Ventral Tegmental Sahənin və Locus Coeruleus Katekolamin Neyronlarının (2012) Opiate-Induced Molekulyar və Hücresel Plastisitesi

Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Jul; 2 (7): a012070. doi: 10.1101 / cshperspect.a012070.

  1. Eric J. Nestler

+ Müəllif iştirakçıları

  1. Fishberg Nevrologiya şöbəsi və Friedman Brain İnstitutu, Sinay Tibb Tədqiqat Məktəbi, New York, New York 10029
  2. Yazışmalar: [e-poçt qorunur]

mücərrəd

Opiate dərmanlarının səbəb olduğu nöronal uyğunlaşmaların öyrənilməsi bu gün yayılmış reçeteli və qeyri-təfərrüatlı istifadəsi nəzərə alınmaqla xüsusilə vacibdir. Sinir sistemində bu cür dərmanların kəskin hərəkətləri haqqında çox şey bilinsə də, çoxlu iş onların xroniki təsirlərini başa düşmək üçün qalır. Burada biz opiatların ayrı-ayrı davranış hərəkətlərinə vasitəçilik edən iki katekolaminərik beyin bölgəsində baş verən uzunmüddətli uyğunlaşmalara diqqət yetiririk: fiziki bədən üçün vacib olan ventral tegmental bölgə (VTA) dopaminergik neyronlar, dərman mükafatı üçün əhəmiyyətli və lokus coeruleus (LC) noradrenergik nöronlar asılılıq və çəkilmə. Biz opiata asılılığa və asılılığa kömək edən bu beyin bölgələrində hüceyrə, sinaptik və struktur plastisitə dəyişikliklərinə diqqət yetiririk. Bu opiatın səbəb olduğu plastisitenin molekulyar determinantlarını anlamaq opiate bağımlılığı üçün daha yaxşı müalicələrin inkişafı və dərman istifadə üçün daha təhlükəsiz opiat dərmanları üçün əhəmiyyətli olacaq.

Onların güclü analjezik xüsusiyyətləri üzündən, opiat dərmanları əsrlər boyu istifadə edilmişdir. Opiates, morfin və kodein kimi, hətta eritrosid, oksikodon və hidrokodon kimi bir çox sintetik törəmə kimi tiryək haşhaşından əldə edilən birləşmələri ehtiva edir. Bu nəzərdən keçirmək məqsədilə morfin və eroin hərəkətlərinə diqqət yetiririk, çünki bu model sistemlərdə ən çox öyrənilmişdir. Ağrısız ağrının müalicəsində təsirli olmasına baxmayaraq, uzun müddətli opiat istifadəsi ilə bağlı ciddi çətinliklər, tolerantlıq, fiziki asılılıq və asılılıqBallantyne və LaForge 2007). Reçeteyle satılan narkotik maddələrin və xüsusilə ağrıdan azad edilən opiyaların istifadəsi, son illərdə həm böyüklər, həm də yeniyetmələr ABŞ əhalisində (Compton və Volkow 2006; Mançikanti et al. 2010). Xroniki ağrı pozğunluğu üçün müalicə daha aqressiv hala gəldiyindən, opiatların tibbi istifadəsi da artaraq artırKuehn 2007). Xroniki ağrı müalicəsinin etikası və opiate dərmanları üzərində və ya istifadə potensialı müzakirə oluna bilər (baxmayaraq ki,Alanlar 2011), xroniki opiat istifadəsinin istenmeyen təsirlərə gətirib çıxaran nörodejmentlərə səbəb olacağı barədə heç bir sual yoxdur.

Əvvəllər opiatlara fiziki asılılıq və asılılıq birbaşa əlaqələndirilmiş hesab edilmişdir; Ancaq bu proseslər artıq beyin içərisində fərqli mexanizmlər və sxemlər vasitəsilə vasitəçilik edilirKoob və Le Moal 2001). Fiziki asılılıq narkotik dərhal çıxarıldıqda mənfi fiziki simptomlar (məsələn, tərləmə, qarın ağrısı, diareya) olaraq ortaya çıxır. Psixi Bozuklukların Teşhis ve İstatistiksel El Kitabında tanımlanan bağımlılık ya da madde bağımlılığı, sağlamlıq ve verimliliğe uzun süreli bir etki yaratır ve olumsuz sonuçlara rağmen uyuşturucuya başvurma ve alma zorunluluğu ile karakterize edilir. Bu əlavə fenotipinin bir hissəsi, lakin hamısı deyil, ehtimal ki, "psixoloji asılılıq", yəni dərmanların çəkilməsində baş verən mənfi emosional simptomları əks etdirir.

Bu nəzərdən keçirildikdə, katexolamin neyronları ilə zəngin olan iki beyin regionunda baş verən neuroadaptations və ya opiata səbəb olan plastisiyaya dair məlumatları müzakirə edirik: midibrin ventral tegmental içərisində dopaminergik nöronlar, opiate bağımlılığı və fiziki asılılıqda mühüm rol oynayırlar (VTA) və noradrenerjik nöronlarla əlaqələndirir. Bu mübahisədə bu bölgələrdə opiata səbəb olan plastisiyaya üç tip aiddir: sinaptik plastisitə - glutamateriqik və GABAerqik sinaptik ötürülmənin davamlı dəyişməsi (Dacher və Nugent 2011b; Luscher və Malenka 2011); Hüceyrəli siqnalizasiya kaskadlarında hüceyrəvi plastisit-homeostatik dəyişikliklər (Williams et al. 2001; Nestler 1992, 2004); və struktur plastisiyadan - nöronal morfologiyada uzunmüddətli dəyişikliklər (Russo et al. 2010). Beynin katekolaminergik neyronlarında bu üç növ plastisitin molekulyar determinantlarının müəyyən edilməsi digər əhəmiyyətli neyron substratiyalarda meydana çıxan plastisitə bir model kimi xidmət edir və analjezi üçün opiate bağımlılığı və ehtimal daha təhlükəsiz opiate dərmanları üçün daha yaxşı müalicələrin inkişafı üçün əsas ola bilər.

VENTRAL TEXNOLOGİYA ALANI

Fon

VTA mükafatdakı əsas rolu nəzərə alınanda narkotik maddə istismarında geniş tədqiq edilmişdir. VTA layihəsində Dopamin (DA) neyronları, çoxlu beyin bölgələrinə daxil olmaqla, nüvəli acumbens (NAc) daxildir.Di Chiara və Imperato 1988). Buna baxmayaraq, DA nöronları bu midbrenin nüvəsinin (60% -65%) görkəmli bir hissəsi olmasına baxmayaraq, GABA nöronlarının əhəmiyyətli bir hissəsi (30% -35%) və glutamateriqik nöronların təsvirləri 2% -3%) (Swanson 1982; Nair-Roberts və al. 2008; Sesack və Grace 2010). Ventral midbrain içərisində olan DA və GABA neyronları ümumiyyətlə NAc, prefrontal korteks (PFC) və amygdala (AMY) ibarət olan əsas çıxış strukturları ilə topoqrafik (orta tərəfdən) proqnozlaşdırırlar (geniş şəkildə Sesack və Grace 2010) (Əncir 1). VTA-nın əsas afferentləri arasında PFC, pedunculopontin və laterodorsal tegmentum (PPTg və LDT), eləcə də son zamanlardakı bir çox digər strukturlarGeisler et al. 2007). VTA-nın inhibitor girdisi daha az müəyyən edilir, lakin NAc, ventral pallidum və mesopontin rostromedial tegmental nüvənin (RMTg) girişləri bildirilmişdir (Sesack və Grace 2010). Bu günə qədər tədqiqat VTA-da DA neyronları və xüsusilə də NAc-a layihənin mükafatdakı bu proyeksiyanın kritik rolu səbəbindən qeyri-Nestler 2004).

Şəkil 1.  

VTA və LC və onların böyük afferent və efferent proqnozlarını əks etdirən kemirici beyin bir sagittal bölmə karikatura. VTA layihəsində limfik və kortikal strukturlara DAergic (qırmızı) və GABAergic (mavi) neyronları glutamateriqik (qara-daş, PFC) və GABAergik giriş (mavi-daş, NAc, VP) qəbul edir. LC-də Noradrenergik nöronlar (yaşıl) HIPP və PFC də daxil olmaqla bir çox bölgəyə innervatasiya edir və PGi-dən glutamaterqik daxil olurlar. Kısaltmalar: AMY, amigdala; HIPP, hipokampus; LC, locus coeruleus; NAc, nucleus accumbens; PFK, prefrontal korteks; PGi, nüvə paragigantosellularis; VP, ventral pallidum; VTA, ventral tegmental sahəsi.

Nöronal aktivlikdə kəskin şəfa səbəbli dəyişikliklər

NAc-da DA susuzluğunu artırmaq üçün VTA'ya kəskin morfin qabiliyyətini nəzərə alaraqLeone et al. 1991), işin əhəmiyyətli miqdarı VTA-da opiatların kəskin təsirlərini araşdırdı. Kəskin morfin VTA-da DA nöronların atəş dərəcəsini artırır (Gysling və Wang 1983). Bu təsir, ən azı qismən, morfinin G-ə bağlanması vasitəsi ilə meydana çıxıri / olokal GABA nöronlarına bağlı olan μ-opioid reseptorunu (MOR) bağlayaraq, DA nöronları üzərində fəaliyyətini və sonrakı GABA sürətini azaldır və DA nöronların disinhibasiyasına səbəb olurJohnson və Şimali 1992). Lakin erkən elektrofizyoloji işlərinin çoxunun şərhi VTA DA və GABA neyronlarının (ölçüsü, morfologiyası və elektrofizioloji xüsusiyyətləri ilə) yaxın fərqsiz təbiətini sübut edən sübutlarla mürəkkəbdir (Margolis et al. 2006), VTA neyronlarının daha dəqiq araşdırıldığını (məsələn, immunohistokimya, GFP müxbiri siçanlarının istifadə edilməsi və s.) müəyyənləşdirmək zəruriliyini aydınlaşdırdı. Bu baxımdan daha sonra müfəssəl müzakirə ediləcək bir nöqtə. Burada, əsasən narkotik maddələrin istifadəsi sahəsində ən çox öyrənilən mükafatlandırıcı effektlər istehsal etdiyi üçün, morfin kimi VTA-da MOR-da agonist kimi fəaliyyət göstərən opiatlara diqqət yetiririk. Lakin, k-opioid reseptorlarının (KOR) VTA DA neyronları üzərində də ifadə edildiyi və bu reseptorların aktivləşdirilməsinin DA nöronların atəş nisbətini birbaşa inhibe edə biləcəyi bilinir (Margolis et al. 2003), ehtimal ki, kappa agonistlərinin təcavüzkar təsirlərinə yardım edir. Opiatların həm VTA DA nöron aktivləşməsi, həm də inhibisyonu və mükafatlandırıcı və istismar təsirlərini meydana gətirmə qabiliyyəti maraqlıdır və bu "yin-yang" modulyasiyası və mükafatdakı endogen opioid peptidlərin rolu gələcək tədqiqatın mərkəzinə çevrilməyə layiqdir.

Akut Opiyatla İndiki Sinaptik Plastisite

Neyron fəaliyyətində dəyişikliklərə əlavə olaraq, kəskin opiatların yaratdığı sinaptik plastisitə haqqında bir çox məlumat var. Kokain və digər sui-istifadə olunan preparatlarla olduğu kimi, bir-birinə morfinin inyeksiya edilməsi α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolepropionik turşusu (AMPA) Nadministrasiyadan 24 saat sonra, DA-neyronlara glutamateriqik sinapsların uzun müddətli potensiasiyasına (LTP) uyğun olaraq metil-D-aspartik turşusu (NMDA) eksitatör postsinaptik cərəyanlar (EPSC)Saal et al. 2003). Keçən dövrdə kəskin morfin AMPAR reseptorunu (AMPAR) kokainə bənzər bir şəkildə yenidən bölüşdürməsini, xüsusilə də GluA2-lərin olmaması ilə AMPARsBrown və ark. 2010). Brown və ark. kəskin morfinə cavab olaraq artan düzəldici indeks və artmış sitoplazmik GluA2 AMPAR müşahidə edildi, selektiv kanalrhodposin 2 ifadəsindən istifadə edərək VTA-da DA nöronların birbaşa stimullaşdırılması nəticəsində təsirə məruz qaldıBrown və ark. 2010), birbaşa VTA içərisində DA fəaliyyətini / siqnalını glutamateriq tənzimləməsinə birbaşa təsir edir. Bu məlumatlar GluA1, lakin GluA2 deyil, VTA-dakı ov ekspresyonu heyvanların morfinin lokomotoru aktivləşdirən və ödüllendirici davranışlarına həssaslaşdıran əvvəlki işlərlə uyğun gəlir (Carlezon et al. 1997).

Kəskin opiatlar həmçinin VTA-da GABAerqik sinapslarda plastisiyaya təsir göstərir. Yüksək tezlikli stimullaşdırma LTQ-ni GABA terminallarında (LTPGABA) DA neyronlarından retrograd messenger kimi postsinaptik NMDA reseptorlarının (NMDAR) aktivləşdirilməsindən və nitrik oksidin (NO) sərbəstliyindən asılı olan bir təsiri olan VTA DA neyronlarıNugent et al. 2007). NO sonra GABA neyronunda guanilil siklaz (GC) fəaliyyətini artırır və artmış GABA sərbəstliyinə və LTPGABA. Bir dəfə morfin bir LTP inhibe edirGABA NO-GC-protein kinaz G (PKG) siqnal kaskadını kəsərək, normal inhibitor nəzarəti itkisinə səbəb olur (2 və 24 saatdan sonra 5 gündə deyil, XNUMX gün deyil)Nugent et al. 2007, 2009; Niehaus et al. 2010). Beləliklə, LTP-nin pozulmasıGABA kəskin opiatların VTA DA nöronal fəaliyyətini artırma qabiliyyəti üçün başqa bir mexanizm təmin edir.

Daha yaxınlarda VTA GABAerjik plastisiyanın başqa bir forması təsvir edilmişdir: DA nöronlara GABAerqik sinapsların uzun müddətli depressiyasıGABA) (Dacher və Nugent 2011a). Aşağı tezlikli stimullaşdırma (LFS), istikrarlı LTD istifadəGABA DA hüceyrələrində, LTP-dən fərqli olaraq, indüklənmişdirGABA, postsinaptically ifadə edildi və NMDAR-dan asılı deyildi. Bu təsir endokannabinoid siqnalından asılı deyil, lakin dopamin D2 reseptoru (D2R) antagonist sulpirid tərəfindən bloklandı. Maraqlıdır ki, LFS-lərin İT-lərinin qarşısını almaq üçün tək bir morfin inyeksiya kifayət idiGABA İdarəetmədən 24 saat sonra, morfinin VTA-da GABA plastisiyasını ikitərəfli tənzimləməsini təklif edirDacher və Nugent 2011a).

Xroniki Opiat Təşəbbüslü Sinaptik Plastisite

Kəskin opiatlarla meydana gələn sinaptik dəyişikliklər nisbətən yaxşı xarakterizə edilmiş olsa da, xroniki dəyişikliklər olmur. Bu günə qədər, hər hansı bir tədqiqat xroniki opiat administrasiyasına cavab olaraq ya gluatamateriq və ya GABAerjik plastisitədə dəyişiklikləri araşdırdıqda azdır. Bu, passiv və aktiv dərmanların idarə edilməsində fərqlərin olub-olmadığına dair məlumatların olmamasıdır, son dövrdə işlə təmin olunduğuna görə mühüm nəzərə alınmışdır ki, LTP-nin kokain özünü idarə etmədən (3 aya qədər) olan heyvanların VTA-nın davamlılığının yalnız şərti kokainin ifşa edilməsi (Chen et al. 2008).

Lakin, kəskin morfin kimi kronik morfin, DA nöronal aktivliyi artırdığı bilinir. Xroniki morfin şüasına baxdıqdan sonra in vivo qeydlərdə həm bazal atış dərəcəsi, həm də çəkilmə zamanı başlanğıc səviyyəsinə qayıdırlar.Georges et al. 2006). Bu, əvvəlki işdən fərqli olaraq, morfin çıxarılmış siçovullarda DA fəaliyyətinin davamlı azaldılmasını müşahidə etmişdir (Diana et al. 1995, 1999). Bu fərqlərin bir potensial səbəbi istifadə olunan idarəetmə üsuludur. Məsələn, Georges et al. tədqiqat əvvəlki Diana və ark. istifadə edilən xroniki artan doz paradigmindən çox fərqli bir farmakodinamik profilə malik olduğu göstərilən bir subkutan (s) davamlı azad pellet paradiqmasını istifadə etmişdir. tədqiqatlar. Daha əvvəl bildirildiyi kimi (Fischer et al. 2008), Son morfin pelletindən sonra 24 hr, qan morfin səviyyələri azaldılmır, zirvəyə nisbətən sabit qalır (~ 3000 ng / ml), xroniki injection model isə 10,000-də daha yüksək pik (~ 1 ng / ml) istehsal edir hr, 100 saatdan sonra 4 ng / ml-dən aşağı səviyyədə olan və 12 saat ilə süzülməmiş qan səviyyəsi ilə. Kəskin morfindan çəkilmə ilə başlayan Aİ atəş nisbətinin dəyişməsi, bazalın altına düşməsi və ya bazaltın altındakı azalma GABA sürümündeki dəyişikliklərdən asılıdır. Kronik morfindən çəkilmə, VTA DA neyronlarına GABA inhibitor postsinaptik cərəyanların (IPSC) və GABA sürətini artırır (Bonci və Williams 1997), yaxınlarda MOR-un təkrar emalına və siklik adenosin-5'-monofosfat (cAMP) siqnalınaMadhavan et al. 2010).

Araşdırmalar arasındakı fərqin digər bir potensialı, LC ilə müqayisədə VTA'nın heterojenliyidir (aşağıda göstərildiyi kimi). Yalnızca bir neçə hüceyrə tipinin (əsasən GABA ilə DA arasında) mürəkkəbliyi var, lakin hüceyrə növlərinin paylanması da rostral-caudal VTA oxlarıƏncir 2). Xüsusilə, DA-nın GABA neyronlarına nisbəti rostral VTA subregions (IFN, RL) kaudal subregions (PN, PIF) ilə müqayisədə daha yüksəkdir (Nair-Roberts və al. 2008). Bu fərq, morfinə bağlı davranış dəyişikliklərinə funksional bir aiddir. HSV-GluA1 overexpresyonu rostral VTA'ya enjeksiyona morfin mükafatını artırdı, lakin caudal VTA-nın təcavüzkar davranışına səbəb oldu, cAMP-cavab elementli bağlayıcı protein (CREB) və ya fosfolipaz C gamma (PLCγ) viral overrexpressiya təsiri də müşahidə edildiCarlezon et al. 2000; Bolanos et al. 2003; Olson et al. 2005). Bu fərq, rostral və caudal VTA-da DA nöronlarında kronik morfin səbəb olan cAMP cavab elementinin (CRE) bağlanmış transkripsiyası kimi rostral VTA-da qeyri-DA nöronlarında müşahidə olunmuşdurOlson et al. 2005). Ultrrastruktual tədqiqatlar belə rostral-caudal fərqləri təsdiq edir və müalicə rejimi və proyeksiya çıxışı əlavə mürəkkəbliyi təklif edir. GluA1 parabraxial (PBP) VTA-da bir morfin inyeksiya ilə tirosin hidroksilaz (TH) -pozitiv (DAergic) və TH-mənfi (ehtimal GABAerjik) dendritlərdə artmışdır. Əksinə, kronik morfin ilə PBP bölgəsinə əlavə olaraq paranigral (PN) VTA-da GluA1 artımı olmuşdurLane et al. 2008).

Şəkil 2. 

VTA içərisində hüceyrə və proyeksiyanın mürəkkəbliyi. DA (qırmızı) 'dan GABA (mavi) nöronlara nisbəti yüksək DA ilə VTA subnuclei arasında dəyişir: rostral lineer nüvə (RL) kimi daha çox rostral alt bölgələrdə müşahidə edilən GABA əmsalları paranigral (PN) və parainterfascicular (daha çox caudal subnuclei) PIF) bölgələri. Bundan əlavə, DA nöronal proqnozları, NAQ yanal qabığa (Lat Sh) proqnozlaşdırılan parabraxial nüvə (PBP) kimi daha çox lateral bölgələrlə fərqlənir, PN kimi medial bölgələr isə amygdala (AMY), prefrontal korteks (PFC) , NAc nüvəsi və NAc medial kabuğu (Med Sh). Məhdud işlər GABA nöron proqnozlarını araşdırdı; rostral PBP-də GABA nöronlarının PFC-yə güclü bir proqnozu var, lakin PFC layihəsi olan bir neçə rostral PBP DA neyronu var, lakin böyük kaudal DA PBP proqnozu var; bu PBP-PFC proyeksiya yalnız regionda müəyyən deyil, həm də nöronal-subtype xüsusi (ki,Lammel və digərləri. 2008). (İstifadə olunan hüceyrə sayılarıdır Nair-Roberts və al. 2008 və proqnozlar tərəfindən retrograd etiketleme işləri aparılır Lammel və digərləri. 2008.)

DA neyronlarının elektrofizioloji xüsusiyyətləri proqnozla fərqləndiyinə görə, son dövrlərdə VTA DA neyronları arasında onların çıxış bölgələrinə əsaslanan fərqlər böyük maraq doğurdu. NAc üçün proqnozlaşdırılan VTA DA nöronları mənim üçün daha kiçikdirh bazolateral amigdala (BLA) (proqnozlaşdırılan) nöronlardan daha çoxFord və digərləri. 2006) və NAc özü daxilində proqnozlarda fərqlər var, DA neyronları NAc yanal qabığa proqnozlaşdırırlar,h NAc medial shell layihəsi olan DA neyronlardan artıqLammel və digərləri. 2011). DA neyronlarının hərəkət potensialı (AP) müddəti proqnozla fərqlənir, çünki NAc proqnozlaşdırıcı DA nöronları ən uzun AP müddətinə malikdir, PFC proyeksiyalı nöron AP müddəti isə AMY-proqnozlaşdırma DA neyronları ən qısa müddətə (Margolis et al. 2008). Əhəmiyyətli olaraq, OPİAT-a cavabdehlik də proqnoz tipinə görə VTA-da fərqlənir: NAc-yə proqnozlaşdırılan DA nöronları BLOR-proqnozlaşdırıcı nöronlara nisbətən KOR agonistlərinə daha çox cavab verərkən, əks təsir MOR / delta (DOR) agonistinə BLA-nüvəli nöronlara daha çox təsir göstərənFord və digərləri. 2006). Bu, bir KOR agonisti olaraq, GABA-nın daha çox inhibisyonuna səbəb olaraq presynaptically-mediated opiate effektlərinə tərcümə edilmişdirA BLA'ya proqnozlaşdırılan DA neyronların IPSC'ləri, GABA-nın daha çox KOR agonist-mediated inhibisyonu olduğu haldaB NAc-yə proqnozlaşdırılan nöronlarda IPSCFord və digərləri. 2006). Bundan əlavə, DA neyronları üzərində həyəcan sintezlərinin modulyasiyasına proqnozdan asılı olaraqLammel və digərləri. 2011). Lammel və həmkarları (2011) AMP / NMDA nisbəti NAc-yə proqnozlaşdırılan DA neyronlarında kokainlə artdığını, lakin PF-ə proqnozlaşdırılan DA nöronlarında olmadığını aşkar etdi. Buna baxmayaraq, AMP / NMDA nisbəti DAc-larda artan stimulusa (hindpaw formalin enjeksiyonu) cavab olaraq PFC-ə yüksəlmişdir, bu da NAc yanal qabığa proqnozlaşdırılan DA neyronlarda müşahidə olunmuşdur, lakin NAc-yə proqnozlaşdırılan DA nöronlarında yoxdur Bu proyeksiya hədəfinin alt hissələrində cavab olaraq heterogenliyini göstərən medial qövsLammel və digərləri. 2011). Aydındır ki, bu tədqiqatlar göstərir ki, həm də kəskin və kronik opiatlarla baş verən sinaptik adaptasiyaların daha ətraflı öyrənilməsi tədqiq olunan DA nöronların çıxışı barədə məlumatları inteqrasiya etməlidir. Neyron və proyeksiya spesifik üsulların inkişafı bu heterojen bölgədə xüsusi modulyasiya etməyə imkan verərək, bu məsələləri aydınlaşdırmağa xidmət edəcəkdir.

Opiate-səbəb struktur və hüceyrə plastiklik

Uyuşturucuya bağlı struktur plastisitenin sinaptik və davranış dəyişikliyinə uyğunluğu yaxınlarda nəzərdən keçirilmişdir (Russo et al. 2010). Bu günə qədər struktur plastisitənin ən çox işi VTA hədəf bölgələrində omur morfologiyasında və ya nöronların dendritik dallaşdırılmasında dəyişiklikləri araşdırdı, amma laboratoriyamızda kronik opiat administrasiyası, VTA DA nöron soma ölçüsünün dəyişməsi üçün başqa bir struktur adaptasiya araşdırıldı. Əvvəlcə siçovul VTA DA nöronun səth sahəsi xroniki, lakin kəskin olmayan, morfin verilməsinə cavab olaraq xNUMX% azaldığını müşahidə etdik (Sklair-Tavron et al. 1996). Bu təsir VTA-da DA nöronları üçün xüsusi idi, TH-mənfi hüceyrələr (ehtimal GABAergic) olaraq dəyişdirilməmişdir. Bundan əlavə, bu dəyişiklik sistemik naltrekson tərəfindən məhdudlaşdırıla bilər və MOR siqnalının tələb olunduğunu və VTA-da yerli beyindəki neyrotrofik faktorun (BDNF) infüzyonunun da azalmasına mane olur və nörotrofik siqnalın azalması morfoloji dəyişikliyə səbəb ola bilər. Əhəmiyyətli olaraq, VTA DA nöron soma ölçüsündə bu azalma erinanın kronik tətbiqi ilə yanaşı morfin (Russo et al. 2007), passiv və özünü idarə edən protokollarda (Spiga et al. 2003; Çu et al. 2007; Russo et al. 2007), və növlər arasında, son zamanlarda bu effektin siçan və postmortem toxumasında insan qəhrəmanlarının ittihamçılarından xarakterizə etdiyi kimi (Mazei-Robison və digərləri. 2011). Follow-up tədqiqatları VTA DA nöron ölüm və ya yaralanma heç bir sübut tapılmadı (Sklair-Tavron et al. 1996; Russo et al. 2007) xroniki morfin idarəsindən sonra 14 gün ərzində hüceyrə həcminin azalması davam edir, lakin 30 günə qədər qayıdır. Bu zaman xətti mükafat tolerantlığını əks etdirir (Russo et al. 2007), təkrarlanan dərman istifadəsi dərmanın mükafatlandırıcı təsirini azaldır və insanlarda göründüyü kimi dərman qəbulunun artmasına gətirib çıxarır (O'Brien 2001).

BDNF, kronik morfinə bağlı struktur dəyişikliyini xilas edə biləcəyini nəzərə alaraq, aşağı akış neyrotrofik siqnal yollarının bu struktur plastisiyaya vasitəçilik etdiyini araşdırmaq istədi. BDNF səviyyəsinin xroniki opiate administrasiyasına cavab olaraq VTA-da özlərini dəyişdirdiyinə dair bəzi mübahisələr var (baxmayaraq ki,Numan et al. 1998; Çu et al. 2007; Koo et al. 2010), BDNF-dən aşağıdakı üç əsas sinyal yolları: PLCγ, fosfatidilinositol 3'-kinaz (PI3K) və mitogen-aktivləşdirilmiş protein kinaz (MAPK)Russo et al. 2009). Kronik morfin PLCy yolunun fəaliyyətini artırır (Wolf et al. 1999, 2007), azalmış insulin reseptor substratı-3 (IRS2) və fosfo-AKT səviyyəsi ilə ölçüldüyü kimi PI2K yolunun fəaliyyətini azaldır (Wolf et al. 1999; Russo et al. 2007; Mazei-Robison və digərləri. 2011) və ekstrasellüler əlaqəli protein kinazın (ERK) artan fosforilasyonu və katalitik fəaliyyəti ilə ölçüldüyü üçün MAPK siqnalını artırırOrtiz et al. 1995; Berhow və digərləri. 1996; Liu et al. 2007). Virusla əlaqəli oversekspression istifadə edərək, morfoloji dəyişikliyə öz təsir göstərən PI3K sinyalində xroniki morfin səbəbli dəyişiklik olduğunu təsbit etdik.: dominant-mənfi IRS2 (IRS2dn) və ya AKTdn'yi aşkara çıxarmaq, VTA DA soma ölçüsünü azaltmaq üçün kifayət idi, vahid tipli IRS2-in aşırı ekspresyonu, morfine bağlı azalma və konstitusional aktiv AKT'nin (AKTca) aşırı ekspresyonunun artmasına səbəb oldu (Russo et al. 2007; Mazei-Robison və digərləri. 2011). Əksinə, ya PLCγ ya da ERK'ların ov ekspresyonu VTA DA soma ölçüsünü dəyişdirmək üçün kifayət etmədi (Russo et al. 2007). Vacibdir ki, IRS2-ın aşırı ekspresyonu morfin mükafat toleransını qarşısını ala bilib, davranış reaksiyasında struktur plastisitə rol oynayırdı.

Bizim son işimiz bu struktur dəyişikliyinin xroniki opiatlar tərəfindən yaranan fəaliyyət dəyişiklikləri ilə sıx bağlı ola biləcəyini göstərir. Georges et al. Tərəfindən in vivo tədqiqat kimi. yuxarıda müzakirə etdiyimiz kimi, VTA DA atəş dərəcəsi eyni vaxtda artdı ki, bu da kronik morfinə məruz qalan sümüklərdə soma ölçüsünün azaldılmasıdır (Mazei-Robison və digərləri. 2011).

Lakin, in vivo cyclic voltammetry ilə ölçüldüyü kimi, NAc-ə DA çıxışının həqiqətən azaldıldığını gördük, bu, mesolimbik mükafat dövründə normal aktivləşdirmə və çıxışda bir fasilə təklif edir.

Biz də bu nəticəni xarakterizə etdik və DA soma ölçüsünü azaltmaq üçün kifayət edən VRS-də IRS2dn overexpression olduğunu, DA çıxışını NAc-ə azaldığını və bir neçə K+ kanal alt birləşmələri, kronik morfinə bənzər bir şəkildə.

IRS2 / AKT-dən kronik morfin səbəbli neyrodukontaktlara vasitəçilik edən siqnal yollarını müəyyən etmək üçün səylərimizdə rapamisin (mTOR) kompleksi 1 (mTORC1) sinyalinin memeli hədəfinin hücresel inkişafda yaxşı qurulmuş bir yol olduğunu müşahidə etdik , əslində kronik morfin ilə artırıldı. Əksinə, mTOR kompleksi 2 (mTORC2) sinyalizasyonunun azaldığını müşahidə etmişik ki, göstərdiyimiz soma ölçüsündə və nöronal fəaliyyətdə morfin səbəbli dəyişikliklər üçün lazımlı və kifayətdir. Xüsusilə, mTORC2'un əsas komponentli protein olan mTOR (Rictor) 'in rapamisin-həssas yoldaşı olduqca geniş şəkildə təsbit etdiyini, soma ölçüsündə azalmanın qarşısını almaq üçün kifayət idi və DA-neyron atəş nisbətinin bir hüceyrə-avtonom şəkildə artmasına mane oldu: yalnız VTA-da olan Rictor'ün aşırı eksprese ettiği DA hücreleri zayıflatılmış bir atış oranına sahipken, yaxın DA hücreleri artış gösterdi. Bu, DA neyronlarına aid olan dəyişikliklərin siqnalının xroniki opiatlar tərəfindən əmələ gələn həyəcan salan dəyişikliklərə vasitəçilik edə biləcəyini, ehtimal ki, GABA-nın AKT modulyasiyasını dəyişdirərəkA cərəyanlar (Krishnan et al. 2008) və ya K ifadəsidir+ kanallar (Mazei-Robison və digərləri. 2011) (Əncir 3). IRS2 overexpresyonu ilə olduğu kimi, mTORC2 aktivliyinin dəyişməsi mTORC2 fəaliyyətinin morfin mükafat davranışı ilə əlaqədardır, mTORC2 aktivliyinin azalması morfin şərti yerin üstünlükünü (CPP) azaldığına baxmayaraq, mTORCXNUMX aktivliyinin artırılması CPP'yi aşağı dozda morfin verməməyə kifayət etmədiyini, nəzarət heyvanlarının yerləşdirilməsi.

Şəkil 3. 

Kronik morfin VTA DA soma ölçüsünü azaldır, lakin NA sinəsinə DA ötürülməsi azalırken, nöronal excitability artırır. Morfinin xalis təsiri daha az cavab verən mükafat yoludur, yəni mükafat tolerantlığıdır. VTA'daki IRS2-AKT sinyalizasyonunun (mavi) aşağı tənzimlənməsi kronik morfinin soma ölçüsünə və elektriksel uyanıklığa təsirini təmin edir; heyecan verici təsir QABA-nın azalması ilə əlaqələndirilirA cərəyanlar və K+ kanal ifadə. VTA'daki mTORC2 fəaliyyətinin morfin səbəbli aşağı tənzimlənməsi bu morfinə bağlı morfoloji və fizioloji uyğunlaşma və mükafat tolerantlığı baxımından da vacibdir. MTORC2-dan fərqli olaraq, kronik morfin mTORC1 aktivliyini (qırmızı) artırır ki, bu da bu morfinə səbəb olan uyğunlaşmaları təsir göstərmir. Xroniki morfin də NAc-ə DA çıxışını azaldır, həm də dendritik dalqalanma azalır və NAc-də orta sürətli GABA neyronları üzərində dendritik spinlərin sayını azaldır, həm də mesolimbik dövrədə normal DA siqnalını basdırır.

Soma ölçüsünün dəyişməsi VTA-da xroniki opiatlar tərəfindən yaranan yeganə struktur adaptasiya olma ehtimalı yoxdur. Əvvəllər xroniki morfinə məruz qalmış siçovulların NAc orta spiny nöronların dallaşdırılmasının azalmış dendritik bel damarı və dendritik mürəkkəbliyi nəzərə alınmaqlaRobinson və Kolb 1999; Robinson et al. 2002), dendritik dəyişikliklərin də VTA DA nöronlarında meydana gəldiyini gözləyirik. VTA dendritik arxitekturasında dərmanla bağlı dəyişiklikləri araşdırdığına görə, bir işin yalnız bir iş olduğu üçün, onurğa morfologiyası dəyişmələrini xarakterizə etmək üçün cari işlər aparılır. Bu tədqiqat, kəskin kokain enjeksiyasına cavab olaraq, VTA nöronun bir alt tipində dendritik bel yoğunluğunda bir artım olduğunu göstərir, eyni alt tip NMDA / AMPA nisbətiSarti et al. 2007). Əvvəlki işimizdən alınan məlumatlarda, VTA DA proseslərinin uzunluğu xroniki morfin ilə müalicə olunan sümüklərdə (~ 30%) azalıb (Sklair-Tavron et al. 1996), VTA DA arxitekturasında qlobal dəyişikliklərlə uyğun gəlir. Bu dəyişiklik, əvvəlcədən xəbərdar olduğumuz kimi, VTA-da akroloal nəqliyyat və nöroforilat proteinlərinin səviyyəsinin azaldığını bildirmişdir.Beitner-Johnson et al. 1992, 1993), kronik morfinin də aksonal struktur və funksiyaya təsir göstərdiyini irəli sürür. Yuxarıda qeyd olunan VTA DA neyronlarında regional və proqnozlaşdırıcı mürəkkəbliyi nəzərə alaraq, biz bu struktur dəyişikliklərinin flüoresan retrograd tracer istifadə edərək, VTA DA nöronlarının müəyyən bir alt hissəsində yaranmadığını araşdırırıq. Bu məlumatlar kronik opiatlar və müvafiq çıxış dövrələrinin yaratdığı struktur və elektrofizioloji dəyişmələri anlamaq üçün vacibdir.

Əvvəllər qeyd edildiyi kimi, həm molekulyar, həm də elektrofizioloji bir neçə tədqiqat xroniki opiat idarəsinin VTA-da cAMP-CREB yolunu aktivləşdirdiyini sübut etdiBonci və Williams 1997; Olson et al. 2005; Madhavan et al. 2010). Bundan əlavə, mikroarray tədqiqatı xroniki morfinə cavab olaraq VTA-da baş verən gen ifadəsində qlobal dəyişiklikləri müəyyənləşdirdi (McClung et al. 2005). İndi bu neuroadaptations hücum spesifikliyi daha yaxşı müəyyən etmək və onların funksional nəticələri təsvir etmək üçün iş artıq lazımdır. Bundan əlavə, VTA üzərində işlərin əksəriyyəti DA neyronlarda baş verdiyi ehtimal edilən opiate-induced nöroyaptamalara diqqət yetirərkən, VTA-nın GABAerjik nöronlarda baş verən dərman preparatlı plastisiyanı araşdırmaq vacibdir, bu da opiat hərəkətinin başlanğıc hədəflərindən biridir bu beyin bölgəsi.

LOCUS COERULEUS

Fon

LC beynində norepinefrin (NE) - nöronların yerləşdiyi əsas yerdir (Dahlström və Fux 1965). Daha əvvəl nəzərdən keçirildiyi kimi (Aston-Jones və Bloom 1981a; Aston-Jones et al. 1991b; Berridge və Waterhouse 2003; Van Bockstaele və digərləri. 2010), LC demək olar ki, yalnız NE nöronlardan ibarət diskret, kompakt, homojen bir nüvədir. LC üçün əsas girişlər medullar nüvəsi paragigantosellularis (PGi) və nüvənin prepositus hipoglossusundan ibarətdir və LC çıxıntıları forebrain, beyin sümüyü, brainstem və spinal kord (Əncir 1) (Berridge və Waterhouse 2003). LC neyronal fəaliyyəti həm əsasən, həm də stimullara cavab olaraq yüksək sinxronikdir (Foote et al. 1980; Aston-Jones və Bloom 1981b; Aston-Jones et al. 1991a; Ishimatsu və Williams 1996). LC neyronları özbaşına aktivdir (Williams et al. 1991) və onların aktivasiyası cortex və hippocampus, o cümlədən bir neçə forebrain bölgələrində NE yayılmasına səbəb olur. LC əsasən, qeyd olunan məhdud sinaptik plastisiyaya malik bir relyasiya nüvəsi kimi xidmət edir, baxmayaraq ki glutamat afferents LC aktivitesini, xüsusən PGi (Ennis et al. 1992). LC neyronları opioid reseptorlarının üç əsas növünü ifadə edirlər: MOR, DOR və KOR, ayrı-ayrı paylanması ilə, baxmayaraq ki, VTA ilə olduğu kimi müzakirəmiz opiate asılılığa və bağımlılığına ən çox aid olan MOR ilə məhdudlaşır.

Opiate-səbəbli Hücresel Plastisite

LC-də ənənəvi sinaptik plastisiyadan (yəni LTP və LTD) heç bir sübut yoxdur, baxmayaraq ki, yaxşı təsvir olunan hüceyrə plastisiyası var. LC-nin unikal xüsusiyyəti, xroniki opiatlara in vivo reaksiyaların bir çoxunun tək-hüceyrə səviyyəsində recapitulated və tədqiq edilə bilər ki,Nestler et al. 1994; Nestler və Ağacanian 1997; Nestler 2004). Opiatların (məsələn, morfin) MOR-ə bağlanması adenilil siklaz (AC) aktivliyinin azalmasına və cAMP sinyalizasyonuna (Duman et al. 1988). MOR-ə opiatların kəskin bağlanması LC neyronların peysemaker aktivliyini azaldır, əsasən, G-proteinli qapalı içəri düzəldən K+ (GIRK) kanalları (Williams et al. 1982; Torrecilla və digərləri. 2002). Lakin, xroniki opiate administrasiyası ilə cAMP yolunun yuxarı tənzimləməsindən ötəri həm atış dərəcəsi, həm də cAMP sinyalleri bazara qayıtdıqda tolerantlığıAghajanian 1978; Duman et al. 1988; Nestler və Tallman 1988; Guitart və Nestler 1989; Kogan et al. 1992; Ivanov və Aston-Jones 2001). Xroniki opiat administrasiyası (yəni, cAMP yolunun yuxarı tənzimlənməsi) tərəfindən əmələ gələn bu plastisiyadan asılılığın və geri çəkilmənin (cAMP fəaliyyətində böyük artımla birlikdə LC nöronlarının atəş dərəcəsi əhəmiyyətli dərəcədə artdıqda,Əncir 4) (Aghajanian 1978; Rasmussen et al. 1990).

Şəkil 4.  

LK-da opam tolerantlığı və asılılıq mexanizmi kimi cAMP yolunun yuxarı tənzimlənməsi. yuxarı paneli, Opiates cAMP yolunun funksional fəaliyyətini (cAMP və cAMP-asılı protein fosforilasyon səviyyələri ilə göstərilən) kəskin şəkildə inhibə edir. Davamlı opiata məruz qalması ilə cAMP yolunun funksional fəaliyyəti tədricən bərpa olunub və opiatın çıxarılmasından sonra (məsələn, opioid reseptor antaqonist naloxon administrasiyası ilə) nəzarət səviyyəsindən çox yüksək olur. CAMP yolunun funksional vəziyyətindəki bu dəyişikliklər opiatların xroniki tətbiqinə cavab olaraq adenilil siklazların (AC) və protein kinaz A (PKA) induksiyası vasitəsi ilə həyata keçirilir. Bu fermentlərin induksiyası xroniki opiata məruz qalma zamanı (tolerantlıq və asılılıq) və opiatın çıxarılmasında müşahidə olunan cAMP yolunun aktivləşdirilməsində baş verən cAMP yolunun funksional fəaliyyətində tədricən bərpa edir. Alt paneli, Opiates, daxili içi düzəldən K-nın keçirilməsini artıraraq LC nöronlarını kəskin şəkildə inkar edir+ kanalın G alt tipləri ilə əlaqələndirilməsi vasitəsiləi / o və ehtimal ki, bir Na azalması ilə+G ilə bağlanma yolu ilə müstəqil daxili cərəyani / o və AC-nin ardıcıl inhibisyonu, PKA-nın fəaliyyət səviyyəsinin azaldılması və məsul olan kanalın və ya nasosun fosforiliyasını azaldır. CAMP yolunun qadağan edilməsi də bir çox digər zülalın fosforiliyasını azaldır və bununla da çoxsaylı digər nöronal proseslərə təsir göstərir. Məsələn, LC fonksiyasında uzun müddətli dəyişikliklərin bir hissəsini başlayan cAMP cavab elementli bağlayıcı protein (CREB) fosforilyasiya vəziyyətini azaldır. Morfin kronik müalicəsi ACI, ACVIII, PKA katalitik (cat.) Və tənzimləyici subunitlərin və CREB və tirosin hidroksilaz (TH) (qırmızı oxlarla göstərilmiş) daxil olmaqla bir neçə fosfoprotein səviyyəsini artırır. Bu dəyişikliklər narkotik maddə asılı dövlətin dəyişmiş fenotipinə kömək edir. Məsələn, LC nöronların daxili həyəcanını cAMP yolunun və Na+bu neyronların göstərdiyi tolerantlığa, asılılığa və çəkilməsinə kömək edən daxili müstəqil cərəyan. ACVIII və TH-nin tənzimlənməsi CREB vasitəsi ilə həyata keçirilir, ACI və PKA subunitlərinin up-tənzimlənməsi qeyri-müəyyən, CREB müstəqil mexanizm vasitəsilə meydana çıxır.

Bu adaptasiya ACAMNUMX / 1 (daxil olmaqla) cAMP yolunda bir neçə siqnal zülalının yuxarı tənzimlənməsi vasitəsi ilə vasitələndirilir.Matsuoka et al. 1994; Lane-Ladd et al. 1997; Zachariou et al. 2008), cAMP-bağlı protein kinaz (PKA) (Nestler və Tallman 1988), CREB (Guitart et al. 1992; Shaw-Lutchman et al. 2002; Han və digərləri. 2006), TH və BDNF - həm aşağıda CREB hədəfləri (Guitart et al. 1989; Akbarian et al. 2002). Xroniki opiatlar da LC-də GIRK2 / 3 ifadəsiniCruz et al. 2008) və mikroarray analizi ilə ortaya qoyulan çox sayda başqa genMcClung et al. 2005). Bundan əlavə, yaxınlarda LC dilim mədəniyyət modelindən istifadə edərək, LC nöronların kronik opiatlar tərəfindən törədildiyi intrinsik elektriksel aktivliyin LC NE neuronlarının MOR-in doğrudan aktivasiyasına səbəb olduğu və daxili homeostatik adaptasiyaCao et al. 2010). Bu yanaşma, hem kalp pilleri aktivitesinde hem de LC atış hızında morfin ile bağlı artışta CREB üçün çox mühüm rol oynadıHan və digərləri. 2006; Cao et al. 2010), NE neyronları ilə əlaqəli CREB-in erkən inkişaf nöqtəsi olan siçanlarda da müşahidə olunan bir təsirParlato et al. 2010). Nəhayət, LC neyronal atəşin aktivləşdirilməsi və artan atəşə vasitəçilik edən cAMP-CREB yolunun çoxsaylı tədqiqatlarında fiziki opiatın çəkilməsinin bir neçə simptomuna vasitəçilik etmək üçün zəruri və kifayət qədər göstərilmişdir (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han və digərləri. 2006).

Burada açıqlanan opiate-inaktiv plastisitenin əksəriyyəti LC NE nöronları üçün xüsusi olaraq qəbul olunmasına baxmayaraq, xroniki morfinin LC-yə eksitativ təsirini təsir edə biləcəyinə dair bəzi sübutlar mövcuddur, çünki morfinə müalicə olunmuş siçanlardan dilimlərdə spontan EPSC tezliyində artım var (Torrecilla və digərləri. 2008). Əlavə olaraq, LC-də morfinin çıxarılmış sıçanlarda in vivo glutamat və aspartat salınması artmışdır və LC-də həyəcanlanmış amin turşusu antagonistlərinin lokal tətbiqində LC aktivliyindəki çəkilmə ilə bağlı artımın qismən qismini bloklaşdırırAkaoka və Aston-Jones 1991; Ağayevanın et al. 1994).

LC neyronlarda və LC nöronal fəaliyyətində cAMP-CREB-də dəyişikliklərin opiate çəkilmə davranışlarına vasitəçilik etməsinin olub-olmadığına dair bəzi mübahisələr qalır. Məsələn, LC pozğunluqları və ya LC NE nöronlarında CREB aktivliyinin inkişaf nöqtəsi, çəkilmə simptomlarınıChristie et al. 1997; Parlato et al. 2010). Əksinə, biz cAMP yolunun və ya böyüklər heyvanlarının LC-də aktivliyinin modullaşdırılması mütəmadi olaraq bir neçə çəkilmə davranışını (Lane-Ladd et al. 1997; Punch et al. 1997; Han və digərləri. 2006). İnanırıq ki, bir neçə əsas mülahizələr fərqli tapıntıları izah edir. Birincisi, LC fiziki opiata asılılıq və çəkilmə üçün vacib olan bir neçə beyin sahəsindən biridirKoob və Le Moal 2001). Lezyonlu LC olan heyvanların hələ də digər neyron substratlara daha çox güvənərək vasitəçilik etdiyi dərin fiziki asılılığı inkişaf etdirmək təəccüblü deyil. İkincisi, LC-də (məsələn, PKA aktivatorlarının və ya inhibitorlarının lokal infuziyası) cAMP yolunun fəaliyyətini manipulyasiya etmək üçün istifadə olunan bəzi vasitələrin bu bölgədə glutamateriqik afferentlərə təsir göstərməsi üçün istifadə olunan bəzi vasitələr də çox faydalıdır (bu da cAMP yolunun yuxarı- tənzimləmə) kronik morfindən sonra (Nestler 1992; Christie et al. 1997). Üçüncüsü, bu glutamateriqik afferentlərin olacağı ehtimalına baxmayaraq, LC NE neuronlarına aid olan plastisitenin də iştirak etdiyi sual olunmadığı üçün, adult LC-dən (afferent sinir terminallerinə təsir göstərə bilməyən) Lokal nekrozu morfinə səbəb olan artmış excitability LC NE neuronları və geri çəkilməsini azaldar (Cao et al. 2010; V Zachariou və EJ Nestler, çıxılmaz). Konvensiyalı knockout siçanlarında bu neyronlardan CREB zərbəsinin təsirinin olmaması (Parlato et al. 2010) erkən knockout modellərinin istifadəsini çətinləşdirən inkişaf kompensasiyalarına diqqət yetirir və böyüklər üçün plastisiyanı öyrənərkən tam fərqli yetkin beyində gen manipulyasiyalarının istifadə edilməsinin vacibliyini vurğulayır.

Beləliklə, eksperimental sübutların bir zənginliyi, opiate fiziki asılılığının inkişafında LC NE nöronlarında daxili homeostatik plastisitenin bir mexanizmi kimi cAMP-CREB yolunun tənzimlənməsini təşkil edir. Bu işin LC üzrə tarixi əhəmiyyətini vurğulamaq da vacibdir, çünki beyində opiatların uzunmüddətli hərəkətləri üçün nümunəvi bir sistemdir: LC-nin bu əvvəlki araşdırmalarına əsaslanaraq cAMP-CREB-in tənzimlənməsi yolun bundan ötəri mərkəzi və periferik sinir sistemlərinin çoxsaylı bölgələrində opiat tolerantlığının, asılılığının və çəkilməsinin ortaq mexanizmi olduğu və narkotik maddə asılılığının molekulyar əsasının ən yaxşı qurulan modellərindən biri olduğunu göstərmişdirNestler 2001, 2004).

OPIATE-TƏDBİRLİ STRUKTURAL PLASTİKLİK

Xroniki opiate administrasiyasına cavab olaraq, bu günə qədər LC nöronlarında struktur plastisiyanın təsviri olmayıb. Hal-hazırda VTA-da DA nöronlarında müşahidə edilən dəyişikliklərə bənzəyən bu neyronlarda hər hansı bir soma ölçüsündə dəyişiklik baş verdiyini qiymətləndiririk. Bununla belə, iki cür dəlil bu dəyişikliklərin LC-də müvafiq ola bilməyəcəyini göstərir. Birincisi, VTA-dan fərqli olaraq kronik morfindən sonra LC-də normal aksonal nəql və nörofilament zülallarının səviyyələri müşahidə olunmuşdurBeitner-Johnson et al. 1992; Beitner-Johnson və Nestler 1993), nöron quruluşunun trofik dəstəyinə təsir göstərə bilməyəcəyini düşünür. İkincisi, atəş dərəcəsinin artması soma ölçüsündəki dəyişikliklər üçün vacib bir iştirakçı olduğunu göstərir, LC və VTA-da atəş nisbətlərinin opiat tənzimlənməsi arasında fərqlər ola bilər. Yəni, VTA-da opiates kəskin və xroniki şəkildə dilimlərdə və in vivoda atəş nisbətini artırır və biz atəş nisbətinin bu artım nəticəsində təsadüfi bir hüceyrə ölçüsünü müşahidə edirik. Bu artan nisbət, sonra opiatdan çıxarılan heyvanlarda normal səviyyədən normalləşir və ya hətta azalır. Çünki öz işimizdən dəlil var (Russo et al. 2007), və qeyriləri (Spiga et al. 2003), atəş nisbəti azaldıqda, soma ölçüsünün də azaldığı, morfoloji dəyişikliyin indüksiyasına və ya saxlanmasına vacib olan atəş dərəcəsinin ilkin sürətlə artması ola bilər. Əksinə, LC neyronal fəaliyyəti morfin idarəsi ilə kəskin şəkildə azalır, in vivo xroniki idarəetmə ilə başlanğıc səviyyələrinə doğru gəlir və yalnız opiatın çəkilməsində normal səviyyədən yuxarı qalır. (Bu in vivo müşahidələr artan atış dərəcəsi və cAMP-CREB yolunun up-tənzimlənməsi xroniki morfin müalicə [bağımlı] dövlət, çəkilmədən baş verən beyin dilim mədəniyyətlərində baş verənlər fərqlənir [Cao et al. 2010). Bu mülahizələr göstərir ki, kronik morfin in vivo LC neyronların struktur plastisiyasında dəyişiklik yarada bilməyəcək, morfindan çəkilmə ola bilər. Bu fikri dəstəkləyən LC-nin mikroarray tədqiqatımızın nəticələrinə görə, hüceyrə böyüməsi və strukturu ilə əlaqəli bir neçə gen xroniki morfin ilə azaldılıb və ya dəyişmir, lakin çəkilmə iləMcClung et al. 2005). LC nöronların erkən CREB nekrozu nöron ölçüsünü dəyişməməsi, lakin bazal aktivliyi azaldığına görə LC nöronlarının bazal atəş dərəcəsində uzun müddət azalması soma ölçüsünü dəyişdirmək üçün kifayət deyil (məlumdur)Parlato et al. 2010). Lakin, biz də K eksklyuziv zaman VTA DA soma ölçüsü bir fərq aşkar deyil+ atış dərəcəsini azaltmaq üçün kanalMazei-Robison və digərləri. 2011), Parlato et al. müşahidələr morfin çıxarılması ilə bağlı dəyişikliklərin mümkünlüyünü maneə törədir. Buna baxmayaraq qeyd etmək lazımdır ki, iki beyin regionu arasında atəş dərəcəsinin dəyişməsinə vasitəçilik mexanizmi çox fərqlidir, AKT siqnalının dəyişməsi ilə, GABAA cərəyanlar və K+ VTE-də və CCL-ə aid olan cAMP-CREB siqnalizasiyası ilə əlaqəli kanal ifadə.

SONUQ ƏSƏRLƏRİ

Birlikdə, VTA və LC-dən verilən məlumatlar, opiate dərmanların beynin katekolamin neyronlarına və bu bölgələrdə digər nöronal növlərə təsirinin davamlılığını təmin edən sinaptik, hüceyrəli və struktur plastifikasiyadakı kompleks və əhəmiyyətli dəyişiklikləri göstərir və bu da dərman mükafatına və asılılığına təsir göstərir . Hər iki bölgədə kəskin opiat hərəkətləri və LC-də xroniki opiate hərəkətləri olan plastisitə olduqca yaxşı xarakterizə olunur, baxmayaraq ki, VTA-da xroniki opiate administrasiyası ilə müşayiət olunan plastisiyanı birdən çox hüceyrə növləri arasında fərqlər ilə müqayisə etmək üçün gələcək tədqiqatlar tələb olunur və tək bir hüceyrə növü üçün hətta birdən çox giriş-çıxış naxışına daxildir. Bu cür irəliləyişlər opiatların bu beyin bölgəsinə mükafat və nəhayət asılılığı idarə etmək üçün necə təsir etdiyini daha yaxşı başa düşməyə kömək edəcəkdir. VTA və LC-də opiatların yaratdığı uzunmüddətli adaptasiyaların belə bir anlayışı yalnız opiata asılılığın və asılılığın etiyolojisinə dair biliklərimizi deyil, yeni terapevtik müdaxilələri izah etməyə kömək edəcəkdir.

Minnətdarlıq

AJ Robison və Jessica Ablesə bədii köməyinə görə təşəkkür edirik.

Dəyişikliklər

REFERANSLAR

  1. â † μ
    Ağayevan GK. 1978. Locus coeruleus nöronların morfinə olan tolerantlığı və klonidin tərəfindən geri çəkilmənin reaksiyası. təbiət 276: 186-188.
  2. â † μ
    Ağayan GK, Kogan JH, Moqaddam B. 1994. Opiate çıxarılması lokus coeruleus ildə glutamat və aspartate efflux artırır: Bir in vivo microdialysis tədqiqat. Brain Res 636: 126-130.
  3. â † μ
    Akaoka H, ​​Aston-Jones G. 1991. Lokus coeruleus nöronların geri çəkilmə-səbəbli hiperaktivliyini artıran həyəcanlandıran eksitatör amin turşusu girişi əsasən vasitəçilik edir. J Neurosci 11: 3830-3839.
  4. â † μ
    Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ və digərləri. 2002. Beyin törəməsi olan nörotrofik amil, noradrenergik nöronların opiyata bağlılıqlı plastisitasiyası üçün vacibdir. J Neurosci 22: 4153-4162.
  5. â † μ
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981a. Norepinefrin tərkibli locus coeruleus neyronların siçovullarda hərəkət etməsi yuxu oyanma dövründə dalğalanma gözləyir. J Neurosci 1: 876-886.
  6. â † μ
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981b. Norepinefrin tərkibli locus coeruleus neyronları siçovulların davranışında qeyri-zəhərli ekoloji xəbərdarlıqlara xüsusi cavab verir. J Neurosci 1: 887-900.
  7. â † μ
    Aston-Jones G, Chiang C, Alexinsky T. 1991a. Noradrenerjik yer lokusunun sümük və maymunlarda davranışında neyronların axıdılması, həssaslıqda rol oynayır. Prog Brain Res 88: 501-520.
  8. â † μ
    Aston-Jones G, Shipley MT, Chouvet G, Ennis M, van Bockstaele E, Pieribone V, Shiekhattar R, Akaoka H, ​​Drolet G, Astier B və digərləri. 1991b. Anatomiya, fiziologiya və farmakologiya. Prog Brain Res 88: 47-75.
  9. â † μ
    Ballantyne JC, LaForge KS. 2007. Xroniki ağrıların opioid müalicəsi zamanı opioid asılılıq və asılılıq. Ağrı 129: 235-255.
  10. â † μ
    Beitner-Johnson D, Nestler EJ. 1993. Xroniki morfin siçovul mezolimbik dopamin sistemində axoplazmik nəqliyyata zərbə vurur. Neuroreport 5: 57-60.
  11. â † μ
    Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. 1992. Neurofilament zülalları və mesolimbik dopamin sistemi: Sıçan ventral tegmental sahədə kronik morfin və kronik kokain tərəfindən ümumi tənzimləmə. J Neurosci 12: 2165-2176.
  12. â † μ
    Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. 1996. Xroniki morfin və ya kokainə məruz qalması ilə siçovul mezolimbik dopamin sistemində, neyrotropin siqnal transdüksiyon kaskadının bir hissəsi ERK (hüceyrə siqnal tənzimlənən kinaz) tənzimlənməsi. J Neurosci 16: 4707-4715.
  13. â † μ
    Berridge CW, Waterhouse BD. 2003. Locus coeruleus-noradrenergic sistemi: Davranış vəziyyətinin modullaşdırılması və dövlətə bağlı bilişsel proseslər. Brain Res Brain Res Rev 42: 33-84.
  14. â † μ
    Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. 2003. Ventral tegmental bölgənin fərqli bölgələrində fosfolipaz Cgamma əhval bağlı davranışları fərqləndirir. J Neurosci 23: 7569-7576.
  15. â † μ
    Bonci A, Williams JT. 1997. Morfin çıxarılması zamanı GABA-nın azadlığının artırılması ehtimalı. J Neurosci 17: 796-803.
  16. â † μ
    Brown MT, Bellone C, Mameli M, Labouebe G, Bocklisch C, Balland B, Dahan L, Lujan R, Deisseroth K, Luscher C. 2010. Narkotiklə idarə olunan AMPA reseptorlarının seçilməsi dopamin neyron stimullaşdırılması ilə mimicked. PLoS ONE 5: e15870.
  17. â † μ
    Cao JL, Vialou VF, Lobo MK, Robison AJ, Neve RL, Cooper DC, Nestler EJ, Han MH. 2010. Locus coeruleus nöronların opiat-induced homeostatik uyğunlaşmalarında cAMP-cAMP reaksiyası elementli bağlama protein yolunun əsas rolu. Proc Natl Acad Sci 107: 17011-17016.
  18. â † μ
    Carlezon WA Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. 1997. Virus vasitəsi ilə ötürülən gen transferindən yaranmış morfinə həssaslaşdırma. Elm 277: 812-814.
  19. â † μ
    Carlezon WA Jr., Haile CN, Coppersmith R, Hayashi Y, Malinow R, Neve RL, Nestler EJ. 2000. Opiate mükafatının fərqli saytları və midbrain içərisində hirslənmə, GluR1 ifadəsini ifadə edən bir herpes simplex virusu vektori istifadə edərək müəyyən edilmişdir. J Neurosci 20: RC62.
  20. â † μ
    Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. 2008. Kokain, lakin təbii mükafatın özünü idarə etməsi və pasif kokain infuziyası VTA'da davamlı LTP çıxarır. Neyron 59: 288-297.
  21. â † μ
    Christie MJ, Williams JT, Osborne PB, Bellchambers CE. 1997. Opioidlərin çəkilməsində lokus qaçır? Trends Pharmacol Sci 18: 134-140.
  22. â † μ
    Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. 2007. Periferik elektriksel stimulasiya xroniki morfin müalicə olunan siçovulların ventral tegmental sahəsindəki hüceyrənin ölçüsünü azaldır və BDNF səviyyəsini artırdı. Brain Res 1182C: 90-98.
  23. â † μ
    Compton WM, Volkow ND. 2006. ABŞ-da opioid analjezik istismarında böyük artımlar: narahatlıqlar və strategiyalar. Drug Alkoqolundan asılıdır 81: 103-107.
  24. â † μ
    Cruz HG, Berton F, Sollini M, Blanchet C, Pravetoni M, Wickman K, Luscher C. 2008. GIRK / Kir3 sökülmüş siçanlarda morfinin çəkilməməsi və xilas edilməsi. J Neurosci 28: 4069-4077.
  25. â † μ
    Dacher M, Nugent FS. 2011a. Ventral tegmental sahədə GABAergik sinapslarda MM-nin morfinə bağlı modulyasiyası. Neurofarmakoloji 61: 1166-1171.
  26. â † μ
    Dacher M, Nugent FS. 2011b. Opiates və plastisite. Neurofarmakoloji 61: 1088-1096.
  27. â † μ
    Dahlström A, Fux K. 1965. Sıçan onurğalı sindromunun ventral köklərində noradrenalin sinə liflərinin çıxmasının mövcudluğuna dair sübut. Təcrübə 21: 409-410.
  28. â † μ
    Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. 1995. Morfin çıxarılmış sıçanlarda mesolimbik dopaminergik nöronal aktivliyin dərin azaldılması. J Pharmacol Exp Ther 272: 781-785.
  29. â † μ
    Diana M, Muntoni AL, Pistis M, Melis M, Gessa GL. 1999. Morfin çıxarıldıqdan sonra mesolimbik dopamin nöronal aktivliyinin davamlı azalması. Eur J Neurosci 11: 1037-1041.
  30. â † μ
    Di Chiara G, Imperato A. 1988. İnsanlar tərəfindən istifadən dərmanlar sərbəst hərəkət edən siçovulların mesolimbik sistemində sinaptik dopamin konsentrasiyalarını üstünlük təşkil edir. Proc Natl Acad Sci 85: 5274-5278.
  31. â † μ
    Duman RS, Tallman JF, Nestler EJ. 1988. Beyindəki adenilat siklazın kəskin və xroniki opiad tənzimlənməsi: lokus coeruleus'ta xüsusi təsirlər. J Pharmacol Exp Ther 246: 1033-1039.
  32. â † μ
    Ennis M, Aston-Jones G, Shiekhattar R. 1992. Nükleus paragigantosellularis və ya zəhərli duysal stimullaşdırılması ilə locus coeruleus nöronların aktivləşdirilməsi intracoerulear həyati aminoterik amin turşusu nörotransmission vasitəsilə vasitəçilik edir. Brain Res 598: 185-195.
  33. â † μ
    Alanlar HL. 2011. Həkimin dilemması: Opiate analjezikası və kronik ağrı. Neyron 69: 591-594.
  34. â † μ
    Fischer SJ, Arguello AA, Charlton JJ, Fuller DC, Zachariou V, Eisch AJ. 2008. Morfin qan səviyyəsi, asılılıq və hipokampal subgranular zonanın yayılması tənzimlənməsi tətbiq paradiqmasına əsaslanır. Nevrologiyada 151: 1217-1224.
  35. â † μ
    Foote SL, Aston-Jones G, Bloom FE. 1980. Uyanık sıçanlarda və maymunlarda lokus coeruleus nöronların impuls fəaliyyəti, sensor stimullaşdırma və uyğundur funksiyasıdır. Proc Natl Acad Sci 77: 3033-3037.
  36. â † μ
    Ford CP, Mark GP, Williams JT. 2006. Mezolimbik dopamin nöronlarının xüsusiyyətləri və opioid inhibisyonu hədəf yerə görə dəyişir. J Neurosci 26: 2788-2797.
  37. â † μ
    Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. 2007. Sıçanda ventral tegmental bölgənin glutamateriqsi afferentsiyası. J Neurosci 27: 5730-5743.
  38. â † μ
    Georges F, Le Moine C, Aston-Jones G. 2006. Ventral tegmental dopamin nöronların çəkilmə zamanı morfinə təsiri yoxdur. J Neurosci 26: 5720-5726.
  39. â † μ
    Guitart X, Nestler EJ. 1989. Lokus koeruleus və siçovul beyin digər bölgələrində morfin-siklik AMP tənzimlənmiş fosfoproteinlərin (MARPP) müəyyən edilməsi: Akut və kronik morfin tənzimlənməsi. J Neurosci 9: 4371-4387.
  40. â † μ
    Guitart X, Thompson MA, Mirante CK, Greenberg ME, Nestler EJ. 1992. Sıçan lokus coeruleus'unda kəskin və kronik morfin ilə siklik AMP cavab elementli bağlayıcı protein (CREB) fosforilasyonunun tənzimlənməsi. J Neurochem 58: 1168-1171.
  41. â † μ
    Gysling K, Wang RY. 1983. Sıçanda A10 dopamin nöronlarının morfin səbəbli aktivasiyası. Brain Res 277: 119-127.
  42. â † μ
    Han MH, Bolanos CA, Green TA, Olson VG, Neve RL, Liu RJ, Aghajanyan GK, Nestler EJ. 2006. Sümük lokus ceruleusunda cAMP reaksiyası elementli bağlayıcı proteinin rolu: Neyronal aktivliyin tənzimlənməsi və opiat çıxarılması davranışları. J Neurosci 26: 4624-4629.
  43. â † μ
    Ishimatsu M, Williams JT. 1996. Lokus koeruleusdakı sinxron aktivlik perikerulear bölgələrdə dendritik qarşılıqlı təsirlərdəndir. J Neurosci 16: 5196-5204.
  44. â † μ
    İvanov A, Aston-Jones G. 2001. İn vitro locus coeruleus nöronlar yerli opiate çıxarılması. J Neurophysiol 85: 2388-2397.
  45. â † μ
    Johnson SW, Şimali RA. 1992. Opioidlər yerli internöronların hiperpolarizasiyası ilə dopamin nöronları həyəcanlandırırlar. J Neurosci 12: 483-488.
  46. â † μ
    Kogan JH, Nestler EJ, Ağayyan GK. 1992. Opiate bağlı siçovulların beynin dilimində lokus coeruleus nöronların bazal atəş dərəcələri: 8-Br-cAMP-yə güclü cavab verən birləşmə. Eur J Pharmacol 211: 47-53.
  47. â † μ
    Koo JW, Mazei-Robison MS, Laplant Q, Dietz DM, Ferguson D, Lobo M, Ohnishi YN, Feng J, Ohnishi YH, Mouzon E, və s. 2010. Morfinə molekulyar və davranış reaksiyalarını tənzimləyən VTA-da BDNF-nin rolu. Daxildir 40th İllik Yığıncaq, Sinirbilim 2010, #368.5, Neuroscience for Society, Washington, DC
  48. â † μ
    Koob GF, Le Moal M. 2001. Narkomaniya, mükafatın tənzimlənməsi və allostasis. Neuropsychopharmacology 24: 97-129.
  49. â † μ
    Krishnan V, Han MH, Mazei-Robison M, Iniguez SD, Ables JL, Vialou V, Berton O, Ghose S, Covington HE 3rd., Wiley MD, et al. 2008. Ventral tegmental bölgə daxilində AKT siqnalları stresli stimullara hücum və davranış reaksiyalarını tənzimləyir. Biol Psixiatriya 64: 691-700.
  50. â † μ
    Kuehn BM. 2007. Opioid reçeteleri yüksəlir: qanuni istifadənin, habelə istismarın artması. JAMA 297: 249-251.
  51. â † μ
    Lammel S, Hetzel A, Häckel O, Jones I, Liss B, Roeper J. 2008. Dual mesocorticolimbic dopamin sistemində mesoprefrontal neyronların unikal xüsusiyyətləri. Neyron 57: 760-773.
  52. â † μ
    Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. 2011. Dopamin nöron sinapslarının proksionaya xüsusi modulyasiyası, təcavüzkar və mükafatlandırıcı stimullarla. Neyron 70: 855-862.
  53. â † μ
    Lane DA, Lessard AA, Chan J, Colago EE, Zhou Y, Schlussman SD, Kreek MJ, Pickel VM. 2008. AMPA reseptorunun GluR1 alt biriminin, akut və ya kronik morfin administrasiyasından sonra sümük ventral tegmental bölgədə subcellular dağılışında bölgəyə xüsusi dəyişikliklər. J Neurosci 28: 9670-9681.
  54. â † μ
    Lane-Ladd SB, Pineda J, Boundy VA, Pfeuffer T, Krupinski J, Aghajanyan GK, Nestler EJ. 1997. Lokus coeruleusda CREB (cAMP cavab elementi-bağlayıcı protein): Biyokimyəvi, fizioloji və davranış sübutları opiate asılılıqda rol üçün. J Neurosci 17: 7890-7901.
  55. â † μ
    Leone P, Pocock D, Wise RA. 1991. Morfin-dopaminin qarşılıqlı etkisi: Ventral tegmental morfin nucleus accumbens dopamin salınmasını artırır. Pharmacol Biochem Behav 39: 469-472.
  56. â † μ
    Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. 2007. Ekstrasellüler siqnal tənzimlənən kinaz siqnal yolları, mPer1 tərəfindən morfinə səbəb olan mükafatın modullaşdırılmasında iştirak edir. Nevrologiyada 146: 265-271.
  57. â † μ
    Luscher C, Malenka RC. 2011. Bağımlılıkta uyuşturucu uyarılmış sinaptik plastisite: Moleküler değişikliklerden circuit remodeling'e kadar. Neyron 69: 650-663.
  58. â † μ
    Madhavan A, He L, Stuber GD, Bonci A, Whistler JL. 2010. mikro-opioid reseptor endositozu, nalokson-çöküntülü morfin çıxarılması zamanı törədilən ventral tegmental bölgədə GABA ötürülməsinin adaptasiyasını maneə törədir. J Neurosci 30: 3276-3286.
  59. â † μ
    Manchikanti L, Fellows B, Ailinani H, Pampati V. 2010. Terapevtik istifadə, sui-istifadə və opioidlərin qeyri-sağlam istifadəsi: On illik bir perspektiv. Ağrı həkimi 13: 401-435.
  60. â † μ
    Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A, Fields HL. 2003. Kappa-opioid agonistləri midbrain dopaminergik nöronları birbaşa inhibə edir. J Neurosci 23: 9981-9986.
  61. â † μ
    Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. 2006. Ventral tegmental sahə yenidən nəzərdən keçirildi: Dopaminergik nöronlar üçün elektrofizyoloji marker varmı? J Physiol 577: 907-924.
  62. â † μ
    Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. 2008. Midbrain dopamin nöronları: Proqnozlaşdırma hədəfi potensial potensial müddəti və dopamin D (2) reseptor inhibisyonunu təyin edir. J Neurosci 28: 8908-8913.
  63. â † μ
    Matsuoka I, Maldonado R, Defer N, Noel F, Hanoune J, Roques BP. 1994. Xroniki morfin idarəsi beyin tipli VIII adenilil siklaz mRNA-nın regiona xüsusi artımına səbəb olur. Eur J Pharmacol 268: 215-221.
  64. â † μ
    Mazei-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A və digərləri. 2011. Ventral tegmental sahədə dopamin nöronlarında morfin səbəbli adaptasiyalarda mTOR sinyalizasiya və nöronal aktivliyin rolu. Neyron 72: 977-990.
  65. â † μ
    McClung CA, Nestler EJ, Zachariou V. 2005. Lokus ceruleus və ventral tegmental bölgədə kronik morfin və morfin çıxarılması ilə gen ifadəsinin tənzimlənməsi. J Neurosci 25: 6005-6015.
  66. â † μ
    Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. 2008. Dopaminerjik, GABAerjik və glutamateriqik nöronların ventral tegmental sahədə, əsas nigra və siçovul retrorubral sahəsindəki stereoloji təxminləri. Nevrologiyada 152: 1024-1031.
  67. â † μ
    Nestler EJ. 1992. Narkomaniyanın molekulyar mexanizmləri. J Neurosci 12: 2439-2450.
  68. â † μ
    Nestler EJ. 2001. Bağımlılığa əsaslanan uzun müddətli plastisiyanın molekulyar əsasları. Nature Rev Neurosci 2: 119-128.
  69. â † μ
    Nestler EJ. 2004. Tarixi baxış: Opiatın və kokain asılılığının molekulyar və hücresel mexanizmləri. Trends Pharmacol Sci 25: 210-218.
  70. â † μ
    Nestler EJ, Ağayyan GK. 1997. Bağımlılığın molekulyar və hücresel əsasları. Elm 278: 58-63.
  71. â † μ
    Nestler EJ, Tallman JF. 1988. Xroniki morfin müalicəsi siçovul locus coeruleus-da siklik AMP-bağlı protein kinaz fəaliyyətini artırır. Mol Pharmacol 33: 127-132.
  72. â † μ
    Nestler EJ, Alreja M, Aghajanyan GK. 1994. Opiat hərəkətinin molekulyar və hüceyrəvi mexanizmləri: Siçovul lokusunda tədqiqatlar. Brain Res Bull 35: 521-528.
  73. â † μ
    Niehaus JL, Murali M, Kauer JA. 2010. İstismar və stress dərmanları, ventral tegmental sahədə inhibitor sinapslarda LTP-ni pozur. Eur J Neurosci 32: 108-117.
  74. â † μ
    Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. 2007. Opioidlər inhibitor sinapsların uzun müddətli potensiasiyasını maneə törədirlər. təbiət 446: 1086-1090.
  75. â † μ
    Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. 2009. GABAergik sinapslarda LTG-də PKG və PKA siqnalları. Neuropsychopharmacology 34: 1829-1842.
  76. â † μ
    Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, Nestler EJ. 1998. Kronik opiat müalicəsi və çəkilmə zamanı katexolaminergik nüvələrdə nörotropin və trk reseptor mRNA'larının diferensial tənzimlənməsi. J Neurosci 18: 10700-10708.
  77. â † μ
    O'Brien CP. 2001. Narkomaniya və narkotik maddə istifadəsi. Goodman və Gilman-da Terapevtiklərin farmakoloji əsasları (ed. JG Hardman, LE Limbird, AG Gilman), s. 621-642. McGraw-Hill, Nyu-York.
  78. â † μ
    Olson VG, Zabetian CP, Bolanos CA, Edwards S, Barrot M, Eisch AJ, Hughes T, Self DW, Neve RL, Nestler EJ. 2005. CAMP reaksiyası element-bağlayıcı proteinlə dərman mükafatının tənzimlənməsi: ventral tegmental sahənin iki funksional alt hissəsi üçün sübut. J Neurosci 25: 5553-5562.
  79. â † μ
    Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Haycock JW, Nestler EJ. 1995. Beyində hüceyrə siqnal tənzimlənən protein kinazları (ERK) və ERK kinaz (MEK): Kronik morfin ilə bölgə dağılımı və tənzimlənməsi. J Neurosci 15: 1285-1297.
  80. â † μ
    Parlato R, Cruz H, Otto C, Murtra P, Parkitna JR, Martin M, Bura SA, Begus-Nahrmann Y, von Bohlen und Halbach O, Maldonado R və et al. 2010. Cramp-reaksiyalı transkripsiya amilinin noradrenergik nöronlarda hüceyrə tipinə uyğun ablasyonunun morfinə xroniki təsir göstərdikdən sonra lokus coeruleus atəşə və çəkilmə davranışına təsiri. J Neurochem 115: 563-573.
  81. â † μ
    Punch L, Self DW, Nestler EJ, Taylor JR. 1997. Protein kinaz A inhibitörünün mikroorqanizmə qarşı aktivitə qarşı lokus coeruleus və ya periaquedukal grayə qarşı opiat çəkilmə davranışlarının qarşılıqlı modulyasiyası. J Neurosci 17: 8520-8527.
  82. â † μ
    Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanyan GK, Nestler EJ. 1990. Opiate çəkilməsi və siçovul locus coeruleus: Davranışçı, elektrofizyoloji və biyokimyəvi əlaqələr. J Neurosci 10: 2308-2317.
  83. â † μ
    Robinson TE, Kolb B. 1999. Morfin nüvələrin quruluşunu nüvələrin quruluşuna və sıçanların neokorteksinə dəyişdirir. Synapse 33: 160-162.
  84. â † μ
    Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. 2002. Təcrübəli mərkəzin özünü idarə etdiyi morfinin geniş yayılmış, lakin regionda spesifik təsiri nüvəli akumbens, hipokampus və böyüklər sıçanlarının neokorteksində dendritik spinlər üzərindədir. Synapse 46: 271-279.
  85. â † μ
    Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW və digərləri. 2007. Midbrain dopamin nöronlarında IRS2-Akt yolları opiatlara qarşı davranış və hücum reaksiyalarını tənzimləyir. Nat Neurosci 10: 93-99.
  86. â † μ
    Russo SJ, Mazei-Robison MS, Ables JL, Nestler EJ. 2009. Narkotrofik amillər və asılılıqda struktur plastisitə. Neurofarmakoloji 56 (Əlavə 1): 73-82.
  87. â † μ
    Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. 2010. Bağımlı sinaps: Çekirdek akumbenslerde sinaptik ve yapısal plastisite mekanizması. Trends Neurosci 33: 267-276.
  88. â † μ
    Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. İstismar və stress dərmanları dopamin nöronlarında ümumi sinaptik uyğunlaşmaya səbəb olur. Neyron 37: 577-582.
  89. â † μ
    Sarti F, Borgland SL, Xaraziya VN, Bonci A. 2007. Kəskin kokain pozğunluğu spinal sıxlığını və ventral tegmental sahədə uzun müddətli potensiasiyanı dəyişir. Eur J Neurosci 26: 749-756.
  90. â † μ
    Sesack SR, Grace AA. 2010. Cortico-Bazal Ganglia mükafat şəbəkəsi: Mikro dövrə. Neuropsychopharmacology 35: 27-47.
  91. â † μ
    Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. 2002. Naltrekson-çöküntülü morfin çıxarılması zamanı cAMP reaksiyasının elementli vasitəçiliyi transkripsiyonunun regional və mobil xəritələr. J Neurosci 22: 3663-3672.
  92. â † μ
    Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. 1996. Xroniki morfin mesolimbik dopamin nöronlarının morfologiyasında görünən dəyişikliklər yaradır. Proc Natl Acad Sci 93: 11202-11207.
  93. â † μ
    Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Foddai M, Diana M. 2003. VTA-da morfinin çəkilməsinin səbəb olduğu anomaliyaları: Konfokal lazer tarama mikroskopi. Eur J Neurosci 17: 605-612.
  94. â † μ
    Swanson LW. 1982. Ventral tegmental sahəsinin və qonşu bölgələrin proqnozları: Sıçanda birləşmiş floresan retrograd izləyicisi və immunofloresans tədqiqatı. Brain Res Bull 9: 321-353.
  95. â † μ
    Torrecilla M, Marker CL, Cintora SC, Stoffel M, Williams JT, Wickman K. 2002. Kir3.2 və Kir3.3 alt qrupları olan G-proteinli qapalı kanallar opioidlərin lokus ceruleus neyronlarına kəskin inhibitor təsirlərini vasitələndirir. J Neurosci 22: 4328-4334.
  96. â † μ
    Torrecilla M, Quillinan N, Williams JT, Wickman K. 2008. Kronik morfin müalicəsi sonrası lokus coeruleus nöronların pre-və postsinaptik tənzimlənməsi: GIRK-knockout siçanlarının bir işi. Eur J Neurosci 28: 618-624.
  97. â † μ
    Van Bockstaele EJ, Reyes BA, Valentino RJ. 2010. Locus coeruleus: Stress və opioidlərin opiat istismarına qarşı zəifliyə vasitəçilik etməsi üçün kəsdiyi bir əsas çekirdek. Brain Res 1314: 162-174.
  98. â † μ
    Williams JT, Egan TM, Şimali RA. 1982. Enkephalin, məməli mərkəzi neyronlara kalium kanallarını açır. təbiət 299: 74-77.
  99. â † μ
    Williams JT, Bobker DH, Harris GC. 1991. Beyin dilimində lokuslarda coeruleus nöronların sinaptik potensialı. Prog Brain Res 88: 167-172.
  100. â † μ
    Williams JT, Christie MJ, Manzoni O. 2001. Opioid asılılığını təmin edən hüceyrəli və sinaptik adaptasiya. Fiziol Rev 81: 299-343.
  101. â † μ
    Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. 1999. Mezolimbik dopamin sistemində fosfolipaz Cgammanın kronik morfin administrasiyası ilə tənzimlənməsi. J Neurochem 73: 1520-1528.
  102. â † μ
    Wolf DH, Nestler EJ, Russell DS. 2007. Nöronal PLCgammanın kronik morfin tərəfindən tənzimlənməsi. Brain Res 1156: 9-20.
  103. â † μ
    Zachariou V, Liu R, LaPlant Q, Xiao G, Renthal W, Chan GC, Storm DR, Ağayyan G, Nestler EJ. 2008. Xəstəliyin, elektrofizioloji və molekulyar tədqiqatlarda adenilil siklazların 1 və 8-lərin fərqli rolu. Biol Psixiatriya 63: 1013-1021.