzərdən keçirildi və mGluR5'ın kokain, morfin, nikotin və etanol kimi narkotik istifadəsi hallarının inkişafa, mükafat qavrayışına və residivə cəlb oluna biləcəyinə dair bir dəlil var. Müəlliflər heyvan araşdırmalarından mGluR5 antaqonistlərinin dərmanı özünün idarə etməsini, eləcə də sonrakı dərman axtaran davranışlarını azaltdığına dair dəlilləri izah etdilər. Məsələn, bu yaxınlarda, Binge yeyən pozğunluğun bir baboon modelində MTEP, konfet axtaran davranışı dəyişdirmədən konfet istehlakının azaldığı aşkar edildi (Bisaga et al., 2008). Tədqiqat mGluR5 reseptor antaqonist istifadəsi ilə əlaqəli qida qəbulunun azalmasının gücləndirici stimulun mükafat dəyərinin azalması ilə əlaqəli ola biləcəyini təklif etdi.Bisaga et al., 2008). Bundan əlavə, tədqiqat, təcrübi siçovullarda təkrar kokain qəbulundan sonra nüvənin böyüməsi və dorsolateral striatumdakı mGluR5 mRNA səviyyəsində əhəmiyyətli dərəcədə artımlar olduğunu bildirdi (Bisaga et al., 2008).
İnsan Araşdırmaları
Alkoqol pozğunluqlarından və sağlam nəzarətdən əziyyət çəkən xəstələrdən alınan ölümdən sonrakı beyin toxuması nümunələrində avtoreoqrafiya istifadə edərək, alkoqol pozğunluğu olan xəstələrdə hipokampus və striatumda 30-40% daha yüksək mGluR1 / 5 bağlantı sıxlığı aşkarlandı (Kupila et al., 2012). Bu tapıntı, spirtli içki qəbul edən xəstələrin bəzi beyin bölgələrində mGluR5 reseptor sıxlığının artırıla biləcəyini irəli sürdü. Bu yaxınlarda, nikotin asılılığı olan şəxslərin beynində mGluR5 reseptorunun bağlanmasını ölçmək üçün PET istifadə etdik (Akkus et al., 2013). 5 siqaret çəkənlərin boz maddələrində siqaret çəkməyənlərlə müqayisədə mGluR14 DVR səviyyəsində qlobal bir azalma gördük (Şəkil baxın) 2). Ən çox görülən azalmalar sağ və sol medial orbitofrontal korteksdə tapıldı. MGluR5 reseptorunun bağlanmasının bu azalmasının xroniki nikotin qəbulu nəticəsində yaranan glutamatın xroniki artmasına uzun müddət uyğunlaşması ola biləcəyini təklif etdik. Bu uyğunlaşma nikotindən asılılıq üçün xas görünür, çünki xroniki siqaret çəkməyən kokain istifadəçilərində tapılmadı (Hulka et al., 2014).
Şəkil 2
Şəkil 2. Şəkil, üç diaqnostik qrupda mGluR5 DVR-in orta beyin tutuşunu göstərir. Siqaret çəkən və keçmiş siqaret çəkən qruplarda beynin tutulması azalır. Şəkillər PMOD proqram təminatı 3 (PMOD Technologies) versiyası ilə hesablanır. Dən Akkus et al. (2013). Qeyd: rəqəm və onun əfsanəsi icazə ilə çoxalır.
Həqiqətən, mGluR5 aşağı tənzimlənməsinin bir kompensasiya edən nörodaptasiya olduğunu bildirmişdir (Kalivas, 2009), dərman təsirli bir mükafat artırıcısı (Rutten et al., 2011) və ya şərtli davranış reaksiyalarında kontekstual istəklərin təsirini vasitə edən bir amildir (Tronci et al., 2010). Şəkil 3 Asılılıq mGluR5 disfonksiyon bir yanaşma təqdim edir.
Şəkil 3
Şəkil 3. bağımlılık mGluR5 iştirakı.
Şəkildə göründüyü kimi 3Əvvəlki araşdırma mGluR5-ın bağımlılığın üç əsas mərhələsində, dərmanın inkişafında və əldə edilməsində, dərmanın möhkəmləndirmə dəyərində, həmçinin asılılıq residivində iştirak etməsi fikrini dəstəkləyir. Hər bir funksiyanın əsasən fərqli beyin bölgələri tərəfindən təsvir olunduğu və yüksək mGluR5 reseptor sıxlığını göstərən və PET tədqiqatımızda azaldılmış mGluR5 sıxlığının göstərildiyi təklif oluna bilər (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) asılılıq geniş glutamat modeli inkişaf. Müəllif, bağımlılığın, amigdala, nüvə accumbens (NA), prefrontal korteks və motor korteksi də daxil olmaqla kortikostriatal beyin dövranının əsas sahələri arasındakı glutamat homeostazdakı disfunksiya ilə əlaqəli olduğunu irəli sürdü. Şəkildə təklif etdiyimiz kimi 3, əvvəlcə ("Motivasiya komponenti"), prefrontal korteks narkotik asılılığının inkişafının ilkin mərhələlərində motivasiya və idrak nəzarəti ilə vasitəçilik edə bilər. Tərəfindən preklinik tədqiqat Chiamulera et al. (2001) asılılıq inkişafının bu mərhələsində mGluR5-in sui-istifadə dərmanlarının mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini vasitə etməklə tələb olunduğunu bildirir. İkincisi ("Mükafat komponenti"), Nucleus Accumbens (NA), yalnız dopamin vasitəsi ilə deyil, həm də mGluR5 fəaliyyəti vasitəsi ilə dərmanın mükafatlandırıcı dəyərinə təsir göstərdiyi göstərilmişdir (Bisaga et al., 2008). Xüsusilə, prelimbik korteks və NA arasındakı glutamat ötürülməsində dəyərsizləşmə təklif edildi, belə ki, narkotik axtarışının NMDA / mGluR5 reseptor sistemi ilə əlaqəli öyrənilmiş davranışa daha çox güvənməsi ilə başlandı (Kalivas, 2009). Üçüncüsü ("Narkotik axtaran komponent"), bəzi tədqiqatlar mGluR5-ın motor proseslərinə daha yüksək etibarlılıqla cəlb olunduğunu - idrak nəzarətini striatum vasitəsilə azaldır (Kupila et al., 2012). Özümüzün dərc edilmiş və yayımlanmamış araşdırmamız mGluR5-ın aşağı tənzimlənməsinin keçmiş siqaret çəkənlərdə (Akkus, PNAS) residiv riskinin artması ilə əlaqəli olduğunu göstərir. Bu tənzimləmə patogen və ya qeyri-kafi bir kompensasiya dəyişməsi ola bilər. Cari tədqiqat mGluR5-a yönəldilən dərmanların, inkişafının müxtəlif mərhələlərində asılılıq pozğunluqlarının müalicəsini yaxşılaşdıra biləcəyini göstərir.
Müzakirə
Nəzərdən keçirilmiş dəlillər mGluR5-ın narahatlıq pozğunluqları, OKB, MDD və asılılıq hallarında yüksək iştirakını və dərman preparatlarını hədəf alan mGluR5 ilə müalicənin insanlarda da faydalı olacağını göstərir. Bununla birlikdə, OKB ilə əlaqəli əhval-ruhiyyə və narahatlıq simptomlarının patogenezi, əhval-ruhiyyə və OKB ilə əlaqəli narahatlıq simptomlarından fərqlənə bilər. Nəticədə, obsesif-kompulsif simptomların olması mGluR5-ı hədəf alan dərmanlara antidepresan və anksiyolitik reaksiyanın vacib proqnozlaşdırıcısı ola bilər. Bundan əlavə, mGluR5 sistemini hədəf alan dərmanların sosial stresə qarşı müqavimətini artırmağa və depressiyada sosial kəsirləri yaxşılaşdırmağa kömək edə biləcəyini təklif etdik. Sosial stres, depresiyanın və sosial defisitin ən vacib qeyri-genetik risk faktoru olması, sosial fəaliyyətin azalması və həyat keyfiyyəti ilə sıx bağlı olduğundan, heyvan tədqiqatlarından əldə edilən bu nəticələr yüksək elmi və klinik əhəmiyyət kəsb edir.
Bu yaxınlarda Milli Psixi Sağlamlıq İnstitutu (NIMH) yeni, müasir bir layihə təşəbbüs etdi: Tədqiqat Domain Meyarları (RDoC). Bu NIMH Strategiyası 1.4 "Tədqiqat məqsədləri üçün, müşahidə olunan davranış və neyrobioloji ölçülərə əsaslanan ruhi pozğunluqların təsnif edilməsinin yeni yollarını inkişaf etdirin." (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Bu təşəbbüs, əksəriyyəti də neyroşünaslıq tədqiqatından əvvəl inkişaf etdirilən sərt DSM kateqoriyalarının yenidən qurulmasının nəticəsi idi (Morris və Cuthbert, 2012). RDoC beş sahəni və ya konstruksiyanı təsvir edir; Mənfi valensiya sistemi, Pozitiv valensiya sistemi, Koqnitiv Sistemlər, Sosial proseslər sistemləri, Arousal / tənzimləmə sistemləri. MGluR5-nin MDD və OKB-də iştirakı ilə əlaqədar nəzərdən keçirilmiş dəlillərə əsasən, mGluR5 fəaliyyətinin qorxu, təhdid, davamlı təhdid, itki və əsəbi olmayan amilləri əhatə edən mənfi valent sistemi ilə birbaşa əlaqəli olmasını təklif edirik. mükafat. Beləliklə, araşdırılmış tədqiqatlardan göründüyü kimi mGluR5 ilə antaqonist müalicə bu müşahidə olunan simptomları azaltmalıdır. Bundan əlavə, mGluR5 müalicəsinin mGluR5 ilə işləyən və əhəmiyyətli dərəcədə mükafatlandırma ilə əlaqəli olan glutamaterjik NMDA reseptoru ilə əlaqəli beyin quruluşu və funksiyası ilə əlaqəli anormal mGluR5 fəaliyyəti ilə asılılıq və depressiya kimi "müsbət valentlik pozğunluqlarında" da faydalı olacağını təklif edirik. . Misal üçün, Simonyi et al. (2010) mGluR5-ın öyrənmə və yaddaşda rolunu müəyyənləşdirmək üçün mGluR5 reseptor antaqonistlərini nokaut siçanlarında işə götürən çox sayda heyvan araşdırmaları nəzərdən keçirildi. İnhibitor öyrənmə, məsələn, passiv qaçınma təhsili, hippokampal öyrənmə proseslərini öyrənmək üçün istifadə olunan heyvan modellərində yaxşı qurulmuş bir vəzifədir və mGluR5 reseptorundan asılı olmaq üçün çoxsaylı tədqiqatlarda göstərilmişdir (Simonyi et al., 2010). Məsələn, tədqiqat siçovullarda qısamüddətli və CA5 uzunmüddətli potensasiya zamanı CA3-da mGluR1 proteininin hiperekspression olduğunu göstərdi (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) asılılığın əsas elementlərini meydana gətirən anormal neyron neyron prosesləri və yaddaşı özündə cəmləşdirən bir bioloji asılılıq modelini təqdim etdi. Müəlliflər, narkomaniya ilə əlaqəli anormal sxemlərdə aşkarlanan dərman səbəbli dəyişikliklərin potensial vacib mexanizmi kimi glutamat reseptorlarının mövcudluğunda dəyişikliklər və gen ifadəsinin tənzimlənməsini ehtiva edən uzunmüddətli potensiasiya təklif etdilər. Nəhayət, mGluR5 və yuxu homeostazına dair araşdırmalar (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) mGluR5-in RDoC-nin oyanış və modulyasiya sistemləri sahəsindəki mühüm rolunu göstərir.
Şəkil 4 MGluR5-ın əhval pozğunluqlarında və asılılıqda hərəkətlərinin vasitəçiliyi üçün təklif olunan prosesləri ümumiləşdirir. Şəklin üstü 4 yüksək sıxlıqlı mGluR5 beyin bölgələrini təsvir edir; amigdala, hipokampus, striatum, NA və prefrontal korteks. Psixiatrik sindromlar həmin bölgələrə uyğun gəlir. Amigdala təklif olunan mGluR5 fəaliyyəti, narahatlıq və depressiya kimi ilkin emosional oyanışa vasitəçilik edə bilər. İki mümkün yolun necə olduğunu izah etdik; sosial fəaliyyət və öyrənmə digər proseslərə vasitəçilik edə bilər. Beləliklə, mGluR5 fəaliyyəti öyrənməyə cəlb olunduğunu göstərdi və beləliklə, hipokampus, NA və striatumdakı fəaliyyətlər, asılılıq ilə əlaqəli olduğu kimi yaddaş və mükafat, bilişsel nəzarət və motivasiyada da iştirak edə bilər (bax Şəkil. 3). Nəhayət, mGluR5-ın geniş psixiatrik şərtlər üçün uyğun ola biləcək sosial stres reaksiyası və sosial çatışmazlıqlar ilə necə əlaqəli ola biləcəyini təklif etdik. Cədvəl 2 RDoC dəyərsizləşmə sahəsi, əlaqəli klinik mənzərə və mGluR5 iştirakı barədə məlumat verir.
Şəkil 4
Şəkil 4. MGluR5 mexanizmlərinin xülasəsi.
TABLE 2
Cədvəl 2. RDoC və mGluR5.
Yekun qeydlər
Bu araşdırmada mGluR5-nin əhval pozğunluqlarında, OKB və bağımlılıklarda iştirakı izah edildi və xəstəxana, xüsusən PET tədqiqatları ilə müqayisə edildi. Beləliklə, heyvan tədqiqatları, MRS və PET tədqiqatları kimi fərqli metodoloji yanaşmaları müqayisə etdik. MGluR5 antaqonist müalicəsinin insan klinik tədqiqatlarında (RDoC) başlandığı təqdirdə güclü birbaşa anksiyolitik təsirin olacağını təklif edirik. mGluR5 overactivity də əhəmiyyətli sosial çatışmazlıqlar ilə xarakterizə olunan FXS-də bildirilmişdir. Nəticədə mGluR5 aktivliyi yalnız mənfi valent sistemlərindəki və arousal sistemlərdəki aktivliyi normallaşdıra bilməz, həm də sosial proseslər sistemində (RDoC) dəyərsizləşməni azalda bilər. Bu yüksək klinik əhəmiyyət kəsb edir, çünki zəif sosial fəaliyyət, OKB, depresiya və bağımlılık kimi yayılmış psixiatrik şərtlərin vacib bir nəticəsidir, cəmiyyətdə böyük əziyyətlərə və vacib dolayı xərclərə səbəb olur. Və nəhayət, mGluR5'nın da narkotikin mükafat dəyərinin artması ilə səbəb olduğu irəli sürüldüyü narkotik asılılığı ilə əhəmiyyətli bir əlaqəsi olduğu göstərildi. mGluR5 antagonist müdaxilə beləliklə patoloji narahatlıq və bağımlılığın müalicəsi və sosial stresə davamlılıq və sosial funksiyanı yaxşılaşdırmaq üçün ən təsirli olardı.
Maraqların Münaqişəsi
Dr Terbeck, Dr Chesterman və Dr Akkus'un maraq toqquşması yoxdur. Dr Hasler mGluR5 hədəf alan dərman istehsal edən və sınaqdan keçirən Novartisdən qrant maliyyəsi aldı.
References
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. və Nakanishi, S. (1992). Yeni bir metabotropik glutamat reseptoru mGluR5-in inositol fosfat / Ca2 + siqnal ötürülməsi ilə əlaqəli molekulyar xarakteristikası. J. Biol. Chem. 267, 13361-13368.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Psixiatrik xəstəliklər üçün dərman aşkarlanması necə yaxşılaşdırıla bilər? Nat. Narkotik Discov. 6, 189-201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). [5C] ABP11 pozitron emissiya tomoqrafiyası ilə təyin olunan siqaret çəkənlərdə və keçmiş siqaret çəkənlərdə mGluR688 reseptorunun bağlanmasının qlobal azalması qeyd edildi. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ. 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Obsesif-kompulsif bozukluğu olan xəstələrdə metabotropik glutamat reseptoru 5 bağlayıcı. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). 11CABP688-in radiosintezi və preklinik qiymətləndirilməsi, metabotropik glutamat reseptor alt növünün 5 görüntülənməsi üçün bir zond kimi. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo Yeni radioligand istifadə edən mGlu5 reseptor antaqonistlərinin reseptoru. [3 H] 3-metoxy-5- (piridin-2-ylethynyl) piridin). Avro. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., and Drinkenbrug, WHIM (2015). NREM-REM yuxu dövrü və homeostazın tənzimlənməsində metabotrop glutamat reseptorunun (mGluR5) əlaqəsi: mGluR5 (- / -) siçanlardan olan dəlil. Behav. Brain Res. 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Ayı, MF, Huber, KM və Warren, ST (2004). Kövrək X zehni geriliyi mGluR nəzəriyyəsi. Trends Neurosci. 27, 370-377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). LeQodopa səbəb olan diskinezianın AFQ056 müalicəsi: 2 randomizə edilmiş nəzarət sınaqlarının nəticələri. Mov. Bozukluk. 26, 1243-1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Pilot açıq etiket, kövrək X sindromu olan böyüklərdə fenobamın birdəfəlik doz sınağı. J. Med. Genet. 46, 266-271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Bisaga, A., Danysz, W. və Foltin, RW (2008). Glutamatergic NMDA və mGluR5 reseptorlarının antaqonizmi binge yemək pozğunluğunun baboon modelində qida istehlakını azaldır. Avro. Neuropsychopharmacol. 18, 794-802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. və Aronica, E. (2010). İnsan korteksinin inkişafında I qrup metabotropik glutamat reseptorlarının diferensial paylanması. Brain Res. 1324, 24-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE və Papa, HG (2012). Obsesif-kompulsif pozğunluğun maqnetik rezonans spektroskopiyası tədqiqatlarının kritik bir araşdırması. Biol. Psixiatriya 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH və Deutsch, SI (2014). Rapamisin, autizm spektri pozğunluqlarının BTBR siçan modelində ünsiyyəti yaxşılaşdırır. Brain Res. Bull. 100, 70-75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). Kokainin gücləndirici və lokomotor stimullaşdırıcı təsiri mGluR5 null mutant siçanlarda yoxdur. Nat. Neurosci. 4, 873-874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). IRSp53 mutant siçanlarındakı sosial çatışmazlıqlar NMDAR və mGluR5 yatırılması ilə yaxşılaşdırılmışdır. Nat. Neurosci. 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Cleva, RM və Zeytun, MF (2011). 5 tipli metabotrop glutamat reseptorlarının (mGluR5) müsbət allosterik modulyatorları və onların CNS pozğunluqlarının müalicəsi üçün terapevtik potensialı. Molekullar 16, 2097-2106. doi: 10.3390 / molekullar16032097
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). [(5) C] ABP11 PET və postmortem tədqiqatı ilə təyin olunan əsas depressiyada metabotropik glutamat reseptoru 688 sıxlığının azalması. Am. J. Psixiatriya 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Erickson, CA, Mullett, JE və McDougle, CJ (2009). Kövrək X sindromunda açıq etiketli memantine. J. Otizm Dev. Razılıq. 39, 1629-1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE, and McDougle, CJ (2011). Otistik pozğunluğu olan gənclərdə akamprosatın açıq etiketli naturalist pilot tədqiqatı. J. Uşaq Adolesc. Psixofarmakol. 21, 565-569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Əvvəlcə MB və Gibbon, M. (1997). DSM-IV Axis I Bozuklukları üçün Strukturlaşdırılmış Klinik Müsahibə üçün İstifadəçi Kılavuzu SCID-I: Klinisyen Versiyası. New York, NY: Amerika Psixiatrik Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA və Karolewicz, B. (2009). Əsas depressiyada prefrontal korteksdə NMDA reseptorunun və PSD-2-ın NR2A və NR95B alt hissələrinin azalması. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psixiatriya 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Garber, KB, Visootsak, J. və Warren, ST (2008). Kövrək X sindromu. Avro. J. Hum. Genet. 16, 666-672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL və Olive, MF (2009). mGluR5 antaqonizmi metamfetamin möhkəmlənməsini azaldır və siçovullarda metamfetamin axtaran davranışın bərpa olunmasının qarşısını alır. Neuropsychopharmacology. 34, 820-833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Harvey, BH və Shahid, M. (2012). Narahatlıq və streslə əlaqəli pozğunluqlarda neyrobioloji hədəf kimi metabotrop və ionotrop qlutamat reseptorları: farmakologiya və preklinik translational modellərə diqqət yetirin. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775-800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D. və s. (2005). Obsesif-kompulsif pozğunluq simptom ölçüləri psixiatrik komorbidliyə xüsusi münasibət göstərir. Psixiatriya Res. 135, 121-132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., and Drevets, WC (2007). Proton maqnit rezonans spektroskopiyasından istifadə edərək müəyyən edilmiş əsas depressiyada prefrontal glutamat / glutamin və γ-aminobutyric turşusu səviyyəsinin azalması. Arch. Ümumi psixiatriya 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., and Drevets, WC (2009). Proton maqnit rezonans spektroskopiyası ilə təyin olunan panik pozğunluğunda prefrontal kortikal qamma-aminobutirik turşu səviyyəsi. Biol. Psixiatriya 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Bir gecə yuxusuz qaldıqdan sonra insan beynində artan metabotrop glutamat reseptor alt növü 5. Biol. Psixiatriya 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Hyman, SE (2005). Asılılıq: öyrənmə və yaddaş xəstəliyi. Am. J. Psixiatriya 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Hoffpauir, BK və Gleason, EL (2002). MGluR5 aktivləşdirilməsi, retinal amakrin hüceyrələrində GABAA reseptor funksiyasını modullaşdırır. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Siqaret çəkən, lakin kokain istifadəsi insanlarda aşağı serebral metabotropik glutamat reseptoru 5 sıxlığı ilə əlaqələndirilir. Mol. Psixiatriya 19, 625-632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Kalivas, PW və Volkow, ND (2005). Asılılığın neyron əsası: motivasiya və seçim patologiyası. Am. J. Psixiatriya 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Kalivas, PW (2009). Asılılığın glutamat homostaz hipotezi. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gündüz-Bruce, H. ve Charney, DS (2010). Metabotropik glutamat reseptor agonistlərinin və antaqonistlərinin potensial psixiatrik tətbiqləri. CNS Drugs 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J. və Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5 reseptorlarının spirtli subyektlərin beynindəki sıxlığı: Bütöv bir yarımkürə otoqrafiyası araşdırması. Psixiatriya Res. 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., and Sams-Dodd, F. (2007). NMDA reseptor antaqonistlərinə bənzəyən selektiv mGlu5 reseptor antagonisti MTEP, siçovullarda sosial təcridə səbəb olur. Neuropsychopharmacology 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Lea, PM və Faden, AI (2006). Metabotropik glutamat reseptor alt növü 5 antaqonistləri MPEP və MTEP. CNS Narkotik Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Legutko, B., Svewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. və Pilc, A. (2006). MPEP müalicəsinin beyin mənşəli neyrotrofik amil gen ifadəsinə təsiri. Farmakol. Rep. 58, 427-430.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS və s. (2012). Əsas depresif pozğunluqda bölgə və dövlətə məxsus glutamat səviyyəsinin tənzimlənməsi: (1) H-MRS tapıntılarının meta analizi Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Meldrum, BS (2000). Glutamat beyindəki bir nörotransmitter kimi: fiziologiya və patologiyaya baxış. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Morris, SE və Cuthbert, BN (2012). Araşdırma Domain meyarları: idrak sistemləri, sinir dövranları və davranış ölçüləri. Dialoq Klinikası. Neyrocular. 14, 29-37.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Zeytun, MF (2005). mGlu5 reseptorları: neyroanatomiya, farmakologiya və narkomaniyada rol. Qarağat. Psixiatriya Rev. 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Kortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME, and Moore, GJ (2005). Sosial narahatlıq pozğunluğunda ön cingüllü neyrokimya: 1 Tesla-da 4H-MRS. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Pittenger, C., Krystal, JH və Coric, V. (2006). Obsesif-kompulsif pozğunluğun müalicəsində yeni farmakoterapevtik vasitə kimi glutamat modulyasiya edən dərmanlar. NeuroRx 3, 69-81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE və Renshaw, PF (2008). Sosial narahatlıq pozğunluğunda GABA, glutamat və glutamin yüksək sahəli MRS araşdırması: levetiracetam ilə müalicəyə cavab. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psixiatriya 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. və Baca-Garcia, E. (2012). Qlutamat və narahatlıqda yeni perspektivlər. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752-774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macfail, EM və Nicoletti, F. (2000). Siçovul hipokampusundakı mGlu5 reseptor proteininin artması ilə qorxu kondisionerinin vaxtında və subregiona bənzər artması. Neurofarmakoloji 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W. və Tsschentke, TM (2011). Farmakoloji blokada və ya NOP reseptorunun genetik sıçrayışı siçovullarda morfinin təltifedici təsirini gücləndirir. Drug Alkoqolundan asılıdır. 114, 253-256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Romano, C., van den Pol, AN və O'Malley, KL (1996). Siçovul beynində metabotropik glutamat reseptoru mGluR5-in inkişaf etmiş erkən inkişaf ifadəsi: protein, mRNA birləşmə variantları və regional paylanma. J. Müqayisə. Neyrol. 367, 403-412.
Rosenberg, DR və Keshavan, MS (1998). Obsesif-kompulsif pozğunluğun bir nörodejekstal modelinə qarşı. Biol. Psixiatriya 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH və Manji, HK (2008). Glutamatergic sistemini yeni, əhval pozğunluqları üçün yaxşılaşdırılmış terapevtik inkişaf etdirməyi hədəfləyir. Nat. Narkotik Discov. 7, 426-437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Schoepp, DD (2001). Mərkəzi sinir sistemində presinaptik metabotrop qlutamat reseptorlarının funksiyalarının ortaya çıxarılması. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12-20.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Segrin, C. (2000). Depressiya ilə əlaqəli sosial bacarıqların çatışmazlığı. Klinika. Psixol. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Simonyi, A., Schachtman, TR, və Christoffersen, GR (2010). Öyrənmə və yaddaşda metabotropik glutamat reseptor alt növü 5 antaqonizmi. Avro. J. Pharmacol. 639, 17-25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Soares, DP və Qanun, M. (2009). Beynin maqnetik rezonans spektroskopiyası: metabolitlərin və klinik tətbiqlərin nəzərdən keçirilməsi. Klinika. Radiol. 64, 12-21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA, and Schoepp, DD (2005). Metabotrop qlutamat reseptorları narahatlıq və stres pozğunluqları üçün yeni hədəflərdir. Nat. Narkotik Discov. 4, 131-144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirzə, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Psixotrop dərmana sadəlövh uşaqlıqdakı obsesif-kompulsif pozğunluqda boz maddə struktur dəyişiklikləri: optimallaşdırılmış voksel əsaslı morfometriya tədqiqatı. Am. J. Psixiatriya 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wojcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potensial, selektiv və sistematik aktiv mGlu5 reseptor antaqonisti olan MPEP-nin potensial anksiyolitik və antidepresan kimi təsirləri. Br. J. Pharmacol. 132, 1423-1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. və Balfour, DJK (2010). MGluR5 reseptor antaqonisti 6-metil-2- (feniletinil) -piridinin (MPEP) nikotinə qarşı davranış reaksiyalarına təsiri. Psychopharmacology 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM və s. (2009). Obsesif-kompulsif pozğunluğun əsas simptom ölçüləri qismən fərqlənən sinir sistemləri vasitədir. Beyin 132, 853-868. doi: 10.1093 / beyin / awn267
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Vaqner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (mətbuatda). Homer1 / mGluR5 fəaliyyəti xroniki sosial stresə qarşı həssaslığı orta səviyyəyə qaldırır. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Yüksel, C. və Öngür, D. (2010). Əhval pozğunluqlarında glutamat ilə əlaqəli anormallıqların maqnetik rezonans spektroskopiyası tədqiqatları. Biol. Psixiatriya 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Obsesif-kompulsif bozukluğu olan yeniyetmələrdə boz maddə həcmində və ağ maddə mikro quruluşunda dəyişikliklər. Biol. Psixiatriya 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Açar sözlər: mGluR5, PET, əhval pozğunluqları, asılılıq, narahatlıq
Sitat: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP və Hasler G (2015) Metabotrop qlutamat reseptoru 5-nin əhval pozğunluqları və bağımlılıkların patogenezindəki rolu: Xəstəliyə aid dəlilləri insan Positron Emission Tomoqrafiyası (PET) ilə birləşdirmək. Cəbhə. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Alındı: 07 Yanvar 2015; Qəbul edildi: 27 Fevral 2015;
Yayınlandı: 18 Mart 2015.
Düzenleyen:
Ashok Kumar, Florida Universiteti, ABŞ
Tərəfindən nəzərdən:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Tibbi Araşdırma İnstitutu, ABŞ
Amber M. Muehlmann, Florida Universiteti, ABŞ
Müəllif hüquqları © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman və Hasler. Bu, şərtlərə əsasən paylanmış açıq bir məqalədir Creative Commons Attribution Lisenziyası (CC BY). Müəllif (lər) və ya lisenziya verən şəxsin qeydiyyata alındığı və bu jurnaldakı əsərin qəbul edilmiş akademik təcrübəyə uyğun olaraq göstərildiyi halda, digər forumlarda istifadəsi, bölüşdürülməsi və ya bərpasına icazə verilir. Bu şərtlərə uyğun gəlməyən istifadəsi, paylanması və ya təkrar istifadəsinə icazə verilmir.
* Yazışmalar: Silvia Terbeck, Psixologiya Məktəbi, Sağlamlıq və İnsan Elmləri Fakültəsi, Plimut Universiteti, PL4 8AA, Plimut, Böyük Britaniya [e-poçt qorunur]
İnsanlarda psixiatrik pozğunluqlar və glutamat əsaslı müdaxilə
Psixiatrik iğtişaşlar çox heterojendir və xəstələnmə çox yaygındır. Bununla birlikdə ümumi psixiatrik farmakoloji müalicələr nisbətən az patofizyolojik mexanizmlərə əsaslanır, məsələn, narahatlıq və depressiyada monoamin ehtiva edən artım. Beləliklə, psixiatrik müalicələrin yaxşılaşdırılması və inkişaf etdirilməsi üçün təcili ehtiyac var və metabotropik glutamat əsaslı farmakoloji müdaxilə bu baxımdan perspektivli bir inkişafdır (Agid et al., 2007).
İnsan sınaqlarının çoxu Kövrək X Sindromu (FXS) hadisələri üzərində aparılmışdır. FXS-in mGluR5 nəzəriyyəsi, kövrək X zehni geriləmə proteininin (FMRP) olmaması mGluR5 (həddindən artıq glutamaterjik siqnal) ilə nəticələndiyini güman edir.Bear et al., 2004). Bu FMRP prosesi tənzimləmək üçün olmadığı üçün sinapsda yerli mRNA tərcüməsinin artmasına səbəb olur. Nəhayət, bu sinapsı zəiflədir və FXS xəstələrində tapılan intellektual qüsuru izah edə biləcək daha uzun yetişməmiş dendritik bellərin artmasına səbəb olur. Bu əlillik əhval-ruhiyyə və narahatlıq simptomları ilə əlaqələndirilir və ümumiyyətlə autizm spektrinin pozğunluğunda rast gəlinən xüsusiyyətlər, o cümlədən danışma və dil inkişafında gecikmələr, dəyərsizləşən ağıl nəzəriyyəsi, pozulmuş sosial və emosional emal, həmçinin təkrarlanan davranış (Garber et al., 2008). MGluR5 antaqonistinin FXS-də ünsiyyətliliyi yaxşılaşdıra biləcəyinə dair ilkin və dolayı dəlillər (Burket et al., 2014) mGluR5-ı hədəf alan dərmanların, autizm, şizofreniya və depresiya kimi sosial proseslər üçün pozulmuş sistemlərlə əlaqəli yayılmış psixiatrik şəraitdə klinik istifadəyə malik olacağına ümidləri artırır. Bundan əlavə, FXS-də müşahidə olunan təkrarlanan davranış fenotipi obsesif-kompulsif bozukluk (OCD) və asılılıq kimi digər psixiatrik xəstəliklər arasında ortaq bir patofizyolojiyi təklif edə bilər.
MGluR5 ilə əlaqədar elmi bilik və tədqiqat artımına baxmayaraq, dərman inkişafı səyləri nisbətən uğursuz oldu (Agid et al., 2007). İonotrop reseptorları hədəf alan dərmanlar ümumiyyətlə çox sayda yan təsir göstərir və mövcud dərman inkişaf strategiyaları potensial yan təsirləri azaldacaq ionotrop reseptorlar üçün seçici hədəflər hazırlamadı. Məsələn, ionotrop reseptor antaqonistləri insanlarda yaddaş pozğunluğu, psixotik epizodlar və vuruşları ehtiva edən yan təsir göstərir (Swanson et al., 2005). Əlverişsiz yan təsirlər, ionotropik glutamat reseptorlarının hər zaman yayılmayan bir paylanmasına səbəb ola bilər, metabotrop reseptorlar isə daha qeyri-bərabər və seçici şəkildə paylanır (Krystal et al., 2010). Nəticədə, son dərman inkişafı metabotrop reseptorları hədəf alan birləşmələrə, bu cür dərmanların sürətli fəaliyyət göstərən ionotrop reseptorları ilə əlaqəli olanlara nisbətən daha az yan təsirlərlə əlaqəli olacağını güman etdi.
Növbəti hissələrdə, insanların PG araşdırmalarından mGluR5 əhval pozğunluqlarına və asılılığa qarışması ilə əlaqədar sübutları nəzərdən keçirəcəyik və bu nəticələri heyvan tədqiqatları ilə müqayisə edəcəyik. Bundan əlavə, insanlarda mGluR5 fəaliyyəti üçün bəzi beyin yerlərini təsvir edəcəyik və nəhayət birbaşa və dolayı mGluR5 fəaliyyətinin insan psixik sindromlarında iştirak edə biləcəyi bir yanaşma təklif edirik.
mGluR5, Patoloji Anksiyete və Əhval pozğunluqları
Patoloji narahatlıq
Patoloji narahatlıq ümumiləşdirilmiş bir narahatlıq pozğunluğu, çaxnaşma pozğunluğu (dünyada ən çox yayılmış psixiatrik şərait, Birincisi və Gibbon, 1997), eyni zamanda depressiya və obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) kimi digər yayılmış psixiatrik şəraitlərdə də. Bu psixiatrik şərtlər həm sosial, həm də peşə fəaliyyətində əhəmiyyətli dərəcədə dəyərsizləşməyə səbəb olur, sağlamlıq üçün ağır yüklərə və xəstə əziyyətlərinə səbəb olur (Birincisi və Gibbon, 1997). Ümumiyyətlə, narahatlıq həddindən artıq beyin həyəcanlılığı ilə əlaqələndirilə bilər (Harvey və Şahid, 2012).
Preklinik Neyrobioloji Tədqiqat
Çox sayda preklinik heyvan sınağından əldə edilən məlumatlar mGluR5 antaqonist müalicəsinin narahatlıq içində təsirini təyin etdi. Swanson et al. (2005) Narahatlığa bənzər davranışlar üzərində mGluR5 hədəf alan dərmanlarla əlaqədar heyvan araşdırmalarını nəzərdən keçirdi. MGluR5 antagonist müalicəsinin əsasən eksperimental heyvanlarda anksiyolitik reaksiyalara səbəb olduğu qənaətinə gəldilər. Xüsusilə, qorxu səviyyəsinin azaldılması, donma, şok və cəzanın artması, sosial qarşılıqlı təsirlərin artması kimi effektlər müşahidə edildi. Məsələn, 2-metil-6- (feniletinil) piridinin (MPEP) bir dozası siçovulların planlaşdırma və ya motor davranışına təsir etmədən eksperimental labirentin açıq qolunda keçirdiyi vaxtın miqdarını artırdı (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) Narahatlıq siçan modellərində mGluR5 antagonistlərini (MTEP, MPEP, fenobam) araşdıran preklinik heyvan araşdırmaları nəzərdən keçirildi. Bu tədqiqatlar dərman müalicələrinin effektivliyini qiymətləndirmək üçün qorxu kondisionerinin aradan qaldırılması və yüksək artan labirentdəki cavablar kimi müxtəlif nəticə tədbirlərindən istifadə etdi. Müayinə edilən işlərdən 88.45% mGluR5 antaqonistləri ilə bir anksiyolitik təsir göstərdiyini bildirdi (Krystal et al., 2010). Bu yaxınlarda, ionotrop və metabotrop glutamat reseptor antagonist müdaxiləsinin təsirini araşdıran heyvan modellərindəki narahatlıq araşdırmasına dair bir araşdırma nəşr olundu (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). MGluR5-a gəldikdə, müəlliflər 43 heyvan narahatlığının tədqiqatlarını sadaladılar və bunlardan ikisi ancaq anksiyolitik təsir göstərdi.
İnsan Araşdırmaları
Anksiyete bozukluklarında glutamat funksiyasının anormal olduğuna dair fərziyyə üçün ilkin sübutlar MRS tədqiqatından gəldi. Məsələn, tək vokselli yüksək sahəli 1H-maqnetik rezonans spektroskopiyasından istifadə edən tədqiqatçılar, sağlam nəzarətlərlə müqayisədə sosial narahatlıq pozğunluğu olan xəstələrin ön cingul korteksində (ACC) daha yüksək dərəcədə glutamat səviyyəsini göstərdiyini müəyyən etdilər (Phan et al., 2005). Bundan əlavə, tədqiqat sosial fobiyası olan 10 xəstələrdə qlobal glutamat konsentrasiyasının artdığını tapdı (Pollack et al., 2008). Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, bu tədqiqatlar, həddindən artıq glutamat aktivliyi ilə hansı glutamat reseptorlarının əlaqələndirildiyini müəyyən edə bilmədi.
PET tədqiqat metodologiyasından istifadə edərək, bu yaxınlarda mGluR5 və narahatlıq arasında əsas Depressiv Bozukluk (MDD) və OKB arasındakı əlaqələri göstərən ilk insan olduq. Bir araşdırmada, [5C] ABP10 PET (istifadə edərək) OKB və 10 sağlam idarələri olan 11 xəstələrdə mGluR688 Paylama Həcmi nisbəti (DVR) araşdırdıq.Akkus et al., 2014). OKB simptomlarının şiddətinin klinik tədqiqi olaraq Yale-Qəhvəyi Obsesif-Kompulsif Miqyas (Y-BOCS) tətbiq etdik. Y-BOCS vəsvəsə balları ilə mGluR5 DVR arasında amigdala, ACC və medial orbitof Frontal korteks bölgələrində əhəmiyyətli müsbət əlaqələri müşahidə etdik (Akkus et al., 2014). Bu beyin sahələri əvvəlcədən OKB patofiziologiyasına aid edilmişdir. Həqiqətən, amigdala, ACC və orbitofrontal korteksdəki beyin anormallıqları ardıcıl olaraq OKB ilə əlaqələndirilmişdir (Rosenberg və Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Struktur görüntüləmə işlərinin OKB şiddəti ilə boz maddənin həcmi arasında müsbət bir əlaqə olduğunu sübut etdiyini nəzərə alaraq (Zarei et al., 2011), OKB-də artan mGluR5 bağlantısı neyronların artan sıxlığını əks etdirə bilər. DSM-5 OKB-də narahatlıq pozğunluğu kimi qəbul edilməsə də, əksər OKB xəstələrində narahatlıq əlamətləri müşahidə olunur. Nisbətən böyük bir klinik nümunədə əvvəllər göstərmişdik ki, obsesyonlu OKB xəstələrində narahatlıq simptomları və pozğunluqların xüsusilə yüksək yayılması var (Hasler et al., 2005). Bu yazıda, stress, narahatlıq və ya münaqişə ilə əlaqəli obsesyonların amigdala, ACC və orbitofrontal korteksdə artan glutamaterjik nörotransmissiya ilə əlaqəli ola biləcəyini təklif etdik.
Müxtəlif tədqiqat metodologiyalarından istifadə edərək aparılan son tədqiqatlardan əldə edilən məlumatlar, narahatlıq ilə əlaqəli əhval pozğunluqlarında limbik sistemin əsas sahələrində glutamat funksiyasının anormal olduğu fərziyyəsini dəstəkləyir. Anormal funksiyanın, ehtimal ki, mGluR5 reseptoru ilə əlaqəli olması da mümkündür. Klinikasından əvvəl, eləcə də PET tədqiqatları ardıcıl nəticələr nümunəsini göstərdiyinə görə, antagonist mGluR5 müalicəsinin patoloji narahatlığından əziyyət çəkən xəstələrdə əhəmiyyətli bir anksiyolitik təsir göstərəcəyini təklif edirik.
Əsas Depressiv Bozukluk (MDD)
Preklinik Neyrobioloji Tədqiqat
Rəylərində, Krystal et al. (2010) depressiyanın heyvan modellərində mGluR5 antagonistləri MTEP və MPEP araşdıran səkkiz tədqiqatın nəticələrini izah etdi. Anksiyete bozukluğu müalicəsinin müvəffəqiyyət nisbətləri ilə müqayisədə müəlliflər, yalnız 62.5-75% aydın bir antidepresan effekti tapdıqlarını söylədi, baxmayaraq ki, ionotropik NMDA antagonist ketamin ilə müalicənin, hətta müalicəyə davamlı xəstələrdə də sürətli antidepresan təsirinə səbəb olduğu göstərildi (Pittenger et al., 2006).
İnsan Araşdırmaları
Son bir araşdırma, 13 MRS-nin əhval pozğunluqları ilə bağlı araşdırmalarını nəzərdən keçirdi. Müəlliflər bu tədqiqatların ardıcıl olaraq MDD-də glutamatın azalmasına dair sübutlar tapdıqlarını bildirdilərHasler et al., 2007; Yüksel və Öngür, 2010). Xüsusilə, ACC-də azalmış glutamat səviyyəsi, sol dorsolateral prefrontal korteks, dorsomedial prefrontal korteks, ventromedial prefrontal korteks, amigdala və hipokampus aşkar edilmişdir. MDD-də glutamatı yoxlamaq üçün MRS-dən istifadə edən tədqiqatlara dair bir sonrakı araşdırma, ACC-də glutamat konsentrasiyasının ardıcıl azaldığını təsdiqlədi (Luykx et al., 2012). Oksipital korteksdə artan glutamat, bəzi tədqiqatçılar tərəfindən aşkar edilmişdir ki, bu da MDD olan xəstələrin melankolik alt qrupunda ən yüksək idi (Sanacora et al., 2008).
Əvvəlki bir araşdırmada, MDD və 5 sağlam nəzarətləri olan 11 unmedicated subyektlərdə bağlanan mGluR11 reseptorunun PET şəkillərini əldə etdik (Deschwanden et al., 2011). Depressiyadan əziyyət çəkən xəstələrin prefrontal korteksdə, cingulyasiya korteksində, insula, talamusda və hipokampusda regional mGluR5 bağlandığını gördük. Bundan əlavə, depressiyanın şiddəti, hipokampusda bağlanan mGluR5 ilə mənfi əlaqəlidir. Bu tapıntılar, ehtimal ki, glutamat sisteminin fəaliyyətindəki bazal və ya kompensasiya dəyişiklikləri nəticəsində depressiyada mGluR5 neyrotransmissiyanın azaldığını göstərir. Bundan əlavə, 5 depresiyaya uğramış subyektlərin və 15 uyğunlaşmış idarəetmə orqanlarının ölümdən sonrakı beyin nümunələrində mGluR15 ifadə miqdarını araşdırdıq (Deschwanden et al., 2011). Depressiya edilmiş şəxslərdən alınan nümunələrdə prefrontal korteksdə mGluR5 ifadəsinin azaldığını müşahidə etdik. Depressiya olunan xəstələrin ölümdən sonrakı beynində NMDA reseptor ifadəsinin azaldığı da bildirildi (Feyissa et al., 2009). Həqiqətən, daha əvvəl mGluR5 antaqonistlərinin antidepresan xüsusiyyətlərinin NMDA reseptorunun inhibisyonunu ehtiva edə biləcəyi təklif edilmişdir. Bu, hipokampusdakı beyin mənşəli neyrotrop amil gen ifadəsinin nörotransmissiyası və / və ya induksiyasına vasitəçilik edə bilər (Legutko et al., 2006). Bundan əlavə, son bir araşdırma yuxu məhrumiyyətinin sağlam insanlarda mGluR5 mövcudluğunu artırdığını göstərdi (Hefti et al., 2013). Anterior singulat korteksində, insula, medial temporal lob, parahippokampal girus, striatum və amigdala, bu artım subyektiv yuxululuğun əks olunduğu yuxu məhrumiyyətinin effektivliyi ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqəlidir. Bu iş, mGluR5 artımının yuxu məhrumiyyətinin yüksək antidepresan effektivliyini izah edən bir nörobiyoloji mexanizm ola biləcəyini göstərir. Klinika öncəsi tədqiqatlar mGluR5, yuxu və depressiya arasındakı fərziyyə əlaqəmizi təsdiqləyir. Xüsusilə, mGluR5 nakavt siçanlarında aparılan bir iş, mGluR5-in NREM yuxu-REM yuxu vəziyyəti keçidlərinin sabitliyini, NREM yavaş dalğa aktivliyini və yuxu itkisinə homeostatik reaksiyanı formalaşdırmaqda iştirak etdiyinə dair mühüm dəlillər gətirir (Ahnaou et al., 2015).
Xülasə etmək üçün, mərkəzi glutamat sisteminin MDD'nin patofiziologiyasında əhəmiyyətli bir şəkildə iştirak etdiyinə dair heyvan, postmortem, MRS və PET tədqiqatlarından birləşdirici sübut var. Lakin, dəlil göstərir ki, mGluR5 antagonizmi MDD xəstəliyindən əziyyət çəkən xəstələrə birbaşa kömək edə bilməz. Bu, MDD xəstələrində azaldılmış mGluR5 ifadəsini tapdığımıza uyğundur. MGluR5 sistemini hədəf alan dərmanların komorbid narahatlıq, asılılıq pozğunluqları və / və ya dəyərsizləşmiş sirkadiyalı ritmləri olan depresif xəstələrdə xüsusilə faydalı ola biləcəyi ehtimal edilir. Bundan əlavə, sosial proseslər sistemindəki pozuntular ümumiyyətlə MDD ilə əlaqələndirilir. Zəif sosial bacarıqlar depressiya üçün vacib bir risk faktoru olaraq ortaya çıxdı (Segrin, 2000). FXS və autizm spektrinin pozulmasında müşahidə olunanlarla müqayisə olunan paralinqvistik və dil davranışları, üz ifadəsi, baxış, duruş və jestdəki pozğunluqlar. Bundan əlavə, sosial bacarıqlarla əlaqədar olaraq, xroniki sosial stresə məruz qalan siçanlarda aparılan təcrübələr, Homer1 / mGluR5 birləşməsinin pozulduğunu göstərdi və bu, mGluR5 gecəsinin sosial stresə olan depresif zəifliyini mülayimləşdirdiyini göstərdi (Wagner et al., Mətbuatda). Bundan əlavə, sosial çatışmazlıqların siçan modellərində mGluR5 yatırılması sosial qarşılıqlı əlaqələrin normallaşmasına səbəb olmuşdur (Chung et al., 2015). Birlikdə, bu tədqiqatlar mGluR5-in depresiyanın sosial səbəblərində və depresiyada xəstələrdə tez-tez müşahidə olunan sosial çatışmazlıqlarda mühüm rol oynadığına dair preklinik sübutlar verir. Nəticədə, mGluR5-ı hədəf alan dərmanlar, sosial çatışmazlığı olan gənclərdə depresiyanın inkişafının qarşısını almaq üçün mühüm rol oynaya bilər və MDD olan xəstələrdə sosial çatışmazlığı və aşağı psixososial fəaliyyətin müalicəsinə kömək edə bilər.
mGluR5 və asılılıq
Asılılıq mənfi nəticələrə, narkotik istifadəsini dayandırmaq və ya azaltmaq üçün dəfələrlə uğursuz cəhdlərə və dözümlülük və çəkilmə əlamətlərinə baxmayaraq dərman qəbulu ilə xarakterizə olunur. Dopamin sistemi kəskin mükafat emalında əsas rol oynasa da (Kalivas və Volkow, 2005bağımlılık ildə glutamatergic nörotransmissiya təsir edən artan dəlil var (Krystal et al., 2010).
Preklinik Neyrobioloji Tədqiqat
2001-da mGluR5 və bağımlılık mövzusunda bir seminal araşdırma yayımlandı (Chiamulera və digərləri, 2001). Müəlliflər mGluR5 reseptoru olmayan siçanların kəskin inyeksiyadan sonra nüvədəki hüceyrədaxili dopamin səviyyəsinin artmasına baxmayaraq damardaxili kokainin özünü idarə edə bilməməsini göstərdilər. Çoxsaylı təqib heyvan araşdırmaları mGluR5 reseptor antagonistlərinin MPEP və MTEP kokain və nikotin kimi asılılıq dərmanlarının özünü idarə etməsini azaltdığını göstərdi (Kalivas, 2009). Zeytun (2005) Narkomaniya ilə əlaqəli heyvan araşdırmaları nəzərdən keçirildi və mGluR5'ın kokain, morfin, nikotin və etanol kimi narkotik istifadəsi hallarının inkişafa, mükafat qavrayışına və residivə cəlb oluna biləcəyinə dair bir dəlil var. Müəlliflər heyvan araşdırmalarından mGluR5 antaqonistlərinin dərmanı özünün idarə etməsini, eləcə də sonrakı dərman axtaran davranışlarını azaltdığına dair dəlilləri izah etdilər. Məsələn, bu yaxınlarda, Binge yeyən pozğunluğun bir baboon modelində MTEP, konfet axtaran davranışı dəyişdirmədən konfet istehlakının azaldığı aşkar edildi (Bisaga et al., 2008). Tədqiqat mGluR5 reseptor antaqonist istifadəsi ilə əlaqəli qida qəbulunun azalmasının gücləndirici stimulun mükafat dəyərinin azalması ilə əlaqəli ola biləcəyini təklif etdi.Bisaga et al., 2008). Bundan əlavə, tədqiqat, təcrübi siçovullarda təkrar kokain qəbulundan sonra nüvənin böyüməsi və dorsolateral striatumdakı mGluR5 mRNA səviyyəsində əhəmiyyətli dərəcədə artımlar olduğunu bildirdi (Bisaga et al., 2008).
İnsan Araşdırmaları
Alkoqol pozğunluqlarından və sağlam nəzarətdən əziyyət çəkən xəstələrdən alınan ölümdən sonrakı beyin toxuması nümunələrində avtoreoqrafiya istifadə edərək, alkoqol pozğunluğu olan xəstələrdə hipokampus və striatumda 30-40% daha yüksək mGluR1 / 5 bağlantı sıxlığı aşkarlandı (Kupila et al., 2012). Bu tapıntı, spirtli içki qəbul edən xəstələrin bəzi beyin bölgələrində mGluR5 reseptor sıxlığının artırıla biləcəyini irəli sürdü. Bu yaxınlarda, nikotin asılılığı olan şəxslərin beynində mGluR5 reseptorunun bağlanmasını ölçmək üçün PET istifadə etdik (Akkus et al., 2013). 5 siqaret çəkənlərin boz maddələrində siqaret çəkməyənlərlə müqayisədə mGluR14 DVR səviyyəsində qlobal bir azalma gördük (Şəkil baxın) 2). Ən çox görülən azalmalar sağ və sol medial orbitofrontal korteksdə tapıldı. MGluR5 reseptorunun bağlanmasının bu azalmasının xroniki nikotin qəbulu nəticəsində yaranan glutamatın xroniki artmasına uzun müddət uyğunlaşması ola biləcəyini təklif etdik. Bu uyğunlaşma nikotindən asılılıq üçün xas görünür, çünki xroniki siqaret çəkməyən kokain istifadəçilərində tapılmadı (Hulka et al., 2014).
Şəkil 2
Şəkil 2. Şəkil, üç diaqnostik qrupda mGluR5 DVR-in orta beyin tutuşunu göstərir. Siqaret çəkən və keçmiş siqaret çəkən qruplarda beynin tutulması azalır. Şəkillər PMOD proqram təminatı 3 (PMOD Technologies) versiyası ilə hesablanır. Dən Akkus et al. (2013). Qeyd: rəqəm və onun əfsanəsi icazə ilə çoxalır.
Həqiqətən, mGluR5 aşağı tənzimlənməsinin bir kompensasiya edən nörodaptasiya olduğunu bildirmişdir (Kalivas, 2009), dərman təsirli bir mükafat artırıcısı (Rutten et al., 2011) və ya şərtli davranış reaksiyalarında kontekstual istəklərin təsirini vasitə edən bir amildir (Tronci et al., 2010). Şəkil 3 Asılılıq mGluR5 disfonksiyon bir yanaşma təqdim edir.
Şəkil 3
Şəkil 3. bağımlılık mGluR5 iştirakı.
Şəkildə göründüyü kimi 3Əvvəlki araşdırma mGluR5-ın bağımlılığın üç əsas mərhələsində, dərmanın inkişafında və əldə edilməsində, dərmanın möhkəmləndirmə dəyərində, həmçinin asılılıq residivində iştirak etməsi fikrini dəstəkləyir. Hər bir funksiyanın əsasən fərqli beyin bölgələri tərəfindən təsvir olunduğu və yüksək mGluR5 reseptor sıxlığını göstərən və PET tədqiqatımızda azaldılmış mGluR5 sıxlığının göstərildiyi təklif oluna bilər (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) asılılıq geniş glutamat modeli inkişaf. Müəllif, bağımlılığın, amigdala, nüvə accumbens (NA), prefrontal korteks və motor korteksi də daxil olmaqla kortikostriatal beyin dövranının əsas sahələri arasındakı glutamat homeostazdakı disfunksiya ilə əlaqəli olduğunu irəli sürdü. Şəkildə təklif etdiyimiz kimi 3, əvvəlcə ("Motivasiya komponenti"), prefrontal korteks narkotik asılılığının inkişafının ilkin mərhələlərində motivasiya və idrak nəzarəti ilə vasitəçilik edə bilər. Tərəfindən preklinik tədqiqat Chiamulera et al. (2001) asılılıq inkişafının bu mərhələsində mGluR5-in sui-istifadə dərmanlarının mükafatlandırıcı xüsusiyyətlərini vasitə etməklə tələb olunduğunu bildirir. İkincisi ("Mükafat komponenti"), Nucleus Accumbens (NA), yalnız dopamin vasitəsi ilə deyil, həm də mGluR5 fəaliyyəti vasitəsi ilə dərmanın mükafatlandırıcı dəyərinə təsir göstərdiyi göstərilmişdir (Bisaga et al., 2008). Xüsusilə, prelimbik korteks və NA arasındakı glutamat ötürülməsində dəyərsizləşmə təklif edildi, belə ki, narkotik axtarışının NMDA / mGluR5 reseptor sistemi ilə əlaqəli öyrənilmiş davranışa daha çox güvənməsi ilə başlandı (Kalivas, 2009). Üçüncüsü ("Narkotik axtaran komponent"), bəzi tədqiqatlar mGluR5-ın motor proseslərinə daha yüksək etibarlılıqla cəlb olunduğunu - idrak nəzarətini striatum vasitəsilə azaldır (Kupila et al., 2012). Özümüzün dərc edilmiş və yayımlanmamış araşdırmamız mGluR5-ın aşağı tənzimlənməsinin keçmiş siqaret çəkənlərdə (Akkus, PNAS) residiv riskinin artması ilə əlaqəli olduğunu göstərir. Bu tənzimləmə patogen və ya qeyri-kafi bir kompensasiya dəyişməsi ola bilər. Cari tədqiqat mGluR5-a yönəldilən dərmanların, inkişafının müxtəlif mərhələlərində asılılıq pozğunluqlarının müalicəsini yaxşılaşdıra biləcəyini göstərir.
Müzakirə
Nəzərdən keçirilmiş dəlillər mGluR5-ın narahatlıq pozğunluqları, OKB, MDD və asılılıq hallarında yüksək iştirakını və dərman preparatlarını hədəf alan mGluR5 ilə müalicənin insanlarda da faydalı olacağını göstərir. Bununla birlikdə, OKB ilə əlaqəli əhval-ruhiyyə və narahatlıq simptomlarının patogenezi, əhval-ruhiyyə və OKB ilə əlaqəli narahatlıq simptomlarından fərqlənə bilər. Nəticədə, obsesif-kompulsif simptomların olması mGluR5-ı hədəf alan dərmanlara antidepresan və anksiyolitik reaksiyanın vacib proqnozlaşdırıcısı ola bilər. Bundan əlavə, mGluR5 sistemini hədəf alan dərmanların sosial stresə qarşı müqavimətini artırmağa və depressiyada sosial kəsirləri yaxşılaşdırmağa kömək edə biləcəyini təklif etdik. Sosial stres, depresiyanın və sosial defisitin ən vacib qeyri-genetik risk faktoru olması, sosial fəaliyyətin azalması və həyat keyfiyyəti ilə sıx bağlı olduğundan, heyvan tədqiqatlarından əldə edilən bu nəticələr yüksək elmi və klinik əhəmiyyət kəsb edir.
Bu yaxınlarda Milli Psixi Sağlamlıq İnstitutu (NIMH) yeni, müasir bir layihə təşəbbüs etdi: Tədqiqat Domain Meyarları (RDoC). Bu NIMH Strategiyası 1.4 "Tədqiqat məqsədləri üçün, müşahidə olunan davranış və neyrobioloji ölçülərə əsaslanan ruhi pozğunluqların təsnif edilməsinin yeni yollarını inkişaf etdirin." (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Bu təşəbbüs, əksəriyyəti də neyroşünaslıq tədqiqatından əvvəl inkişaf etdirilən sərt DSM kateqoriyalarının yenidən qurulmasının nəticəsi idi (Morris və Cuthbert, 2012). RDoC beş sahəni və ya konstruksiyanı təsvir edir; Mənfi valensiya sistemi, Pozitiv valensiya sistemi, Koqnitiv Sistemlər, Sosial proseslər sistemləri, Arousal / tənzimləmə sistemləri. MGluR5-nin MDD və OKB-də iştirakı ilə əlaqədar nəzərdən keçirilmiş dəlillərə əsasən, mGluR5 fəaliyyətinin qorxu, təhdid, davamlı təhdid, itki və əsəbi olmayan amilləri əhatə edən mənfi valent sistemi ilə birbaşa əlaqəli olmasını təklif edirik. mükafat. Beləliklə, araşdırılmış tədqiqatlardan göründüyü kimi mGluR5 ilə antaqonist müalicə bu müşahidə olunan simptomları azaltmalıdır. Bundan əlavə, mGluR5 müalicəsinin mGluR5 ilə işləyən və əhəmiyyətli dərəcədə mükafatlandırma ilə əlaqəli olan glutamaterjik NMDA reseptoru ilə əlaqəli beyin quruluşu və funksiyası ilə əlaqəli anormal mGluR5 fəaliyyəti ilə asılılıq və depressiya kimi "müsbət valentlik pozğunluqlarında" da faydalı olacağını təklif edirik. . Misal üçün, Simonyi et al. (2010) mGluR5-ın öyrənmə və yaddaşda rolunu müəyyənləşdirmək üçün mGluR5 reseptor antaqonistlərini nokaut siçanlarında işə götürən çox sayda heyvan araşdırmaları nəzərdən keçirildi. İnhibitor öyrənmə, məsələn, passiv qaçınma təhsili, hippokampal öyrənmə proseslərini öyrənmək üçün istifadə olunan heyvan modellərində yaxşı qurulmuş bir vəzifədir və mGluR5 reseptorundan asılı olmaq üçün çoxsaylı tədqiqatlarda göstərilmişdir (Simonyi et al., 2010). Məsələn, tədqiqat siçovullarda qısamüddətli və CA5 uzunmüddətli potensasiya zamanı CA3-da mGluR1 proteininin hiperekspression olduğunu göstərdi (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) asılılığın əsas elementlərini meydana gətirən anormal neyron neyron prosesləri və yaddaşı özündə cəmləşdirən bir bioloji asılılıq modelini təqdim etdi. Müəlliflər, narkomaniya ilə əlaqəli anormal sxemlərdə aşkarlanan dərman səbəbli dəyişikliklərin potensial vacib mexanizmi kimi glutamat reseptorlarının mövcudluğunda dəyişikliklər və gen ifadəsinin tənzimlənməsini ehtiva edən uzunmüddətli potensiasiya təklif etdilər. Nəhayət, mGluR5 və yuxu homeostazına dair araşdırmalar (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) mGluR5-in RDoC-nin oyanış və modulyasiya sistemləri sahəsindəki mühüm rolunu göstərir.
Şəkil 4 MGluR5-ın əhval pozğunluqlarında və asılılıqda hərəkətlərinin vasitəçiliyi üçün təklif olunan prosesləri ümumiləşdirir. Şəklin üstü 4 yüksək sıxlıqlı mGluR5 beyin bölgələrini təsvir edir; amigdala, hipokampus, striatum, NA və prefrontal korteks. Psixiatrik sindromlar həmin bölgələrə uyğun gəlir. Amigdala təklif olunan mGluR5 fəaliyyəti, narahatlıq və depressiya kimi ilkin emosional oyanışa vasitəçilik edə bilər. İki mümkün yolun necə olduğunu izah etdik; sosial fəaliyyət və öyrənmə digər proseslərə vasitəçilik edə bilər. Beləliklə, mGluR5 fəaliyyəti öyrənməyə cəlb olunduğunu göstərdi və beləliklə, hipokampus, NA və striatumdakı fəaliyyətlər, asılılıq ilə əlaqəli olduğu kimi yaddaş və mükafat, bilişsel nəzarət və motivasiyada da iştirak edə bilər (bax Şəkil. 3). Nəhayət, mGluR5-ın geniş psixiatrik şərtlər üçün uyğun ola biləcək sosial stres reaksiyası və sosial çatışmazlıqlar ilə necə əlaqəli ola biləcəyini təklif etdik. Cədvəl 2 RDoC dəyərsizləşmə sahəsi, əlaqəli klinik mənzərə və mGluR5 iştirakı barədə məlumat verir.
Şəkil 4
Şəkil 4. MGluR5 mexanizmlərinin xülasəsi.
TABLE 2
Cədvəl 2. RDoC və mGluR5.
Yekun qeydlər
Bu araşdırmada mGluR5-nin əhval pozğunluqlarında, OKB və bağımlılıklarda iştirakı izah edildi və xəstəxana, xüsusən PET tədqiqatları ilə müqayisə edildi. Beləliklə, heyvan tədqiqatları, MRS və PET tədqiqatları kimi fərqli metodoloji yanaşmaları müqayisə etdik. MGluR5 antaqonist müalicəsinin insan klinik tədqiqatlarında (RDoC) başlandığı təqdirdə güclü birbaşa anksiyolitik təsirin olacağını təklif edirik. mGluR5 overactivity də əhəmiyyətli sosial çatışmazlıqlar ilə xarakterizə olunan FXS-də bildirilmişdir. Nəticədə mGluR5 aktivliyi yalnız mənfi valent sistemlərindəki və arousal sistemlərdəki aktivliyi normallaşdıra bilməz, həm də sosial proseslər sistemində (RDoC) dəyərsizləşməni azalda bilər. Bu yüksək klinik əhəmiyyət kəsb edir, çünki zəif sosial fəaliyyət, OKB, depresiya və bağımlılık kimi yayılmış psixiatrik şərtlərin vacib bir nəticəsidir, cəmiyyətdə böyük əziyyətlərə və vacib dolayı xərclərə səbəb olur. Və nəhayət, mGluR5'nın da narkotikin mükafat dəyərinin artması ilə səbəb olduğu irəli sürüldüyü narkotik asılılığı ilə əhəmiyyətli bir əlaqəsi olduğu göstərildi. mGluR5 antagonist müdaxilə beləliklə patoloji narahatlıq və bağımlılığın müalicəsi və sosial stresə davamlılıq və sosial funksiyanı yaxşılaşdırmaq üçün ən təsirli olardı.
Maraqların Münaqişəsi
Dr Terbeck, Dr Chesterman və Dr Akkus'un maraq toqquşması yoxdur. Dr Hasler mGluR5 hədəf alan dərman istehsal edən və sınaqdan keçirən Novartisdən qrant maliyyəsi aldı.
References
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. və Nakanishi, S. (1992). Yeni bir metabotropik glutamat reseptoru mGluR5-in inositol fosfat / Ca2 + siqnal ötürülməsi ilə əlaqəli molekulyar xarakteristikası. J. Biol. Chem. 267, 13361-13368.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Psixiatrik xəstəliklər üçün dərman aşkarlanması necə yaxşılaşdırıla bilər? Nat. Narkotik Discov. 6, 189-201. doi: 10.1038 / nrd2217
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). [5C] ABP11 pozitron emissiya tomoqrafiyası ilə təyin olunan siqaret çəkənlərdə və keçmiş siqaret çəkənlərdə mGluR688 reseptorunun bağlanmasının qlobal azalması qeyd edildi. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ. 110, 737-742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Obsesif-kompulsif bozukluğu olan xəstələrdə metabotropik glutamat reseptoru 5 bağlayıcı. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915-1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). 11CABP688-in radiosintezi və preklinik qiymətləndirilməsi, metabotropik glutamat reseptor alt növünün 5 görüntülənməsi üçün bir zond kimi. J. Nucl. Med. 47, 698-705.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo Yeni radioligand istifadə edən mGlu5 reseptor antaqonistlərinin reseptoru. [3 H] 3-metoxy-5- (piridin-2-ylethynyl) piridin). Avro. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., and Drinkenbrug, WHIM (2015). NREM-REM yuxu dövrü və homeostazın tənzimlənməsində metabotrop glutamat reseptorunun (mGluR5) əlaqəsi: mGluR5 (- / -) siçanlardan olan dəlil. Behav. Brain Res. 282, 218-226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Ayı, MF, Huber, KM və Warren, ST (2004). Kövrək X zehni geriliyi mGluR nəzəriyyəsi. Trends Neurosci. 27, 370-377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). LeQodopa səbəb olan diskinezianın AFQ056 müalicəsi: 2 randomizə edilmiş nəzarət sınaqlarının nəticələri. Mov. Bozukluk. 26, 1243-1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Pilot açıq etiket, kövrək X sindromu olan böyüklərdə fenobamın birdəfəlik doz sınağı. J. Med. Genet. 46, 266-271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Bisaga, A., Danysz, W. və Foltin, RW (2008). Glutamatergic NMDA və mGluR5 reseptorlarının antaqonizmi binge yemək pozğunluğunun baboon modelində qida istehlakını azaldır. Avro. Neuropsychopharmacol. 18, 794-802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. və Aronica, E. (2010). İnsan korteksinin inkişafında I qrup metabotropik glutamat reseptorlarının diferensial paylanması. Brain Res. 1324, 24-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE və Papa, HG (2012). Obsesif-kompulsif pozğunluğun maqnetik rezonans spektroskopiyası tədqiqatlarının kritik bir araşdırması. Biol. Psixiatriya 73, 31-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH və Deutsch, SI (2014). Rapamisin, autizm spektri pozğunluqlarının BTBR siçan modelində ünsiyyəti yaxşılaşdırır. Brain Res. Bull. 100, 70-75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). Kokainin gücləndirici və lokomotor stimullaşdırıcı təsiri mGluR5 null mutant siçanlarda yoxdur. Nat. Neurosci. 4, 873-874. doi: 10.1038 / nn0901-873
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). IRSp53 mutant siçanlarındakı sosial çatışmazlıqlar NMDAR və mGluR5 yatırılması ilə yaxşılaşdırılmışdır. Nat. Neurosci. 18, 435-442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Cleva, RM və Zeytun, MF (2011). 5 tipli metabotrop glutamat reseptorlarının (mGluR5) müsbət allosterik modulyatorları və onların CNS pozğunluqlarının müalicəsi üçün terapevtik potensialı. Molekullar 16, 2097-2106. doi: 10.3390 / molekullar16032097
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). [(5) C] ABP11 PET və postmortem tədqiqatı ilə təyin olunan əsas depressiyada metabotropik glutamat reseptoru 688 sıxlığının azalması. Am. J. Psixiatriya 168, 727-734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Erickson, CA, Mullett, JE və McDougle, CJ (2009). Kövrək X sindromunda açıq etiketli memantine. J. Otizm Dev. Razılıq. 39, 1629-1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE, and McDougle, CJ (2011). Otistik pozğunluğu olan gənclərdə akamprosatın açıq etiketli naturalist pilot tədqiqatı. J. Uşaq Adolesc. Psixofarmakol. 21, 565-569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Əvvəlcə MB və Gibbon, M. (1997). DSM-IV Axis I Bozuklukları üçün Strukturlaşdırılmış Klinik Müsahibə üçün İstifadəçi Kılavuzu SCID-I: Klinisyen Versiyası. New York, NY: Amerika Psixiatrik Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA və Karolewicz, B. (2009). Əsas depressiyada prefrontal korteksdə NMDA reseptorunun və PSD-2-ın NR2A və NR95B alt hissələrinin azalması. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psixiatriya 33, 70-75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Garber, KB, Visootsak, J. və Warren, ST (2008). Kövrək X sindromu. Avro. J. Hum. Genet. 16, 666-672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL və Olive, MF (2009). mGluR5 antaqonizmi metamfetamin möhkəmlənməsini azaldır və siçovullarda metamfetamin axtaran davranışın bərpa olunmasının qarşısını alır. Neuropsychopharmacology. 34, 820-833. doi: 10.1038 / npp.2008.140
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Harvey, BH və Shahid, M. (2012). Narahatlıq və streslə əlaqəli pozğunluqlarda neyrobioloji hədəf kimi metabotrop və ionotrop qlutamat reseptorları: farmakologiya və preklinik translational modellərə diqqət yetirin. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775-800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D. və s. (2005). Obsesif-kompulsif pozğunluq simptom ölçüləri psixiatrik komorbidliyə xüsusi münasibət göstərir. Psixiatriya Res. 135, 121-132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., and Drevets, WC (2007). Proton maqnit rezonans spektroskopiyasından istifadə edərək müəyyən edilmiş əsas depressiyada prefrontal glutamat / glutamin və γ-aminobutyric turşusu səviyyəsinin azalması. Arch. Ümumi psixiatriya 64, 193-200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., and Drevets, WC (2009). Proton maqnit rezonans spektroskopiyası ilə təyin olunan panik pozğunluğunda prefrontal kortikal qamma-aminobutirik turşu səviyyəsi. Biol. Psixiatriya 65, 273-275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Bir gecə yuxusuz qaldıqdan sonra insan beynində artan metabotrop glutamat reseptor alt növü 5. Biol. Psixiatriya 73, 161-168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Hyman, SE (2005). Asılılıq: öyrənmə və yaddaş xəstəliyi. Am. J. Psixiatriya 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Hoffpauir, BK və Gleason, EL (2002). MGluR5 aktivləşdirilməsi, retinal amakrin hüceyrələrində GABAA reseptor funksiyasını modullaşdırır. J. Neurophysiol. 88, 1766-1776.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Siqaret çəkən, lakin kokain istifadəsi insanlarda aşağı serebral metabotropik glutamat reseptoru 5 sıxlığı ilə əlaqələndirilir. Mol. Psixiatriya 19, 625-632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Kalivas, PW və Volkow, ND (2005). Asılılığın neyron əsası: motivasiya və seçim patologiyası. Am. J. Psixiatriya 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Kalivas, PW (2009). Asılılığın glutamat homostaz hipotezi. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gündüz-Bruce, H. ve Charney, DS (2010). Metabotropik glutamat reseptor agonistlərinin və antaqonistlərinin potensial psixiatrik tətbiqləri. CNS Drugs 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J. və Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5 reseptorlarının spirtli subyektlərin beynindəki sıxlığı: Bütöv bir yarımkürə otoqrafiyası araşdırması. Psixiatriya Res. 12, 149-155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., and Sams-Dodd, F. (2007). NMDA reseptor antaqonistlərinə bənzəyən selektiv mGlu5 reseptor antagonisti MTEP, siçovullarda sosial təcridə səbəb olur. Neuropsychopharmacology 32, 562-576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Lea, PM və Faden, AI (2006). Metabotropik glutamat reseptor alt növü 5 antaqonistləri MPEP və MTEP. CNS Narkotik Rev. 12, 149-166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Legutko, B., Svewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. və Pilc, A. (2006). MPEP müalicəsinin beyin mənşəli neyrotrofik amil gen ifadəsinə təsiri. Farmakol. Rep. 58, 427-430.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS və s. (2012). Əsas depresif pozğunluqda bölgə və dövlətə məxsus glutamat səviyyəsinin tənzimlənməsi: (1) H-MRS tapıntılarının meta analizi Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198-205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Meldrum, BS (2000). Glutamat beyindəki bir nörotransmitter kimi: fiziologiya və patologiyaya baxış. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Morris, SE və Cuthbert, BN (2012). Araşdırma Domain meyarları: idrak sistemləri, sinir dövranları və davranış ölçüləri. Dialoq Klinikası. Neyrocular. 14, 29-37.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Zeytun, MF (2005). mGlu5 reseptorları: neyroanatomiya, farmakologiya və narkomaniyada rol. Qarağat. Psixiatriya Rev. 1, 197-214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Kortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME, and Moore, GJ (2005). Sosial narahatlıq pozğunluğunda ön cingüllü neyrokimya: 1 Tesla-da 4H-MRS. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Pittenger, C., Krystal, JH və Coric, V. (2006). Obsesif-kompulsif pozğunluğun müalicəsində yeni farmakoterapevtik vasitə kimi glutamat modulyasiya edən dərmanlar. NeuroRx 3, 69-81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE və Renshaw, PF (2008). Sosial narahatlıq pozğunluğunda GABA, glutamat və glutamin yüksək sahəli MRS araşdırması: levetiracetam ilə müalicəyə cavab. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psixiatriya 32, 739-743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. və Baca-Garcia, E. (2012). Qlutamat və narahatlıqda yeni perspektivlər. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752-774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macfail, EM və Nicoletti, F. (2000). Siçovul hipokampusundakı mGlu5 reseptor proteininin artması ilə qorxu kondisionerinin vaxtında və subregiona bənzər artması. Neurofarmakoloji 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W. və Tsschentke, TM (2011). Farmakoloji blokada və ya NOP reseptorunun genetik sıçrayışı siçovullarda morfinin təltifedici təsirini gücləndirir. Drug Alkoqolundan asılıdır. 114, 253-256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Romano, C., van den Pol, AN və O'Malley, KL (1996). Siçovul beynində metabotropik glutamat reseptoru mGluR5-in inkişaf etmiş erkən inkişaf ifadəsi: protein, mRNA birləşmə variantları və regional paylanma. J. Müqayisə. Neyrol. 367, 403-412.
Rosenberg, DR və Keshavan, MS (1998). Obsesif-kompulsif pozğunluğun bir nörodejekstal modelinə qarşı. Biol. Psixiatriya 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH və Manji, HK (2008). Glutamatergic sistemini yeni, əhval pozğunluqları üçün yaxşılaşdırılmış terapevtik inkişaf etdirməyi hədəfləyir. Nat. Narkotik Discov. 7, 426-437. doi: 10.1038 / nrd2462
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Schoepp, DD (2001). Mərkəzi sinir sistemində presinaptik metabotrop qlutamat reseptorlarının funksiyalarının ortaya çıxarılması. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12-20.
PubMed Abstract | Tam Mətn | Google Scholar
Segrin, C. (2000). Depressiya ilə əlaqəli sosial bacarıqların çatışmazlığı. Klinika. Psixol. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Simonyi, A., Schachtman, TR, və Christoffersen, GR (2010). Öyrənmə və yaddaşda metabotropik glutamat reseptor alt növü 5 antaqonizmi. Avro. J. Pharmacol. 639, 17-25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Soares, DP və Qanun, M. (2009). Beynin maqnetik rezonans spektroskopiyası: metabolitlərin və klinik tətbiqlərin nəzərdən keçirilməsi. Klinika. Radiol. 64, 12-21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA, and Schoepp, DD (2005). Metabotrop qlutamat reseptorları narahatlıq və stres pozğunluqları üçün yeni hədəflərdir. Nat. Narkotik Discov. 4, 131-144. doi: 10.1038 / nrd1630
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirzə, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Psixotrop dərmana sadəlövh uşaqlıqdakı obsesif-kompulsif pozğunluqda boz maddə struktur dəyişiklikləri: optimallaşdırılmış voksel əsaslı morfometriya tədqiqatı. Am. J. Psixiatriya 165, 1299-1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wojcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potensial, selektiv və sistematik aktiv mGlu5 reseptor antaqonisti olan MPEP-nin potensial anksiyolitik və antidepresan kimi təsirləri. Br. J. Pharmacol. 132, 1423-1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. və Balfour, DJK (2010). MGluR5 reseptor antaqonisti 6-metil-2- (feniletinil) -piridinin (MPEP) nikotinə qarşı davranış reaksiyalarına təsiri. Psychopharmacology 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM və s. (2009). Obsesif-kompulsif pozğunluğun əsas simptom ölçüləri qismən fərqlənən sinir sistemləri vasitədir. Beyin 132, 853-868. doi: 10.1093 / beyin / awn267
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Vaqner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (mətbuatda). Homer1 / mGluR5 fəaliyyəti xroniki sosial stresə qarşı həssaslığı orta səviyyəyə qaldırır. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Yüksel, C. və Öngür, D. (2010). Əhval pozğunluqlarında glutamat ilə əlaqəli anormallıqların maqnetik rezonans spektroskopiyası tədqiqatları. Biol. Psixiatriya 68, 785-794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Obsesif-kompulsif bozukluğu olan yeniyetmələrdə boz maddə həcmində və ağ maddə mikro quruluşunda dəyişikliklər. Biol. Psixiatriya 70, 1083-1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Abstract | Tam Mətn | CrossRef Tam Mətn | Google Scholar
Açar sözlər: mGluR5, PET, əhval pozğunluqları, asılılıq, narahatlıq
Sitat: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP və Hasler G (2015) Metabotrop qlutamat reseptoru 5-nin əhval pozğunluqları və bağımlılıkların patogenezindəki rolu: Xəstəliyə aid dəlilləri insan Positron Emission Tomoqrafiyası (PET) ilə birləşdirmək. Cəbhə. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086
Alındı: 07 Yanvar 2015; Qəbul edildi: 27 Fevral 2015;
Yayınlandı: 18 Mart 2015.
Düzenleyen:
Ashok Kumar, Florida Universiteti, ABŞ
Tərəfindən nəzərdən:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham Tibbi Araşdırma İnstitutu, ABŞ
Amber M. Muehlmann, Florida Universiteti, ABŞ
Müəllif hüquqları © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman və Hasler. Bu, şərtlərə əsasən paylanmış açıq bir məqalədir Creative Commons Attribution Lisenziyası (CC BY). Müəllif (lər) və ya lisenziya verən şəxsin qeydiyyata alındığı və bu jurnaldakı əsərin qəbul edilmiş akademik təcrübəyə uyğun olaraq göstərildiyi halda, digər forumlarda istifadəsi, bölüşdürülməsi və ya bərpasına icazə verilir. Bu şərtlərə uyğun gəlməyən istifadəsi, paylanması və ya təkrar istifadəsinə icazə verilmir.
* Yazışmalar: Silvia Terbeck, Psixologiya Məktəbi, Sağlamlıq və İnsan Elmləri Fakültəsi, Plimut Universiteti, PL4 8AA, Plimut, Böyük Britaniya [e-poçt qorunur]
;