DeltaFosB The Nucleus Accumbens-də cinsi mükafatın gücləndirilməsi üçün kritikdir. (2010)

ŞƏRHLƏR: Delta FosB, həm davranış, həm də kimyəvi baxımdan bütün asılılıqlar üçün bir göstəricidir. Bu molekul mükafat dövrəsində artdıqca asılılıq yaradan davranışlar da artır. Neyroplastik dəyişikliklərdə iştirak edən molekullardan biridir. Bu təcrübə göstərir ki, bu, narkomaniya ilə necə əlaqəli olduğu kimi, cinsi təcrübə ilə də artır. Təcrübədə, səviyyələrini “normal” dan çox artırmaq üçün gen mühəndisliyindən istifadə etdilər. Bu, cinsi fəaliyyətin asanlaşdırılması ilə nəticələndi. Bunun pornoqrafik bağımlılıqla baş verdiyini düşünürük.

FULL ÇALIŞMA

Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Genlər Brain Behav. 2010 Oct; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.

Anatomiya və Hüceyrə Biologiyası Bölümü, Schulich Tibb və Stomatologiya Məktəbi, Batı Ontario Universiteti, London, Ontario, Kanada.

ÖZET

Kişi siçovullarında cinsi davranış təltif edir və möhkəmləndirir. Lakin, cinsi mükafata vasitəçilik edən xüsusi hüceyrə və molekulyar mexanizmlər və ya mükafatın cinsi davranışın sonrakı ifadəsinə təsir gücləndirilməsi ilə bağlı məlumatları çox azdır. Bu tədqiqat FosB-nin sabit şəkildə ifadə edilmiş kəsilmiş forması olan cinsi davranış və təcrübə ilə cinsi motivasiya və performansın asanlaşdırılmasının asanlaşdırılmasında vacib rol oynayır.

Cinsi təcrübə, nüvəsiz akumbens (NAc), medial prefrontal korteks, ventral tegmental sahə və caudate putamen, lakin mediyal preoptik nüvəsi olmayan bir çox limbik beyin bölgəsində ΔFosB yığılmasına səbəb olmuşdur.

Bundan sonra, ΔFosB'nin bir aşağı (təzyiqli) hədəfi olan c-Fosun indüksiyası cinsi təcrübəli və nais heyvanlarda ölçüldü. Cüt-cinsi cəhətdən təcrübəli heyvanlarda cınqətin səbəb olduğu c-Fos-immunoreaktiv hüceyrələrin sayı cinsi əxlaqsız nəzarətlə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə azalıb.

Nəhayət, ΔFosB səviyyələri və NAc-də onun fəaliyyəti cinsi təcrübənin vasitəçiliyində və cinsi təcrübənin tecrübesiyasına səbəb göstərilməsində asanlaşdırılmasında potensial rolunu araşdırmaq üçün viral vasitəçilikdə olan gen köçürülməsi ilə manipulyasiya edilmişdir. ΔFosB overexpressionli heyvanlar nəzarətə nisbətən cinsi təcrübə ilə cinsi performansın gücləndirilməsini nümayiş etdirdilər. Əksinə, ΔFosB'nin dominant mənfi birləşmə ortağı olan ΔJunD ifadəsi, cinsi təcrübənin zəifləməsinə səbəb olmuş və yaşıl floresan protein və ΔFosB aşırı ekspress qrupları ilə müqayisədə asanlaşdırmanın uzunmüddətli saxlanmasına səbəb olmuşdur.

Birlikdə bu tapıntılar cinsi davranışın gücləndirilməsi və cinsi təcrübənin cinsi istifadəsi ilə bağlı cəlb edilməsi üçün NAc-da ΔFosB ifadəsi üçün kritik bir rolu dəstəkləyir.

GİRİŞ

Cinsi davranış, kişilərin gəmiricilər üçün yüksək mükafatlandırıcı və gücləndiricidir (Coolen et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Bundan əlavə, cinsi təcrübə sonrakı cinsi davranış və mükafatDəniz et al. 2009). Yenidən təkrarlanan təcrübə ilə, cinsi davranış asanlaşır və ya "gücləndirilir", cinsi performansın çiftleşmesini və asanlaşdırılmasını başlatmaq üçün azalmış gecikmələrlə sübut edilir (Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Bununla yanaşı cinsi mükafat və möhkəmləndirmənin əsas hüceyrə və molekulyar mexanizmləri zəif başa düşülür. Cinsi davranış və çiftleşməyi öngörən şərtlər, müvəqqəti olaraq erkək siçovulların mesolimbik sistemində dərhal erkən gen c-fos ifadəsinə səbəb olurBalfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Bundan əlavə, son vaxtlar cinsi təcrübənin kişi sümüyə mesolimbik sistemində uzunmüddətli nöroplastisiteyiFrohmader et al. 2009; Pitchers et al. 2010). Bundan əlavə, erkək siçovullarda cinsi təcrübənin ΔFosB, a Fos ailənin üzvü, nüvəsindəki acumbens (NAc) (Wallace et al. 2008). FosB, FosB'nin kəsilmiş bir parçası olan FosB, Fos ailəsinin daha böyük bir sabitliyiCarle et al. 2007; Ulery-Reynolds et al. 2008; Ulery et al. 2006) və sui-istifadəsi və uzunmüddətli nöral plastisiyanlıqdan asılılığı artırmaq üçün inkişaf etmiş motivasiya və mükafatlandırma rolunda rol oynayırNestler et al. 2001). ΔFosB bir heteromerik transkripsiyası faktoru kompleksi (aktivator protein-1 (AP-1)), Jun proteinləri ilə, tercihen JunD (Chen et al. 1995; Hiroi et al. 1998). Əvvəlcə bi-transgenik siçan istifadə edərək striatuma məhdudlaşdırılan ΔFosB-nin indulqativ aşk ifadəsi sayəsində, əvvəlki dərmana məruz qalmamasına baxmayaraq, narkotik asılılığa məruz qalan davranış fenotipi istehsal olunur (McClung et al. 2004). Bu davranış fenotipi kokainə qarşı həssaslaşdırılmış lokomotor reaksiyanı ehtiva edir (Kelz et al. 1999), kokainə artan üstünlük (Kelz et al. 1999) və morfin (Zachariou et al. 2006) və artan kokain özünü idarə etmə (Colby et al. 2003).

Dərman mükafatına bənzər, ΔFosB təbii ödüllendirme davranışları ilə düzəldilir və bu davranışların ifadə edilməsinə vasitəçilik edir. Gəmirici modelləri istifadə edərək, NAc-da ΔFosB-nin artıq ifrazı könüllü təkər koşusunu artırır (Werme et al. 2002), qida üçün cavabdehdir (Olausson et al. 2006), sukroz suqəbuledici (Wallace et al. 2008), və kişi asanlaşdırır (Wallace et al. 2008) və qadın (Bradley et al. 2005) cinsi davranış. Beləliklə, ΔFosB təbii mükafatlandırıcı təcrübələrin təsirlərinə vasitəçilik etməkdə iştirak edə bilər. To, hazırkı tədqiqat əvvəlcədən tədqiqatlarda xüsusilə NAc-da ΔFosB rolunun cinsi təcrübənin uzunmüddətli nəticələrində sonradan cütləşmə davranışları və mezolimbik sistemdə neyro aktivasiyasında rolu araşdıraraq genişləndirir.

  • Birincisi, mükafat dövriyyəsinə və cinsi davranışa aid olan beyin bölgələrinin cinsi təcrübəyə səbəb olan ΔFosB olduğunu ifadə edildi.
  • Bundan sonra, c-Fosun çiftleşmeyle bağlı ifadəsi olan ΔFosB-nin seks təcrübəsinin təsiri, ΔFosB (Renthal et al. 2008), araşdırıldı.
  • Nəhayət, NAc-da ΔFosB fəaliyyətinin manipulyasiya təsiri cinsi motivasiya və təcrübə ilə cinsi motivasiya və performansa təsir göstərən viral vektor çatdırılma texnologiyası ilə təsbit olunmuşdur (gen ifrazı və dominant mənfi birləşdirən tərəfdaşın ifadəsi).

METODLARI

Heyvanlar

Yetkin kişi Sprague Dawley sıçanları (200-225 qram) Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) tərəfindən əldə edilmişdir. Heyvanlar eksperimentlər boyunca eyni cins cütlərdə tunel borusu ilə Plexiglas qəfəslərində yerləşdirildi. Koloni otağı, 12 / 12 hr yüngül qaranlıq dövrdə ərzaq və su ilə istiliklə tənzimlənir və saxlanılır ad libitum davranış testində istisna olmaqla. Çiftleşme seansları üçün uyarıcı qadınlar (210-220 qram) dərin anesteziya altında (5g ketamine / 95g Xylazine) ikitərəfli ovariektomiyadan sonra 0.35% estradiol benzoat və 0.052% xolesterolu olan subkutan implant qəbul etmişdir. 500mg progesteronun 0.1 mL susam yağı içərisində testdən təxminən 4 saat əvvəl tətbiq edilməsi ilə cinsi reseptivliyə səbəb olmuşdur. Bütün prosedurlar Qərb Ontario Universitetinin Heyvan Qulluğu və İstifadə Komitələri tərəfindən təsdiqlənmişdir və araşdırma zamanı omurgalı heyvanları əhatə edən CCAC qaydalarına uyğundur.

Cinsi Davranış

Qarışıq dövrlərdə (qaranlıq dövrün başlanmasından sonra 2-6 saat arasında) qaranlıq qaranlıq mərhələdə baş vermiş seqmentlər dim qırmızı işıqlandırmada baş verdi. Başlanğıcdan əvvəl heyvanlar təsadüfi qruplara ayrıldı. Çiftleşme seanslarında kişi siçovulların boşalma və ya 1 saatlıq dövrəyə cəlb olunmasına icazə verildi və cinsi davranış parametrləri qeyd olundu: daşıma gecikmə (ML, qadının ilk təpiyə qədər daxil edilməsindən vaxt), intromissiya gecikmə (IL; (vaginal penetrasiya ilə ilk daşınma qədər qadın), boşalma gecikmələri (EL, ilk intrasiyadan boşalmaya qədər), post boşalma intervalı (PEI, boşalmanın ilk müddəti intrasiyaya qədər), montaj sayıları (M; vaginal olmadan pelvik inqilab penetrasyon), intromisyonların sayı (IM, vaginal nüfuz daxil olmaqla) və kopilyasiya effektivliyi (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Boşalma göstərməyən heyvanlar üçün analiz və qatılıq sayıları daxil edilməyib. Dağa və intromissiya gecikmələri cinsi motivasiya göstəriciləri, boşalma gecikmə, bağlama sayıları və kopulyasiya effektivliyi cinsi performansı əks etdirir (Hull 2002).

1 təcrübəsi: ΔFosB ifadəsi

Cinsi səliqəli kişi siçovulların təmiz test kafeslərində yoldaşlığına icazə verildi (60 × 45 × 50 sm) 5 ardıcıl, gündəlik çiftleşmə seansları üçün və ya cinsi əxlaqsız qaldı. Əlavə Cədvəl 1 (NNS; n = 5), nais seks (NS; n = 5), heç bir cinsi təcrübədən keçməmiş (ENS; n = 5) və təcrübəli cinsi əlaqəli (ES; n = 4) təcrübəli qruplar üçün davranış paradiqmasını təsvir edir. NS və ES heyvanları cütləşmə ilə əlaqəli c-Fos ifadəsini araşdırmaq üçün cütləşmə son günündə boşalmadan sonrakı 1 saat qurban verildi. NNS heyvanları ENS heyvanları ilə eyni vaxtda qurban verildi. 24 saat sonuncu çiftleşmə sessiyasından sonra cinsi təcrübəyə səbəb olan ΔFosB araşdırdı. Cinsi təcrübəli qruplar sonradan sınaqdan əvvəl cinsi davranış üçün uyğunlaşdırıldı. Müvafiq çiftleşmə sessiyası çərçivəsində hər hansı bir davranış tədbirləri və cinsi təcrübənin cinsi davranışının asanlaşdırılmasına səbəb olan təcrübəli qruplar tərəfindən göstərilmişdirƏlavə Cədvəl 2). Nəzarətlər cinsi əxlaqsız kişilərə birbaşa qadın kişilərlə əlaqə yaratmadan, qadın xərçənginə məruz qalma və səslənmələri təmin edən birləşən heyvanlar ilə birlikdə işlənmişdir.

Qurbanlıq üçün heyvanlar dərindən xlorid pentobarbital (270mg / kg; ip) istifadə edərək xutuslandılar və 50 mL 0.9% salin ilə intrasardial olaraq perfuzlaşdırılmışdılar, sonra 500 M fosfat tamponunda (PB) xNUMX% paraformaldehidlə 4 mL xronometr. Braunlar 0.1 h üçün eyni fiksatorda otaq temperaturunda qaldırıldı və post-sabitləşdilər, sonra 1 M PB-da 20% sükroz və 0.01% sodyum azidlə batırıldı və 0.1 ° C'de saxlandı. Coronal bölmələr (4 μm) xromosfatektor həllində (35% sükroz və 400% etilen glikolün 30 M PB-də) dörd paralel seriyada toplanmış və -30 ° C-də saxlanılan dondurma mikrotomu ilə (H0.1R, Micron, Almaniya) kəsilmişdir. Pulsuz üzən hissələr incubations arasında 20 M fosfat tamponlu salin (PBS; pH 0.1-7.3) ilə geniş yuyulurdu. Bölmə 7.4% H məruz qaldı2O2 10% bovine serum albumin (kataloq 0.1-005-000, Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) və 121% Triton X olan PBS olan PBS + enkübasyon həllində endogen peroksidazları məhv etmək üçün oda temperaturunda 0.4 min üçün -100 (kataloq BP151-500; Sigma-Aldrich) 1 h üçün. Bölmələr daha sonra bir pan-FosB dovşan poliklonal antikorunda (4: 1K; sc-5 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, ABŞ) 48 ° C'de bir gecədə kuluçkalı edilmişdir. Pan-FosB antikoru, FosB və ΔFosB tərəfindən paylanan bir daxili bölgəyə qarşı qaldırıldı. ΔFosB-IR hüceyrələri xüsusilə ΔFosB pozitiv idi, çünki post-stimulus zamanında (24 saat) bütün təsbit edilə bilən stimulyasiyaya səbəb olan FosB pozulur (Perrotti et al. 2004; Perrotti et al. 2008). Bundan əlavə, bu sınaqda son gündə (NS, ES) cütləşən heyvanlar cütləşdikdən sonra 1 h qurtardı, beləliklə FosB ifadəsindən əvvəl. Western blot analizi təxminən 37 kD-də ΔFosB aşkarlanmasını təsdiqlədi. Birincil antikor inkübasyonundan sonra, bölmələr biotin-konjuge keçi anti-quyon IgG (1: PBS +, Vector Laboratories, Burlingame, CA, ABŞ-da 1) və sonra avidin-biotin-hoseradish peroksidaz (ABC elit 500: PBS-də 1K; Vector Laboratories, Burlingame, CA, ABŞ). Bu inkubasiya bölmələrindən sonra aşağıdakı üsullardan birində işlənmişdir:

1. Tek peroksidaz etiketleme

NNS və ENS heyvanlarının bölmələri cinsi təcrübənin beyindəki təhlili üçün ΔFosB yığılmasına yönəldilmişdir. ABC inkübasyonundan sonra, 10% 0.02-diaminobenzidin tetrahidroklorid (DAB, Sigma-Aldrich, Sent-Luis, MO) və 3,3% -lə 0.02% nikel sülfat ilə xnumx M PB-də olan bir xromogen həllinə müalicədən sonra peroksidaz kompleksi görüntülendi hidrogen peroksid (0.1%). Bölmələr 0.015 M PB-də reaksiyanı ləğv etmək və coded Superfrost plus şüşə slaydlar (Fisher, Pittsburgh, PA, ABŞ) üzərində ddH-də 0.1%20. Dehidrasyondan sonra bütün slaydlar DPX (dibutil ftalat xylene) ilə örtülmüşdür.

2. İki immunofluoresans

NAc və mPFC olan bütün dörd eksperimental qrupdan bölmələr ΔFosB və c-Fos analizləri üçün istifadə edilmişdir. ABC kuluçkasından sonra bölmələr biotinli tiramidlə (BT, 10: 1, PBS + 250% H2O2 Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) və Alexa 30-konjuge strepavidin (488: 1; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) ilə 100 min. Bölmə daha sonra gecə-gündüz c-Fos (1: 150; SC-52; Santa Cruz Biotexnologiya, Santa Cruz, CA) adlı bir tavşan poliklonal antikoru ilə keçərək quş anti-rabbit Cy30-konjuge ikinci antibody ilə bir 3 min inkubasiya ilə inkubasiya edilmişdir (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, ABŞ). Ləkə sonra, bölmələr 0.1 M PB-də hərtərəfli yuyulur, ddH-də xNUMX% jelatinli kodlu şüşə slaydlara quraşdırılır20 və anti-fading agent 1,4-diazabicyclo (2,2) oktan (DABCO, 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, Sent-Luis, MO) olan sulu bir montaj vasitəsi (Gelvatol) ilə örtülmüşdür. İmmünohistokimyəvi nəzarətlər müvafiq dalğa uzunluğunda etiketlərin olmaması ilə nəticələnən birincil antikorların hər ikisini və ya hər ikisini qəbul etməmişdir.

Məlumat Təhlili

ΔFosB beyninin analizi

Müalicə olunan iki təcrübəli şəxs, kodlu slaydlarda beynin geniş taramasını həyata keçirdi. Beyindəki ΔFosB-immunoreaktiv (-IR) hüceyrələri yarım-kəmiyyət olaraq analiz edildi, ΔFosB-pozitiv hüceyrələrin sayını Cədvəl 1. Bundan əlavə, yarı miqdarda tapıntılara əsaslanaraq, Leica DMRD mikroskopuna (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar) əlavə olunmuş kamera lucida rəsm borusunu istifadə edərək, mükafat və cinsi davranışla əlaqəli beyin bölgələrində standart analiz sahələrindən istifadə edərək, ΔFosB-IR hüceyrələrinin sayı hesablandı , Almaniya): NAc (əsas (C) və shell (S), 400 × 600μm) üç rostral-caudal səviyyəsindəBalfour et al. 2004); ventral tegmental sahəsi (VTA; 1000 × 800μm) üç rostral-caudal səviyyəsindəBalfour et al. 2004) və VTA quyruğu (Perrotti et al. 2005); prefrontal korteks (anterior cinglulate sahəsi (ACA), prelimbic korteks (PL), infralimbik korteks (IL), hər biri 600 × 800μm; caudate putamen (CP; 800 × 800μm); və medial preoptik nüvə (MPN; 400 × 600 μm) (Əlavə rəqəmlər 1-3). Hər bir subregionda iki bölmə sayılmışdır və qrupun hesablanması üçün hər heyvan üçün orta hesablanmışdır. ΔFosB-IR hüceyrələrinin cinsi birləşmə və təcrübəli qrup ortalamaları, hər bir subregiona görə eşit olmayan t-testlər ilə müqayisə edilmişdir.

Cədvəl 1     

Cinsi iran və təcrübəli heyvanlarda ΔFosB ifadəsinin xülasəsi
ΔFosB və c-Fos təhlili

Şəkillər bütün mövzularda (5000x hədəfləri istifadə etməklə) sabit kamera parametrləri ilə Leica mikroskopuna (DM10B, Leica Microsystems, Wetzlar, Almaniya) və Neurolucida proqramına (MicroBrightfield Inc) əlavə edilmiş soyuducu CCD kamera (Microfire, Optronics) istifadə edərək çəkilmişdir. NAc nüvəsində və qabığında standart sahələrdə c-Fos-IR və ya ΔFosB-IR ifadə edən hüceyrələrin sayı (hər xNUMX × 400μm; Əlavə Şəkil 1) və mPFC-nin ACA (600 × 800μm; Əlavə Şəkil 3) əl sinfi, eksperimental qruplara gizli bir müşahidəçi tərəfindən, Neurolucida proqramı (MBF Bioscience, Williston, VT) istifadə edərək heyvan başına 2 bölmələrində və heyvan başına ortalama olaraq hesablandı. C-Fos və ya ΔFosB hüceyrələrinin qrup ortalamaları 0.05-ın əhəmiyyəti səviyyəsində iki yollu ANOVA (Faktor: cinsi təcrübə və cinsi fəaliyyət) və Fisher LSD-lərdən keçmə müqayisə edildi.

Ekspert 2: ΔFosB ifadə manipulyasiyası

Viral Vektorla Mübarizə olunan Gen Transferi

Seksual qarışıqlı kişi Sprague Dawley sıçanları təsadüfi stereotaksik cərrahiyyə əvvəl qruplara bölündü. Bütün heyvanlar GFP (nəzarət, n = 12), yabanı tipli ΔFosB (n = 11) və ya ΔJunD (n = 9) adlanan ΔFosB'nin dominant-mənfi cədvəlini kodlayan rekombinant adeno-əlaqəli viral (rAAV) vektorların ikitərəfli mikroinjectionlarını qəbul etmişdir. NAc daxil. ΔJunD, AP-1 bölgəsini gen promoterləri içərisində bağlamadan əvvəl ΔFosB ilə rəqabətcə heterodimerləşərək ΔFosB vasitəsi ilə transkripsiyanı azaldırWinstanley et al. 2007). Virus titer qPCR tərəfindən təyin edilmiş və qiymətləndirilmişdir vivo ilə öyrənilməzdən əvvəl. Titer 1-2 × 10 idi11 mL başına bulaşıcı hissəciklər. XAUMX vektorları 1.5 μL / yan həcmində 7 dəqiqə (koordinatlar: Bregma'dan AP + 1.5, ML +/- 1.2, Paxinos və Watson, 7.6 görə kəllə səthindən DV-1998) Hamilton şprisi (5μL , Harvard Apparatus, Holliston, MA, ABŞ). Vektor tək nəzarət infuziyalarından daha çox toksiklik etməz (Winstanley et al, 2007; AAV hazırlığının detalları üçün baxın Hommel və digərləri, 2003). Davranış təcrübələri, optimal və sabit viral infeksiyaya yol verən vektor enjeksiyonlarından sonra 3 həftə başlamışdır (Wallace et al. 2008). Xırdalı növlərdə Transgen ifadəsi 10 gündə zirvəyə çatır və ən azı 6 ayWinstanley et al. 2007). Denemenin sonunda hayvanlar transkardiyal perfüze edildi ve NAc bölümleri histolojik olaraq ABC-peroksidaz-DAB reaksiyonu (yukarıda tarif edildiği gibi) kullanılarak GFP (1: 20K, tavşan anti-GFP antikoru, Moleküler Problar) için immüno-işlendi bir marker kimi GFP istifadə injection saytlar yoxlamaq (Əlavə Şəkil 4). ΔFosB və ΔJunD vektorları həmçinin, bütün heyvanlarda GFP-nin görselləşdirilməsinin inyeksiya sahəsinin yoxlanmasına imkan verən, daxili ribosomal giriş sahəsi ilə ayrılan GFP-i ifadə edən bir seqmenti ehtiva edir. Statistik analizdə yalnız NAc ilə məhdudlaşdırılmış virusların yayılması və virus yayılması olan heyvanlar daxil edilmişdir. Virusların yayılması ümumiyyətlə NAc bir hissəsi ilə məhdudlaşdı və nüvə boyunca rostral-caudally yayılmadı. Bundan əlavə, virus yayılması əsasən ya qabıq və ya çekirdek ilə məhdudlaşdı. Lakin, NAc daxilində enjeksiyon sahələrinin dəyişməsi və yayılması davranışa təsir etməmişdir. Nəhayət, GFP inyeksiyaları cinsi davranışlara və ya əvvəlki tədqiqatlardan qeyri-cərrahiyyə heyvanlarına nisbətən cinsi davranışa səbəb olan təcrübəyə təsir göstərməməyə səbəb olmadı (Balfour et al. 2004).

Cinsi Davranış

Virus vektorunun çatdırılmasından üç həftə sonra, 1 ardıcıl, cinsi təcrübəyə (təcrübə iclasları) cəlb etmək üçün sonradan birləşmə sessiyaları üçün bir boşalmaya (və ya 4 saat) uyğunlaşdırılmış heyvanlar və sonradan 1 və sonuncu təcrübə sessiyasından sonra 2 həftə (test sessiyaları 1 və 2). Cinsi davranış parametrləri, yuxarıda təsvir edilən bütün cütləşmə sessiyalarında qeyd edildi. Hər bir cütləşmə sessiyası zamanı bütün parametrlər üzrə statistik fərqlər iki tərəfli təkrar tədbirlər ANOVA'ları (Faktorlar: müalicə və cütləşdirmə sessiyası) və ya birtərəfli ANOVA'lar (boşalma gecikmə, bağlama və intromissiyaların sayı; Fisher LSD və ya Newman-Keuls testi 0.05-ın əhəmiyyəti səviyyəsində post hoc müqayisələri üçün testlər izlədi. Xüsusilə cinsi təcrübənin çiftleşmə parametrləri üzərində asanlaşdırıcı effektləri təcrübə sessiyası 1 (naip) və 2, 3 və ya 4 təcrübə sessiyaları arasında, eləcə də hər bir təcrübə sessiyasında təcrübəli qruplar arasında müqayisə olundu. Bundan əlavə, müalicənin (vektorun) cinsi davranışın uzun müddətli asanlaşdırılmasına təsirlərini təhlil etmək üçün hər bir müalicə qrupu daxilində təcrübə iclası 4 və test sessiyası 1 və 2 arasında müqayisə olunmuş parametrlər müqayisə edilmiş və hər bir sınaq sessiyasında eksperimental qruplar arasında müqayisə edilmişdir.

NƏTİCƏLƏR

Cinsi təcrübə ΔFosB yığılmasına səbəb olur

Başlanğıcda cinsi təcrübəli kişilərdə cinsi əxlaqsız nəzarətlə müqayisədə beyin boyunca FOSB əmələgəlməsinin yarı-kəmiyyət tədqiqatı aparılmışdır. Ümumi nəticələrin xülasəsi burada verilmişdir Cədvəl 1. ΔFosB-IR analizi, analitik analiz sahələrini istifadə edən bir neçə limbik əlaqəli beyin bölgəsində ΔFosB-IR hüceyrələrinin sayını müəyyən etməklə əlavə edilmişdir. Şəkil 1 Cinsi cəhənnəm və təcrübəli heyvanların NAc-nin DAB-Ni boyama nümunələri nümayiş etdirir. MPFC alt bölgələrində əhəmiyyətli ΔFosB up-tənzimləmə (Şəkil 2A), NAc nüvəsi və qabığı (2B), caudate putamen (2B) və VTA (2C). NAc-da NAc nüvəsində və qabığında bütün rostral-caudal səviyyələrində əhəmiyyətli fərqlər mövcud idi və Şəkil 2 bütün rostro-caudal səviyyələrinə görə ortalama. Hipotalamik mediyal preoptik nüvədə (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26, ENS: Avg 6.0 +/- 1.86) ΔFosB-IR-də heç bir əhəmiyyətli artım yox idi.

Şəkil 1    

 

Nifalı heç bir cinsi (A) NA-da ΔFosB-IR hüceyrələrini (qara) göstərən və heç bir cinsi (B) qrupu olmayan şəxslərin təsvirləri. aco: anterior komissura Scale bar 100 μm göstərir.
Şəkil 2      

A. medial prefrontal korteksin A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) və anterior cingulate korteks (ACA) alt bölgələrində ΔFosB-IR hüceyrələrinin sayı; B. Nucleus akumbens core və shell, və caudate putamen (CP); C. Rostral, orta, kaudal və quyruq ...

Cinsi təcrübə çiftleştirici c-Fos'u azaldır

NAc-da ΔFosB səviyyəsində cinsi təcrübənin təsiri floresans boyama üsulları ilə təsdiq edilmişdir. Bundan əlavə, c-Fos ifadəsində cinsi təcrübənin təsiri təhlil edilmişdir. Şəkil 3 bütün eksperimental qruplarda (A, NNS, B, NS, C, ENS, D, ES) ΔFosB- (yaşıl) və c-Fos (qırmızı) -IR hüceyrələrinin nümayəndəsi şəkillərini nümayiş etdirir. Cinsi təcrübə əhəmiyyətli dərəcədə artırdı NAc nüvəsində ΔFosB ifadəsi (Şəkil 4A: F.1,15 = 12.0; p = 0.003) və shell (Şəkil 4C: F.1,15 = 9.3; p = 0.008). Əksinə, perfüzyondan əvvəl 1 saat doğuşdan sonra, ΔFosB ifadəsindəŞəkil 4A, C) və cinsi təcrübə arasında heç bir qarşılıqlı və perfüzyondan dərhal əvvəl çiftleşme aşkar edilmişdir. NAc nüvəsində c-Fos ifadəsinə perfüzyondan əvvəl çiftleşmenin ümumi təsiri olub (Şəkil 4B: F.1,15 = 27.4; p <0.001) və qabıq (Şəkil 4D: F.1,15 = 39.4; p <0.001). Üstəlik, NAc nüvəsində cinsi təcrübənin ümumi təsiri aşkar edildi (Şəkil 4B: F.1,15 = 6.1; p = 0.026) və shell (Şəkil 4D: F.1,15 = 1.7; p = 0.211) və cinsi təcrübə ilə perfüzyondan əvvəl birləşmə NAc nüvəsində (F1,15 = 6.5; p = 0.022), qabıqda bir meyl (F.1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). Post-hoc analizlər cinsi qarışıq kişilərdə c-Fos ifrazatının əsas və qabığında göstərildiyini göstərir (Şəkil 4B, D). Lakin cinsi təcrübəli kişilərdə, c-Fos NAc nüvəsində əhəmiyyətli dərəcədə artmamışdır (Şəkil 4B) və qabığında əhəmiyyətli dərəcədə zəifləmişdir (Şəkil 4D). Beləliklə, cinsi təcrübə çiftleştiren c-Fos ifadəsinin azalmasına səbəb olmuşdur. Xüsusi cüt-ağıllı müqayisə üçün P-dəyərləri rəqəm əfsanələrindədir.

Şəkil 3      

Hər bir eksperimental qrup üçün NAc-də ΔFosB (yaşıl) və c-Fos (qırmızı) göstərən təsvirlər. Ölçək barı 100 μm'dir.
Şəkil 4      

Cinsi təcrübəyə səbəb olan ΔFosB və çiftleştirici c-Fos. NNS (n = 5), NS (n = 0) hər bir qrup üçün ΔFosB (Core, A; Shell, C, ACA, E) və ya c-Fos (Core, B; Shell, D; ACA, F) 5), ENS (n = 5) və ya ES (n = 4). Məlumatlar ifadə edilir ...

Cinsi təcrübənin c-Fos səviyyələrinə təsiri NAc ilə məhdudlaşmırdı. C-Fos ifadəinin oxşar azalması cinsi cəhətdən təcrübəli heyvanlarda cinsi əxlaqsız nəzarətlə müqayisədə ACA-da müşahidə olunmuşdur. Cinsi təcrübə ACA-da ΔFosB ifadəinə əhəmiyyətli təsir göstərmişdir (Şəkil 4E: F.1,15 = 154.2; p <0.001). Perfüzyondan əvvəl cütləşmənin ΔFosB ifadəsinə təsiri olmamışdır (Şəkil 4C) lakin c-Fos (Şəkil 4F: F.1,15 = 203.4; p <0.001) ACA-da. Bundan əlavə, ACA-da cütləşmə ilə əlaqəli c-Fos ifadəsi cinsi təcrübə ilə əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır (Şəkil 4F: F.1,15 = 15.8; p = 0.001). C-Fos ifadəsi üçün cinsi təcrübə və perfüzyondan əvvəl çiftleşme arasında iki yollu qarşılıqlı təsbit edildi (Şəkil 4F: F.1,15 = 15.1; p <0.001). Xüsusi cüt müdrik müqayisələr üçün P dəyərləri rəqəm əfsanələrindədir. Nəhayət, medial preoptik nüvədə cütləşmə ilə əlaqəli c-Fos ifadəsində əhəmiyyətli bir azalma olmadı (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), cütləşmə təcrübəsinin əhəmiyyətli bir səbəb olmadığı bir sahə. atingFosB ifadəsində artım, cütləşmə ilə əlaqəli c-Fos ifadəsinin bütün beyin sahələrində təsir etmədiyini göstərir.

NAc-da ΔFosB cinsi davranışın möhkəmləndirilməsinə vasitəçilik edir

Cinsi davranışın tecrübeye bağlı olaraq asanlaşdırılmasının göstərdiyi seksual davranışın möhkəmləndirilməsi üçün potensial bir molekulyar mexanizmi araşdırmaq, ΔFosB səviyyələrində yerli manipulyasiya təsirləri və transkripsiya fəaliyyəti təsbit edilmişdir. Dörd ardıcıl təcrübə sessiyası zamanı cinsi təcrübə gecikmənin gecikməsinə əhəmiyyətli dərəcədə təsir etmişdir (Şəkil 5A: F.1,23 = 13.8; p = 0.001), intromissiya gecikmə (Şəkil 5B: F.1,23 = 18.1; p <0.001) və boşalma gecikməsi (Şəkil 5C: GFP, F.11,45 = 3.8; p = 0.006). GFP nəzarət heyvanları cinsi davranışın gözlənilən tecrübesiyalı cəlb olunmasını nümayiş etdirdi və təcrübə iclası zamanı 4 (1) təcrübə sessiyasına nisbətən ilk dəfə intromission və boşalma üçün əhəmiyyətli dərəcədə aşağı gecikmələr göstərdiŞəkil 5A-C; p-dəyərlər üçün rəqəm əfsanəsinə baxın). Bu təcrübə ilə bağlı cinsi davranışların asanlaşdırılması da ΔFosB qrupunda montaj və intromissiya gecikmələri üçün müşahidə olunmuşdur, ancaq boşalma gecikməsində aşkar bir fərq yox idi (Şəkil 5A-C). Əksinə, ÄJunD heyvanları çarpıcı bir asanlıq nümayiş etdirdi; 1 və 4 (XNUMX və XNUMX) təcrübə sessiyaları arasında müqayisə edildikdə, bu parametrlərin heç biri statistik əhəmiyyətə çatmamışdır (baxmayaraq ki, bağlama, bağlama və boşalma üçün gecikmə təkrarlanan cütləşmə sessiyaları ilə azalmışdırŞəkil 5A-C). Hər bir təcrübə iclası üçün qrup müqayisələri arasında ΔJunD'nin ΔFosB və GFP ilə müqayisədə təcrübə iclaslarında,Şəkil 5A-C). Bundan əlavə, həm cinsi təcrübə, həm də müalicə kopulyasiya effektivliyinə əhəmiyyətli təsir göstərmişdir (Şəkil 5FCinsi təcrübə, F.1,12 = 22.5; p <0.001; müalicə, F1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB erkəkləri təcrübə sessiyasında 4 təcrübə sessiyasında 1 (Şəkil 5F). Bundan əlavə, ΔFosB heyvanları təcrübə sessiyasının günündə 4-da təcrübə sessiyasına nisbətən 1 (Şəkil 5D: F.10,43 = 4.1; p = 0.004) və ΔJunD kişilərin boşalma əvvəlki səviyyələrində əhəmiyyətli dərəcədə daha çox sayıya malik olduqları üçün, digər iki qrupunŞəkil 5D və F). Beləliklə, GFP və ΔFosB heyvanları cinsi davranış və cinsi performansın təşəbbüs göstərilməsinə köməklik göstərdi, ΔJunD heyvanları isə yox idi.

Şəkil 5      

GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) və ΔJunD (n = 9) heyvanların cinsi davranışı: gecikmə (A), intrasiya gecikmə (B), boşalma gecikmə (C) (E) və intensivləşmə effektlərinin sayı (F). Məlumatlar ifadə edilir ...

ΔFosB ifadəsinin cinsi davranışların törətdikləri təcrübənin səbəb olduğu uzunmüddətli ifadəsi üçün vacib olduğu hipotezini test etmək üçün son sınaq sessiyasından sonra heyvanlar 1 həftə (test sessiyası 1) və 2 həftə (test sessiyası 2) test edilmişdir. Həqiqətən, GFP və ΔFosB qrupları daxilində 1 və ya 2 və 4 və son təcrübə sessiyası arasında sınaq davranış parametrləri arasında fərq olmadığı üçün həm GFP, həm də FosB qruplarında asanlaşdırılan cinsi davranış təmin edildiŞəkil 5A-C; ΔFosB heyvanları üçün test zonasında 1-da boşalma gecikməsindən və kopulyasiya effektindən başqa). Hər cinsi davranış parametrləri üçün test sessiyalarında ΔJunD heyvanları və GFP və ya ΔFosB qrupları arasında əhəmiyyətli fərqlər aşkar edilmişdir (Şəkil 5A-F). İndeks sayılarını, PEI'yi, ya da heyvanların yüzdə olanlarını (bütün qruplarda son dörd doğma seansda ejaküle edilmiş 100%) müqayisə edərkən qruplar arasında və ya qruplar arasında fərqlər olmadı.

MÜZAKİRƏ

Cari tədqiqat göstərir ki, cinsi təcrübə NAc nüvəsi və qabığı, mPFC, VTA və caudate putamen daxil olmaqla, bir çox limbik əlaqəli beyin bölgələrində ΔFosB yığılmasına səbəb olur. Bundan əlavə, cinsi təcrübə NAc və ACA-da c-Fosun çiftleştirilməsinə səbəb olan ifadəsini zəiflətdi. Nəhayət, NAc-da ΔFosB cinsi təcrübənin əldə edilməsi zamanı çiftleşmənin asanlaşdırılmasına vasitəçilik etmək və cinsi davranışın törədildiyi təcrübənin törədilməsinin asanlaşdırılmasının uzunmüddətli ifadəsi kimi göstərilmişdir. Xüsusilə, ΔFosB vasitəçiliyi ilə transkripsiyanın zəiflədiyi cinsi motivasiya və performansın səmərəliliyinin azalması, ΔFosB'nin NAc, daha az təcrübə ilə artan cinsi performans baxımından cinsi davranışın daha da asanlaşdırılmasına səbəb oldu. Birlikdə mövcud tapıntılar ΔFosB'nin cinsi təcrübənin yaratdığı uzunmüddətli sinir və davranışçı plastisitənin kritik molekulyar vasitəçisidir.

Mövcud tapıntılar kişi siçovulların NAc-də seks təcrübəsini göstərən ΔFosB göstərən əvvəlki tədqiqatları genişləndirir (Wallace et al. 2008) və qadın hamsters (Hedcinq et al. 2009). Wallace et al. (2008) rAAV-ĐFOSB-nin çoxsaylı ifadəsi, ilk cütləşmə sessiyası zamanı cinsi iran heyvanlarında cinsi davranışının artması, boşalma və qısa post-ejakulyar intervallarla daha az intromissions ilə sübut kimi, lakin cinsi təcrübəli kişilərdə heç bir təsirWallace et al. 2008).

Əksinə, mövcud tədqiqat ilk test zamanı cinsi əxlaqlı kişilərdə ΔFosB-dən artıq ifrazın təsiri olmadığını, əksinə cinsi təcrübənin əldə edilməsi zamanı və sonrasında göstərdi. ΔFosB over-expressors GFP heyvanları ilə müqayisədə artan cinsi performans (artan kopulyasiya effektivliyi) nümayiş etdirdi.

Bundan əlavə, hazırkı tədqiqat ΔFosB-mediatlı transkripsiyanı ΔJunD-ifadə edən viral vektor istifadə edərək bloklaşdırmaqla ΔFosB rolunu sınamışdır. ΔFosB ifadəsində təcrübə səbəbli artımın qarşısının alınması cinsi motivasiya təcrübəsinin səbəb olduğu cisman motivasiyasını (artan montaj və intromissiya gecikmələrini) və cinsi performansını (asanlaşdırılan boşalma gecikməsini və dayanıqlı sayını) və asanlaşdırılan cinsi davranışın sonrakı uzunmüddətli ifadəsini inhibə etdi.

Beləliklə, bu məlumatlar cinsi davranışın tecrübeyle bağlı sadələşdirilməsini əldə etməkdə ΔFosB üçün vacib rol oynadığını göstərən ilkdir. Bundan başqa, bu məlumatlar ΔFosB də təcrübə ilə bağlı asanlaşdırılan davranışın uzunmüddətli ifadəsində tənqidi şəkildə iştirak etdiyini göstərir. Bu uzunmüddətli asanlaşdırıcı davranış ifadəsi təbii mükafat üçün yaddaş şəklindədir və bununla da NAc-da ΔFosB mükafat yaddaşının vasitəçi olduğunu təklif edirik. Cinsi təcrübə VTA və mPFC-də ΔFosB səviyyələrini artırdı, mükafat və yaddaşda iştirak edən sahələr (Balfour et al. 2004; Phillips et al. 2008). Gələcək tədqiqatlar mükafat hafızası üçün bu sahələrdə ΔFosB up-tənzimlənməsi potensial əhəmiyyətini aydınlaşdırmaq üçün tələb olunur.

ΔFosB ifadəsi yüksək dərəcədə sabitdir, beləliklə, xroniki tənəzzüldən sonra beynin davamlı adaptasiyasının molekulyar vasitəçisi kimi böyük potensiala malikdir (Nestler et al. 2001). ΔFosB bir çox kokain inyeksiya üzərində NAc-da tədricən artmaqda və bir neçə həftəyə qədər davam etməkdədir (ümid et al. 1992; ümid et al. 1994). NAc ΔFosB ifadəsində bu dəyişikliklər dərman mükafatına həssaslaşdırma və asılılıq ilə əlaqələndirilir (Chao & Nestler 2004; McClung və Nestler 2003; McClung et al. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler et al. 2001; Zachariou et al. 2006). Əksinə, təbii mükafat vasitəçiliyində ΔFosB rolu anlaşılıb. Son sübutlar NAc-da ΔFosB indüksiyasiyasının təbii mükafatla məşğul olduğunu göstərir. Sükroz qəbulunun və təkərlərin işlənməsindən sonra NAc-da ΔFosB səviyyələri oxşar şəkildə artır. Sıçanlarda bitransgen siçan və ya viral vektor istifadə edərək, striatumda ΔFosB'nin çox ifadə edilməsi sükroz qəbulunun artmasına səbəb olur, qida üçün gücləndirilmiş motivasiya və spontan təkər qaçış artmışdır (Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Mövcud məlumatlar bu hesabatları əhəmiyyətli dərəcədə əlavə edir və ΔFosB mükafat möhkəmləndirilməsi və təbii mükafat yaddaşına kritik vasitədir.

ΔFosB mezolimbik sistemdə plastisitin induksiyası yolu ilə cinsi davranışın tecrübesiyalı möhkəmləndirilməsinə vasitəçilik edə bilər. Həqiqətən, cinsi təcrübə mesolimbic sisteminə bir sıra uzunmüddətli dəyişikliklərə səbəb olur (Bradley & Meisel 2001; Frohmader et al. 2009; Pitchers et al. 2010). Müəyyən artikldavranış səviyyəsini, amfetaminə həssaslaşmış bir lokomotor reaksiyanı və cinsi təcrübəli kişi siçovullarında inkişaf etmiş bir amfetamin mükafatını göstərmişdir (Pitchers et al. 2010); amfetaminə dəyişikli lokomotor reaksiyanı qadın hamsterlarla da müşahidə etmişdir (Bradley & Meisel 2001). Bundan əlavə, dendritik sümüklərin sayının artması və dendritik çarpanların mürəkkəbliyi, kişi siçovulların cinsi təcrübəsindən qaçma dövründənPitchers et al. 2010). Cari araşdırma ΔFosB cinsi təcrübənin uzunmüddətli nəticələrinin xüsusi bir molekulyar vasitəçisi ola bilər. Müqavilədə, ΔFosB yaxınlarda xroniki kokain tətbiqinə cavab olaraq, dendritik bel ürək dəyişikliklərinin baş verməsi üçün əhəmiyyətli olduğunu göstərmişdir (Dietz et al. 2009; Maze et al. 2010).

NAc-da ΔFosB-nun induksiyası üçün cavabdeh olan yuxarı axın neyrotransmitter (lər) ini müəyyən edən aydın deyil, DA isə namizədNye et al. 1995). Kokain, amfetamin, opiatlar, kannabinoidlər və etanol, habelə təbii qazanclar daxil olmaqla, bütün sui-istifadələr dərhal NAc-də ΔFosB artırır (Perrotti et al. 2005; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). İstismar və təbii mükafatların hər ikisi NAc-da sinaptik DA konsentrasiyasını artırır (Damsma et al. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins və Becker 2003). DA-nın qəbuledici hüceyrələrində istifadə olunan ΔFosB induksiyası göstərilmişdir və kokainlə əlaqəli ΔFosB bir D1 DA reseptor antagonisi tərəfindən bloklanırt (Nye et al. 1995). Buna görə DA azadlığı ΔFosB ifadəsini stimullaşdırmaq üçün hipotezlədir və bununla da mükafatla əlaqəli nöroplastisiteye. ΔFosB səviyyələrinə DA-bağımlı olduğu fikirini daha da dəstəkləyərək, ΔFosB səviyyələrini dəyişdirən cinsi təcrübənin olduğu beyin sahələrinin VTA'dan güclü dopaminergik giriş əldə etdiyini, o cümlədən medial prefrontal korteks və bazolateral amigdala.

Buna baxmayaraq, əksinə, bu sahə hipotalamik mənbələrdən olsa da, bu sahə dopaminergik daxil olmasına baxmayaraq medial preoptic bölgəsində ΔFosB artmamışdır (Miller & Lonstein 2009). Çiftleşmeyle bağlı ΔFosB ifadəsinin və cinsi motivasiya və cinsi təcrübənin təsirlərinə DA hərəkətinə bağlı olduğunun sınanması üçün gələcək işlər lazımdır. Kişilərdə siçovulların cinsi mükafatlandırılmasında DA rolu hazırda tamamilə aydın deyil (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). DA bir qadın və ya çiftleşme məruz qalması zamanı NAc-da azad olduğunu sübut edən bir çox sübut varDamsma et al. 1992) və DA nöronları cinsi davranış zamanı aktivləşir (Balfour et al. 2004). Lakin, DA reseptor antagonistinin sistemli injectionları cinsi mükafatın səbəbi ilə şərtli yerlərə üstünlük vermir (Agmo & Berenfeld 1990) və DA-nın təcrübənin səbəbi ilə cütləşmənin möhkəmləndirilməsi üçün vacib olduğu hipotezi sınanmamışdır.

Cinsi davranışa ΔFosB təsirlərinin aşağı axın vasitəçiləri nə qədər aydın deyil. ΔFosB bir AP-1 asılı mexanizmi vasitəsilə transkripsiyası aktivator və repressor kimi fəaliyyət göstərmişdir (McClung və Nestler 2003; Peakman et al. 2003). Çox hədəf genləri təsbit edilmişdir, bunlar dərhal erkən gen c-fos (ümid et al. 1992; ümid et al. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal et al. 2008; Zhang et al. 2006), cdk5 (Bibb et al. 2001), dynorphin (Zachariou et al. 2006), sirtuin-1 (Renthal et al. 2009), NFKB alt birləşmələri (Ang et al. 2001), BirAMPA glutamat reseptoru olan GluR2 alt ünitesini (Kelz et al. 1999). Cari nəticələr göstərir ki, c-Fos səviyyələri artmış ΔFosB (NAc və ACA) ilə beyin bölgələrində cinsi təcrübələrlə azalmışdır. C-Fosun bastırılması əvvəlki tədqiqatlarda olduğu kimi, sonuncu çiftleşme və təkrarlanan cütləşmə sessiyalarından bəri dövrəyə nisbətən asılıdır, c-Fos-da belə bir azalma son cütləşmə sessiyasından sonra 1 həftəsində test edilmiş kişi sıçanlarında aşkar edilmədi (Balfour et al. 2004) və ya cinsi təcrübədən sonra yalnız bir cütləşmə sessiyasından (Lopez və Ettenberg 2002). Bundan başqa, cari tapıntı ΔFosB kronik amfetamin pozuntusundan sonra c-fos genini təzyiq edən sübutlarla uyğun gəlir (Renthal et al. 2008). Bu nəticələrə əsasən, bir neçə dərhal erkən gen mRNAsının (c-fos, fosB, cun, junB və zif268) induksiyası təkrarlanan kokain enjeksiyonlarından sonra kəskin narkotik enjeksiyonlarınaümid et al. 1992; ümid et al. 1994) və amfetamin səbəbli c-fos, kronik amfetamin tətbiqindən çəkildikdən sonra bastırıldı (Jaber et al. 1995; Renthal et al. 2008). Xroniki dərman müalicəsi və ya cinsi təcrübədən sonra c-Fos ifadəsinin aşağı tənzimlənməsinin funksional əhəmiyyəti hələ də qeyri-müəyyəndir və heyvanın təkrarlanan mükafat məruz qalmasına həssaslığını tənzimləmək üçün vacib bir homeostatik mexanizm olması təklif edilmişdir (Renthal et al. 2008).

Nəticədə, mövcud tədqiqat göstərir ki, NAc-da ΔFosB cinsi mükafat yaddaşında ayrılmaz bir rol oynayır və ΔFosB ümumi mükafat möhkəmləndirilməsi və yaddaş üçün vacibdir. Mövcud tədqiqatın nəticələrinə görə cinsi mükafat və motivasiyaya vasitəçilik edən hücum və molekulyar mexanizmlər haqqında anlayışımızı aydınlaşdırmaq və ΔFosB'nin təbii mükafat üçün ΔFosB rolunu nümayiş etdirərək, bağımlılığın inkişafında mühüm bir oyunçu olduğunu göstərən bir ədəbiyyat əlavə edin möhkəmlətmə.

Əlavə material

Əncir S1-S4 və Cədvəl S1-S2

Təşəkkürlər

Bu tədqiqat Kanadanın Sağlamlıq Araşdırmaları İnstitutlarından LMC, Ruh Sağlamlığı Milli İnstitutuna EJN-ə, Kanadanın Təbiət Elmləri və Mühəndislik Tədqiqatları Şurasına isə KKP və LMC-yə qrant yardımı ilə dəstəklənmişdir.

REFERANSLAR

  1. Agmo A. Kişi sıx seksual davranış. Brain Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Kişi sıçanında boşalmanın gücləndirici xüsusiyyətləri: opioidlərin və dopaminin rolu. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Kronik kokain tətbiqi ilə nüvə adacıklarında nüvə faktoru-kappaB'nin induksiyası. J Neurochem. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Cinsi davranış və cinsi əlaqəli ətraf mühitə aid olanlar kişi sümüklərində mesolimbik sistemini aktivləşdirir. Nöropsikofarmakologiya. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Bibb JA, Chen J, Teylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Kronik kronik maruziyetin təsiri nöronal protein Cdk5 tərəfindən tənzimlənir. Təbiət. 2001; 410: 376-380. [PubMed]
  6. Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. Qadın hamsters (Mezocricetus auratus) 6-Hydroxydopamine lesions cinsi təcrübə kişilərlə copulatory qarşılıqlı həssas təsiri ləğv. Behav Neurosci. 2005; 119: 224-232. [PubMed]
  7. Bradley KC, Meisel RL. C-Fosun cousus accumbens və amfetamin-stimulyasiya edilmiş lokomotor fəaliyyətində cinsi davranış indüksiyası qadın Suriya hamsters əvvəlki cinsi təcrübə ilə sensitized olunur. J Neurosci. 2001; 21: 2123-2130. [PubMed]
  8. Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. FosB-in sabitləşməsi üçün Proteazome-bağımlı və müstəqil mexanizmlər: FosB degron domainlərinin müəyyən edilməsi və DeltaFosB sabitliyinə təsirləri. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
  9. Chao J, Nestler EJ. Narkotik asılılığının molekulyar nörobiologiyası. Annu Rev Med. 2004; 55: 113-132. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Elektrokonvulsif nöbet ve kokain tedavileri ile delta FosB ve FosB benzeri proteinlerin düzenlenmesi. Molekulyar farmakologiya. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB'nin striatal hüceyrə tipli xüsusi ov ekspresyonu kokain üçün təşviq artırır. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Boşalmanın mərkəzi tənzimlənməsi. Fiziol Behav. 2004; 83: 203-215. [PubMed]
  13. Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Cinsi davranış, kişi siçovulların nüvəsindəki akumbens və striatumda dopaminin ötürülməsini artırır: yenilik və lokomotiv ilə müqayisə. Behav Neurosci. 1992; 106: 181-191. [PubMed]
  14. Dietz DM, Maze I, Mexanik M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Nucleus accumbens neurons dendritik spin kokain tənzimlənməsi ΔFosB üçün əsas rol. Neuroscience for Society Özet. 2009
  15. Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM. Zövqləri qarışdırmaq: Dərmanların insanlarda və heyvan modellərində cinsi davranışlara təsirlərinin araşdırılması. Horm Behav. 2009 mətbuatda.
  16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB nüvə akumbensindəki overspresyon qadın Suriyalı hamsters cinsi mükafat artırır. Genlər Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  17. Hernandez L, Hoebel BG. Qidalanma və hipotalamik stimullaşdırma akumbensdə dopamin dövranını artırır. Fiziol Behav. 1988a; 44: 599-606. [PubMed]
  18. Hernandez L, Hoebel BG. Qida mükafatı və kokain, mikrodializlə ölçüldüyü üçün, çekirdek akumbensində ekstrasellüler dopamini artırır. Life Sci. 1988b; 42: 1705-1712. [PubMed]
  19. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Xroniki elektrokonvulsif nöbetlərin molekulyar, hüceyrəli və davranış hərəkətlərində fosB geninin əsas rolu. J Neurosci. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  20. Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Viral vasitəçiliyin RNA müdaxiləsini istifadə edərək beyində yerli genin sökülməsi. Nat Med. 2003; 9: 1539-1544. [PubMed]
  21. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Xroniki kokain tərəfindən sıçan nüvəsindəki accumbenslərdə dərhal erkən gen ifadə və AP-1 bağlanmasının tənzimlənməsi. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 1992; 89: 5764-5768. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  22. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Xroniki kokain və digər xroniki müalicələrlə beyindəki dəyişmiş Fos kimi zülallardan ibarət uzunmüddətli AP-1 kompleksinin indeksasiyası. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  23. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Kişi cinsi davranış. Horm Behav. 2002; 1: 1-139.
  24. Caber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Akut və kronik amfetamin müalicələri sıx striatal neyronlarda nöropeptid messenger RNA səviyyələrini və Fos immunoreaktiviyini fərqləndirir. Neuroscience. 1995; 65: 1041-1050. [PubMed]
  25. Jenkins WJ, Becker JB. Qadın sıçanında iltihablı birləşmə zamanı dopaminin dinamik artması. Eur J Neurosci. 2003; 18: 1997-2001. [PubMed]
  26. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Beşte deltaFosB transkripsiyon faktorunun ifadəsi kokain həssaslığını nəzarət edir. Təbiət. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  27. Lopez HH, Ettenberg A. Qadın sıçanlara məruz qalma cinsi-naışı və təcrübəli kişi sıçanları arasında c-fos induksiyasında fərqlilik yaradır. Brain Res. 2002; 947: 57-66. [PubMed]
  28. Xəzər Universitetinin rektoru Yaqub Eyvazovun sözlərinə görə, bu gündən etibarən, Nestler EJ. Kokain ilə bağlı plastisitədə histon metiltransferaza G3a'nın əsas rolu. Elm. 9; 2010: 327-213. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  29. McClung CA, Nestler EJ. CREB və DeltaFosB tərəfindən gen ifadə və kokain mükafatının tənzimlənməsi. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  30. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: beyində uzun müddətli adaptasiya üçün molekulyar bir keçid. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  31. Miller SM, Lonstein JS. Postpartum siçovulların medial preoptic bölgəsinə dopaminergik proqnozlar. Neuroscience. 2009; 159: 1384-1396. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  32. Morgan JI, Curran T. Neyronlarda stimulus-transkripsiyalı əlaqə: hüceyrəli dərhal erkən genlərin rolu. Trends Neurosci. 1989; 12: 459-462. [PubMed]
  33. Nestler EJ. Narkomaniyanın molekulyar mexanizmləri. Neurofarmakologiya. 2004; 47 Əlavə 1: 24-32. [PubMed]
  34. Nestler EJ. Kokain asılılığının nörobiyoloji. Sci Praktikası Perspektivi. 2005; 3: 4-10. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  35. Nestler EJ. Baxış-icmal. Bağımlılığın transkripsiyon mexanizmləri: DeltaFosB rolu. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  36. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: asılılıq üçün davamlı bir molekulyar keçid. Proc Natl Acad Sci ABŞ A. 2001; 98: 11042-11046. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  37. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Striatum və nüvəsiz acumbensdə kokain tərəfindən xroniki FOS ilə əlaqəli antigen induksiyasının tənzimlənməsində farmakoloji tədqiqatlar. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  38. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB, nüvənin içindəki akumbenslərdə qidalandırılmış instrumental davranış və motivasiyanı tənzimləyir. J Neurosci. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  39. Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Fond JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. C-Jun'un transgenik siçanlarda dominant mənfi mutantının beyin bölgəsinə spesifik ifadəsi kokainə qarşı həssaslığı azaldır. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
  40. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB psikostimulant müalicədən sonra ventral tegmental bölgənin posterior quyruğunda bir GABAerqik hüceyrə populyasiyasında birikir. Eur J Neurosci. 2005; 21: 2817-2824. [PubMed]
  41. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Xroniki stressdən sonra mükafatla əlaqəli beyin strukturlarında deltaFosB induksiyası. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  42. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB-nun istifadəsi ilə narkotik maddələri ilə beynin induksiyası. Sinapse. 2008; 62: 358-369. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  43. Pfaus JG. Cinsi istək yolları. J Sex Med. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  44. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Vəziyyət və cinsi davranış: bir baxış. Horm Behav. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  45. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Dopamin, motivasiya və yaddaşa dair yuxarıdan aşağı perspektiv. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 236-249. [PubMed]
  46. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Mezolimbik sistemdə neyroplastiklik təbii mükafat və sonradan mükafatın qaçılmaz olması ilə nəticələnir. Biol Psixiatriya. 2010; 67: 872-879. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  47. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB, kronik amfetamin pozuntusundan sonra c-fos geninin epigenetik desensitizasiyasına vasitəçilik edir. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  48. Xanu G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ. Kokain tərəfindən kromatinin tənzimlənməsinin genomun geniş analizi sirtuinlər üçün bir rol oynayır. Neuron. 2009; 62: 335-348. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  49. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Kişi siçovullarında cinsi mükafat: cinsi təcrübənin boşalma və intrasivasiya ilə əlaqəli şərtlərə uyğun təsirləri. Horm Behav. 2009; 55: 93-97. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  50. Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. DeltaFosB-nin fosforlaşması onun in vivo sabitliyinə vasitəçilik edir. Neuroscience. 2008
  51. Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. DeltaFosB sabitliyini fosforilyasiya ilə tənzimləmə. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
  52. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. DeltaFosB nüvəsindəki təbii mükafatla əlaqəli davranışlara təsir göstərir. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [PMC pulsuz məqalə] [PubMed]
  53. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Bren S. Delta FosB təkər qaçışını tənzimləyir. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  54. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. Orbitofrontal korteksdə DeltaFosB induksiyası kokain səbəbindəki kognitif disfunksiyaya tolerantlıq yaradır. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. [PubMed]
  55. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. DeltaFosB üçün morfin hərəkətində nüvəli akumbens üçün mühüm rol. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
  56. Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos, kokain meydana gətirdiyi kalıcı dəyişikliklərin əldə edilməsi və tükənməsini asanlaşdırır. J Neurosci. 2006; 26: 13287-13296. [PubMed]