Pregled. Centralna kontrola erekcije penisa: Ponovno otkrivanje uloge oksitocina i njegove interakcije sa dopaminom i glutaminskom kiselinom kod mužjaka pacova (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 35 (3): 939-55. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 Nov 2.

Melis MR¹, Argiolas A.

SAŽETAK

Oksitocin je snažan induktor erekcije penisa kada se ubrizgava u centralni nervni sistem. Kod mužjaka štakora, najosjetljivije područje mozga za proerektilno djelovanje oksitocina je paraventricularno jezgro hipotalamusa. Ovo jezgro i okolni regioni sadrže ćelijska tela svih oksitocinergičkih neurona koji se projektuju u van-hipotalamička područja mozga i kičmenu moždinu. Ovaj pregled pokazuje da oksitocin izaziva erekciju penisa i kada se ubrizgava u nekim od ovih područja (npr. Ventralna tegmentalna područja, ventralni subikulum hipokampusa, posteromedijalna kortikalna jezgra amigdale i torakalno-lumbalna kičmena moždina). Studije mikroinjekcije u kombinaciji sa intracerebralnom mikrodijalizom i studijama dvostruke imunofluorescencije ukazuju da oksitocin u ovim oblastima aktivira direktno ili indirektno (uglavnom preko glutaminske kiseline) mezolimbičke dopaminergične neurone. Dopamin oslobođen u nucleus accumbens zauzvrat aktivira neuronske puteve koji dovode do aktivacije inerto-hipotalamičkih dopaminergičkih neurona u paraventricularnom jezgru. Ovo aktivira ne samo oksitocinergičke neurone koji se projektuju na kičmenu moždinu i posreduju erekciju penisa, već i one koji se projektuju na gore navedena područja hipotalamusa, modulirajući direktno ili indirektno (preko glutaminske kiseline) aktivnost mezolimbičkih dopaminergičkih neurona koji kontrolišu motivaciju i nagradu. Zajedno, ovi neuronski putevi mogu predstavljati složen hipotetički krug, koji igra ulogu ne samo u fazi konzumacije seksualne aktivnosti (erektilna funkcija i kopulacija), već iu motivacijskim i nagrađivanim aspektima anticipativne faze seksualnog ponašanja.

1.Introduction

Erekcija penisa je muški seksualni odgovor koji igra ključnu ulogu u reprodukciji sisara uključujući i čovjeka, a to se može primijetiti iu kontekstima koji se razlikuju od onih strogo vezanih za reprodukciju. U zavisnosti od konteksta u kojem se javlja erekcija penisa, različiti centralni i periferni neuralni i / ili humoralni mehanizmi učestvuju u njegovoj regulaciji (vidi Meisel i Sachs, 1994; Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005; Sachs, 2000, 2007; McKenna, 2000, Giuliano i Rampin, 2000, 2004, Andersson, 2001, Melis i Argiolas, 1995a, 2003, Hull et al., 2002). Među centralnim neurotransmiterima i neuropeptidima koji kontrolišu erekciju penisa, najpoznatiji su dopamin, serotonin, ekscitatorne aminokiseline, azotni oksid, adrenokortikotropin, oksitocin i opioidni peptidi. One mogu olakšati ili inhibirati erekciju penisa tako što djeluju u nekoliko područja mozga, srednja preoptička oblast, paraventricularno jezgro hipotalamusa, ventralno tegmentalno područje, hipokampus, amigdala, jezgro strijele terminalis, nukleus akumbens, medulla oblongata i kičmena moždina (Tabela 1) (vidi Meisel i Sachs, 1994; Witt i Insel, 1994; Stancampiano et al., 1994; Argiolas i Melis, 1995, 2005; Argiolas, 1999; Bancila i dr., 2002; Giuliano i Rampin, 2000; McKenna, 2000, Andersson, 2001, Hull et al., 2002, Coolen et al., 2004).

Oksitocin, neurohipofizni peptid poznat po svojoj hormonskoj ulozi u laktaciji i porođaju, prisutan je kod žena i muškaraca, ne samo u neuronima sa ćelijskim tijelima koji se nalaze u paraventrikularnim i supraoptičkim jezgrama hipotalamusa koji se projektuju na neurohipofizu, ali i na neurone koji se projektuju od paraventrikularnog jezgra i okolnih struktura do ekstrahipotalamičkih područja mozga (tj. septuma, ventralnog tegmentalnog područja, hipokampusa, amigdale, medulle oblongata i kičmene moždine). Smatra se da su ovi neuroni uključeni u brojne centralne funkcije, kao što su pamćenje, učenje, afilijacije i socijalno-seksualno ponašanje, uključujući erekciju penisa i ponašanje u kopulaciji (vidi Buijs, 1978; Sofroniew, 1983; Argiolas i Gessa, 1991; Pedersen i dr. Wagner i Clemens, 1992, Ivell i Russel, 1992, Carter et al., 1993, Tang et al., 1995, Veronneau-Longueville et al., 1997). Zaista, oksitocin olakšava erektilnu funkciju i muško seksualno ponašanje kod miševa, štakora, zečeva i majmuna (vidi Argiolas i Gessa, 1998; Carter, 1999; Pedersen et al., 1991; Argiolas i Melis, 1992, 1992; Argiolas, 1995, 2004; Argiolas, 1999, 1987; Argiolas, 1987). Ovo se može pojaviti i kod ljudi, jer se oksitocin u plazmi povećava seksualnim stimulansima, posebno kod ejakulacije (Carmichael et al., 1974; Murphy et al., XNUMX) i manipulacijom dojke i genitalija, koje se obično javljaju tokom seksualne aktivnosti. odnos (Tindall, XNUMX).

Olakšavajući efekat oksitocina na seksualno ponašanje kod muškaraca je prvi put pokazao sposobnost intravenskog oksitocina da smanji latenciju do prve ejakulacije i da uspori seksualnu iscrpljenost muških zečeva uparenih sa receptivnim ženkama (Melin i Kihlstrom, 1963). Međutim, seksualne efekte oksitocina definitivno su prepoznali tek osamdesetih godina. Oksitocin koji se daje centralno u nanogramskim količinama nađen je da može indukovati erekciju penisa (Argiolas et al., 1985, 1986) i poboljšati ponašanje kopulatora (Arletti et al., 1985) kod mužjaka štakora, te povećati lordozu kod ženki štakora (Arletti). i Bertolini, 1985, Caldwell et al., 1986), očigledno djelujući na oksitocinergične receptore tipa materice (vidi Argiolas i Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; Melis i Argiolas, 2003; i reference u njima). Oksitocin poboljšava seksualno ponašanje ne samo kod seksualno snažnih muških pacova (Arletti et al., 1985), već i kod starijih muških štakora (Arletti et al., 1990), i kod dominantnih, ali ne u podređenim, muškim majmunima (Winslow i Insel). , 1991).

Proerektilni efekat oksitocina zavisi od testosterona, budući da je ukinut hipofisektomijom i kastracijom, a obnavlja se uz dodatak testosterona ili njegovih metabolita, estradiola i 5_-dihidro-testosterona. (Melis et al., 1994a). Najosjetljivija oblast mozga za indukciju erekcije penisa od strane oksitocina je paraventricularno jezgro hipotalamusa (Melis et al., 1986), iz kojeg potiču sve ekstra-hipotalamičke oksitocinergičke projekcije (vidi gore). Ovde je nađeno da oksitocin može da izazove erekciju penisa (i zevanje) kada se ubrizgava u dozama koje su niske kao 3 pmol (vidi Odeljak 2.1 dole). Oksitocin je indukovao erekciju penisa i kada se ubrizgava bilateralno u CA1 polje hipokampusa, ali ne u dorzalni subikulum (vidi odeljak 2.3 ispod), lateralni septum, kaudatno jezgro, medijalnu preoptičku oblast, ventromedijalno jezgro hipotalamusa i supraoptično jezgro (Melis et al., 1986). Što se tiče mehanizma kojim oksitocin djeluje u paraventrikularnom jezgru kako bi izazvao ovaj seksualni odgovor, brojne studije ukazuju da oksitocin aktivira vlastite neurone. U skladu sa ovom hipotezom, seksualna interakcija povećava FOS, genski proizvod neposrednog ranog gena c-fos u paraventricularnim oksitocinergičkim neuronima koji se projektuju na kičmenu moždinu, a koji su uključeni u kontrolu penisa penisa (vidi Witt and Insel, 1994 i reference u njemu), i seksualna nemoć (npr. nemogućnost odraslog mužjaka pacova da se sjedinjuju sa ovarijektomizovanom estrogen-progesteronceptiranom receptivnom ženskom) je povezana sa muškim štakorima sa niskim nivoima oksitocinske mRNK u paraventricularnom jezgru hipotalamusa al., 1997).

Da li oksitocin utiče na fazu predviđanja ili na fazu konzumacije seksualnog ponašanja trenutno nije jasno. Budući da oksitocin izaziva erekciju penisa, a glavni učinak oksitocina na kopulacijsko ponašanje je smanjenje post-ejakulacijskog intervala kod mužjaka štakora (Arletti et al., 1985), razumno je pretpostaviti da peptid poboljšava seksualni učinak. Međutim, kako oksitocin takođe povećava socio-seksualnu interakciju (vidi Pedersen i dr., 1992; Carter et al., 1997; Ivell i Russel, 1995), i antagonisti oksitocin receptora sprečavaju nekontaktnu erekciju (Melis et al., 1999a), smatraju se indeksom seksualnog uzbuđenja (vidi Sachs, 1997, 2000, 2007; Melis et al., 1998, 1999b i reference u njemu), moguća uloga oksitocina u seksualnom uzbuđenju i seksualnoj motivaciji ne može se isključiti.

Ovaj pregled sažima objavljene i neobjavljene rezultate nedavnih studija, koje to pokazuju Oksitocin izaziva erekciju penisa ne samo kada se ubrizgava u paraventricularno jezgro hipotalamusa, već i u drugim oblastima mozga izvan hipotalamusa, kao što je ventralna tegmentalna oblast. (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008), t.ventralni subikulum hipokampusa i posteriornog jezgra amigdale (Melis et al., 2009b, 2010), koji su važni sastojci limbičkog sistema i za koje se smatra da igraju ključnu ulogu u motivaciji i procesima nagrađivanja. Ove studije otkrivaju da oksitocin učestvuje u neuronskim krugovima, koji uključuju druge neurotransmitere, kao što su dopamin i glutaminska kiselina, i druga područja mozga koja nisu paraventrikularna jezgra, npr., Ventralna tegmentalna površina, nukleus akumbens, hipokampus i oblasti koje tek treba identificiran. Ova kola će verovatno posredovati u interakciji između mezolimbika i dopartergičnog sistema za hipotalamiku, i igrati ulogu ne samo u fazi konzumacije muškog seksualnog ponašanja (npr. Erekcije penisa i kopulacije), već iu seksualnoj motivaciji i seksualnoj motivaciji. uzbuđenje, dakle pružanje neuralnog supstrata za objašnjavanje motivacijskih i nagrađivanih svojstava seksualne aktivnosti.

2. Oksitocin utječe na erekciju penisa djelujući u različitim područjima mozga

2.1. Paraventricularno jezgro hipotalamusa

Kao što je navedeno iznad, paraventrikularno jezgro hipotalamusa je ubrzo identifikovano kao područje mozga koje je najosetljivije na proerektilni učinak oksitocina. Kada se unilateralno ubrizgava u ovo jezgro, oksitocin je nađen kao aktivan u tako niskim dozama kao 3 ng (3 pmol) (Melis et al., 1986). Studije odnosa strukture i aktivnosti su otkrile da je erekcija penisa izazvana oksitocinom posredovana uterinotipom oksitocinskih receptora, koji su povezani sa Ca2 + ulaskom u ćelijska tela oksitocinergičkih neurona koji se projektuju na van-hipotalamička područja mozga i na aktivaciju sintaze dušikovog oksida. Azotni oksid zauzvrat djelujući kao intracelularni glasnik sa još nepoznatim mehanizmom (koji ne uključuje gvanilat ciklazu) dovodi do aktivacije oksitocinergičkih neurona koji se šire u kičmenu moždinu i područja izvan hipotalamusa, izazivajući erekciju penisa (slika 1). ispod i Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005 i reference u njemu). Sposobnost oksitocina da aktivira svoje neurone

Slika 1. (MISSING) Šematski prikaz oksitocinergičkih neurona, koji nastaju u paraventricularnom jezgru hipotalamusa i projiciraju se u područja izvan hipotalamusa, kao što su kičmena moždina, VTA, hipokampus, amigdala, itd. dopamin, ekscitatorne aminokiseline, sam oksitocin, peptidi iz heksarelina i peptidi iz VGF-a dovode do erekcije penisa, koja se može smanjiti i / ili ukinuti stimulacijom GABAergičnih, opioidnih i kanabinoidnih CB1 receptora. Aktivacija oksitocinergičkih neurona je sekundarna u odnosu na aktivaciju sintaze azot-oksida prisutne u ovim neuronima. Zaista, endogeni azotni oksid nastao stimulacijom dopamina, ekscitatornih aminokiselina ili oksitocinskih receptora ili egzogenog azotnog oksida, kao i onaj koji potiče od donora dušikovog oksida direktno u paraventricularno jezgro, aktivira oksitocinergičke neurone još neidentificiranim mehanizmom, koji očigledno nije povezan sa stimulacija gvanilat ciklaze. To dovodi do oslobađanja oksitocina u kičmenoj moždini i van-hipotalamičkim područjima mozga. Neki detalji o mehanizmima pomoću kojih oksitocin izaziva erekciju penisa kada se oslobodi u ovim oblastima, npr. VTA, ventralni subikulum i amigdala opisani su u odgovarajućim dijelovima područja mozga. Ovde oksitocin deluje na sopstvene receptore i povećava produkciju NO, što dovodi do erekcije penisa kao što je pronađeno u PVN. Međutim, u suprotnosti sa PVN, u kaudalnom VTA NO aktivira se guanilat ciklaza. Ovo uzrokuje povećanje koncentracije cGMP-a što dovodi do aktivacije mezolimbičkih dopaminergičkih neurona i erekcije penisa. U VS NO aktivira glutamatergične neurone koji se projektuju na vanhipokampalna područja, uključujući VTA. Glutaminska kiselina u VTA aktivira, zauzvrat, mezolimbičke dopaminergične neurone, kao što je pronađeno kod oksitocina. Mehanizmi slični onima koji su gore opisani vjerovatno će djelovati i kada se erekcija penisa dogodi u fiziološkom kontekstu, naime kada se muški pacovi stave u prisustvu nepristupačne receptivne ženke (npr. Nekontaktne erekcije) ili tokom kopulacije.

u paraventrikularnom jezgru podržana su istraživanja koja pokazuju da: (1) Oksitocinski receptori su prisutni u ovom jezgru hipotalamusa (Freund-Mercier et al., 1987; Freund-Mercier i Stoeckel, 1995); (2) oksitocin olakšava njegovo sopstveno oslobađanje in vitro i in vivo (Freund-Mercier i Richard, 1981, 1984; Moos et al., 1984); i (3) Oksitocin uzbuđuje svoje neurone djelujući u paraventricularnom jezgru (Yamashita i dr., 1987). Štaviše, oksitocinergički sinapsi koji utiču na ćelijska tela magnocelularnih oksitocinergičkih neurona takođe su identifikovani u paraventrikularnom i supraoptičkom jezgru hipotalamusa. (Theodosis, 1985). Konačno, uništavanje centralnih oksitocerergičkih neurona elektrolitičkim ili hemijskim ekscitotoksičnim lezijama paraventrikularnog jezgra, koje u potpunosti uništavaju sadržaj oksitocina u centralnom nervnom sistemu i kičmenoj moždini, ukidaju ne samo proerektilni efekat oksitocina, već i narušavaju izazvanu drogom erekcija penisa i nekontaktne erekcije (vidi niže i Argiolas et al., 1987a, b; Liu et al., 1997 i reference u njemu). Rezultati slični onima pronađenim kod lezija paraventrikularnog jezgra su pronađeni sa snažnim i selektivnim antagonistima receptora za oksitocin. Zaista, ova jedinjenja ubrizgana u paraventricularno jezgro u nanogramskim količinama sprečila je potpuno oksitocin-indukovanu erekciju penisa, dok su, kada su dane u lateralne ventrikule, sprečile ne samo erekciju penisa izazvanu oksitocinom, već i erekciju penisa izazvanu lekovima (vidi odeljak 3 ispod) i Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005 i reference u njemu) i nekontaktne erekcije (Melis et al., 1999a), a osim toga su bile izuzetno efikasne u pogoršanju kopulacijskog ponašanja seksualno jakih muških pacova (Argiolas et al., 1988). Štaviše, seksualna interakcija povećava FOS, genski proizvod neposrednog ranog gena c-fos u paraventricularnim oksitocinergičkim neuronima koji se projektuju na kičmenu moždinu uključenu u kontrolu penisne erekcije (vidi Witt i Insel, 1994 i reference u njoj). Konačno, seksualna nemoć (npr. nemogućnost odraslog mužjaka štakora da se sjedinjuje sa estrogen-progesteronceptiranim ženskim receptom) hkao i kod mužjaka štakora sa niskim nivoima mRNA oksitocina i sintaze dušik-oksida u paraventricularnom jezgru hipotalamusa (Benelli et al., 1995; Arletti et al., 1997) (za opsežan pregled ovih studija vidi Argiolas, 1999; Argiolas i Melis, 2004, 2005).

2.2. Ventralna tegmentalna površina

Ventralno tegmentalno područje otkriveno je tek nedavno kao moždano mesto na kojem oksitocin izaziva erekciju penisa. Ovo područje sadrži oksitocinergičke završetke živaca koji potiču iz paraventricularnog jezgra i oksitocinskih receptora (Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998). Preciznije, otkriveno je da je oksitocin sposoban za ipodizanje penisne erekcije kada se ubrizgava unilateralno u kaudalnu, ali ne u rostralnu ventralnu tegmentalnu oblast na način ovisan o dozi (Melis et al., 2007). Aktivne doze su bile veće od onih koje su potrebne kada se ubrizgava u paraventrikularno jezgro i slične onima koje izazivaju erekciju penisa kada se ubrizgavaju u ventralni subikulum hipokampusa ili u posteromedijalno kortikalno jezgro amigdale (vidi dole). Očigledno, proerektilni efekat je posredovan aktivacijom mezolimbičkih dopaminergičkih neurona koji se projektuju na ljusku nukleusa accumbens, što zauzvrat aktivira još nepoznate neuronske puteve koji se projektuju na in vitro-hipotalamičke dopaminergičke neurone koji udaraju na paraventrikularne oksitocinergičke neurone koji posreduju u erekciju penisa (Melis i dr., 2007, 2009a).

Što se tiče mehanizma kojim oksitocin aktivira dopaminergičku neurotransmisiju u ventralnoj tegmentalnoj oblasti, dostupni podaci ukazuju da Oksitocin stimuliše oksitocinergičke receptore koji se nalaze u ćelijskim telima mezolimbičkih dopaminergičkih neurona. Ovo povećava priliv Ca2 + u ćelijska tela dopaminergičkih neurona, čime se aktivira sintaza dušikova oksida (Succu et al., 2008). U suprotnosti sa paraventrikularnim nukleusom (vidi Odeljak 3 ispod), azotni oksid zauzvrat aktivira gvanilat ciklazu, čime se povećava koncentracija cikličnog GMP. U skladu sa ovim mehanizmom, ili d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin, jaki antagonist oksitocina, ili S-metil-tio-l-citrulin, potentni inhibitor neuronske azot-oksid-sintaze, ubrizgava se u kaudalna ventralna tegmentalna površina prije oksitocina, ukinuta erekcija penisa i povećanje koncentracije ekstra-ćelijskog dopamina u ljusci nukleusa accumbens inducirane oksitocinom. Štaviše, 8-bromo-ciklični GMP, aktivni ciklički GMP analog koji je otporan na fosfodiesterazu, izaziva erekciju penisa kada se ubrizgava u kaudalnu ventralnu tegmentalnu oblast i povećava ekstra-ćelijsku koncentraciju dopamina u ljusci nukleusa accumbens, kao što je nađeno kod oksitocina ubrizganog u kaudalna ventralna tegmentalna površina (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a) (vidi takođe sliku 2).

Uvek u skladu sa ovim mehanizmom, haloperidol, snažan antagonist dopamin D2 receptora, ubrizgan u ljusku nukleusa accumbens smanjuje erekciju penisa izazvanu oksitocinom ubrizganom u ventralnu tegmentalnu oblast (Melis et al., 2007). Navedeni mehanizam je podržan i dvostrukim imuno-fluorescentnim studijama, koje pokazuju da oksitocinska vlakna utječu na ćelijska tijela dopaminergičkih neurona u kaudalnoj ventralnoj tegmentalnoj oblasti, koja su prethodno označena retrogradnim tragom Fluorogold ubrizganim u ljusku nucleus accumbens ( Melis i dr., 2007; Succu i dr., 2008). Aktivacije ovih dopaminergičkih neurona i dopaminskih receptora u nucleus accumbens vode na aktivaciju neuralnih puteva koji tek treba da se identifikuju, koji stimulišu dopaminergičke neurone hipertalamusa da oslobode dopamin u paraventricularnom jezgru, aktivirajući tako oksitocinergičke neurone kičmena moždina i posredovanje erekcije penisa (vidi gore i Melis et al., 2007; Succu et al., 2007, 2008). Zaista, oksitocin je ubrizgan u kaudalnu ventralnu tegmentalnu oblast u dozi koja je indukovala erekciju penisa, povećana ekstra-ćelijska koncentracija dopamina u dijalizatu dobijena ne samo iz nucleus accumbens, već i iz paraventricularnog jezgra (Succu et al., 2007).

2.3. Hipokampus

CA1 polje hipokampusa bilo je drugo područje mozga bogato oksitocinergičkim vlaknima i receptore identifikovane ranijim studijama u kojima je injekcija oksitocina izazvala erekciju penisa (vidi Bujis, 1978; Sofroniew, 1983). Međutim, u suprotnosti sa paraventrikularnim nukleusom, ovde je nađeno da je oksitocin sposoban da izazove erekciju penisa samo kada se ubrizgava bilateralno i pri višim dozama od onih koji su bili aktivni u paraventricularnom jezgru (Melis et al., 1986; Chen et al., 1992). Injekcije oksitocina u subikulum su u ovim ranijim istraživanjima bile neaktivne. Međutim, nedavne i pažljivije studije mikroinjekcije dovele su do identifikacije a region ventralnog subikuluma u kojima je injekcija oksitocina bila sposobna da indukuje erekciju penisa na način zavisan od doze (Melis et al., 2009b). Proerektilni efekat oksitocina koji se ubrizgava u ovo područje mozga je uočen kod doza sličnih onima koje su pronađene u ventralnom tegmentalnom području nakon unilateralne injekcije (Melis et al., 2007), kako je pronađeno u paraventricularnom jezgru. Očigledno, oksitocin ubrizgan u ventralni subikulum izaziva erekciju penisa aktiviranjem oksitocinergičkih receptora u neuronima koji sadrže azot-oksid-sintazu, uzrokujući povećanje proizvodnje azotnog oksida. Azotni oksid zauzvrat djeluje kao međustanični glasnik koji aktivira neurotransmisiju glutaminske kiseline, što dovodi do erekcije penisa, moguće kroz neuralne (glutamatergične) eferentne projekcije iz ventralnog subikuluma na moždana područja izvan hipokampusa koja moduliraju aktivnost mezolimbičkih dopaminergičkih neurona (npr. ventralna tegmentalna područja, prefrontalni korteks, paraventrikularno jezgro) (vidi dolje i Melis, 2007, 2009b; Succu et al., 2008).

Ovaj mehanizam djelovanja podržan je eksperimentima intra-cerebralne mikrodijalize, koji pokazuju da je oksitocin ubrizgan u ventralni subikulum u dozama koje induciraju erekciju penisa, povećava proizvodnju dušičnog oksida i koncentraciju ekstracelularne glutaminske kiseline u dijalizatu iz ventralnog subikuluma (Melis et al. , 2010) i izvanstaničnog dopamina u nucleus accumbens (Melis et al., 2007). Ovi odgovori su antagonizirani ne samo antagonistom receptora oksitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin, već i inhibitorom neuronske dušik-oksid-sintaze S-metil-tio-lcitrulin i datim hemoglobinom za uklanjanje dušikovog oksida. u ventralni subikulum nekoliko minuta pre oksitocina (Melis et al., 2010).

Štaviše, u skladu sa ovim mehanizmom djelovanja, aktiviranje glutamatergične neurotransmisije putem NMDA ubrizganog u ventralni subikulum izaziva erekciju penisa (Melis et al., 2010). Fenotip eferentnih projekcija iz ventralnog subikuluma, koji uzrokuju aktivaciju mezolimbičkih dopaminergičkih neurona i povećanje ekstra-ćelijskog dopamina u nucleus accumbens, trenutno je nepoznat. Međutim, pošto se erekcija penisa izazvana oksitocinom koja se ubrizgava u ventralni subikulum javlja istodobno sa povećanjem ekstra-ćelijske glutaminske kiseline u dijalizatu iz ventralnog tegmentalnog područja, ali ne i iz nucleus accumbens i antagonizira se (+) MK-801, moćan nekonkurentni antagonist receptora ekscitatornih aminokiselina podtipa NMDA (Woodruff et al., 1987), ubrizgan u ventralnu tegmentalnu oblast, ali ne u nucleus accumbens (vidi sliku 2 i Melis et al., 2009b) , vjerovatno je da ove projekcije dovode do aktivacije glutamatergične neurotransmisije u ventralnom tegmentalnom području, što zauzvrat aktivira mezolimbičke dopaminergične neurone koji se projektuju u nucleus accumbens. Da li je sadašnja nepoznanica da li se povećana koncentracija glutaminske kiseline u ventralnoj tegmentalnoj oblasti nakon ubrizgavanja oksitocina u ventralni subikulum oslobađa od neurona koji potiču iz subikuluma ili drugih područja mozga (npr. Prefrontalni korteks). Ipak, to uzrokuje aktivaciju mezolimbičkih dopaminergičnih neurona i povećano oslobađanje dopamina u nucleus accumbens. Ovdje aktivacija dopaminskih receptora dovodi do aktivacije inerto-hipotalamičkih dopaminergičkih neurona, oslobađajući dopamin u paraventricularnom jezgru, aktivirajući time oksitocinergičke neurone koji se šire u kičmenu moždinu i posredujući erekciju penisa. (vidi gore i Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008).

2.4. Amigdala

Amigdala je drugo područje mozga bogato oksitocinskim vlaknima i receptorima (vidi Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998; Uhl-Bronner et al., 2005). Smatra se da je oksitocin uključen u različite funkcije, od anksiolize, društvenog pamćenja i spoznaje, socijalno pojačanog učenja, emocionalne empatije, emocionalne obrade lica i straha kod ljudi do erektilne funkcije i seksualnog ponašanja (vidi Kondo et al., 1998; Dominguez et al., 2001; 2005; Ebner et al., 2005; Huber et al., 2007; Domes et al., 2008; Petrovic et al., 2009; Lee i saradnici, 2009; Donaldson i Young, 2010; Hurlemann et al. , 2009). Međutim, sposobnost oksitocina da izazove erekciju penisa kod mužjaka štakora kada je inducirana u posteromedijalnom kortikalnom jezgru amigdale otkrivena je tek nedavno (Melis et al., 2009b). Ovaj odgovor se javlja istodobno sa povećanjem ekstra-ćelijske koncentracije dopamina u dijalizatu dobivenom iz ljuske nucleus accumbens, kao što je utvrđeno nakon injekcije oksitocina u ventralni subikulum (Melis et al., 2b). Mehanizam kojim se oksitocin ubrizgava u posteromedijalnu kortikalnu jezgru amigdale trenutno izaziva erekciju penisa. Raspoloživi podaci pokazuju da i erekcija penisa i povećanje ekstra-ćelijske koncentracije dopamina u dijalizatu dobijenim iz nucleus accumbens posredovani su aktivacijom oksitocinergičkih receptora, jer su oba odgovora ukinuta antagonistom receptora oksitocina d (CH5) 2Tyr ( Me) 8-Orn2009-vazotocin ubrizgan u nukleus amigdale nekoliko minuta pre oksitocina (Melis et al., XNUMXb).

Koji god mehanizam oksitocin aktivira u posteromedijalnom kortikalnom jezgru amigdale, seksualni odgovor izazvan peptidom je ukinut blokadom svih dopaminergičnih receptora sa cis-flupentiksolom ubrizganim u ljusku nukleusa accumbens i blokadom NMDA receptora sa ( +) MK-801 ubrizgan u ventralno tegmentalno područje, ali ne u nucleus accumbens, kao što je pronađeno za erekciju penisa izazvanu oksitocinom ubrizganom u ventralni subikulum (Melis et al., 2009b). Ovo sugeriše da oksitocin ubrizgan u posteromedijalno jezgro amigdale aktivira neurotransmisiju glutaminske kiseline u ventralnom tegmentalnom području. To dovodi do aktivacije mezolimbičkih dopaminergičkih neurona, što dovodi do erekcije penisa. S obzirom na studije koje pokazuju neuronske puteve koji povezuju ovo jezgro amigdale sa ventralnim subikulumom (Canteras et al., 1995; French i Totterdell, 2003), ovi nalazi podižu mogućnost da interakcija može postojati između ova dva područja mozga, iako direktna opisani su putevi od amigdale do nukleusa accumbens ili do ventralnog tegmentalnog područja (Kelley i Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. Kičmena moždina

Kičmena moždina je još jedna oblast centralnog nervnog sistema koja sadrži oksitocinergična vlakna i receptore (Freund-Mercier et al., 1987; Uhl-Bronner et al., 2005), u kojoj oksitocin izaziva erekciju penisa (Tang et al., 1998). Veronneau-Longueville i dr., 1999, Giuliano i Rampin, 2000, Giuliano et al., 2001). Kao što je prethodno pomenuto, ova oksitocinergička vlakna nastaju u paraventricularnom jezgru hipotalamusa i doprinose silaznim putevima koji kontrolišu spinalne autonomne neurone koji posreduju u erekciji penisa. Zaista, ova vlakna stvaraju sinaptičke kontakte u preganglionskim simpatičkim i parasimpatičkim ćelijskim kolonama dorzalnog roga u torako-lumbalnom i lumbo-sakralnom traktu sa spinalnim neuronima koji inerviraju kavernozne korpise penisa (Marson i McKenna, 1996; Giuliano i Rampin, 2000; Giuliano et al. , 2001). Ovi sinaptički kontakti su pokazani obeležavanjem spinalnih neurona koji potiču iz penisa i dostizanjem kičmene moždine sa specifičnim retrogradnim tragačima ubrizganim u kavernozne korpuse, u kombinaciji sa dvostrukom imuno-fluorescentnom i konfokalnom laserskom mikroskopijom (Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville). et al., 1999). U skladu sa ovim studijama, kod anesteziranih muških pacova intratekalna injekcija kumulativnih doza oksitocina na lumbo-sakralnom, ali ne na toroko-lumbalnom nivou, izazvala je porast intrakavernoznog pritiska na način zavisan od doze. Ovi efekti su ukinuti blokadom oksitocinergičkog receptora d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocinom i dijelom zdjeličnih živaca (Giuliano i Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Ovi rezultati pokazuju da oksitocin, koji deluje na lumbo-sakralnu kičmenu moždinu, povećava intrakavernusni pritisak, i sugeriše da je oksitocin, oslobođen tokom fiziološke aktivacije paraventrikularnog jezgra, moćan aktivator spinalnih proerektilnih neurona koji se šire kavernoznim korpusima. Zanimljivo je da ovi prorektilni spinalni neuroni na kojima oksitocin djeluje na proerektilni učinak, također primaju sinaptičke kontakte od serotoninergičkih neurona koji potiču iz nukleusa paragigantocelularis retikularne formacije medulla oblongata (Marson i McKenna, 1992; Tang et al ., 1998). Uništavanje ovih serotoninergičkih neurona olakšava ejakulaciju i reflekse penisa kod mužjaka pacova (Marson i McKenna, 1992; Yells et al., 1992). Budući da lekovi koji stimulišu 5HT2C receptore olakšavaju erekciju penisa kada se daju intracerebroventrikularno, ali ne u paraventrikularno jezgro, i lijekovi koji blokiraju receptore 5HT2C smanjuju i erekciju penisa agonistom i oksitocinom, dok antagonisti dopamina ne smanjuju erekciju penisa izazvanu 5HT2C vidi Stancampiano et al., 1994 i reference u njemu), također je sugerirano da oksitocin olakšava djelovanje proerektilnih 5HT2C receptora na razini lumbo-sakralne kičmene moždine (Stancampiano et al., 1994). Alternativno, oksitocin može uticati na aktivnost spinalnih spinalnih serotoninergičkih neurona tako što djeluje direktno u nukleusu paragigantocelularis, gdje nastaju ti neuroni (vidi Stancampiano et al., 1994).

3. Interakcije između oksitocina, dopamina i glutaminske kiseline u centralnom nervnom sistemu i erekcije penisa

Kao što je navedeno u Odeljku 1, svi oksitocinergički neuroni prisutni u centralnom nervnom sistemu potiču iz paraventrikularnog jezgra i okolnih struktura. Aktivnost ovih neurona je pod kontrolom različitih neurotransmitera i / ili neuropeptida. Među najrazvijenijim na paraventrikularnom nivou su dopamin, glutaminska kiselina, gama-aminobutirna kiselina (GABA), azotni oksid, endokanabinoidi, opioidni peptidi, peptidi koji oslobađaju hormon rasta, VGF-povezani peptidi i sam oksitocin. Dopamin, glutaminska kiselina, peptidi koji oslobađaju hormon rasta, peptidi izvedeni iz VGF i oksitocin su stimulativni, npr. Ova jedinjenja i njihovi agonisti olakšavaju erekciju penisa kada se ubrizgavaju u paraventrikularno jezgro, dok su GABA, opioidni peptidi i endokanabinoidi inhibitorni, npr. ili njihovi agonisti inhibiraju erekciju penisa (vidi Meisel i Sachs, 1994; Witt i Insel, 1994; Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano i Rampin, 2000, 2004; McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull i dr., 2002).

Nekoliko linija eksperimentalnih dokaza sugeriše da su ovi oksitocinergički neuroni i gore navedeni neurotransmiteri i neuropeptidi uključeni u kontrolu erektilne funkcije i seksualnog ponašanja u različitim fiziološkim kontekstima. Štaviše, oksitocin koji se oslobađa u van-hipotalamičkim područjima mozga, kao što su ventralna tegmentalna područja, hipokampus i njena područja, amigdala i kičmena moždina mogu uticati na aktivnost onih neurona na koje udara oksitocinergični sinapsi. U ovom trenutku, jedini neuroni važni za erekciju penisa na koju udaraju oksitocinergički sinapsi, identificirani sa sigurnošću, su ćelijska tela mezolimbičkih dopaminergičkih neurona kaudalne ventralne tegmentalne površine koja se projektuju na ljusku nukleusa accumbens (Melis et al., 2007). Succu et al., 2008), i proerektilne spinalne neurone koji projiciraju iz lumbo-sakralnog trakta do kavernoznih korpusa (vidi Giuliano i Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) (vidi također sekcije 2.2 i 2.5) . Zaista, iako su oksitocinergični sinapsi i receptori takođe identifikovani u ventralnom subikulumu, amigdali i kičmenoj moždini, područja koja su sve važna za erekciju penisa (vidi gore), u ovim oblastima tip neurotransmitera prisutan u neuronima na koji neprestano udaraju oksitocinergički nervni završetci.

Ovaj dio pregleda ukratko ukratko prikazuje recentnu literaturu o mehanizmima na kojima se temelji proerektilni učinak oksitocina koji se ubrizgava u kaudalnu ventralnu tegmentalnu oblast, ventralni subikulum hipokampusa i kičmenu moždinu. Posebna pažnja se posvećuje interakciji peptida sa dopaminom i glutaminskom kiselinom u ovim područjima i na ulozi koju ova interakcija može imati u centralnoj kontroli erektilne funkcije. Prvo se daje kratak pregled efekata dopamina i glutaminske kiseline na oksitocinergičke neurone u paraventricularnom jezgru, koji takođe igraju ključnu ulogu u erektilnoj funkciji, kako bi čitalac bio svjestan ranog stanja istraživanja u ovoj oblasti, ove studije su već obimno razmatrane (vidi Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005; Melis i Argiolas, 2003). I u ovom slučaju, posebna pažnja se posvećuje najnovijim rezultatima, koji ukazuju na važnu ulogu i za dopaminsko-oksitocinsku vezu i za glutaminsku kiselinu-oksitocinsku vezu ne samo u seksualnom učinku (erekcija penisa i kopulacija), već i kod seksualnog ponašanja. uzbuđenje i seksualna motivacija.

3.1. Interakcija dopamin-oksitocina u paraventricularnom jezgru

The sposobnost dopaminskih agonista da indukuju erekciju penisa aktiviranjem centralnih oksitocerergičnih neurona predloženo je odmah nakon otkrića da apomorfin izaziva erekciju penisa kada se ubrizgava u paraventrikularno jezgro (Melis et al., 1987) kada je pronađen antagonist oksitocin receptora d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin injektiran intracerebroventrikularno (icv). sposoban da smanji skoro potpuno erekciju penisa izazvanu ne samo oksitocinom koji je dobio icv, već i apomorfinom, koji se daje subkutano (Argiolas et al., 1987b). Ovi rezultati su praćeni onima drugih studija koje su pokazale slične rezultate kada je d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin dat icv i apomorfin je dat direktno u paraventrikularno jezgro (Melis et al., 1989b), lsugerirajući da dopaminski agonisti induciraju erekciju penisa aktiviranjem paraventrikularnih oksitocinergičkih neurona koji se projektiraju u područja izvan hipotalamusa mozga, a posebno u kičmenu moždinu. (vidi Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005). U skladu sa ovom hipotezom, kod anesteziranih pacova, nedavno je otkriveno da blokada lumbo-sakralnih oksitocinergičkih receptora od strane nepeptidnog antagonista receptora oksitocina može ukinuti apomorfni indukovani rast intrakavernoznog pritiska izazvanog apomorfinom dopaminskog agonista, pružajući dokaze za paraventriculo-spinalni oksitocinergički put uključen u erekciju penisa (Baskerville et al., 2009).

Studije usmjerene na identifikacija dopaminskog receptora odgovornog za indukciju penisne erekcije, otkrila je da i u paraventricularnom jezgru agonisti dopaminskih receptora izazivaju erekciju penisa djelujući na dopaminske receptore porodice D2kao što je utvrđeno sistemskim agonistima dopaminskih receptora (vidi Melis et al., 1987; Eaton et al., 1991; Melis i Argiolas, 1995a). Shodno tome, apomorfin, snažan mešavina agonista D1 / D2 receptora i quinpirole, jak selektivni agonist D2receptora, ali ne i SKF 38393, selektivni agonist D1 receptora, ubrizgan u ovo jezgro hipotalamusa, pokazao se sposobnim da indukuje erekciju penisa na način zavisan od doze i seksualni odgovor izazvan ovim D2 receptor agonistima je ukinut antagonistima D2 receptora, kao što su haloperidol i l-sulpirid, ali ne i SCH 23390, selektivni antagonist D1 receptora (Melis et al., 1987). Sposobnost apomorfina da izazove erekciju penisa kada se ubrizgava u paraventricularno jezgro potvrđena je i telemetrijskim studijama koje pokazuju da je dopaminski agonist koji se daje u paraventricularno jezgro sposoban da poveća intrakavernusni pritisak u bučnim mužjacima pacova bez modifikovanja sistemskog krvnog pritiska (Chen et al. , 1999, Giuliano i Allard, 2001), kao što je pronađeno nakon sistemske injekcije (Bernabè et al., 1999). I ove studije potvrdili su glavnu ulogu D2 receptora, jer su agonisti D1 receptora obično bili u nemogućnosti da povećaju intrakavernusni pritisak kada su ubrizgani u paraventricularnu jezgru (Chen et al., 1999).

Tada je bilo dostupno nekoliko linija eksperimentalnih dokaza koji sugerišu da su paraventrikularni receptori D2-a, čija stimulacija izaziva erekciju penisa, locirani na ćelijama tijela oksitocinergičkih neurona. Prvo, paraventrikularno jezgro sadrži dopaminergične terminalne živce koji pripadaju takozvanim incertohypothalamic dopaminergičnim neuronima. Ćelijska tela ovih neurona nalaze se u A13 i A14 grupi Dahlstroma i Fuxe (1964), arboriziraju i inerviraju nekoliko hipotalamičkih struktura, uključujući paraventrikularne oksitocerergične neurone koji se projektuju na neurohipofizu i / ili ekstra-hipotalamičke moždane oblasti (Buijs et al., 1984; Lindvall et al., 1984).

Uključenost ovih dopaminergičkih neurona na paraventrikularnom nivou u kontroli erekcije penisa i kopulacije podržana je mikrodijalizama koje pokazuju da su koncentracije ekstracelularnog dopamina i 3,4-dihidroksifeniloctene kiseline (DOPAC), njegovog glavnog metabolita, povećane u dijalizatu dobivenom iz paraventrikularno jezgro seksualno snažnih muških pacova koje pokazuju nekontaktnu erekciju kada se stavi u prisustvu nepristupačne ženke sa receptorom za ovarijektomizovani estrogen + progesteron (Melis et al., 2003).

Povećanje koncentracije dopamina i DOPAC bilo je još veće kada je dozvoljena kopulacija sa receptivnom ženskom (Melis et al., 2003), kao što je pronađeno u medijalnom preoptičnom području (Hull et al., 1995) i u nucleus accumbens (Pfaus). i Everitt, 1995). Drugo, nekoliko studija pokazuje da je erekcija penisa izazvana stimulacijom paraventrikularnih D2 receptora posredovana oksitocinom koji se oslobađa u ovim područjima. U skladu s tim, utvrđeno je da apomorfin koji se daje u dozama koje induciraju erekciju penisa mogu povećati koncentraciju oksitocina, ne samo u plazmi štakora i majmuna (Melis et al., 1989a; Cameron et al., 1992), ali iu ekstra-hipotalamičkom mozgu područja, kao što je hipokampus (Melis et al., 1990). U skladu sa ovim rezultatima, nedavno je pokazano da je apomorfin koji je ubrizgan u paraventricularno jezgro u dozi koja indukuje penisnu erekciju u stanju da poveća i ekstra-ćelijsku koncentraciju dopamina u nukleusu accumbens, efekt smanjen antagonistom receptora oksitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin ubrizgan u ventralnu tegmentalnu oblast (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a) (vidi takođe Odeljak 4). Treće, bilateralne elektrolitičke lezije paraventrikularnog jezgra, koje gotovo u potpunosti eliminišu oksitocin iz područja izvan hipotalamusa mozga (Hawthorn et al., 1985), ukidaju apomorfin-indukovanu erekciju penisa (Argiolas et al., 1987a) i selektivne antagoniste oksitocinskog receptora dane u bočne komore, ali ne u paraventrikularno jezgro, smanjuju erekciju penomom izazvanu zavisnom od doze sa potentnošću paralelnom sa onom ovih jedinjenja u blokiranju oksitocinskih receptora (Melis et al., 1989b). Antagonisti receptora oksitocina su takođe izuzetno moćni u smanjenju olakšavanja muškog seksualnog ponašanja izazvanog ne samo oksitocinom, već i apomorfinom (Argiolas et al., 1988, 1989).

Što se tiče mehanizma kojim se receptori D2-a aktiviraju dopaminom ili agonistima dopaminskih receptora, povećavaju se aktivnosti oksitocinergičkih neurona, oslobađajući oksitocin u ekstrahipotalamusnim područjima mozga i kičmene moždine, brojni eksperimentalni podaciPodupiru hipotezu da stimulacija D2 receptora povećava koncentraciju intracelularnih iona Ca2 + unutar ćelijskih tela oksitocinergičkih neurona, što dovodi do aktivacije sintaze dušik oksida, Ca2 + -kalmodulin-ovisni enzim, koji je prisutan u ovim ćelijskim tijelima (Vincent i Kimura, 1992; Torres et al., 1993; Sanchez et al., 1994; Sato-Suzuki et al., 1998). Povećana proizvodnja azotnog oksida dovodi do aktivacije oksitocinergičkih neurona. U skladu s tim, (1) erekcija penisa indukovana apomorfinom bila je spriječena organskim blokatorima kalcijevih kanala i by_-conotoxin GVIA, snažnim i selektivnim blokatorom naponskih Ca2 + kanala N-tipa (McCleskey et al., 1987), dat u paravntrikularni nukleus (vidi Argiolas et al., 1990, i reference u njemu); (2) erekcija penisa izazvana apomorfinom spriječena je inhibitorima sintetaze dušikovog oksida u paraventricularnom jezgru (Melis et al., 1994c); i (3) apomorfin i drugi agonisti D2 receptora koji se daju u dozama koje induciraju erekciju penisa povećavaju proizvodnju dušikovog oksida u paraventricularnom dijalizatu dobivenom intracerebralnom mikrodijalizom, što je smanjenje koje su smanjene inhibitorima paraventrikularne sintaze dušikovog oksida dane u dozama koje smanjuju Erekcija penisa izazvana agonistom D2 receptora (Melis et al., 1996). Mehanizam pomoću kojeg dušikov oksid aktivira paraventrikularne oksitocerergične neurone, još uvijek nije poznat, iako dostupni podaci ukazuju da dušikov oksid djeluje kao intracelularni glasnik i da nije uključena gvanilat ciklaza. Zaista, aktivni analog fosfodiesteraze otpornog na ciklični GMP, 8-bromo-ciklični GMP, nije bio u stanju da indukuje erekciju penisa kada se daje u paraventrikularno jezgro (Slika 2) (vidi Melis i Argiolas, 1995b i reference u njemu).

Navedeno tumačenje se često smatra neuvjerljivim, uglavnom zato što je stimulacija receptora dopamina D2 obično povezana s inhibicijom, a ne ekscitacijom staničnih tijela neurona koji sadrže ove receptore kroz različite G protein spregnute mehanizme. (vidi Sokoloff i Schwartz, 1995). Međutim, moguće objašnjenje za ovo neslaganje, koje je u skladu sa direktnom stimulacijom paraventrikularnih oksitocinergičkih neurona dopaminom, nedavno je predloženo otkrićem G protein dopiran D4 receptor, član porodice receptora D2 (D2, D3 i D4), čija stimulacija povećava Ca2 + priliv u ćelijske preparate koji sadrže kloniranu verziju ovog podtipa receptora (Moreland et al., 2004). Još je važnije da je selektivni agonist D4 receptora (npr. ABT 724) (N-metil-4- (2-cijanofenil) piperazinil-3metilbenzamid maleat) sposoban da indukuje erekciju penisa kod mužjaka pacova kada se daje sistemski (Brioni et al., 2004). Ovaj efekat nije pronađen kod selektivnog D2 receptorskog podtipa agonista PNU-95666E (R-5,6-dihidro-N, N-dimetil-4Himidazo [4,5,1-i] kinolin-5-amin) (Hsieh et al., 2004), takođe nije mogao da poveća priliv Ca2 + u ćelijske preparate koji sadrže kloniranu verziju podtipa D4 receptora (Brioni et al., 2004; Moreland et al., 2004). U skladu sa gore navedenom hipotezom i nalazima, PD 168,077 (N-metil-4- (2-cijanofenil) piperazinil-3metilbenzamid maleat), PIP-3EA (2- [4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil] imidazo [1,2-a] piridin) i drugi selektivni agonisti D4 receptora (Heier et al., 1997; Melis et al., 2006b; Löber et al., 2009), bili su u stanju da indukuju erekciju penisa kada se sistemski injektiraju, icv i paraventrikularno jezgro, iako manje efikasno od apomorfina. Pro-erektilni efekat ovih agonista D4 receptora spriječen je L-745,870 (3- (4- [klorofenil] piperazin-1-il) -metil-1H-pirolo [2,3-B] piridin trihidroklorid), selektivni D4 receptor antagonist (Patel et al., 1997; Melis et al., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Konačno, proerektilni efekat gore navedenih agonista D4 receptora je također smanjen inhibitorima sintaze dušikovog oksida, koji se daju u paraventricularno jezgro, i d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin, selektivni antagonist oksitocin receptora dati icv ali ne u paraventricularnom jezgru. Ovi rezultati su u skladu sa hipotezom da agonisti D4 receptora takođe stimulišu oksitocinergičke neurone aktiviranjem sintetaze azot-oksida, i oslobađanjem oksitocina u ekstrahipotalamusnim područjima mozga, što zauzvrat olakšava erekciju penisa, kao što je pokazano za apomorfin i klasične D2 agoniste (Melis et al ., 2005, 2006b, Löber et al., 2009).

Gore navedeni nalazi podupiru i hipotezu da dopamin izaziva erekciju penisa tako što djeluje na D4 receptore koji se nalaze na ćelijskim tijelima paraventrikularnih oksitocinergičnih neurona, a koji uzrokuju povećani priliv Ca2 + u ćelijska tijela oksitocinergičkih neurona, što dovodi do povećane proizvodnje dušikovog oksida. Azotni oksid zauzvrat aktivira oksitocinergičke neurone kako bi oslobodio oksitocin u van-hipotalamičkim područjima mozga iu kičmenoj moždini, kao što je već objašnjeno. U tom smislu, važno je napomenuti da su receptori dopamina identifikovani u ćelijama tijela oksitocinergičkih neurona u paraventricularnom jezgru tek nedavno dvostrukim imuno-fluorescentnim studijama sa visoko selektivnim antitijelima D2, D3 i D4 receptora i sa oksitocin antitijelima. Ove studije su pokazale ekspresiju sva tri podtipa D2receptora (D2, D3 i D4), koji su lokalizirani odvojeno u ćelijskim tijelima oksitocinergičkih neurona u paraventricularnom jezgru (i također u supraoptičkom jezgru i medijalnom preoptičnom području) (Baskerville). i Douglas, 2008, Baskerville et al., 2009).

Ovo pruža snažnu neuroanatomsku podršku mogućnosti da agonisti dopamina i dopaminskih receptora tipa D2 indukuju erekciju penisa aktiviranjem direktno oksitocinergičkih neurona koji se projektuju na područja mozga ekstrahipotalamusa koja su navedena gorenpr. kičmena moždina, ventralna tegmentalna oblast, hipokampus i amigdala. Međutim, ovi nalazi ne pružaju nikakvu pomoć za identifikaciju podtipa / receptora receptora D2, čija stimulacija uzrokuje erektilni odgovor. Nažalost, nijedna pomoć se ne može dobiti ni iz studija čiji je cilj identifikacija oksitocinergičkih neurona aktiviranih agonistima dopaminskih receptora u paraventricularnom jezgru. Zaista, uprkos različitim aktivnostima na različite podtipove dopaminskih receptora, bilo mešanih agonista dopaminskih receptora (npr. Apomorfina) ili selektivnih agonista D2 receptora (npr. Quinpirol, koji deluje na sve D2 receptorske podtipove) ili selektivnih agonista D4 receptora aktiviranje oksitocinergičkih neurona, mjereno povećanjem FOS proteina u parvocelularnim oksitocinergičnim neuronima paraventrikularnog jezgra (Bitner et al., 2006). Međutim, ovaj nalaz je nedavno ispitivan, jer je porast FOS proteina u paraventrikularnim oksitocinergičkim neuronima pronađen samo kada je penisom izazvana erekcija, koja djeluje uglavnom na podtipove D2 i D3 receptora, ali ne na PD 168077, agonist D4 receptora, uprkos sposobnosti oba spoja da indukuju seksualni odgovor (Baskerville et al., 2009).

Dalji eksperimenti sa selektivnim agonistima drugih podtipova D2 receptora (uglavnom D2 i D3) su onda neophodni da se identifikuje tačna uloga svakog podtipa dopaminskog receptora u kontroli erektilne funkcije na paraventrikularnom nivou. U tom smislu, kao što je već ranije spomenuto, apomorfin, koji djeluje snažno na sve podtipove dopaminskih receptora (vidi Brioni et al., 2004, i reference u njemu), je mnogo učinkovitiji od agonista D4 receptora u induciranju erekcije penisa kada se ubrizga u paraventrikularni jezgra. Ovo se može objasniti većim afinitetom apomorfina na D4 receptore u poređenju sa testiranim agonistima D4 receptora, ili alternativno, agonisti D4 receptora mogu djelovati kao djelomični agonisti D4 receptora, ili istodobna aktivacija različitih podtipova dopaminskih receptora pomoću apomorfina. proizvedu veću aktivaciju oksitocinergičkih neurona koji posreduju erekciju penisa, nego samo aktivaciju agonista D2 receptora podtipa D4 receptora.

Interakcije između dopaminskih D1 i D2 receptora već su opisane u kontroli seksualnog ponašanja na nivou medijalnog preoptičkog područja (vidi Hull et al., 1989). U slučaju da će nesposobnost selektivnih agonista D2 receptora da indukuju erekciju penisa (Hsieh et al., 2004) će biti potvrđena (ali vidi Depoortère et al., 2009), na primer čak i nakon ubrizgavanja ovih jedinjenja u paraventricular nucleus Glavna uloga D3 receptora samih ili zajedno sa D4 receptorima u aktivaciji oksitocinergičkih neurona koji posreduju u erekciji penisa treba detaljno analizirati (vidi Baskerville et al., 2009). Nažalost, selektivni agonisti D2 i D3 receptora (npr. Koji se razlikuju u svom afinitetu za ova dva podtipa receptora za najmanje četiri / pet redova veličine in vitro) trenutno nisu dostupni. Iz tog razloga, nedavna sugestija da D3 receptori posreduju erekciju penisa izazvanom klasičnim agonistima D2 receptora, koja se zasniva uglavnom na sposobnosti pretpostavljenih antagonista D3 receptora karakterističnih u in vitro eksperimentima, za smanjenje erekcije penisa izazvane klasičnim D2 agonistima, kao što je apomorfin, kvinpirol i pramipeksol, koji snažno aktiviraju sve podtipove receptora dopamina D2 (Collins et al., 2009), svakako mora biti potvrđen drugim eksperimentima. Ova validacija je neophodna i zato što u ovoj studiji nije nađen efekat agonista D4 receptora na erekciju penisa, što je upadljivo suprotno rezultatima gore navedenih studija koje pokazuju proerektilni efekat agonista D4 receptora. Zaista, čak i sposobnost apomorfina da indukuje erekciju penisa (i zevanje) kod miševa koji nokautiraju D4 receptor sa jačinom identičnom onom na divljem tipu D4 receptora nokautiranih miševa i sposobnosti antagonista D3 receptora da uklone odgovor apomorfina u ovim životinjama ( Collins et al., 2009) ne može se smatrati definitivnim dokazom selektivne uloge podtipa D3 receptora u erekciji penisa izazvanom agonistom D2 receptora. Razlike u vrstama, studije sa neurotransmiterskim / neuropeptidnim i / ili neurotransmiterskim / neuropeptidnim receptorskim genima (neurotransmiter / neuropeptid i / ili neurotransmiterski / neuropeptidni knockout životinje) su obično dodavale dodatnu konfuziju i komplikacije u potvrđivanju pretpostavljene seksualne uloge neurotransmitera i ili neuropeptidi i njihovi receptori. Naime, ablacija oksitocin gena proizvodi oksitocinske nokautirajuće miševe koji se pare i kopuliraju normalno, kao da je oksitocin nepotreban za parenje i kopulaciju. Takođe homozigotni ženski miševi koji nokautiraju oksitocin pokazuju normalno parenje i porođaj, mada sa izraženim oštećenjem gubitka mlijeka (Nishimori et al., 1996; Young et al., 1996). Ablacija gena koji kodira neuronsku sintazu dušikovog oksida, takođe proizvodi miševe koji sintetiziraju dušik oksid i koji se pare i kopuliraju normalno (Huang et al., 1993). Međutim, ovi nalazi vjerojatno ukazuju na važnu karakteristiku reproduktivne fiziologije, tj. Redundantnost sistema uključenih u njenu kontrolu na centralnom i perifernom nivou.

Takva redundancija je svakako evolutivnog porijekla, jer garantira prolazak gena sljedećoj generaciji za opstanak vrste. Stoga, činjenica da ablacija gena D4 receptora ne mijenja proerektilni učinak apomorfina, sugerira da su receptori D4-a, kao što su oksitocin i dušikov oksid, samo nekoliko medijatora koji rade u sistemima koji kontroliraju erektilnu funkciju, a ne sugerirajući da za ove receptore ne postoji uloga u kontroli erekcije penisa i seksualnog ponašanja. Nedostatak D4 agonista da indukuju erekciju penisa kada se sistemski daju muškim pacovima različitih sojeva nedavno je prijavljen u drugoj studiji (Depoortère et al., 2009). Međutim, za razliku od rada Collinsa et al. (2009), i kako bi slika o ulozi različitih podtipova D2 receptora u kontroli erekcije penisa bila još zbunjujuća, ova studija također pokazuje da navodni selektivni antagonisti D3 receptora dati sistemski nisu bili u stanju smanjiti erekciju penisa izazvanu apomorfinom u muški pacovi soja koji su osjetljiviji na proerektilni učinak apomorfina, dok je seksualni odgovor (i zijevanje) antagoniziran selektivnim D2 antagonistom L-741,626 (3 - [[4- (4-klorofenil) -4-hidroksipiperidin -1-il] metil-1H-indol), što navodi autore da sugerišu da su receptori D2, a ne D3 i D4 receptori, oni koji igraju glavnu ulogu u erekciji penisa izazvanom agonistom D2-a (Depoortère et al., 2009). Konačno, mogućnost da ekscitatorni efekat agonista dopaminskih receptora na oksitocinergičke neurone koji posreduju u erekciji penisa, barem djelimično, je indirektna, a ne direktna, npr. Posredovana ili pod utjecajem promjena u aktivnostima neuropeptida drugih neurotransmitera koji mogu modulirati aktivnost Oksitocinergički neuroni u paraventricularnom jezgru ne mogu se potpuno isključiti.

3.2. Interakcija glutaminske kiseline i oksitocina u paraventricularnom jezgru

Paraventricularno jezgro hipotalamusa je veoma bogato sinapsama koje sadrže ekscitatornu amino kiselinu kao neurotransmiter (npr. Glutaminsku kiselinu i asparaginsku kiselinu).) (Van Den Pol, 1991). Uzbudljive aminokiseline u ovom jezgru su uključene u brojne funkcije, uključujući erekciju penisa i seksualno ponašanje (Roeling et al., 1991; Melis et al., 1994b, 2000, 2004b). Prema tome, N-metil-d-asparaginska kiselina (NMDA), selektivni agonist podtipa NMDA receptora, ali ne i (±) -_-amino-3-hidroksi-5-metil-izoksazol-4-propionska kiselina (AMPA) Nađeno je da je selektivni agonist podtipa AMPA receptora ili (±) -trans (1) -amino-1,3-ciklopentan dikarboksilne kiseline (ACPD), selektivni agonist podtipa metabotropnog receptora, sposoban da izazove erekciju penisa kada se ubrizga u paraventrikularno jezgro slobodno pokretnih pacova (Melis et al., 1994b). Proerektilni efekat 948 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience i Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 NMDA je spriječen (+) MK-801, nekonkurentnim antagonistom NMDA receptora (Woodruff et al., 1987). ), ubrizgano u paraventricularno jezgro (Melis et al., 1994b). U skladu sa ovim rezultatima, u telemetrijskim studijama u cilju praćenja intrakavernoznog pritiska, NMDA je nađen mnogo aktivniji od agonista drugih podtipova receptora ekscitatornih aminokiselina kada se ubrizga u paraventricularno jezgro u povećanju intrakavernoznog pritiska kod budnih ili anesteziranih pacova (Zahran et al., 2000, Chen i Chang, 2003).

Kao što je gore rečeno za oksitocin i dopamin, verovatno je da se NMDA receptori koji posreduju u erekciji penisa nalaze u ćelijskim telima oksitocinergičkih neurona, pošto nervni završetci ekscitatornih aminokiselina udaraju se u oksitocinergičke ćelije u paraventricularnom jezgru. (Van Den Pol, 1991). Analogno onome što je pronađeno kod agonista dopaminskih receptora, proerektilni efekat NMDA je očigledno posredovan aktivacijom oksitocinergičke neurotransmisije, koja je ukinuta antagonistom oksitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin datim icv, ali ne u paraventrikularno jezgro (vidi Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005 i reference u njemu). Isto tako, NMDA-inducirana aktivacija oksitocinergičke neurotransmisije je također sekundarna po aktivaciji nitratne oksid-sintaze, budući da je NMDA-inducirana erekcija penisa spriječena inhibitorima sintetaze dušikovog oksida (N-Nitro-N-metil-arginin metil ester i N- metil-tio-l-citrulin) davan u paraventrikularno jezgro, i NMDA ubrizgan u paraventricularnu jezgru u dozama koje indukuju erekciju penisa, povećava proizvodnju azotnog oksida u jezgru hipotalamusa (vidi Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005 i reference tamo ). Što se tiče agonista dopaminskih receptora, NMDA indukovana aktivacija azotne okside može takođe biti sekundarna povećanom Ca2 + prilivu u oksitocinergične ćelijske ćelije kroz Ca2 + kanalski vezane NMDA receptore, kao što je prikazano u nekoliko neuronskih preparata (za pregled videti Snyder, 1992; Southam i Garthwaite, 1993, Schuman i Madison, 1994 i reference u njemu. Azotni oksid aktivira oksitocinergičku neurotransmisiju (vidi gore). Poreklo glutamatergičkih projekcija koje aktiviraju paraventrikularne oksitocerne neurone posredujući erekciju penisa je nepoznato, iako neki neuroanatomski i elektrofiziološki dokazi ukazuju na to da oni mogu nastati, barem delimično, u hipokampusu (Saphier i Feldman, 1987; Chen et al., 1992) . Iako je potreban dalji rad da bi se bolje opisalo porijeklo glutamatergičnih projekcija na paraventricularnu jezgru, uključenost glutaminske kiseline u paraventricularno jezgro u kontroli erekcije penisa i seksualnog ponašanja jasno je podržana mikrodijalizom. U skladu sa tim, povećane su ekstra-ćelijske koncentracije glutaminske kiseline i asparaginske kiseline u dijalizatu dobijenom iz paraventricularnog jezgra muških pacova koji pokazuju nekontaktnu erekciju kada se stavi u prisustvu nepristupačnih receptora ženki štakora sa primenom estrogena i progesterona (Melis et al., 2004b), penisne erekcije koje su takođe posredovane aktivacijom centralne oksitocinergičke transmisije (Melis et al., 1999a, b). Takva povećanja su još veća kada je dozvoljena kopulacija sa receptivnom ženkom (Melis et al., 2004a). U skladu sa hipotezom da se povećava aktivnost ekscitatornih aminokiselina u paraventricularnom jezgru tokom erekcije penisa i kopulacije, i nekontaktne erekcije i kopulacijsko ponašanje (tokom kojih se javljaju erekcije penisa) smanjuju se blokadom NMDA receptora u paraventricularnom jezgru. i ovo smanjenje je praćeno smanjenjem porasta proizvodnje azotnog oksida koji se javlja u ovom jezgru hipotalamusa u ovim fiziološkim kontekstima (Melis et al., 2000). Povećanje koncentracije ekstracelularne glutaminske kiseline u odnosu na smanjeno oslobađanje GABA iz GABAergičnih nervnih završetaka, koje su uticale na ekscitatorne aminokiselinske sinapse, postavljene u odnosu na oksitocinergična ćelijska tela, takođe je pronađeno u paraventricularnom jezgru nakon blokade kanabinoidnih CB1 receptora od strane CB1 antagonista SR 141761A, dane u lateralne komore ili direktno u paraventrikularno jezgro u dozama koje indukuju erekciju penisa (vidi Succu et al., 2006; Castelli et al., 2007). Ovakvo povećanje dovelo je do aktivacije sintetaze azot-oksida u ćelijskim ćelijama oksitocinergičkih neurona, povećavajući proizvodnju azotnog oksida. Azotni oksid zauzvrat aktivira oksitocinergičke neurone koji posreduju erekciju penisa kao što je gore opisano. U skladu sa takvim mehanizmom, erekcija penisa izazvana SR 141761A smanjena je blokadom NMDA receptora i inhibitorima sintetaze azotnog oksida, ali ne i blokadom receptora dopamina ili oksitocina u paraventricularnom jezgru, dok je blokada centralni oksitocinski receptori antagonisti oksitocinskog receptora dati icv

3.3. Oksitocin-dopaminska interakcija u ventralnom tegmentalnom području

Oksitocin izaziva erekciju penisa kada se ubrizgava u kaudalni dio ventralnog tegmentalnog područja na način ovisan o dozi (Melis i dr., 2007). Najmanja unesena aktivna doza bila je 20 ng, dok je najviša testirana doza bila 100 ng. Efekat oksitocina je posredovan aktivacijom oksitocinergičkih receptora, jer je seksualni odgovor ukinut prethodnom injekcijom antagonista oksitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin u kaudalnoj ventralnoj tegmentalnoj oblasti. Ovi receptori su lokalizirani u ćelijskim tijelima dopaminergičkih neurona, koji se uglavnom projektiraju u ljusku nukleusa accumbens. Prema tome, (1) dvostruke imuno-fluorescentne studije pokazuju da su u kaudalnoj ventralnoj tegmentalnoj oblasti oksitocinergička vlakna u bliskom kontaktu sa ćelijskim tijelima dopaminergičkih neurona, od kojih je većina pozitivno obilježena za tirozin-hidroksilazu i koja sadrži retrogradni tragač Fluorogold ubrizgane u ljusku nukleusa accumbens (Melis et al., 2007) i (2) ventralne tegmentalne zone penisa penisa izazvana oksitocinom se javlja istovremeno sa povećanjem koncentracije ekstra-ćelijskog dopamina u dijalizatu dobijenom iz ljuske nucleus accumbens (Melis et al., 2007). Oksitocin-indukovana erekcija penisa se javlja istovremeno sa povećanjem proizvodnje azotnog oksida u ventralnom tegmentalnom području, pri čemu oba odgovora antagoniziraju ne samo d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin, već i inhibitor sintaze dušikovog oksida S- metil-tio-l-citrulin, ali i _-konotoksin, naponski zavisni blokator Ca2 + kanala, i ODQ (1H- [1,2,4] oksadiazol [4,3-a] kinoksalin-1-jedan), moćan inhibitor guanilata ciklaze, sve dane u kaudalnoj ventralnoj tegmentalnoj oblasti prije oksitocina (Succu et al., 2008). Budući da su mnogi od dopaminergičkih ćelija obeleženih Fluorogoldom obeleženim oksitocinergičkim vlaknima, za koje se pokazalo da su pozitivni na tirozinsku hidroksilazu u kaudalnoj ventralnoj tegmentalnoj oblasti, takođe pozitivno obeleženi za azot-oksid-sintazu i gvanilat ciklazu (Succu et al., 2008), oksitocin - indukovana erekcija penisa može biti posredovana sledećim mehanizmom. Aktivacija oksitocinergičkih receptora u tijelima dopaminergičnih ćelija od strane peptida povećava Ca2 + priliv unutar ćelijskih tijela dopaminergičkih neurona. Ovo aktivira sintazu dušikova oksida, enzim koji je ovisan o Ca2 + -kalmodulinu, čime se povećava proizvodnja dušikovog oksida. Azotni oksid zauzvrat aktivira gvanilat ciklazu, što dovodi do povećane koncentracije cikličnog GMP. Ciklični GMP aktivira dopaminergične neurone koji se projektuju u nucleus accumbens. Uloga cikličnog GMP-a u erekciju penisa izazvanoj oksitocinom ubrizganom u kaudalnu ventralnu tegmentalnu oblast također je podržana sposobnošću 8-bromo-cikličnog GMP, aktivnog analoga cikličkog GMP-a otpornog na fosfodiesterazu, da izazove erekciju penisa kada se ubrizga u kaudalnom ventralnom tegmentalnom području, i da se poveća ekstra-ćelijski dopamin u dijalizatu iz nucleus accumbens (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a). Ovo je u suprotnosti sa mehanizmom kojim azotni oksid aktivira oksitocinergičke neurone u paraventricularnom jezgru, što je 8-bromo-ciklični GMP koji nije u stanju da izazove erekciju penisa kada se ubrizga u ovo jezgro (Melis i Argiolas, 1995b) (sl. 2). Što se tiče neuronskih puteva aktiviranih dopaminom u nucleus accumbens koji dovode do erekcije penisa, oni su još uvek nepoznati. Međutim, dostupni podaci sugerišu da ovi putevi aktiviraju dopaminsku neurotransmisiju u paraventricularnom jezgru hipotalamusa. Shodno tome, erekcija penisa izazvana oksitocinom javlja se istovremeno sa povećanjem ekstra-ćelijskog dopamina ne samo u nucleus accumbens, ali iu paraventricularnom jezgru, a antagonizira antagonist dopaminskog receptora haloperidol ubrizgan u paraventrikularno jezgro (Melis et al., 2007). ASvi ovi rezultati podupiru ideju da oksitocinergički neuroni koji potiču iz paraventricularnog jezgra i da se projiciraju na kaudalnu ventralnu tegmentalnu oblast, kada se aktivira oslobađanje oksitocina u tom području, čime se aktivira NO-ciklični GMP signalni sistem, što zauzvrat aktivira mezolimbičke dopaminergične neurone (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Dopamin oslobođen u nucleus accumbens zauzvrat aktivira neuronske puteve koji dovode do aktivacije inerto-hipotalamičkih dopaminergičkih neurona, koji stimulišu paraventrikularne oksitocinergičke neurone koji se šire na kičmenu moždinu posredujući erekciju penisa. Istovremeno, dopamin oslobođen u paraventricularnom jezgru može takođe aktivirati oksitocinergičke neurone koji se projektuju u van-hipotalamička područja mozga kao što su ventralna tegmentalna područja, hipokampus, amigdala i možda druga područja mozga.

Kao što je gore napomenuto, u skladu sa ovom hipotezom, apomorfin koji se ubrizgava u paraventrikularno jezgro u dozi koja indukuje erekciju penisa takođe povećava koncentraciju dopaminskog ćelija u nukleusu akumbensa, efekat smanjen antagonistom receptora oksitocina d (CH2) 5Tyr (Me) ) 2-Orn8-vazotocin ubrizgan u ventralno tegmentalno područje (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a). Zajedno, gornji neuronski putevi mogu predstavljati hipotetsku neuronsku kolonu koja uključuje dopamin, oksitocin i druge neurotransmitere (npr. Glutaminsku kiselinu, vidi dole), utičući ne samo na seksualni učinak, već i na seksualnu motivaciju i seksualno nagrađivanje. (vidi Odjeljak 4).

3.4. Interakcija oksitocin-glutaminske kiseline u ventralnom subikulumu hipokampusa

Oksitocin izaziva erekciju penisa kada se ubrizga u ventral, ali ne u dorzalni subikulum, na način zavisan od doze (Melis et al., 2009b). Seksualni odgovor je posredovan stimulacijom oksitocinskih receptora, ukidanjem prethodne injekcije d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocina datog na isto mesto oksitocina, kao što je pronađeno u drugim područjima mozga (vidi gore) . Što se tiče lokalizacije ovih receptora, dostupni podaci ukazuju na to da su lokalizovani u ćelijama ćelija neurona bogatih sintazom dušikovog oksida.

Prema tome, studije mikrodijalize pokazuju da se erekcija penisa izazvana oksitocinom javlja istovremeno sa povećanjem proizvodnje azotnog oksida u ventralnom subikulumu, a to povećanje se ukida ne samo prethodnom injekcijom inhibitora azotoksidaze S-metil-tio-l-citrulin i hemoglobinom koji sakuplja azotni oksid, ali i d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocinom, koji se sve unosi u isto mesto oksitocina u dozama koje antagoniziraju erekciju penisa (Melis et al., 2010). Još važnije, erekcija penisa izazvana oksitocinom javlja se istovremeno i sa povećanjem koncentracije ekstra-celularne glutaminske kiseline u ventralnom subikulumu, koji je samo delimično antagoniziran nekompetentnim antagonistom NMDA receptora (+) MK-801 datim u ventralni subikulum (Melis et al., 2010). Zajedno, ovi rezultati sugerišu da novoformirani azotni oksid, djelujući kao međustanični glasnik, aktivira neurotransmisiju glutaminske kiseline koja dovodi do erekcije penisa, moguće kroz neuralne eferentne projekcije iz ventralne subikulum do područja mozga izvan hipokampusa. U skladu sa ovom hipotezom, NMDA ubrizgan u ventralni subikulum izaziva erekciju penisa u zavisnosti od doze, i taj efekat je potpuno antagoniziran prethodnom injekcijom na isto mesto (+) MK-801, ali ne i S-metil-tio-l-citrulin. , hemoglobin ili d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin (Melis et al., 2010). Što se tiče neuronskih eferentnih puteva koji se projektuju na ekstra-hipokampalna područja mozga koja se aktiviraju ekscitatornim aminokiselinama (tj. Glutaminskom kiselinom) u ventralnom subikulumu, vjerovatno je da su to glutamatergični, kao i većina hiprontampalnih eferentnih projekcija. U ovom trenutku, moglo bi se samo sugerisati da ove projekcije moduliraju aktivnost mezolimbičkih dopaminergičnih neurona, što zauzvrat modulira aktivnost in vitro-hipotalamičkih dopaminergičkih neurona u paraventricularnom jezgru, što dovodi do aktivacije oksitocinergičkih neurona posredovanje u erekciji penisa kao što je već rečeno (vidi gore).

Shodno tome, erekcija penisa izazvana ventralnim subikulumom oksitocinom javlja se istovremeno sa povećanjem koncentracije ekstra-ćelijskog dopamina u ljusci nukleusa accumbens, a to povećanje, kao što je erekcija penisa, ukida se d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vazotocin dat u ventralni subikulum pre oksitocina (Melis et al., 2009b). Štaviše, budući da je ventralna subikulum indukovana erekcija penisa indukovana oksitocinom takođe smanjena sa (+) MK-801 ubrizganom u ventralnu tegmentalnu oblast, ali ne u nucleus accumbens (Melis et al., 2009b) i javlja se istovremeno sa povećanjem ekstra-ćelijskih glutaminska kiselina u ventralnom tegmentalnom području, ali ne iu nucleus accumbens, oba odgovora ukinuta d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocinom, ubrizganom u ventralni subikulum prije oksitocina (vidi sliku 3), verovatno je da je aktivacija mezolimbičkih dopaminergičnih neurona sekundarna zbog povećane glutamatergične neurotransmisije u ventralnom tegmentalnom području. To sugeriše da interakcija glutaminske kiseline i dopamina koja kontroliše erekciju penisa postoji u području ventralnog tegmenta. Daljnje studije su neophodne kako bi se utvrdilo da li su proerektilni eferentni glutametergični putevi od subikuluma do ventralnog tegmentalnog područja direktni ili indirektni, tj. Preko prefrontalnog korteksa ili drugih područja mozga (vidi Melis et al., 2009b i reference u njemu). Budući da paraventrikularno jezgro prima i glutamatergične projekcije iz hipokampusa (vidi gore i Saphier i Feldman, 1987), i glutaminska kiselina aktivira paraventrikularne oksitocinergičke neurone, uključujući one koji se šire u ventralnu tegmentalnu oblast (vidi Argiolas i Melis, 2005 i reference u njemu), i oksitocin u ventralnom tegmentalnom području izaziva erekciju penisa i povećava aktivnost mezolimbičkog dopaminergičkog neuronas (vidi gore), primamljivo je nagađati da paraventrikularni oksitocinergični neuroni mogu biti uključeni, barem djelimično, u aktiviranje mezolimbičkih dopaminergičkih neurona oksitocinom koji se ubrizgava u ventralni subikulum (vidi Odjeljak 4).

4. Zaključne napomene

Ispitane studije potvrđuju i proširuju rana otkrića koja pokazuju da kod mužjaka štakora oksitocin igra ključnu ulogu u centralnoj kontroli erekcije penisa na nivou paraventricularnog jezgra hipotalamusa i kičmene moždine. Posebno, najvišestudije pokazuju da oksitocin utiče na erekciju penisa i djelovanjem u drugim područjima mozga, tj. ventralnom tegmentalnom području, ventralnom subikulumu i posteromedijalnom kortikalnom jezgru amigdale..

Na paraventrikularnom nivou, najznačajniji novi nalaz je možda otkriće ekspresije svih dopaminskih receptora porodice D2 (D2, D3 i D4) u ćelijskim tijelima oksitocinergičkih neurona u paraventricularnom jezgru (iu supraoptičnom jezgru i srednja preoptička oblast) (Baskerville i Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009). Ovo obezbeđuje jak neuroanatomski podržavaju hipotezu da dopaminski i dopaminski receptorski agonisti mogu direktno aktivirati oksitocinergičke neurone uključene u erektilnu funkciju i projektovati ne samo kičmenu moždinu, već i ekstra-hipotalamička područja mozga. U tom smislu, važno je i otkriće da je povećanje agonista dopamin receptora izazvano povećanjem intrakavernoznog pritiska smanjeno blokadom oksitocinergičkih receptora u lumbo-sakralnoj kičmenoj moždini (Baskerville et al., 2009). Zaista, iako su takvi dokazi dobijeni kod anesteziranih muških pacova, nalaz potvrđuje aktivaciju paraventriculo-spinalnog oksitocinergičnog silaznog puta koji je uključen u erekciju penisa izazvanu agonistom dopamin receptora. Hunatoč tome, još uvijek se mora utvrditi da li je erekcija penisa izazvana stimulacijom receptora dopamina prisutnih u tijelima oksitocerergičnih stanica sekundarna u odnosu na aktivaciju specifičnog podtipa dopaminskog receptora porodice D2 (D2, D3 ili D4) ili ako ti podtipovi receptora sarađuju u moduliranju erektilnog odgovora, moguće na različite načine u zavisnosti od konteksta u kojem se javlja erekcija penisa (vidi Moreland et al., 2004; Enguehard-Gueiffier et al., 2006; Melis et al., 2006a, b; Löber et al., 2009; Collins et al., 2009; Depoortère et al., 2009; Baskerville et al., 2009).

Još jedan važan novi nalaz je da oksitocin izaziva erekciju penisa kada se ubrizgava ne samo u paraventricularno jezgro ili CA1 polje hipokampusa, već iu ventralno tegmentalno područje, ventralni subikulum i posteromedijalno kortikalno jezgro amigdale. Ova područja mozga nisu testirana u ranijim studijama koje pokazuju da oksitocin povećava epizode erekcije penisa kod mužjaka pacova, iako primaju poput lumbo-sakralnih oksitocinergičkih projekcija kičmene moždine iz paraventrikularnog jezgra. Oksitocin je zaista bio u stanju da poveća spontane epizode erekcije penisa, koje se javljaju kod odraslih mužjaka pacova u odsustvu bilo kakvih seksualnih stimulusa, kao što su oni koji potiču od prisustva pristupačnog ili nepristupačnog receptivnog (estrogen-progesteron) ovarijektomiranog ženskog pacova ili manipulacija genitalijama, kada se unose u paraventrikularno jezgro i CA1 polje hipokampusa, ali ne u dorzalni subikulum, lateralni septum, kaudatno jezgro, medijalnu preoptičku oblast, ventromedijalno jezgro i supraoptično jezgro (Melis et al. , 1986). U svim ovim studijama erekcija penisa je obično brojana kada je penis izašao iz omotača penisa posmatrač koji nije bio upoznat sa datim tretmanima direktno tokom eksperimenta ili kasnije posmatranjem eksperimenta snimljenog na video kaseti sa aparatom za video kameru. Svaka epizoda erekcije penisa traje za 0.5-1 min i obično je praćena penisom i / ili fleksijama kuka. Nikakav eksperiment se obično ne radi kod ovih pacova kako bi se utvrdio efekat seksualnog iskustva, starosti ili ako se ovi pacovi mogu podijeliti na osobe sa niskim ili visokim odgovorom na proerektilni učinak oksitocina koji se ubrizgava u različita područja mozga. Ovo se odnosi i na većinu studija o proerektilnom efektu drugih neuropeptida i lekova koji povećavaju epizode erekcije penisa, uključujući agoniste dopamina, ekscitatorne aminokiseline, ACTH-MSH, heksarelin i VGF peptide. Međutim, proerektilni efekat ovih jedinjenja je u više navrata potvrđen telemetrijskim metodama, koje određuju pojavu erekcije penisa povećanjem intrakavernoznog pritiska koji se javlja spontano ili nakon primene ovih jedinjenja različitim putevima, tj. Sistemski, intracerebroventrikularno ili direktno u jezgre specifičnog mozga, nakon implantacije mikrotransduktora pritiska direktno u kavernozne korpuse (vidi Bernabè et al., 1999). U ventralnom tegmentalnom području, ventralni subikulum i posteromedijalno jezgro amigdale također oksitocin inducira erekciju penisa djelujući na oksitocinergičke receptore. To dovodi do aktivacije mezolimbičkih dopaminergičnih neurona koji potiču iz ventralnog tegmentalnog područja i projektuju se na ljusku nukleusa accumbens, mjereno povećanjem ekstra-ćelijske koncentracije dopamina u dijalizatu dobivenom iz ljuske nucleus accumbens i smanjenjem erektilnog odgovora induciranog peptidom ubrizganim u ta područja izvan hipotalamusa, pronađena nakon blokade dopaminergičkih receptora u nucleus accumbens (vidi dolje). Što se tiče mehanizama koji se aktiviraju stimulacijom oksitocinergičkih receptora u ovim područjima mozga, što dovodi do aktivacije mezolimbičkih dopaminergičkih neurona i erekcije penisa, najbolje se razjašnjavaju oni koji se javljaju u kaudalnom ventralnom tegmentalnom području. Zaista, rezultati farmakološke i imuno-fluorescentne analize pokazuju da oksitocinski nervni završeci udaraju u ćelijska tela dopaminergičnih neurona koji se projektuju na ljusku nukleusa accumbens (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Mnogi od ovih neurona su bogati sintazom dušikovog oksida i gvanilat ciklaze. Stimulacija oksitocinergičkih receptora u ćelijskim tijelima ovih dopaminergičnih neurona uzrokuje aktivaciju sintaze dušikovog oksida koja dovodi do povećane proizvodnje dušikovog oksida. Azotni oksid zauzvrat aktivira gvanilat ciklazu, čime se povećava koncentracija cikličnog GMP, što dovodi do aktivacije mezolimbičkih dopaminergičnih neurona i oslobađanja dopamina u nucleus accumbens, mjereno povećanjem ekstra-celularnog dopamina u dijalizatu iz nucleus accumbens dobivenog intracerebralnom mikrodijalizom (Succu et al., 2008). ). Dopamin oslobođen u nucleus accumbens zauzvrat aktivira neuronske puteve koji dovode do erekcije penisa. Ovo je potkrepljeno sposobnošću antagonista dopaminskih receptora haloperidola i / ili cis-flupentiksola ubrizganih u nucleus accumbens kako bi se smanjila ventralna tegmentalna područja izazvana erekcijom penisa izazvanom oksitocinom (Succu et al., 2008). Jedan od proerektilnih puteva čini se da aktivira inerto-hipotalamičke dopaminergičke neurone, posebno one koji se projektuju na ćelijska tela paraventrikularnih oksitocinergičkih neurona. Doista, oksitocin ubrizgan u kaudalnu ventralnu tegmentalnu oblast povećava ekstracelularni dopamin ne samo u nucleus accumbens, već iu paraventricularnom jezgru, a blokada dopaminskih receptora u paraventricularnom jezgru značajno smanjuje ventralnu tegmentalnu erekciju izazvanu oksitocinom (Succu et al. , 2007, 2008, Melis et al., 2007, 2009a). Postojanje ovih dopunsko-paraventricularnih dopaminsko-paraventricularnih oksitocin-ventralnih tegmentalnih područja oksidocin-dopaminskih spojeva sugerira se i sposobnost pro-erektilne doze apomorfina i agonista PD 4 receptora D168077-a ubrizganog u paraventricularno jezgro za povećanje ekstra-ćelijskog dopamina u ljusci nukleusa accumbens (Succu et al., 2007), odgovor koji je ukinut d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocin dat u ventralno tegmentalno područje (Melis et al., 2009a, vidi takođe niže). Međutim, potreban je dalji rad kako bi se identificirali neuronski putevi koji povezuju nukleus akumbens sa in vitro-hipotalamičkim dopaminergičnim sistemom.

Mehanizam kojim oksitocin izaziva erekciju penisa i aktivira mezolimbičke dopaminergičke neurone kada se ubrizga u ventralni subikulum ili u posteromedijalno jezgro amigdale, samo je djelomično shvaćen u ovom trenutku. I u ovim oblastima oksitocin aktivira svoje receptore koji dovode do aktivacije sintaze dušikovog oksida, čime se povećava proizvodnja azotnog oksida. Azotni oksid zauzvrat aktivira nepoznate eferentne projekcije, koje očigledno povećavaju glutamatergičnu neurotransmisiju u ventralnom tegmentalnom području. Glutaminska kiselina tada stimulira mezolimbičke dopaminergične neurone što dovodi do erekcije penisa. Ova hipoteza je uglavnom podržana sposobnošću oksitocina koji se ubrizgava u ventralni subikulum da bi se povećala ekstra-ćelijska glutaminska kiselina u ventralnom tegmentalnom području (sl. 3), i nekonkurentnog antagonista NMDA receptora (+) MK-801 ubrizgan u ventralno tegmentalno područje, ali ne u nucleus accumbens, da bi se smanjila erekcija penisa izazvana oksitocinom koji se ubrizgava u ventralni subikulum ili u posteromedijalno jezgro amigdale (Melis et al., 2009b). U ovom trenutku, više detalja je dostupno za ventralnu eroziju penisa izazvanu oksikocinom. Erekcija penisa izazvana oksitocinom čini se sekundarnom aktivacijom oksitocinergičkih receptora koji se nalaze u ćelijskim ćelijama neurona koji sadrže sintetazu dušikovog oksida. To uzrokuje povećanje proizvodnje azotnog oksida, koji aktivira glutamatergičnu neurotransmisiju tako što djeluje kao međustanični glasnik sa mehanizmom sličnim onom opisanom za dugoročno pojačavanje (vidi Snyder, 1992; Southam i Garthwaite, 1993; Schuman i Madison, 2004; . U skladu sa ovom hipotezom, erekcija penisa izazvana oksitocinom javlja se istovremeno sa povećanjem ekstracelularne glutaminske kiseline u dijalizatu iz ventralnog subikuluma, a stimulacija receptora ekscitatornih aminokiselina u ventralnom subikulumu pomoću NMDA, izaziva erekciju penisa. Glutaminska kiselina zauzvrat aktivira neuronske eferentne projekcije, koje dovode do aktivacije mezolimbičkih dopaminergičnih neurona u ventralnom tegmentalnom području, kao što je gore navedeno. Ako su ovi mehanizmi operativni iu posteromedijalnom jezgru amigdale, trenutno je nepoznato. Štaviše, neophodne su daljnje studije da bi se dokazalo da su (1) oksitocinergički završetci i receptori živaca u ventralnom subikulumu iu posteromedijalnom jezgru amigdale lokalizovani u ćelijama ćelija neurona koji sadrže dušik-oksid-sintazu, (2) ako su ti neuroni na kraju pod kontrolom ekscitatornih aminokiselinskih (glutamatergičnih) sinapsi i (3) za identifikaciju signalizacijskog sustava aktiviranog dušikovim oksidom. U tom smislu, važno je napomenuti da sposobnost oksitocina da poveća aktivnost nitratnog oksida-sintaze u ćelijskim telima dopaminergičkih neurona u kaudalnom ventralnom tegmentalnom području i još nepoznatim neuronima u ventralnom subikulumu i posteromedijalnom jezgru amigdale, podsjeća sposobnost oksitocina da aktivira sintetazu azot-oksida u ćelijskim ćelijama oksitocinergičkih neurona u paraventricularnom jezgru (Melis et al., 1997). Međutim, dok je u ventralnom tegmentalnom području povećana proizvodnja dušikovog oksida u ćelijskim tijelima dopaminergičkih neurona dovodi do aktivacije ovih neurona aktiviranjem gvanilat ciklaze i povećanjem cikličkog GMP, to se ne događa u paraventricularnom jezgru. Shodno tome, 8-bromo-ciklični GMP ubrizgan u paraventricularno jezgro ne indukuje erekciju penisa, dok to čini kada se ubrizga u ventralno tegmentalno područje. Drugi signalni put koji se razlikuje od azotoksidicikličnog GMP sistema je tada uključen na paraventrikularnom nivou u aktivaciji oksitocinergičkih neurona koji posreduju u erekciju penisa od strane endogenog i / ili egzogenog azotnog oksida (Melis i Argiolas, 1995b; Melis et al., 1997) (Fig \ t . 1). S druge strane, čini se da ciklični GMP u ventralnom tegmentalnom području igra ključnu ulogu u aktivaciji mezolimbičkih dopaminergičnih neurona i povećanju ekstra-ćelijskog dopamina koji se pojavljuje u dijalizatu dobivenom iz ljuske nukleusa accumbens muških štakora. odabrani za prikazivanje ili ne prikazivanje erekcija bez kontakta penisa kada se stavi u prisustvu nepristupačnog ovarijektomizovanog receptivnog (estrogen + progesteron) ženskog štakora. U ovim eksperimentalnim uslovima, kod mužjaka pacova koji pokazuju erekciju bez kontakta penisa, utvrđeno je povećanje očekivane koncentracije ekstra-ćelijskog dopamina, a to povećanje se dalje povećava, iako samo skromno, inhibitorima fosfodiesteraze koji se daju u kaudalnu ventralnu tegmentalnu oblast (Sanna et al., 2009).

Sposobnost oksitocina koja se ubrizgava u ventralnu tegmentalnu oblast, u ventralni subikulum i posteromedijalnu kortikalnu jezgru amigdale, zajedno sa onom dopaminskih agonista ubrizganih u paraventricularno jezgro, da bi se indukovala erekcija penisa i aktiviranje mezolimbičkih dopaminergičkih neurona zaslužuje neki komentar. . Prvo, mehanizmi slični onima koji su navedeni gore mogu biti operativni kada se erekcija penisa odvija u fiziološkom kontekstu, kao što je tokom kopulacije (kada se javlja erekcija penisa) ili tokom erekcije bez kontakta penisa. Ove erekcije su feromonski posredovane penisne erekcije koje se ne mogu razlikovati od onih izazvanih lijekovima ili oksitocinom, koje se javljaju kada se seksualno jaki mužjaci pacova stavljaju u prisustvo nepristupačnog receptivnog ženskog štakora (ovarijektomizovanog estrogena i progesterona) i smatraju se indeksom seksualne aktivnosti. uzbuđenje (Sachs, 1997, 2007). Zaista, iako ovi rezultati ne pokazuju da oksitocin u ovim oblastima igra ulogu u erekciji penisa koji se javlja u fiziološkim kontekstima ili nakon primene leka, oni dodatno pojačavaju rane nalaze koji ukazuju na to da ova područja mozga pripadaju onima u kojima se oksitocin daje centralno, da se poveća. ne samo spontane epizode erekcije penisa viđene nakon proerektilnih lijekova, već i poboljšanje seksualnog ponašanja muškaraca (i žena) (vidi Argiolas i Melis, 2004 i reference u njemu). U skladu s tim, koncentracija oksitocina povećava se u hipokampusu mužjaka štakora tretiranih proerektilnom dozom apomorfina, klasičnog dopaminskog agonista (Melis et al., 1990) i d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocin, koji blokira oksitocin Receptori su izuzetno efikasni ne samo u pogoršanju ponašanja kopulatora (Argiolas i sar., 1987a), već i u olakšavajućem efektu apomorfina na muško kopulacijsko ponašanje (Argiolas i sar., 1987b) kod seksualno snažnih muških pacova, tokom kojih u erekciju polne penile. dogodi. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocin je takođe izuzetno moćan u smanjenju nekontaktne erekcije kod seksualno jakih muških pacova, kada se daje u nanogramskim količinama u lateralne komore, ali ne u PVN (Melis et al., 1999a).

Drugo, mezolimbički dopaminergični neuroni igraju ključnu ulogu u motivacionim i nagrađivanim svojstvima prirodnih pojačavajućih stimulusa, kao što su hrana, voda i seksualne aktivnosti (Fibiger i Phillips, 1988; Wise i Rompre, 1989; Everitt, 1990). Smatra se da dopamin oslobođen iz ovih neurona posreduje u transpoziciji motivacionih aspekata prirodnih stimulansa u ciljana ponašanja, na primjer u slučaju seksualne aktivnosti, traženja seksualnog partnera i seksualnog odnosa da bi se postigla nagrada i zadovoljstvo. (Goto i Grace, 2005). Shodno tome, koncentracija ekstracelularnog dopamina povećava se u dijalizatu iz nukleusa akumbensa seksualno jakih mužjaka pacova tokom izlaganja nepristupačnom ženskom štakoru sa receptorom koji je primio jajnika i progesterona, a takvo povećanje je bilo još veće kada je dopušteno da muški štakor kopulira sa receptivnim ženkama (Pfaus i Everitt, 1995).

Treće, ovi rezultati podržavaju hipotezu da neuralni krug spaja paraventrikularno jezgro sa ventralnim tegmentalnim područjem direktno ili indirektno (kroz ventralni subikulum i / ili posteromedijalno kortikalno jezgro amigdale) i nucleus accumbens, i odavde do nepoznatog. putevi nazad do paraventricularnog jezgra da kontrolišu aktivnost oksitocinergičkih neurona koji se projektuju na kičmenu moždinu posredujući erekciju penisa i oksitocinergičkih neurona koji se projektuju na ventralno tegmentalno područje, ventralni subikulum i posteromedijalno kortikalno jezgro amigdale, modulirajući na taj način aktivnost mezolimbičkih dopaminergičkih neurona (slika 4). Ovaj kompleksni neuronski krug može igrati ulogu u integraciji neuronskih aktivnosti uključenih u kontrolu konzumatornog (erektilno-ejakulacijskog) i anticipatornog (motivacijskog i nagrađivanja) aspekta muškog seksualnog ponašanja u fiziološkom kontekstu. Zaista, ekstra-ćelijski dopamin se povećava u nucleus accumbens (Pfaus i Everitt, 1995) iu paraventricularnom jezgru seksualno jakih mužjaka pacova tokom izlaganja nepristupačnom receptivnom ženskom štakoru, kada se javi nekontaktna erekcija, a još više kada je dopuštena kopulacija, npr. kada se u kopuli javljaju erekcije penisa (Melis et al., 2003). Prema tome, iako su potrebne daljnje studije da bi se pojasnila uloga endogenog oksitocina u ventralnom tegmentalnom području, ventralnom subikulumu i amigdali tokom nekontaktnih erekcija i seksualnog ponašanja, može biti razumno pretpostaviti da je ovaj hipotetički neuronski krug, dok doprinosi konzumacijski aspekti seksualnog ponašanja, u isto vrijeme mogu aktivirati i mezolimbički dopaminergički sistem koji pruža neuralni supstrat za objašnjavanje nagrađivanih svojstava seksualne aktivnosti (Everitt, 1990; Pfaus i Everitt, 1995). U tom smislu, treba napomenuti da je mezolimbički dopaminergički sistem koji se aktivira oksitocinom koji se ubrizgava u ventralno tegmentalno područje, isti kao i aktiviranjem droga kao što su opijati, kanabinoidi, amfetamin, kokain i alkohol (Tanda et al., 1997), i otkriveno je da oksitocin može smanjiti toleranciju i zavisnost od kokaina, morfina, alkohola i kanabinoida (Kovacs et al., 1998; Cui et al., 2001). U zaključku, čini se da oksitocin koji se oslobađa ne samo u ventralnom tegmentalnom području, već iu ventralnom subikulumu i posteromedijalnom kortikalnom jezgru amigdale, može aktivirati mezolimbičke dopaminergične neurone, koji mogu biti uključeni u apetitivne i nagrađivane efekte seksualne aktivnosti. . Aktivacija mezolimbičkih dopaminergičnih neurona može biti direktna, preko oksitocinergičkih receptora u ćelijskim telima mezolimbičkih dopaminergičkih neurona, ili indirektno kroz aktivaciju neurotransmisije glutaminske kiseline u ventralnom tegmentalnom području.

Dopamin oslobođen u ljusci nucleus accumbens modulira zauzvrat aktivnost in vitro-hipotalamičkih dopaminergičkih neurona u paraventricularnom jezgru uzrokujući erekciju penisa (preko aktivacije oksitocinergičkih neurona koji se šire u kičmenu moždinu), ili seksualnu motivaciju i nagradu (putem aktivacije oksitocinergičnih) neuroni koji se šire u ventralno tegmentalno područje, ventralni subikulum ili posteromedijalno kortikalno jezgro amigdale). Budući da se dopamin oslobađa iu ljusci nucleus accumbens iu paraventricularnom jezgru kada se erekcija penisa događa u fiziološkim kontekstima (npr. Nekontaktna erekcija i kopulacija) (Succu et al., 2007; Melis et al., 2003, 2007), verovatno da centralni oksitocinergični neuroni učestvuju u neuronskim kolima posredujući u interakciji između mezolimbičkog i inertno-hipotalamičkog dopaminergičkog sistema. Ovi neuronski krugovi mogu igrati ulogu ne samo u fazi konzumacije seksualnog ponašanja (npr. Erekcije penisa i kopulacije), već iu seksualnoj motivaciji, seksualnom uzbuđenju i seksualnoj nagradi.

Slika 4.

Šematski prikaz hipotetskog neuronskog kola koji uključuje oksitocin koji utiče na seksualnu motivaciju, nagrađivanje i seksualni učinak, kao što sugeriraju rezultati ovog poglavlja i prethodnih izvještaja. Oksitokinergički neuroni koji potiču iz paraventrikularnog jezgra i projiciraju se na kičmenu moždinu kada se aktiviraju, na primjer, dopaminom i glutaminskom kiselinom (ali i drugim neurotransmiterima i / ili neuropeptidima), olakšavaju erekciju penisa i seksualni učinak aktiviranjem oksitocinergičkih neurona koji se šire u kičmenu moždinu. Dopamin i glutaminska kiselina (ali i neurotransmiteri i neuropeptidi) u paraventricularnom jezgru također aktiviraju oksitocinergičke neurone koji se šire u ventralno tegmentalno područje, aktivirajući tako mezolimbičke dopaminergičke neurone koji se šire u nukleus akumbens, modulirajući seksualnu motivaciju i nagradu. Dopamin koji se oslobađa u nucleus accumbens (NAs) aktivira još nepoznate neuronske puteve, koji povećavaju aktivnost in vitro-hipotalamičkih dopaminergičnih neurona (koji potiču iz grupa A13-A14 Dahlstroma i Fuxe) koji utječu na druge oksitocinergičke neurone, uključujući one koji projektuju kičmena moždina, što dovodi do erekcije penisa. Ova kola se takođe mogu aktivirati oksitocinom koji se ubrizgava ne samo u kaudalnu ventralnu tegmentalnu oblast, već iu ventralni subikulum i amigdalu, koja takođe prima oksitocinergičku inervaciju od paraventricularnog jezgra, moguće preko direktnog ili indirektnog glutamatergičnog eferentnog do ventralnog tegmentalno područje, što dovodi do modulacije seksualne motivacije i erekcije penisa. Konačno, gornja kola mogu biti aktivirana i seksualnim stimulansima i feromonima, jer se povećava ekstra-celularni dopamin i glutaminska kiselina u paraventricularnom jezgru (iu medijalnom preoptičnom području) tokom feromona posredovane nekontaktne erekcije i kopulacije (za odgovarajuće reference pogledajte Lista referenci).

Zahvale Ovaj rad je djelimično podržan od strane italijanskog ministarstva univerziteta i istraživanja AA i MRM

reference

Andersson, KE, 2001. Farmakologija erekcije penisa. Pharmacol. Rev. 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. Dušikov oksid je centralni medijator erekcije penisa. Neurofarmakologija 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Neuropeptidi i seksualno ponašanje. Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Centralne funkcije oksitocina. Neurosci. Biobehav. Rev. 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. Neuromodulacija erekcije penisa: pregled uloge neurotransmitera i neuropeptida. Prog. Neurobiol. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. Uloga oksitocina i paraventrikularnog jezgra u seksualnom ponašanju muških sisara. Physiol. Behav. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. Centralna kontrola erekcije penisa: uloga paraventrikularnog jezgra hipotalamusa. Prog. Neurobiol. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. Oksitocin antagonist d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocin antagonizira ponašanje muškog kopulatora kod pacova. E. J. Pharmacol. 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. Apomorfinska stimulacija muškog kopulacijskog ponašanja je sprečena antagonistom oksitocina d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocin kod štakora. Pharmacol. Biochem. Behav. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. Intraventrikularni oksitocin izaziva zijevanje i erekciju penisa kod štakora. E. J. Pharmacol. 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oksitocin: izuzetno moćan induktor erekcije penisa i zijevanje kod mužjaka štakora. E. J. Pharmacol. 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. Paraventricularna jezgra lezije sprečava zijevanje i erekciju penisa uzrokovanu apomorfinom i oksitocinom, ali ne i ACTH kod štakora. Brain Res. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, 1987b. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocin, snažan antagonist oksitocina, antagonizira erekciju penisa i zijevanje koje izazivaju oksitocin i apomorfin, ali ne i ACTH 1-24. E. J. Pharmacol. 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Konotoksin sprečava erekciju penisa izazvanu apomorfinom i oksitocinom i zijeva u muških pacova. Pharmacol. Biochem. Behav. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. Oksitocin stimuliše ponašanje lordoze kod ženki pacova. Neuropeptidi 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. Oksitocin poboljšava performans muškog kopulatora kod pacova. Horm. Behav. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. Seksualno ponašanje starijih muških pacova stimulirano je oksitocinom. E. J. Pharmacol. 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. Seksualna impotencija je povezana sa smanjenom proizvodnjom oksitocina i povećanom proizvodnjom opioidnih peptida u paraventricularnom jezgru hipotalamusa. Neurosci. Lett. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Dokazi za direktnu projekciju iz paraventrikularnog jezgra hipotalamusa u pretpostavljene serotoninergičke neurone nukleusa paragigantocelularnog koji su uključeni u kontrolu erekcije kod pacova. E. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. Dušikov oksid: fiziološki medijator erekcije penisa. Nauka 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. Interakcija između dopamina i oksitocina u kontroli seksualnog ponašanja. Prog. Brain Res. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Interakcija dopamin-oksitocina u erekciju penisa. E. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. Dušikov oksid je uključen u muško seksualno ponašanje štakora. E. J. Pharmacol. 294, 505-510. Bernabè, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Intrakavernozni pritisak tokom erekcije kod pacova: integrativni pristup zasnovan na telemetrijskom snimanju. Am. J. Physiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Otte, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Signalizacija receptora dopamina D4 u paraventricularnom jezgru hipotalamusa pacova: dokaz prirodnog povezivanja koji uključuje trenutnu ranu indukciju gena i fosforilaciju protein kinaze aktiviranu mitogenom. Neurofarmakologija 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane, M., Lynch 3rd., J., Kolasa, T., Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. Aktivacija dopamin D4 receptora ABT-724-om izaziva erekciju penisa kod pacova. Proc Natl. Acad. Sci. SAD 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Intra- i ekstra-hipotalamički vazopresin i putevi oksitocina kod pacova. Cell Tissue Res. 192, 423-435. Buijs, RM, Geffard, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. Dopaminergička inervacija supraoptičkog i paraventrikularnog jezgra. Studija svjetlosne i elektronske mikroskopije. Brain Res. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. Oksitocin olakšava seksualnu receptivnost ženki štakora tretiranih estrogenom. Neuropeptidi 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Dopaminergička stimulacija koncentracije oksitocina u plazmi muških i ženskih majmuna apomorfinom i agonistom D2 receptora. J. Clin. Endocrinol. Metab. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Organizacija projekcija iz medijalne jezgre amigdale: PHAL studija na štakoru. J. Comp. Neurol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. Plazma oksitocin se povećava u seksualnom odgovoru kod ljudi. J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oksitocin i seksualno ponašanje. Neurosci. Biobehav. Rev. 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II, Kirkpatrick, B., 1997. Interaktivna neurobiologija afilijacije, Annals of New York Academy of Sciences, vol. 807. Njujorška akademija nauka, New York. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Diaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Kanabinoidni CB1 receptori u paraventrikularnom jezgru i centralna kontrola erekcije penisa: imunocitokemija, autoradiografija i studije ponašanja. Neuroznanost 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Uticaj agonista receptora ekscitatornih aminokiselina na erekciju penisa nakon primjene u paraventricularnom jezgru hipotalamusa kod štakora. J. Urol. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. Elikacija erekcije penisa nakon aktivacije formiranja hipokampusa kod pacova. Neurosci. Lett. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Dopaminergička neurotransmisija u paraventricularnom jezgru hipotalamusa u centralnoj regulaciji erekcije penisa kod štakora. J. Urol. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Rice, KC, muževi, SM, Greedy, BM, Enguehard-Gueiffer, C., Gueiffer, A., Chen , J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. Pro-erektilni efekti agonista dopaminaD2-a posredovani su D3 receptorom kod pacova i miševa. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Centralna regulacija ejakulacije. Physiol. Behav. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. Prevencija sindroma povlačenja kanabinoida od litija: uključivanje oksitocinergičke neuronske aktivacije. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Dokazi za postojanje neurona koji sadrže monoamin u centralnom nervnom sistemu. I. Demonstracija monoamina u ćelijskim ćelijama neurona moždanog debla. Acta Physiol. Scand. 62 (Suppl. 232), 1-54. Depoortère, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. Erekcija penisa i zijevanje izazvani agonistima receptora sličnih dopamin D2 u štakora: utjecaj soja i doprinosa dopamin D2, ali ne i receptora D3 i D4. Behav. Pharmacol. 20, 303-311. Domes, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. Oksitocin umanjuje reakcije amigdala na emocionalna lica bez obzira na valenciju. Biol. Psihijatrija 62, 11871190. Dominguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. Regulacija medijalnom amigdalom kopulacije i medijalnim preopticnim oslobađanjem dopamina. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. Oksitocin, vazopresin i neurogenetika društvenosti. Nauka 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Moses, J., Hull, EM, 1991. D2 receptori u paraventricularnom jezgru reguliraju genitalne odgovore i kopulaciju kod mužjaka štakora. Pharmacol. Biochem. Behav. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, OJ, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. Oslobađanje oksitocina u centralnoj amigdali štakora modulira ponašanje u suočavanju sa stresom i oslobađanje ekscitatornih amino kiselina. Neuropsihofarmakologija 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2 - [(4-Fenilpiperazin-1-il) metil] imidazo (di) azini kao selektivni D4-ligandi. Indukcija erekcije penisa 2- [4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil] imidazo [1,2-a] piridin (PIP3EA), jak i selektivan D4 agonist. J. Med. Chem. 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Seksualna motivacija: neuronska i bihevioralna analiza mehanizama koji leže u osnovi apetitnih i kopulatornih odgovora muških pacova. Neurosci. Biobehav. Rev. 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Mezokortikolimbički sistem dopamina i nagrada. Ann. N. Y. Acad. Sci. 5, 206-215. Francuski, SJ, Totterdell, S., 2003. Pojedini nukleus akumbens-projekcijski neuroni primaju i bazolateralnu amigdalu i ventralnu subikularnu aferentu u štakora. Neuroznanost 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience i Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Eksitativni efekti intraventrikularnih injekcija oksitocina na refleks izbacivanja mlijeka kod štakora. Neurosci. Lett. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Elektrofiziološki dokazi za olakšavanje kontrole oksitocinskih neurona oksitocinom tokom sisanja kod štakora. J. Physiol. (London.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Somatodendritički autoreceptori na oksitocin neuronima. U: Ivell, R., Russel, JA (Eds.), Oksitocin, ćelijski i molekularni pristupi u medicini i istraživanju. Adv. Exp. Med. Biol., 365. Plenum Press, New York i London, str. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. Farmakološke karakteristike i anatomska distribucija 3H oksitocinskih veznih mesta u mozgu štakora Wistar proučavana je autoradiografijom. Neuroznanost 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. Centralna kontrola erekcije penisa. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. Dopamin i seksualna funkcija. Int. J. Impotence Res. 13 (Suppl. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Neuralna kontrola erekcije. Physiol. Behav. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabè, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Spinalni proerektilni učinak oksitocina kod anesteziranih pacova. Am J. Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 280, R1870-R1877. Goto, Y., Grace, AA, 2005. Dopaminergička modulacija limbičkog i kortikalnog pogona nucleus accumbens u ciljno-usmjerenom ponašanju. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. Efekti lezija u hipotalamičnom paraventrikularnom, supraoptičkom i suprachiasmatic jezgru na vazopresin i oksitocin u mozgu štakora i kičmene moždine. Brain Res. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Moon, MW, 1997. Sinteza i biološka aktivnost (R) -5,6-dihidro-N, N-dimetil-4H-imidazo [4,5,1-ij] kinolin-5-amina) i njegovih metabolita. J. Med. Chem. 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP , McVey, JM, Marsh, KC, Sullivan, JP, Brioni, JD, 2004. Centralni mehanizmi koji regulišu erekciju penisa kod svjesnih štakora: dopaminergički sistemi povezani s proerektilnim učinkom apomorfina. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. Ciljani poremećaj gena za neuronsku dušik oksidnu sintazu. Ćelija 75, 1273-1286. Huber, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. Vazopresin i oksitocin pobuđuju različite neuronske populacije u centralnoj amigdali. Nauka 308, 245-248. Hull, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. Odnos D2 / D1 u medijalnom predoptičkom području utiče na kopulaciju muških pacova. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Izvancelični dopamin u medijalnom preoptičkom području: implikacije za seksualnu motivaciju i hormonsku kontrolu kopulacije. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Trup, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Muško seksualno ponašanje. U: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Eds.), Hormoni, Mozak i Ponašanje. Academic Press, New York, str. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler, S., Dziobek, I., Gallinat, J., Wagner, M., Maier, W., Kendrick, KM, 2010. Oksitocin poboljšava amigdala-ovisno, socijalno ojačano učenje i emocionalnu empatiju kod ljudi. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oksitocin: Ćelijski i molekularni pristupi u medicini i istraživanju. Napredak u eksperimentalnoj medicini i biologiji, vol. 395. Plenum Press, New York. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. Distribucija projekcije iz hipokampalnog formiranja u nucleus accumbens u pacova: anterogradna i retrogradna studija peroksidaze iz hrena. Neuroznanost 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. Aktivacija receptora 5-HT (2C) je uobičajen mehanizam za proerektilne efekte apomorfina, oksitocina i melanotana-II kod štakora. E. J. Pharmacol. 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. Važnost medijske amigdale u erekciji penisa kod štakora izazvana daljinskim podražajima od estrusnih ženki. Behav. Brain Res. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oksitocin i ovisnost: pregled. Psihoneuroendokrinologija 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oksitocin: veliki facilitator života. Prog. Neurobiol. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. Selektivna istokemijska demonstracija dopaminskih terminalnih sistema u di- i telencefalonama pacova: novi dokazi za dopaminergičku inervaciju jezgara neurosekretora hipotalamusa. Brain Res. 306, 19-30. Liu, YC, Salamone, JD, Sachs, BD, 1997. Poremećaj seksualnog odgovora nakon oštećenja paraventrikularnog jezgra hipotalamusa kod mužjaka pacova. Behav. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. Okvir azulena kao novi bioizoster: dizajn moćnih liganda dopaminskog D4 receptora koji indukuju erekciju penisa. Chem. Med. Chem. 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LJ, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. Konotoksin: direktna i uporna blokada specifičnih tipova kalcijumskih kanala u neuronima, ali ne i mišića. Prot. Nat. Acad. Sci. SAD 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Neki prijedlozi u vezi sa organizacijom kontrole centralnog nervnog sistema penisa. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. Uloga 5-hidroksitriptamina u silaznoj inhibiciji spinalnih seksualnih refleksa. Exp. Brain Res. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. Stanične grupe CNS-a uključene su u kontrolu mišića ischiocavernosus i bulbospongiosus: transneuronska studija praćenja pomoću pseudorabies virusa. J. Comp. Neurol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. Fiziologija muškog seksualnog ponašanja. U: Knobil, E., Neil, J. (Eds.), Fiziologija reprodukcije, sv. 2, drugo izdanje. Raven Press, New York, str. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Uticaj oksitocina na seksualno ponašanje kod muških zečeva. Endokrinologija 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. Dopamin i seksualno ponašanje. Neurosci. Biobehav. Rev. 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., 1995b. Donori dušikovog oksida izazivaju erekciju penisa i zijevanje kada se ubrizgavaju u centralni nervni sistem muških pacova. E. J. Pharmacol. 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Centralna oksitocinergička neurotransmisija: ciljni lek za terapiju psihološke erektilne disfunkcije. Curr. Ciljevi lijeka 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Oksitocin izazvano zijevanje i erekcija penisa: mjesto djelovanja u mozgu. Brain Res. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Apomorfin-indukovano zijevanje i erekcija penisa: mjesto djelovanja u mozgu. Brain Res. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. Apomorfin povećava nivo oksitocina u plazmi kod pacova. Neurosci. Lett. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989b. Dokazi da apomorfin izaziva erekciju penisa i zijevanje otpuštanjem oksitocina u centralnom nervnom sistemu. E. J. Phamacol. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Uticaj apomorfina na koncentracije oksitocina u različitim područjima mozga i plazmi muških štakora. E. J. Pharmacol. 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Efekcija penisa izazvana apomorfinom i oksitocinom i zijevanje kod netaknutih i kastriranih mužjaka štakora: efekt seksualnih steroida. Neuroendokrinologija 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994b. Erekcija penisa i zijevanje izazvani paraventricularnim NMDA injekcijama posredovani su oksitocinom. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. Prevencija pomoću NG-nitro-l-arginin metil estra apomorfina i oksitocina izazvane erekcije penisa i zevanja: mesto delovanja u mozgu. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. Agonisti dopamina povećavaju proizvodnju azotnog oksida u paraventricularnom jezgru hipotalamusa: korelacija s erekciju penisa i zijevanje. E. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. Oksitocin povećava proizvodnju azotnog oksida u paraventricularnom jezgru hipotalamusa: korelaciju s erekciju penisa i zijevanje. Reg. Peptidi 69, 105-112. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. Produkcija azotnog oksida je povećana u paraventricularnom jezgru hipotalamusa muških pacova tokom beskontaktne erekcije penisa i kopulacije. E. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. Antagonist oksitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin smanjuje erekciju penisa bez kontakta kod mužjaka pacova. Neurosci. Lett. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., 1999b. Morfin koji se ubrizgava u paraventrikularno jezgro hipotalamusa sprečava beskontaktnu erekciju i narušava kopulaciju: uključivanje azotnog oksida. E. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. Učinak antagonista ekscitatornih aminokiselina, dopamina i oksitocina na nekontaktnu erekciju penisa i proizvodnju paraventrikularnog azotnog oksida kod mužjaka štakora. Behav. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. Dodatni ćelijski dopamin se povećava u paraventricularnom jezgru muških pacova tokom seksualne aktivnosti. E. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. Antagonizam kanabinoidnih CB1receptora u paraventricularnom jezgru muških pacova izaziva erekciju penisa. Neurosci. Lett. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2004b. Povećanje ekstracelularnih ekscitatornih aminokiselina u paraventricularnom jezgru muških pacova tokom seksualne aktivnosti: glavna uloga receptoraNMDA u erektilnoj funkciji. E. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. PD-168,077, selektivni agonist dopamin D4 receptora, izaziva erekciju penisa kada se ubrizga u paraventricularno jezgro muških pacova. Neurosci. Lett. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. SR 141716A-indukovana erekcija penisa kod mužjaka pacova: uključenost paraventrikularne glutaminske kiseline i azotnog oksida. Neurofarmakologija 50, 219-228. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner, H., Gmenier, P., Gueiffier, A., Argiolas, A., 2006b. PIP3EA i PD168077, dva selektivna agonista dopamin D4 receptora, izazivaju erekciju penisa kod mužjaka pacova: mjesto i mehanizam djelovanja u mozgu. E. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. Oksitocin ubrizgan u ventralno tegmentalno područje izaziva erekciju penisa i povećava ekstra-ćelijski dopamin u nucleus accumbens MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience i Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 955 i paraventricularna jezgra hipotalamusa muških pacova. E. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. Uloga oksitocina u anticipatornim i konzumacijskim fazama seksualnog ponašanja mužjaka. U: Jastrow, H., Feuerbach, D. (Eds.), Priručnik za istraživanje oksitocina: Sinteza, skladištenje i oslobađanje, aktivnosti i oblici lijekova. Nova Publishers Inc, New York, SAD, str. 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., 2009b. Oksitocin ubrizgan u ventralni subikulum ili posteromedijalno kortikalno jezgro amigdale izaziva erekciju penisa i povećava ekstracelularni dopamin u nukleusu accumbens muških pacova. E. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. Oksitocin izaziva erekciju penisa kada se ubrizgava u ventralni subikulum: uloga azotnog oksida i glutaminske kiseline. Neurofarmakologija 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, EJ, Helfrich, RJ, Namovic, MT, El-Kouhen, OF, Masters, JN, Brioni, JD, 2004. Komparativna farmakologija stabilnih staničnih linija sličnih receptora dopamina D (2) povezanih sa fluksom kalcijuma kroz Galpha (qo5). Biochem. Pharmacol. 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Oslobađanje oksitocina i vazopresina pomoću magnocelularnih jezgara in vitro: specifičan olakšavajući učinak oksitocina na njegovo vlastito oslobađanje. J. Endocrinol. 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Promene u sekreciji oksitocina i vazopresina tokom seksualne aktivnosti kod muškaraca. J. Clin. Endocrinol. Metab. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. Oksitocin je potreban za dojenje, ali nije neophodan za porođaj ili reproduktivno ponašanje. Proc Natl. Acad. Sci. SAD 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles, M., Marwood, R., Mccallister, G., Myers, J., Curtis, J., Kulagowski, JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, JJ, Ragan, CI , 1997. Biološki profil L 745,870, selektivni antagonist sa visokim afinitetom za dopamin D4 receptor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oksitocin u majčinskom, seksualnom i društvenom ponašanju, Anali Akademije nauka u Njujorku, vol. 652. Njujorška akademija nauka, New York. Petrović, P., Kalisch, R., Singer, T., Dolan, RJ, 2008. Oksitocin umanjuje afektivne procene uslovljenih lica i amigdalne aktivnosti. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. Psihofarmakologija seksualnog ponašanja. U: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Eds.), Psihofarmakologija: Četvrta generacija napretka. Raven Press, New York, str. 742-758. Rajfer, J., Aronson, WJ, Bush, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. Dušikov oksid kao medijator relaksacije kavernoznog tijela u odgovoru na nonadrenergičku, ne-holinergičku neurotransmisiju. N. Engl. J. Med. 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. Bihevioralni efekti NMDA ubrizgani u hipotalamusno paraventrikularno jezgro pacova. Brain Res. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Erekcija je izazvana kod mužjaka štakora vazdušnim mirisom estrusnih ženki. Physiol. Behav. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Kontekstualni pristupi fiziologiji i klasifikaciji erektilne funkcije, erektilne disfunkcije i seksualnog uzbuđenja. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. Kontekstualna definicija muškog seksualnog uzbuđenja. Horm. Behav. 51, 569-578. Sanchez, F., Alonso, JR, Arevalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vazquez, R., 1994. Suživot NADPH-diaphoraze sa vazopresinom i oksitocinom u hipotalamičkim magnocelularnim neurosekretarnim jezgrama štakora. Cell Tissue Res. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. Inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 olakšavaju beskontaktnu erekciju kod mužjaka pacova: mjesto djelovanja u mozgu i mehanizam djelovanja. J. Seks. Med. 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. Efekti stimulusa septuma i hipokampusa na neurone paraventrikularnog jezgra. Neuroznanost 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. Stereotipni odgovori zevanja izazvani električnom i hemijskom stimulacijom paraventrikularnog jezgra štakora. J. Neurophysiol. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Dušikov oksid i sinaptička funkcija. Ann. Rev. Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. Dušikov oksid: prvo u novoj klasi neurotransmitera? Nauka 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopresin i oksitocin u mozgu i kičmenoj moždini sisara. Trends Neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Nove dopamin receptore pola decenije kasnije. Trends Pharmacol. Sci. 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. Signalni put dušik-oksid-ciklični GMP u mozgu štakora. Neurofarmakologija 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. Erekcija penisa i zijevanje izazvani agonistima 5-HT1c kod mužjaka štakora: odnos s dopaminergičnom i oksitocinergičnom transmisijom. E. J. Pharmacol. 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. Kanabinoidni antagonist receptora CB1 SR 141716A izaziva erekciju penisa povećanjem ekstraćelijske glutaminske kiseline u paraventricularnom jezgru muških pacova. Behav. Brain Res. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. Stimulacija dopaminskih receptora u paraventricularnom jezgru hipotalamusa muških pacova izaziva erekciju penisa i povećava ekstra-ćelijski dopamin u nucleus accumbens: uključenost centralnog oksitocina. Neurofarmakologija 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. Oksitocin izaziva erekciju penisa kada se ubrizgava u ventralnu tegmentalnu oblast muških pacova: uloga azotnog oksida i cikličnog GMP. E. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Kanabinoidi i heroinska aktivacija mezolimbičke dopaminske transmisije zajedničkim mehanizmom opioidnog receptora mu1. Nauka 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. Oksitocinergijska i serotoninergička inervacija identifikovanih lumbosakralnih jezgara kontroliše erekciju penisa kod mužjaka štakora. Neuroznanost 82, 241-254. Theodosis, DT, 1985. Sinapsa oksitocin-imunoreaktivnih terminala na oksitocinske neurone u supraoptičkim jezgrama. Priroda (London) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Podražaji koji uzrokuju oslobađanje oksitocina. U: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Eds.), Handbook of Physiology. Sect. 7, Endocrinology, vol. IV. American Physiology Society, Washington DC, str. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. Ontogenija sintaze dušikova oksida pacovskog hipotalamusa i kolokalizacija s neuropeptidima. Mol. Ćelija. Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronner, S., Waltisperger, E., Martinez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Seksualno dimorfna ekspresija mesta vezivanja oksitocina u prednjem mozgu i kičmenoj moždini pacova. Neuroznanost 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. Komparativna distribucija vazopresina V1b i oksitocin receptora glasnika ribonukleinskih kiselina u mozgu. Endokrinologija 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Glutamatna i aspartatna imunoreaktivnost u hipotalamičkim presinaptičkim aksonima. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Calas, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. Oksitokinergička inervacija autonomnih jezgara koja kontroliše erekciju penisa kod štakora. Neuroznanost 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. Histokemijsko mapiranje sintaze dušikovog oksida u mozgu štakora. Neuroznanost 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Put koji sadrži neurofizin od paraventrikularnog jezgra hipotalamusa do spolno dimorfnog motornog jezgra u lumbalnoj kičmenoj moždini. J. Comp. Neurol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. Socijalni status u parovima mužjaka veverica muškog pola određuje odgovor na centralnu oksitocinsku administraciju. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Wise, RA, Rompre, P.-P., 1989. Mozak dopamina i nagrada. Ann. Rev. Psychol. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. Muško seksualno ponašanje aktivira protein sličan c-fos-u u neurozima oksitocina u paraventricularnom jezgru hipotalamusa. J. Neuroendocrinol. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. Veze subikuluma pacova: topografija u odnosu na kolonu i laminarnu organizaciju. Behav Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. Interakcija između MK-801 i receptora za N-metil-d-aspartat: funkcionalne posljedice. Neurofarmakologija 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. Oksitocin pretežno uzbuđuje pretpostavljene oksitocinske neurone u supraoptičkom jezgru štakora in vitro. Brain Res. 416, 364-368. Viče, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. Lezije nukleusa paragigantocellularis: efekti na ponašanje parenja kod mužjaka pacova. Brain Res. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. Nedostatak mišjeg oksitocina sprečava izbacivanje mlijeka, ali ne i plodnost ili porod. J. Neuroendocrinol. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Carrier, S., 2000. Povećanje intrakavernoznog penilnog pritiska nakon injektiranja agonista receptora ekscitatornih amino kiselina u hipotalamičnom paraventrikularnom jezgru anesteziranih pacova. J. Urol.