Dopamin posreduje socijalnu nagradu izazvanu testosteronom kod sirijskih hrčaka (2013)

Idi:

sažetak

Adolescentno sazrevanje odgovora na socijalne stimulanse je od suštinskog značaja za socioseksualno ponašanje tipično za odrasle. Prirodno nastale razvojne promjene kod muških sirijskih hrčaka u odgovoru na istaknuti socijalni znak, vaginalni sekreti ženskog hrčka (VS), pružaju dobar model sistema za istraživanje neuroendokrinih mehanizama adolescentske promjene u socijalnoj nagradi. Seksualno naivni odrasli, ali ne i maloljetni, muškarci pokazuju uslovljenu preferenciju mjesta (CPP) prema VS, što ukazuje na to da se VS ne isplati prije puberteta. U ovom nizu eksperimenata, autori su ispitali ulogu testosterona i aktivacije dopaminskih receptora u posredovanju adolescentskog dobitka u pozitivnoj valenciji VS. Eksperiment 1 pokazao je da je zamjena testosterona neophodna za gonadektomizirane odrasle hrčkove da formiraju CPP u VS. Eksperiment 2 je pokazao da je tretman testosterona dovoljan za mlade mlade hrčke da formiraju CPP za VS, i da antagonist dopaminskih receptora haloperidol blokira formiranje CPP na VS kod ovih životinja. Eksperimenti 3 i 4 su pokazali da je poremećaj VS CPP sa niskim dozama haloperidola rezultat smanjenja atraktivnih svojstava VS i ne može se pripisati averzivnim svojstvima haloperidola. Zajedno, ove studije pokazuju da bezuslovna nagrađivana svojstva društvenog značenja neophodna za uspješne socioseksualne interakcije odraslih nastaju kao rezultat pubertetskog povećanja cirkulirajućeg testosterona kod muških hrčaka. Nadalje, ova društvena nagrada može se spriječiti antagonizmom dopaminskih receptora, što ukazuje da su hipotalamički i / ili mezokortikolimbični dopaminergični krugovi mete za hormonsku aktivaciju socijalne nagrade.

S obzirom na neophodnost adekvatnog tumačenja društvenih stimulansa u uspješnim društvenim interakcijama odraslih i reproduktivnoj sposobnosti, temeljni problem za razvojnu psihobiologiju je identifikacija neuroendokrinih mehanizama koji leže u osnovi adolescentskog sazrijevanja obrade društvenih informacija. Muški sirijski hrčci pružaju koristan model za proučavanje razvojnih promjena u percepciji i odgovorima na socijalne znakove, jer njihovo seksualno ponašanje ovisi o neuralnoj obradi vaginalnog sekreta ženskog hrčka (VS) (1, 2), i njihovi endokrini, neuralni i bihevioralni odgovori na VS sazrevaju tokom drugog mjeseca postnatalnog života, što odgovara pubertetu i adolescenciji ove vrste (3, 4). Maloljetni muški hrčci ne pokazuju VS-u tipičnu privlačnost za odrasle (5). Štaviše, VS su bezuslovna nagrada samo nakon puberteta, jer seksualno naivni odrasli, ali ne i maloljetni, muški hrčci će za njih formirati uslovljenu preferenciju mjesta (CPP) (6, 7). Privlačnost VS, kao i učinak muškog seksualnog ponašanja, zavisi od aktivacijskih efekata testosterona kod odraslih (8, 9), a privlačnost VS može biti indukovana tretmanom testosterona kod maloljetnih muškaraca (5). Međutim, nije poznato da li je ojačavajuća vrijednost VS slično zavisna od testosterona kod odraslih ili maloljetnih hrčaka.

Važan neuralni odgovor na hemosenzorne stimulanse i kopulaciju kod glodavaca je oslobađanje dopamina u medijalnom preoptičkom području (MPOA) i nucleus accumbens (Acb) (10-20). Naime, dopamin je uključen u više aspekata seksualne nagrade. Na primer, sistemska primena haloperidola, pretežno antagonista dopaminskih D2 receptora (NIMH Psychoactive Drug Screening Program, http://pdsp.med.unc.edu), smanjuje bezuslovnu motivaciju za primarne ženske vizualne, slušne i hemosenzorne znakove kod seksualno naivnih muških štakora i uslovljenu motivaciju za mirisne znakove koji su ranije bili povezani sa seksualnim ponašanjem (21, 22). Pored toga, formiranje CPP za seksualno ponašanje kod ženskih hrčaka je blokirano davanjem antagonista D2 receptora (23). Međutim, druge studije su otkrile da aktivacija dopamin receptora nije potrebna za CPP kod seksualnih nagrada kod mužjaka pacova i miševa (24-26). Ostaje da se utvrdi da li je aktivacija dopaminskog receptora neophodna za CPP kod VS kod muških hrčaka. Međutim, znamo da se razlike u ponašanju između juadnih i odraslih hrčaka gonad-intaktnih zrcala njihovim dopaminergičkim odgovorima na VS. Odrasli, ali ne i mladi, hrčci pokazuju povećanje oslobađanja dopamina i metabolizma kao odgovor na VS u MPOA (18). Slično tome, odrasli, ali ne i mladji, hrčci izražavaju Fos kao odgovor na VS u Acb, ventralnom tegmentalnom području i medijalnom prefrontalnom korteksu (7). Prema tome, dobitak dopaminergičke funkcije u adolescenciji može biti neophodan za nagradu i privlačnost VS.

Učešće dopamina u seksualnoj nagradi regulisano je testosteronom kod glodavaca. Kastracija uzrokuje smanjenje seksualnog ponašanja nakon 2 na 8 wk, što se podudara sa smanjenjem bazalnih nivoa dopamina i prometa u Acb i MPOA (27). Odsustvo ili prisustvo preopulacionog MPOA dopaminergičkog odgovora na stimulus ženke je predikcija ekstinkcije ili oporavka, odnosno, ponašanja kopulatora nakon gonadektomije i naknadne zamene testosterona (11, 28). Štaviše, seksualno ponašanje može se delimično obnoviti kod dugotrajnih kastriranih mužjaka štakora sistemskim i intra-MPOA injekcijama apomorfina, agonista dopamina (29). Konačno, koncentracije testosterona i dopaminska kola se mijenjaju tokom puberteta (30, 31). Stoga, ova serija studija testirala je hipotezu da testosteron aktivira društvenu nagradu putem utjecaja na dopaminergičku shemu nagrađivanja, koristeći formiranje CPP u VS kod odraslih i maloljetnih muških hrčaka kao modelni sustav.

Materijali i metode

Životinje

Sirijski hrčak (Mesocricetus auratus) su dobijeni iz laboratorija Harlan (Madison, Wisconsin) i smješteni u vivariji pod nadzorom temperature i vlage sa ciklusom svjetlosti: mraka od 14 sati svjetlosti: 10 sati mraka i ad libitum pristupom hrani (Teklad, dijeta za glodavce 8640; laboratoriji Harlan) i vode. Po dolasku (vidi specifične eksperimente za uzrast), maloljetni muškarci bili su smješteni sa svojim muškim kolegama i biološkim majkama do odbića od P18. Odbojka i odrasli muškarci pojedinačno su bili smješteni u prozirnim kavezima od polikarbonata (30.5 × 10.2 × 20.3 cm). Svi muškarci su bili seksualno naivni u vrijeme studija i korišteni su u samo jednom eksperimentu. Šezdeset odraslih ženki hrčaka, starih otprilike 12 mjeseci, bilo je smješteno pod sličnim uvjetima u odvojenoj vivariji i korišteno kao izvor VS. Ženke hrčaka su ovarijektomirane nekoliko sedmica prije primjene hormona radi eksperimentalne kontrole dana hormona induciranog estrusa, kada je sekrecija VS maksimalna. Potkožno im je ubrizgano 10 μg estradiol benzoata i 500 μg progesterona u sezamovom ulju, 52, odnosno 4 sata, pre sakupljanja VS nježnom vaginalnom palpacijom. Svi eksperimenti su izvedeni pod <4 lux crvene svjetlosti 1 do 5 sati u tamnoj fazi. Sa hrčcima se postupalo u skladu s Nacionalnim zdravstvenim institutima Vodič za njegu i upotrebu laboratorijskih životinja, a protokoli su odobreni od strane Državnog univerzitetskog odbora za brigu i upotrebu životinja.

Operacija i implantacija hormona

Hrčak u gonadektomizovanim (GDX) eksperimentalnim grupama je podvrgnut operaciji sa izofluranskom anestezijom. Napravljeni su bilateralni uzdužni rezovi skrotala, a testisi su uklonjeni rezom distalno od ligature (odrasli) ili kauterizacijom (maloljetnici). Grupe GDX + 0 i GDX + T su takođe supkutano implantirane sa 2 silikatnim kapsulama koje sadrže praznu ili testosteronom (jedan 5 mm i jedan 13 mm testosterona [Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri], zapečaćene na svakom kraju sa 4 mm silikatni ljepilo, unutarnji promjer 1.98 mm, vanjski promjer 3.18 mm). Ove kapsule proizvode fiziološki nivo odraslih cirkulirajućih testosterona (UM2 – 7 ng / ml, Tabela 1). Ispitanici su primili subkutanu injekciju analgetika ketoprofena u vreme operacije i ponovo posle 24 sati.

Tabela 1. 

Konačna veličina grupe, težina tijela i koncentracija testosterona u plazmi u vrijeme žrtvovanja

Mere testosterona u plazmi

Jedan sat nakon završetka CPP testa ili poslednjeg olfaktornog testa, hrčci su eutanazirani sa predoziranjem natrijum pentobarbitalom (150 mg / kg, intraperitonealno), a terminalni uzorak krvi je sakupljen putem srčane punkcije za radioimuno ispitivanje cirkulirajućeg testosterona u plazmi. Duplikati 50-μl uzoraka testosterona u plazmi analizirani su u okviru jednog testa koristeći kompletni komplet testosterona Coat-A-Count (Diagnostic Products, Los Angeles, California). Minimalna detektabilna koncentracija i intra-testni koeficijent varijacije bili su 0.08 ng / ml i 7.9% u eksperimentima 1 i 2, i 0.12 ng / ml i 5.8% u eksperimentima 3 i 4, respektivno. Pet (eksperiment 2) i 2 (eksperiment 3) hrčci su uklonili svoje testosteronske kapsule mideksperimentom i bili su isključeni iz analize ponašanja ili testosterona. Konačne veličine grupa su date u Tabela 1.

CPP testovi

Kondicioniranje preferencija mjesta odvijalo se kako je prethodno opisano (6, 7) u aparatu sa srednjim odjeljkom 1 i vanjskim odjeljcima 2 (Med Associates, St. Albans, Vermont). Ovi spoljni odjeljci su dizajnirani tako da omogućavaju asocijacije specifične za odjeljak, s jasnim vizualnim, taktilnim i mirisnim znakovima. Životinje su se aklimatizirale na rukovanje i nove komore 2 d prije početka CPP režima. CPP režim je uključivao pretest, 10 kondicione sesije i test, koji su se desili u isto vreme dana (± 1 h) za svakog hrčka. Da bi se smanjio broj potrebnih kohorti i spriječilo izlaganje kontrolnih životinja mirisu stimulusa, kontrolne životinje su bile smještene u zasebnoj prostoriji u kojoj je počela tamna faza u 8: 00 am i testiranje na 9: 00 am. Eksperimentalne životinje su smještene u prostorijama u kojima je počela tamna faza u 2: 00 pm i testiranje na 3: 00 pm.

Predtestiranje (2 min u srednjem odjeljku praćeno pristupom svim odjeljcima od 15 min) korišteno je za određivanje početne preferencije odjeljka svakog hrčka bez prisutnog podražaja. Vanjski odjeljak u kojem je hrčak proveo više vremena definiran je kao prvotno preferirani odjeljak. Rezultat prioriteta, definiran kao [vrijeme u prvobitno neželjenom odjeljku / (vrijeme u prvobitno poželjnom odjeljku + vrijeme u prvobitno neželjenom odjeljku)] i rezultat razlike, definiran kao [vrijeme u prvobitno poželjnom odjeljku - vrijeme u početnom neželjeni odjeljak] izračunati su za svaku životinju (6). Da bi se osiguralo da svaki hrčak ima mogućnost da se informira o željama, hrčci koji nisu ušli u svaki odjeljak najmanje 5 puta bili su isključeni iz daljnje obuke. Životinje su dodeljene eksperimentalnim i kontrolnim grupama kako bi se izjednačile grupe za početne preferencije komore i preferencijalne rezultate i predstavljanje legla u različitim grupama.

Nakon pretestiranja, hrčci su primili ukupno 10 30-minutne sesije kondicioniranja u bočnim odjeljcima, 1 sesija dnevno u uzastopnim danima, naizmjenično 5 no-stimulus i 5 stimulans-uparene sesije. Tokom sesija bez stimulusa, hrčci u eksperimentalnoj i kontrolnoj grupi su smješteni u prvobitno poželjne odjeljke, gdje su ostali sami. Tokom podražajno-uparenih kondicionih sesija, hrčci u eksperimentalnoj grupi su smješteni u inicijalno nepreferirane odjeljke sa stimulusom. Hrčci u kontrolnim grupama su takođe bili smešteni u svoje prvobitno nepreferirane kompartmente ali nisu dobili stimulans. Ova grupa je služila za kvantifikaciju svih promjena u preferencijama ili rezultatima razlike između testova koji se mogu pripisati navikama u toku kondicioniranja. CPP aparat je temeljno očišćen sa 25% etanolom između svake životinje, i sa 75% etanolom na kraju svakog dana kondicioniranja.

U eksperimentima su 1 i 2, VS korišteni kao stimulans u sesijama kondicioniranja. Sat vremena pre upotrebe, 500 μl VS je sakupljeno od 30 ženki i pomešano kako bi se osiguralo da svaki mužjak bude izložen istom stimulusu. Približno 15 μl VS je nanesen na vlažnu pamučnu gazu upakiranu u 2-ml Eppendorf cijev, 1 cijev za svakog mužjaka. Neposredno pre testiranja, epruveta je postavljena van domašaja mužjaka na vrhu zadnjeg zida u prvobitno nepoželjnom odjeljku u VS-uparenim kondicionim sesijama za VS grupu. Prazne epruvete Eppendorf su korišćene za kontrolnu grupu u svim sesijama kondicioniranja i za VS grupu u ne-stimulirajućim sesijama. Da bi se osiguralo izlaganje nehlapljivim komponentama VS, preostali N200 μl VS su pomiješani sa 1.5 ml mineralnog ulja, a približno 10 μl ove smjese je naneseno metalnom lopaticom direktno na nos hrčaka u VS grupi neposredno prije hrčci su smješteni u VS-upareni odjeljak. Čisto ulje je naneseno na nos hrčaka u kontrolnoj grupi za sve kondicionirane sesije i one u VS grupi za ne-stimulativne kondicione sesije.

Dvadeset i četiri sata nakon zadnje sesije kondicioniranja, hrčci su testirani na preferenciju mjesta po istoj proceduri koja je korištena za pretest. Kao u pretestu, nije bilo stimulusa, a za svaku životinju izračunate su preferencije i razlike u rezultatima.

Eksperiment 1: Da li su hormoni testisa neophodni za formiranje CPP na VS kod odraslih hrčaka?

Ovaj eksperiment je testirao da li su potrebni hormoni cirkulacije testisa za prikazivanje CPP u VS kod odraslih hrčaka. Pilotne studije u ovoj laboratoriji pokazale su da su muški hrčci formirali CPP do VS kada je kondicioniranje počelo sa 1 wk nakon gonadektomije (32), sugerirajući da se navodni aktivacijski efekti hormona testisa ne ispiru akutno, slično postepenom smanjenju seksualnog ponašanja koje se javlja tokom više sedmica nakon gonadektomije kod muških glodara (33). Stoga smo u ovom eksperimentu proučavali hrčak koji je bio GDX 10 wk prije početka kondicioniranja. Svi odrasli su stigli u laboratoriju u postnatalnom danu P56-63, ali dolasci su bili raspoređeni tako da su grupe mogle biti testirane u isto vrijeme. Životinje sa kontrolom bez stimulusa su ostavljene netaknute u gonadima i testirane na P64-71. Hrčkovi u grupi GDX + 0 bili su GDX na P57 – 64, ostali su neumipulirani za 10 wk, a zatim su implantirani s praznim kapsulama na P127 – 134, 1 wk prije pretestiranja na P134 – 141. GDX + T grupa je bila GDX i data su kapsule testosterona na P57-64, 1 wk prije pretestiranja na P64-71, da služe kao pozitivne kontrole da pokažu značajan CPP. Ovaj aranžman je zahtijevao kondicioniranje i testiranje životinja u različitim uzrastima odraslih, ali nikada nismo primijetili razlike u ponašanju ili neuronskim odgovorima na testosteron u prethodnim eksperimentima koji su kontrolisali ovu varijablu kod mladih odraslih (34). Pored toga, muški hrčci koji su tretirani sa GDX / testosteronom starosti slične onima u grupi GDX + 0 pouzdano formiraju CPP do VS (35). Stoga smo smatrali da je održavanje kontrole bez stimulusa i GDX + T grupa za 10 sedmice u laboratoriji nepotrebno i ne može opravdati troškove.

Eksperiment 2: Da li je aktivacija testosterona i dopaminskih receptora neophodna za CPP kod VS kod maldjih hrčaka?

Ovaj eksperiment je testirao učešće dopamina u CPP-u testosterona na VS kod mladih muških hrčaka. Sve životinje koje su stigle u P12, bile su pretkontrolirane na P20, i vođene u 3 kohortama. Hormozi koji su bili neoštećeni za gonad su korišćeni kao kontrole bez stimulusa, dok su druge grupe bile GDX i date su prazne kapsule ili kapsule testosterona na P13, 1 nedelju pre testiranja. Grupa GDX + 0 je uključena kako bi se potvrdilo da mladunci sa niskim nivoima testosterona (kao kod životinja sa gonad-intaktom) ne pokazuju CPP prema VS. Grupa GDX + T je uključena kako bi se utvrdilo da li terapija testosteronom može izazvati CPP u VS. Preostale grupe su bile sve GDX + T i davane su intraperitonealne injekcije haloperidola (0.05, 0.15, i 0.45 mg / kg) ili propilen glikol vozila 30 minuta prije VS i bez stimulansa, odnosno. Haloperidol je moćan antagonist D2-a, ali može i manje efektivno vezati D1, adrenergične i sigma receptore (NIMH program za psihoaktivni pregled droga, http://pdsp.med.unc.edu/). Kontrolne grupe bez stimulusa, GDX + 0 i GDX + T primile su injekcije nosača propilen glikola 30 min pre oba tretmana kondicioniranja.

Eksperiment 3: Da li sam antagonizam dopaminskih receptora mijenja preferencije mjesta kod maloljetnih hrčaka?

Ovaj eksperiment je osmišljen kako bi se utvrdilo da li su doze haloperidola korištene u eksperimentu 2 imale intrinzične averzivne osobine kod hrčaka tretiranih testosteronom, tako da bi izazvale uvjetovanu averziju mjesta (CPA). Ako jesu, prevencija CPP za VS u eksperimentu 2 može se pripisati izbegavanju haloperidol-uslovljenog okruženja. Sve životinje koje su stigle u P11 ili P12, bile su GDX + T na P13-u, testirane na P20-u, i izvodile se u 2 kohortama koje su bile raspoređene do 1 dana. Korišćena je slična paradigma kondicioniranja kao što je opisano, ali haloperidol je dat u prvobitno poželjnoj komori u pokušaju da se smanje početne preferencije, a nije korišten VS. Kretanje lokomotornog pokreta (broj promjena u prekidima infracrvenog snopa) i fekalnog bolija tokom kondicionih sesija također su kvantificirane kao pokazatelji fizioloških efekata haloperidola.

Test bezuslovne privlačnosti

Eksperiment 4: Da li antagonizam dopaminskih receptora utiče na privlačnost VS kod maldjih hrčaka?

Ovaj eksperiment je utvrdio da li haloperidol smanjuje atraktivne osobine VS. Ovdje su korištene životinje koje su isključene iz eksperimenta 3 nakon pretestiranja (i prije izlaganja haloperidolu) zbog nedovoljnog istraživanja; dakle, ovi mužjaci su stigli na P11 – 12, bili su GDX i tretirani testosteronom na P13-u, i testirani tokom 5 dana na P28 – 32. VS su sakupljani od ženki stimulusa 1 dan prije prvog dana testiranja, kako je opisano; VS iz from14 ženki su pomešane sa 100 μl mineralnim uljem u 1 5 Eppendorf cijevi. Epruvete su čuvane na 4 ° C dok se 1 epruveta nije odmrznula 30 minuta prije početka testiranja svaki dan. Metalna spatula je korištena za razmazivanje oko 15 μl čistog mineralnog ulja ili VS smjese na staklenu pločicu, 1 po hrčku, neposredno prije testa. Čist i VS-razmazan slajd je zalepljen oko 5 cm do zida na suprotnim stranama staklenog akvarijuma (51 × 26 × 31.5 cm) u postupku prilagođenom od (36, 37). Položaj mirisa je bio uravnotežen u grupama i unutar životinje.

Na dan 1 i 5, životinjama je injicirano intraperitonealno propilen glikol 30 minuta prije testa. Na dan 2 do 4, životinjama je injicirano 0.05, 0.15, ili 0.45 mg / kg haloperidol, u uravnoteženom poretku. Životinje su ostale u svojoj koloniji do trenutka testiranja. Za početak testiranja, hrčci su smješteni u sredini akvarijuma, a njihovo ponašanje je zabeleženo uživo i snimljen je za 5 minuta. Po završetku ispitivanja, hrčci su vraćeni u svoju kolonijsku sobu, uklonjeni su klizači, a akvariji očišćeni sa 75% etanolom. Dužina vremena koje je hrčak proveo istražujući svaki slajd, sa nosom koji je bio manji od 0.5 cm od slajda, kvantificiran je od video snimaka koje je zapisnikar slijep do lokacije VS cijevi. Za svaku životinju je izračunat skor za privlačenje (vrijeme s VS slajdom - vrijeme sa slivom ulja).

Statistička analiza

Da bi se potvrdilo da su sve kontrolne i eksperimentalne grupe imale slične početne preferencije i razlike u rezultatima, korištena je jednosmjerna ANOVA. Da bi se procijenilo da li su podražaji izazvali CPP ili CPA u eksperimentima 1 do 3, analizirane su promjene u ocjenama preferencija i razlika, kao što je prethodno navedeno (7). Promjene u rezultatima preferencija i razlika utvrđene su oduzimanjem mjera predtesta od mjera ispitivanja za svakog hrčka. U kontrolnih životinja utvrđene su prosječne mjere promjene za ocjenu preferencija i ocjenu razlike kako bi se osigurao standard za bezuslovnu promjenu. Mjere kontrolne promjene u rezultatima preferencija i razlika oduzete su od rezultata svake eksperimentalne životinje da bi se ispravile bilo koje neuslovljene promjene. Stoga mjere kontrole nisu prikazane na brojkama. Zatim su korištene ispravljene promjene u ocjenama preferencija i razlika u 1 uzorku t testovi unutar svake grupe, uspoređujući vrijednost na nulu kako bi procijenili značajne razlike od šansi. Ove statističke procedure su slične onima iz prethodnih studija koje su korištene u paru t testovi za određivanje promjena u ocjenama preferencija i razlika u grupi (6, 38-43). Pored toga, korekcija za bezuslovne promene zabeležene u kontrolnim životinjama smanjuje šanse za lažno pozitivne rezultate, pošto se bilo koja početna preferencija za spoljni odeljak ponekad može smanjiti nakon ponovljenih istovremenih izlaganja tim komorama (6, 7). Za zaključak da je CPP ustanovljen, bile su potrebne značajne promjene u ocjenama preferencija i razlika. Za procjenu efekata haloperidola na fiziološke varijable u eksperimentu 3, upareni uzorci t testovi su korišćeni za poređenje kretanja i fekalnog izlaza bolija u haloperidol- i nosač-uparene komore, unutar svake grupe za doziranje haloperidola.

Da bi se procijenilo da li je antagonist dopaminskih receptora haloperidol utjecao na bezuslovnu privlačnost VS u eksperimentu 4, ponovljena mjerenja ANOVA korištena su za ispitivanje učinka doze haloperidola na ocjenu privlačnosti, t praćenje i Bonferroni korekcije. Pored toga, 1-uzorak t testovi su korišteni kako bi se utvrdilo jesu li se ocjene preferencija i razlika svake dozne grupe značajno razlikovale od šanse, pola ili nula. Mjere ubrizgavanja vozila prvog i posljednjeg dana testiranja nisu se razlikovale i prosječno su izračunavane po životinji. Ponovljene mjere ANOVA korištene su za određivanje efekata lijeka na broj prijelaza linija, kako bi se ukazalo na učinke lijeka na lokomotornu aktivnost. U svim analizama, P <.05 se smatra značajnim, a sve statističke analize rađene su pomoću softvera SPSS (PASW Statistics 20; SPSS, An IBM Company, Chicago, Illinois).

Rezultati

Eksperiment 1: Da li su hormoni testisa neophodni za formiranje CPP na VS kod odraslih hrčaka?

Dugotrajni GDX odrasli hrčci nisu uspeli da formiraju CPP za VS (Slika 1). Nijedna promena u preferenciji ili rezultatu razlike u grupi GDX + 0 nije viđena kao rezultat kondicioniranja sa VS, kao 1-uzorak t testovi su pokazali da ni korigovana promena preferencija (t(9) = −1.98, NS) ili razlika (t(9) = 1.19, NS) rezultati su se značajno razlikovali od nule. Nasuprot tome, GDX + T grupa je pokazala CPP za VS, kao 1-put t testovi su pokazali da ispravljena promena preferencija (t(9) = 4.06, P <.01) i razlika (t(9) = −4.23, P Rezultati <.01) su se značajno razlikovali od nule. Grupe se nisu razlikovale u početnom skoru preferencija (F(2,29) = 2.17, NS) ili razlika razlike (F(2,29) = 1.95, NS). Zbog toga je nedavna izloženost hormonima testisa neophodna za CPP izazvan VS-om.

Slika 1. 

Uslovljena preferencija mjesta (CPP) prema vaginalnom sekretu (VS) kod odraslih hrčaka sa manipulacijom hormona. Prikazane su korigovane promjene u preferencijama i rezultatima razlike, srednja vrijednost ± SE. * Označava razliku od bez promjene (nula), P <.05. Dugoročno ...

Eksperiment 2: Da li je aktivacija testosterona i dopaminskih receptora neophodna za CPP kod VS kod maldjih hrčaka?

Testosteron je bio dovoljan da promoviše CPP za VS u juvenilnim hrčcima (Slika 2). GDX + T VS grupa koja je primila ubrizgavanje vozila pokazala je CPP za VS, kao 1-put t testovi su otkrili da korigovana promjena preferencija (t(5) = 3.11, P <.05) i razlika (t(5) = −2.77, P Rezultati <.05) su se značajno razlikovali od nule. GDX + 0 VS grupa nije pokazala značajnu ispravljenu promjenu ni bodova preferencija ni razlike kao rezultat kondicioniranja (t(6) = 0.09 [NS] i t(6) = N1.74 [NS], respektivno), efekti koji se vide u gonad-intaktnih juvenila sa sličnim koncentracijama cirkulirajućeg hormona (7). Osim toga, antagonizam dopaminskih receptora blokirao je CPP za VS kod malčanih hrčaka tretiranih T-om (Slika 2). CPP je blokiran haloperidolom u svim dozama 3: grupe 0.05-, 0.15- i 0.45-mg / kg GDX + T VS nisu pokazale ispravljene promjene u preferencijalnim rezultatima (t(7) = 0.35 [NS], t(6) = 0.52 [NS], i t(7) = −0.10 [NS], odnosno) ili razlike u rezultatima (t(7) = UM0.44 [NS], t(6) = −0.18 [NS], i t(7) = 0.31 [NS], respektivno) koje su se značajno razlikovale od nule kao rezultat uslovljavanja. Grupe se nisu razlikovale po početnoj ocjeni preferencija (F(5,47) = 0.27, NS) ili razlika razlike (F(5,47) = 0.26, NS).

Slika 2. 

Uslovljena preferencija mjesta (CPP) prema vaginalnom sekretu (VS) u juvenilnim hrčcima pod kontrolom hormona i dopamina. Prikazane su korigovane promjene u preferencijama i rezultatima razlike, srednja vrijednost ± SE. * Označava razliku od bez promjene (nula), P < ...

Eksperiment 3: Da li sam antagonizam dopaminskih receptora mijenja preferencije mjesta kod maloljetnih hrčaka?

Niže doze 2-a haloperidola nisu bile averzivne (Slika 3). Ni grupa 0.05 ni 0.15 mg / kg nisu pokazali CPA u haloperidolu, kao 1-put t testovi su pokazali da ni korigovana promena preferencija (t(7) = N0.23 [NS] i t(8) = 0.55 [NS], redom), niti razlika (t(7) = N0.02 [NS] i t(9) = UM0.54 [NS], respektivno) rezultati su bili značajno različiti od nule. Zabilježena je CPA na najveću dozu haloperidola. Jedan put t testovi su pokazali da je korigovana promjena u preferencijalnoj ocjeni značajno različita od nule (t(7) = 2.55, P <.05), ali ispravljena promjena u ocjeni razlike nije (t(7) = UM1.88, NS). Grupe se nisu razlikovale po početnoj ocjeni preferencija (F(3,32) = 0.01, NS) ili razlika razlike (F(3,32) = 0.14, NS). Haloperidol je imao mali uticaj na lokomotornu aktivnost i broj fekalnih bolija (Slika 4). Upareni uzorci t testovi su pokazali da kretanje nije bilo pod uticajem haloperidola na doze 0.00-, 0.05-, 0.15- ili 0.45-mg / kg (t(8) = UM0.26 [NS], t(8) = 0.28, [NS], t(8) = 0.26 [NS], i t(8) = 1.21 [NS], redom). Izlaz fekalnog bolija je povećan pri dozi 0.45-mg / kg (t(8) = −2.67, P <.05), ali ne u dozama od 0.00-, 0.05- ili 0.15 mg / kg (t(8) = UM1.10 [NS], t(8) = −0.59 [NS], i t(8) = N1.74 [NS], redom).

Slika 3. 

CPA u 0.45 mg / kg haloperidola u maloletnim hrčcima pod kontrolom testosterona. Prikazane su korigovane promjene u ocjenama preferencija i razlika; srednja vrijednost ± SE. * Označava razliku od bez promjene (nula), P <.05. 2 niže doze dopamina ...
Slika 4. 

Pokret (vrh) i fekalni boli (donji deo) hrčaka u komorama sa nosačem i haloperidolom, srednja vrednost ± SE. * Označava razlike između komora unutar životinje, P <.05. Haloperidol nije utjecao na kretanje, ali se povećao ...

Eksperiment 4: Da li antagonizam dopaminskih receptora utiče na privlačnost VS kod maldjih hrčaka?

Antagonizam dopaminskih receptora uticao je na privlačenje VS na dozno-zavisan način (Slika 5). U ponovljenoj analizi mjera, značajan efekat doze je uočen u ocjeni privlačnosti Greenhouse-Geisser korekcijom, F(1.42,11.38) = 9.802, P <.01, takav da je u praćenju t testovi, rezultati na vozilima su se značajno razlikovali od 0.05-, 0.15- i 0.45-mg / kg \ tt(8) = −4.74, −3.46 i −3.80, sve P <.01, respektivno). Međutim, testovi testa od 1 uzorka, upoređujući ocjene razlike sa preferencijom slučajnosti između dijapozitiva (nula), pokazuju da je privlačnost prema VS još uvijek bila netaknuta u grupi od 0.15 mg / kg, kao u grupi vozila: 0.00- i 0.15- Rezultati privlačenja doze mg / kg značajno su se razlikovali od slučajnosti (t(8) = 4.22, P <.01 i t(8) = 2.81, P <.05, respektivno), dok se rezultati doze od 0.05 i 0.45 mg / kg nisu razlikovali od slučajnosti (t(8) = 1.72 i −0.11, oba NS, respektivno). Nisu utvrđeni efekti doze na broj prelaza linija ponovljenim mjerenjima ANOVA (F(3,24) = 0.11, NS), podaci nisu prikazani. Dakle, haloperidol značajno smanjuje privlačnost VS u nekim dozama.

Slika 5. 

Ocjena privlačnosti za vaginalni sekret (VS) u hrčaka tretiranih haloperidolom, srednja vrijednost ± SE. # Označava razliku od vozila. * Označava razliku od bez preferenci (nula), P <.05. Haloperidol je smanjio privlačnost za VS u svim dozama, ali ...

Fiziološke mjere

Fiziološke mjere su prikazane u Tabela 1 i potvrđuju efikasnost kapsula testosterona u povećanju cirkulirajućeg testosterona u oba uzrasta. Grupe iste starosti nisu se razlikovale u telesnoj težini.

rasprava

Ove studije pokazuju da percepcija specifičnog hemosenzornog stimulusa kao nagrađivanja zavisi od testosterona i uključuje aktivaciju dopaminskih receptora. Naime, otkrili smo da dugoročni GDX odrasli muški hrčci ne formiraju CPP u odnosu na VS, dok je tretman malog testosterona dovoljan da im omogući da formiraju CPP u VS. Dodatno, primarno antagonist D2 receptora haloperidol spriječio je ekspresiju CPP na VS kod mladunčadi hrčaka testosterona. Na osnovu ovih nalaza zaključujemo da je adolescentno sazrevanje obrade društvenih informacija rezultat pubertetskog povećanja cirkulirajućeg testosterona koji, kroz još neidentifikovane uticaje na dopaminergičke kolone, dovodi do percepcije ženskih hemosenzornih stimulusa i okruženja povezanih sa stimulansima.

Testosteron i društvena nagrada

S obzirom na potrebu testosterona u VS nagradi u odraslom dobu i sposobnost testosterona da promoviše VS nagradu kod maloljetnih životinja, pretpostavljamo da 1) odgovarajući odgovor odraslih na VS dolazi normalno zbog pubertetskog povećanja cirkulirajućeg testosterona i 2 ) nijedan drugi hormonski zavisni ili nezavisan adolescentski razvojni proces nije neophodan za nagradu VS. Zaista, organizacioni efekti testosterona tokom puberteta nisu potrebni za nagradu VS, jer životinje lišene hormona gonada tokom puberteta i tretirane testosteronom u odraslom dobu pokazuju snažan CPP za VS (35). Aktivacioni efekti testosterona u VS CPP ogledaju se u studijama privlačenja VS kod maloljetnika i odraslih i seksualnog ponašanja koje se normalno povećava tokom adolescencije (5, 9, 44). Iako mehanizam kojim testosteron olakšava reakciju na nagradu na VS nije specifično identificiran, mi predlažemo da ona potiče dopaminergički ton putem aktivacije D2 receptora.

Dopamin i društvena nagrada

Naša studija pokazuje ulogu aktivacije D2 receptora u nagrađivanju interpretacije VS-a, jer je antagonist Haloperidola primarno D2 receptora blokirao CPP u VS. Ova blokada je posljedica smanjenja atraktivnih i nagrađivanih svojstava VS, što je dokazano bezuslovnim testom privlačnosti. Iako se ovi efekti teoretski mogu pripisati redukciji olfaktornih sposobnosti izazvanom haloperidolom (45) Pokazalo se da je aktivacija D2 receptora ranije smanjila osjetljivost na njuh i diskriminaciju (46-48). Pored toga, u pilot studijama, hrčci izloženi čak i najvećoj dozi haloperidola još uvijek su bili u mogućnosti da otkriju namirnice za hranu (49). Štaviše, blokada CPP-a nije se mogla pripisati averzivnim svojstvima haloperidola koji je uzrokovao da životinja izbegava CPP komoru koja je povezana sa haloperidolom jer je eksperiment 3 pokazao da 2 niže doze haloperidola, 0.05 i 0.15 mg / kg nisu bile averzivne. Pored toga, haloperidol nije uticao na kretanje i uticao je na fekalni boli samo pri najvećoj dozi. Zato što je fekalni boli klasično korišten kao indikator anksioznosti i averzije (50), ovi nalazi su paralelni sa formiranjem CPA na najveću dozu haloperidola, iako je jedno upozorenje da aktivacija D2 receptora inhibira pokretljivost creva u enteričkom nervnom sistemu (51). Uzeto zajedno, malo je verovatno da je haloperidol ometao senzornu detekciju VS ili da je sam po sebi averzivan pri nižim dozama koje se koriste u ovoj studiji; stoga zaključujemo da je aktivacija D2 receptora potrebna da bi se VS percipirao kao nagrađivanje.

Dopamin je ranije bio upleten u višestruke aspekte seksualnog ponašanja, uključujući i anticipativno ili apetitivno ponašanje (52), kopulacijsko ili konzumatorsko ponašanje (53), i jačanje odgovora na seksualnu interakciju (23). Pored toga, dopaminergično dejstvo na D2 receptorima je verovatno važno za povezivanje socioseksualnih stimulansa sa okolinskim ili drugim znakovima. Sistemske niske doze nespecifičnog dopaminskog antagonista blokiraju preferencijalne kondome kod ženki pacova (54), a D2 agonist tokom zajedničkog života sa mirisnim istospolnim partnerom izaziva sklonost istospolnim partnerima prema mužjacima sličnih mirisa kod mužjaka pacova (55). Rad u monogamnim prerijskim volovima dodatno podupire važnost D2 receptora u asociranju seksualne nagrade sa stimulansima ili pojedincima, jer sistemske injekcije D2-a, ali ne i D1-a, agonista i antagonista receptora olakšavaju i ometaju preferencije partnera u muškim volovima, odnosno56). Ova studija podupire ulogu aktivacije D2 receptora u pojačavanju odgovora na neuvjetovane socijalne znakove kod seksualno naivnih životinja i paralelne efekte haloperidola u smanjenju motivacije za primarne ženske vizuelne, slušne i hemosenzorne znakove kod seksualno naivnih muških pacova (57).

Zato što smo otkrili da su višestruki regioni mozga koji su osetljivi na dopamin, uključujući amigdalu, MPOA i Acb, uključeni u reakcije ponašanja na VS (7, 18), sistemska intervencija je korištena za antagoniziranje dopaminskih receptora na višestrukim mjestima djelovanja. Iako se lokacija (e) djelovanja dopamina ne može odrediti iz ove studije, postoji nekoliko mogućih kandidata. Agonisti i antagonisti dopamina u MPOA olakšavaju i smanjuju učinak seksualnog ponašanja, odnosno, kod mužjaka i ženki štakora (58-61). Pored toga, MPOA je uključena u seksualno ponašanje i ženske preferencije62, 63). Čini se da mezolimbički sistem nije uključen u izvođenje kopulatorskog ponašanja, osim općih motoričkih sposobnosti (63, 64). Međutim, dopaminergično dejstvo na Acb može biti uključeno u anticipativno seksualno ponašanje, kao što je povećana lokomotorna aktivnost i erekcija kao odgovor na ženske znakove, nezavisno od motoričkih efekata (62, 65). Osim toga, Acb je važan u povezivanju parova i mate-cue asocijaciji, što dokazuje rad u volesima (66, 67). Prema tome, djelovanje dopamina u MPOA, Acb ili oba regiona može biti važno za CPP za VS.

Modulacija testosterona dopaminergičkih sistema

Prethodna istraživanja pokazuju promene u sadržaju dopamina u vezi sa pubertetom, transporterima, receptorima i sinaptičkim odgovorima u Acb (68-73). Da li su ove promene zavisne od pubertalnog porasta testosterona nije ispitivano, uz primetan izuzetak da adolescentski obrazac inicijalne prekomerne proizvodnje i naknadno rezanje D1 i D2 receptora u Acb pacova nastaje nezavisno od prisustva ili odsustva hormona gonada (74). Iako su razvojne promjene u MPOA dopaminu dobro proučavane kod ženki glodavaca (75), manje je poznato o adolescentskim promjenama u dopaminergičkom tonu kod muških MPOA. Međutim, osjetljivost hormona odrasle osobe na MPOA je dobro uspostavljena. Nekoliko studija je pokazalo da dugotrajna (2-8 wk) gonadektomija dovodi do povećanja nekoliko mjera dopaminergičkog tona u MPOA, uključujući sadržaj tkiva i oslobađanje dopamina izazvanog amfetaminom, ali smanjenje ekstracelularnog dopamina kod štakora u mirovanju (27, 76-79). Važno je da MPOA dopaminergični odgovori na ženske stimuluse kod odraslih mužjaka štakora slično moduliraju testosteron (11, 28). Iako su efekti kastracije u ventralnom striatumu manje konzistentni od onih u MPOA, 28 d gonadektomija generalno smanjuje koncentracije dopamina i DOPAC u Acb tkivu (27, 80, 81). Prema tome, moguće je da normativni porast cirkulirajućeg testosterona tokom adolescencije promoviše dopaminergično oslobađanje kao odgovor na VS, u MPOA, Acb ili oba, čime se promoviše VS nagrada. Međutim, mnoge od ovih studija su sprovedene na odraslim životinjama, a potrebno je više rada kako bi se potvrdila ta hipoteza u razvoju mozga, jer efekti izloženosti testosteronu kod mladih životinja mogu biti različiti od onih kod odraslih (34).

Uzete zajedno, ove studije pokazuju značaj testosterona i dopamina u nagrađivanju odgovora na bezuslovni društveni stimulans. I testosteroni i dopamin sistemi sazrevaju tokom adolescencije, kada se nagrađuje kvalitet VS-a. Treba napomenuti da dopaminergički krug može biti funkcionalan kod maloljetnih životinja za posredovanje CPP u VS, ali i da je aktivacija nekih drugih neuronskih kola neophodna za nagradu za VS. Međutim, najspornije objašnjenje, s obzirom na potkrepljujuće dokaze, jeste da terapija testosteronom kod maloljetnih životinja oponaša normativno povećanje u pubertalnom testosteronu, što pak utiče na dopaminergički sistem da bi se omogućilo VS nagradu.

priznanja

Autori zahvaljuju Jane Venier, Andrewu Kneynsbergu, Elaine Sinclair, Susie Sonnenschein, Joshuau Paaseweu, Jennifer Lampen i Shannon O'Connell za njihovo višesatno pomaganje u CPP-u. Pored toga, autori cijene korisne povratne informacije o eksperimentalnom dizajnu i pisanju Kayle De Lorme i Maggie Mohr.

Ovaj rad je podržan od strane Nacionalnih instituta za zdravlje R01-MH068764 (do CS), T32-MH070343 (do MB) i T32-NS44928 (do MB).

Objava sažetka: Autori nemaju šta da otkriju.

Fusnote

Skraćenice:

  • Acb
  • jezgra accumbens
  • CPA
  • izbjegavanje uvjetovanog mjesta
  • CPP
  • preferencijalno mjesto
  • GDX
  • gonadectomized
  • MPOA
  • medijska preoptička oblast
  • VS
  • vaginalni sekret.

reference

1. Murphy MR, Schneider GE. Olfaktorno uklanjanje lukovice eliminira ponašanje parenja kod muškog zlatnog hrčka. Nauka. 1970; 167: 302 – 304PubMed]
2. Petrulis A. Neuralni mehanizmi individualnog i seksualnog prepoznavanja u sirijskim hrčcima (Mesocricetus auratus). Behav Brain Res. 2009; 200: 260 – 267PMC besplatan članak] [PubMed]
3. Meek LR, Romeo RD, Novak CM, Sisk CL. Akcije testosterona kod prepubertalnih i postpubertalnih muških hrčaka: disocijacija efekata na reproduktivno ponašanje i imunoreaktivnost receptora androgena u mozgu. Horm Behav. 1997; 31: 75 – 88PubMed]
4. Romeo RD, Parfitt DB, Richardson HN, Sisk CL. Feromoni izazivaju ekvivalentne nivoe Fos-imunoreaktivnosti kod prepubertalnih i odraslih muških sirijskih hrčka. Horm Behav. 1998; 34: 48 – 55PubMed]
5. Johnston RE, Coplin B. Razvoj odgovora na vaginalni sekret i druge supstance u zlatnim hrčcima. Behav Neural Biol. 1979; 25: 473 – 489PubMed]
6. Bell MR, Meerts SH, Sisk CL. Muški sirijski hrčci pokazuju uvjetovano mjesto za seksualno ponašanje i ženski kemosenzorni stimulus. Horm Behav. 2010; 58: 410 – 414PMC besplatan članak] [PubMed]
7. Bell MR, De Lorme KC, Figueira RJ, Kashy DA, Sisk CL. 2012 Adolescent dobija pozitivnu valenciju društveno relevantnog stimulusa: angažovanje mezokortikolimbike. Eur J Neurosci. 2012. doi: 10.1111 / ejn12058 [PubMed]
8. Gregory EH, Biskup A. Razvijanje mirisno vođenog ponašanja u zlatnom hrčku. Physiol Behav. 1975; 15: 373 – 376PubMed]
9. Whalen RE, DeBold JF. Komparativna efikasnost testosterona, androstendiona i dihidrotestosterona u održavanju ponašanja parenja kod kastriranog muškog hrčka. Endokrinologija. 1974; 95: 1674 – 1679PubMed]
10. Malmnas CO. Značaj dopamina, u odnosu na druge kateholamine, za L-dopu izazvao je olakšavanje seksualnog ponašanja kod kastriranih mužjaka štakora. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 521 – 526PubMed]
11. Hull EM, Du J, Lorrain DS, Matuszewich L. Ekstracelularni dopamin u medijalnom predoptičkom području: implikacije za seksualnu motivaciju i hormonsku kontrolu kopulacije. J Neurosci. 1995; 15: 7465 – 7471PubMed]
12. Pfaus JG, Damsma G, Nomikos GG, et al. Seksualno ponašanje povećava centralnu dopaminsku transmisiju kod mužjaka štakora. Brain Res. 1990; 530: 345 – 348PubMed]
13. Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Seksualno ponašanje povećava transmisiju dopamina u nucleus accumbens i striatum muških pacova: poređenje sa novostima i lokomocijom. Behav Neurosci. 1992; 106: 181 – 191PubMed]
14. Mas M, Gonzalez-Mora JL, Louilot A, Solé C, Guadalupe T. Povećano oslobađanje dopamina u nukleusu accumbens kopulirajućih mužjaka štakora, što je dokazano voltametrijom in vivo. Neurosci Lett. 1990; 110: 303 – 308PubMed]
15. Meisel RL, kamp DM, Robinson TE. Proučavanje mikrodialize dopamina tokom trbušnog trakta tokom seksualnog ponašanja kod ženskih sirijskih hrčaka. Behav Brain Res. 1993; 55: 151 – 157PubMed]
16. Mitchell JB, Gratton A. Mezolimbičko oslobađanje dopamina izazvano je aktivacijom pomoćnog mirisnog sistema: hronoamperometrijska studija velike brzine. Neurosci Lett. 1992; 140: 81 – 84PubMed]
17. Louilot A, Gonzalez-Mora JL, Guadalupe T, Mas M. Spolni olfaktorni stimulus izaziva selektivno povećanje oslobađanja dopamina u nukleusu accumbens muških pacova. Voltammetrijska studija. Brain Res. 1991; 553: 313 – 317PubMed]
18. Schulz KM, Richardson HN, Romeo RD, Morris JA, Lookingland KJ, Sisk CL. Medijalna preoptička oblast dopaminergičkih odgovora na ženske feromone razvija se tokom puberteta kod muškog sirijskog hrčka. Brain Res. 2003; 988: 139 – 145PubMed]
19. Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC. Transmisija dopamina se povećava u nukleusu akumbensa muških pacova tokom njihove prve izloženosti seksualno receptivnim ženskim pacovima. Brain Res. 1993; 618: 41 – 46PubMed]
20. Triemstra JL, Nagatani S, Wood RI. Kemosenzorni znakovi su neophodni za oslobađanje dopamina izazvanog parenjem u MPOA muških sirijskih hrčaka. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1436 – 1442PubMed]
21. López HH, Ettenberg A. Haloperidol izazov tokom kopulacije sprečava naknadno povećanje muške seksualne motivacije. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 67: 387 – 393PubMed]
22. López HH, Ettenberg A. Seksualno uvjetovani podsticaji: slabljenje motivacionog uticaja tokom antagonizma dopaminskih receptora. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 65 – 72PubMed]
23. Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Antagonisti dopaminskih receptora ublažavaju uvjetovanu preferenciju mjesta nakon seksualnog ponašanja kod ženskih sirijskih hrčaka. Eur J Pharmacol. 1996; 309: 21 – 24PubMed]
24. Ismail N, Girard-Bériault F, Nakanishi S, Pfaus JG. Nalokson, ali ne i flupentiksol, narušava razvoj uslovljene ejakulacijske preferencije kod mužjaka štakora. Behav Neurosci. 2009; 123: 992 – 999PubMed]
25. Agustin-Pavón C, Martínez-Ricós J, Martínez-García F, Lanuza E. Efekti dopaminergičkih lijekova na urođenu nagradu posredovanu feromonom kod ženki miševa: Novi slučaj dopamin-neovisnog 'ukusa'. Behav Neurosci. 2007; 121: 920 – 932PubMed]
26. Agmo A, Berenfeld R. Jačanje svojstava ejakulacije kod mužjaka štakora: uloga opioida i dopamina. Behav Neurosci. 1990; 104: 177 – 182PubMed]
27. Mitchell JB, Stewart J. Efekti kastracije, zamjene steroida i seksualnog iskustva na mezolimbički dopamin i seksualno ponašanje kod mužjaka štakora. Brain Res. 1989; 491: 116 – 127PubMed]
28. Putnam SK, Du J, Sato S, Hull EM. Obnova testosterona kopulatornim ponašanjem korelira sa medijalnim preopticnim oslobađanjem dopamina kod kastriranih muških pacova. Horm Behav. 2001; 39: 216 – 224PubMed]
29. Scaletta LL, Hull EM. Sistemski ili intrakranijalni apomorfin povećava kopulaciju kod dugotrajno kastriranih muških pacova. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37: 471 – 475PubMed]
30. Ernst M, Romeo RD, Andersen SL. Neurobiologija razvoja motivisanog ponašanja u adolescenciji: prozor u model neuronskih sistema. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 93: 199 – 211PubMed]
31. Miller LL, Whitsett JM, Vandenbergh JG, Colby DR. Fizički i bihevioralni aspekti seksualnog sazrevanja kod zlatnih hrčaka. J Comp Physiol Psychol. 1977; 91: 245 – 259PubMed]
32. Bell MR, De Lorme KC, Meerts SH, Sisk CL. Mladi muški sirijski hrčci koji su tretirani testosteronom pokazuju uvjetovano mjesto za vaginalni sekret. Broj programa 819.02. 2011 Neuroscience Meeting Planner Washington, DC: Društvo za neuronauku, 2011
33. Hull EM, Dominguez JM. Seksualno ponašanje kod muških glodavaca. Horm Behav. 2007; 52: 45 – 55PMC besplatan članak] [PubMed]
34. Schulz KM, Zehr JL, Salas-Ramirez KY, Sisk CL. Testosteron pokreće socijalno ponašanje odraslih prije i tijekom, ali ne nakon adolescencije. Endokrinologija. 2009; 150: 3690 – 3698PMC besplatan članak] [PubMed]
35. De Lorme KC, Bell MR, Sisk CL. Sazrevanje socijalne nagrade kod odraslih muških sirijskih hrčaka ne zavisi od organizacionih efekata pubertetskog testosterona. Horm Behav. 2012; 62: 180 – 185PMC besplatan članak] [PubMed]
36. Johnston RE, Peng M. Vomeronazalni organ je uključen u diskriminaciju pojedinačnih mirisa muškaraca, ali ne i ženki u zlatnim hrčcima. Physiol Behav. 2000; 70: 537 – 549PubMed]
37. Powers JB, Bergondy ML. Androgena regulacija kemoinvestitorskog ponašanja kod muških i ženskih hrčaka. Horm Behav. 1983; 17: 28 – 44PubMed]
38. Martínez I, Paredes RG. Samo pačenje samopoštovanjem nagrađuje se kod štakora oba pola. Horm Behav. 2001; 40: 510 – 517PubMed]
39. Meisel RL, Joppa MA. Uslovljena preferencija mjesta kod ženskih hrčaka nakon agresivnih ili seksualnih susreta. Physiol Behav. 1994; 56: 1115 – 1118PubMed]
40. Kohlert JG, Olexa N. Uloga vaginalne stimulacije za stjecanje uvjetovane preferencije mjesta kod ženskih sirijskih hrčaka. Physiol Behav. 2005; 84: 135 – 139PubMed]
41. Meerts SH, Clark AS. Ženke štakora pokazuju uvjetovano mjesto za parenje. Horm Behav. 2007; 51: 89 – 94PubMed]
42. Parada M, Chamas L, Censi S, Coria-Avila G, Pfaus JG. Stimulacija klitorisa izaziva uslovljenu preferenciju mjesta i Fos aktivaciju kod štakora. Horm Behav. 2010; 57: 112 – 118PubMed]
43. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Seksualna nagrada kod mužjaka štakora: Učinci seksualnog iskustva na uslovljene preferencije mjesta povezane s ejakulacijom i intromisijama. Horm Behav. 2009; 55: 93 – 97PMC besplatan članak] [PubMed]
44. Gregory E, Engel K, Pfaff D. Sklonost muškog hrčka za mirise vaginalnih pražnjenja ženskog hrčka: studije iskustvenih i hormonalnih determinanti. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 442 – 446PubMed]
45. Cave JW, Baker H. Dopamin sistemi u prednjem mozgu. Adv Exp Med Biol. 2009; 651: 15 – 35PMC besplatan članak] [PubMed]
46. Doty RL, Risser JM. Uticaj D-2 dopin receptora aginista quinpirole na detekciju mirisa pacova prije i nakon primjene spiperona. Psychopharmacology. 1989; 98: 310 – 315PubMed]
47. Serguera C, Triaca V, Kelly-Barrett J, Banchaabouchi MA, Minichiello L. Povećani dopamin nakon parenja umanjuje miris i sprečava smetnje smradom trudnoće. Nat Neurosci. 2008; 11: 949 – 956PubMed]
48. Wei CJ, Linster, Cleland. Dopamine D2 Aktivacija receptora modulira opaženi intenzitet mirisa. Behav Neurosci. 2006; 120: 393 – 400PubMed]
49. Bell MR, Sisk CL. Dopamin-zavisna socijalna nagrada kod muških sirijskih hrčaka. Broj programa P1.48. SBN 2012 Programska knjiga. Schaumburg, IL: Društvo za bihevioralnu neuroendokrinologiju, 2012
50. Sanberg PR. Emocionalna defekacija izazvana neuroleptikom: efekti pimozida i apomorfina. Physiol Behav. 1989; 46: 199 – 202PubMed]
51. Li ZS, Schmauss C, Cuenca A, Ratcliffe E, Gershon MD. Fiziološka modulacija intestinalnog motiliteta enteralnim dopaminergičkim neuronima i D2 receptorom: analiza ekspresije, lokacije, razvoja i funkcije dopaminskih receptora kod divljeg tipa i miševa nokauta. J Neurosci. 2006; 26: 2798 – 2807PubMed]
52. Pfaus JG, Phillips AG. Diferencijalni efekti antagonista dopaminskih receptora na seksualno ponašanje mužjaka pacova. Psychopharmacology (Berlin). 1989; 98: 363 – 368PubMed]
53. Arteaga M, Motte-Lara J, Velázquez-Moctezuma J. Efekti yohimbina i apomorfina na uzorak muškog seksualnog ponašanja zlatnog hrčka (Mesocricetus auratus). Eur Neuropsychopharmacol. 2002; 12: 39 – 45PubMed]
54. Coria-Avila GA, Gavrila AM, Boulard B, Charron N, Stanley G, Pfaus JG. Neurokemijska osnova preferencije uvjetovanog partnera kod ženki štakora: II. Poremećaj flupentiksola. Behav Neurosci. 2008; 122: 396 – 406PubMed]
55. Triana-Del Rio R, Montero-Domínguez F, Cibrian-Llanderal T, et al. Kohabitacija istog pola pod dejstvom quinpirola izaziva uslovljenu sklonost socio-seksualnog partnera kod muškaraca, ali ne i kod ženki pacova. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 99: 604 – 613PubMed]
56. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2 receptor-regulirana regulacija partnerskih preferencija u ženskim prerijskim volesima (Microtus ochrogaster): mehanizam za vezivanje para? Behav Neurosci. 1999; 113: 602 – 611PubMed]
57. López HH, Ettenberg A. Antagonizam dopamina smanjuje neuslovnu poticajnu vrijednost estrusnih ženskih znakova. Pharmacol Biochem Behav. 2001; 68: 411 – 416PubMed]
58. Hull EM, Bitran D, Pehek EA, Warner RK, Band LC, Holmes GM. Dopaminergička kontrola muškog polnog ponašanja kod pacova: Učinci intracerebralno-infuzionog agonista. Brain Res. 1986; 370: 73 – 81PubMed]
59. Pehek EA, Warner RK, Bazzett TJ, et al. Mikroinekcija cis-flupentiksola, antagonista dopamina, u medijalnu preoptičku oblast, umanjuje seksualno ponašanje mužjaka pacova. Brain Res. 1988; 443: 70 – 76PubMed]
60. Bitran D, Hull EM, Holmes GM, Lookingland KJ. Regulacija kopulacijskog ponašanja mužjaka pacova preoptičkim inertopalamskim dopaminskim neuronima. Brain Res Bull. 1988; 20: 323 – 331PubMed]
61. Graham MD, Pfaus JG. Diferencijalna regulacija seksualnog ponašanja žena pomoću agonista dopamina u medijalnom preoptičkom području. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 97: 284 – 292PubMed]
62. Pfaus JG, Phillips AG. Uloga dopamina u anticipatornim i konzumacijskim aspektima seksualnog ponašanja kod mužjaka štakora. Behav Neurosci. 1991; 105: 727 – 743PubMed]
63. Moses J, Loucks JA, Watson HL, Matuszewich L, Hull EM. Dopaminergički lijekovi u medijalnom preoptičkom području i nucleus accumbens: učinci na motoričku aktivnost, seksualnu motivaciju i seksualni učinak. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 681 – 686PubMed]
64. Hull EM, Weber MS, Eaton RC, et al. Dopamin receptori u ventralnom tegmentalnom području utječu na motorne, ali ne i motivacijske ili refleksivne komponente kopulacije kod mužjaka štakora. Brain Res. 1991; 554: 72 – 76PubMed]
65. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Seksualno ponašanje kod mužjaka pacova nakon radiofrekventnih ili dopamin-depleting lezija u nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585 – 592PubMed]
66. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, et al. Nucleus accumbens dopamin diferencijalno posreduje u formiranju i održavanju monogamnih veza parova. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139PubMed]
67. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Receptori dopamina D2 u nucleus accumbens su važni za društvenu vezanost u ženskim prerijskim voluharicama (Microtus ochrogaster). Behav Neurosci. 2000; 114: 173 – 183PubMed]
68. Philpot R, Kirstein C. Razvojne razlike u akumbalnom dopaminergičkom odgovoru na ponovljenu izloženost etanolu. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 422 – 426PubMed]
69. Badanich KA, Adler KJ, Kirstein CL. Adolescenti se razlikuju od odraslih kod kokaina uvjetovanog mjesta i kokainom induciranog dopamina u nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol. 2006; 550: 95 – 106PubMed]
70. Philpot RM, Wecker L, Kirstein CL. Ponovljena izloženost etanolu tokom adolescencije menja razvojnu putanju dopaminergičkog izlaza iz nucleus accumbens septi. Int J Dev Neurosci. 2009; 27: 805 – 815PubMed]
71. Coulter CL, Happe HK, Murrin LC. Postnatalni razvoj dopaminskog transportera: kvantitativna autoradiografska studija. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92: 172 – 181PubMed]
72. Andersen SL, Rutstein M, Benzo JM, Hostetter JC, Teicher MH. Polne razlike u prekomernoj proizvodnji i eliminaciji dopaminskih receptora. Neuroreport. 1997; 8: 1495 – 1498PubMed]
73. Tseng KY, O'Donnell P. D2 dopaminski receptori regrutuju GABA komponentu za njihovo slabljenje ekscitacionog sinaptičkog prenosa u prefrontalnom korteksu odraslog štakora. Synapse. 2007; 61: 843–850 [PMC besplatan članak] [PubMed]
74. Andersen SL, Thompson AP, Krenzel E, Teicher MH. Pubertalne promene u hormonima gonada ne leže u prekomernoj proizvodnji dopaminskih receptora. Psychoneuroendocrinology. 2002; 27: 683 – 691PubMed]
75. Becú-Villalobos D, Lacau-Mengido IM, Díaz-Torga GS, Libertun C. Ontogene studije neuronske kontrole hormona adenohipofize kod pacova. II. Prolactin. Cell Mol Neurobiol. 1992; 12: 1 – 19PubMed]
76. Engel J, Ahlenius S, Almgren O, Carlsson A, Larsson K, Södersten P. Efekti gonadektomije i zamjene hormona na sintezi mozga monoamina kod mužjaka štakora. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 10: 149 – 154PubMed]
77. Simpkins JW, Kalra SP, Kalra PS. Varijabilni efekti testosterona na aktivnost dopamina u nekoliko mikrodisekcionisanih regiona u predoptičkom području i medijalnom bazalnom hipotalamusu. Endokrinologija. 1983; 112: 665 – 669PubMed]
78. Gunnet JW, Lookingland KJ, Moore KE. Usporedba učinaka kastracije i zamjene steroida na netopitamične dopaminergičke neurone kod mužjaka i ženki štakora. Neuroendokrinologija. 1986; 44: 269 – 275PubMed]
79. Du J, Lorrain DS, Hull EM. Kastracija smanjuje ekstracelularno, ali povećava intracelularni dopamin u medijalnom predoptičkom području muških pacova. Brain Res. 1998; 782: 11 – 17PubMed]
80. Alderson LM, Baum MJ. Diferencijalni efekti gonadnih steroida na metabolizam dopamina u mezolimbičkim i nigro-striatalnim putevima mozga mužjaka. Brain Res. 1981; 218: 189 – 206PubMed]
81. Baum MJ, Melamed E, Globus M. Disocijacija efekata kastracije i zamjene testosterona na seksualno ponašanje i neuralni metabolizam dopamina kod mužjaka štakora. Brain Res Bull. 1986; 16: 145 – 148PubMed]