Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLOS ONE 5 (9): e12751. doi: 10.1371 / journal.pone.0012751
Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
1 diplomski program iz neurobiologije i ponašanja, Univerzitet u Vašingtonu, Sijetl, Vašington, Sjedinjene Američke Države,
Odjel za biokemiju 2 i Medicinski institut Howard Hughes, Univerzitet Washington, Seattle, Washington, Sjedinjene Američke Države
Neurotransmiter dopamin (DA) je neophodan za učenje u Pavlovljevom kondicioniranju straha paradigma poznata kao strah-potencirani trn (FPS). Miševi kojima nedostaje sposobnost da sintetizuju DA ne uspevaju da nauče vezu između uslovljenog stimulusa i udarnog šoka koji izaziva strah. Ranije smo pokazali da je obnova DA sinteze na neurone ventralnog tegmentalnog područja (VTA) dovoljna da se vrati FPS. Ovde smo koristili ciljni selektivni pristup obnavljanja virusa kako bi se odredilo koji mezokortikolimbijski regioni mozga koji primaju DA signale iz VTA zahtevaju DA za FPS. Pokazali smo da je za dugoročno pamćenje FPS potrebna obnova DA sinteze i bazolateralnoj amigdali (BLA) i nucleus accumbens (NAc). Ovi podaci pružaju ključni uvid u dopamin-zavisne sklopove uključene u formiranje memorije vezane za strah.
Uvod
DA se sintetiziraju neuronima u diskretnim jezgrama unutar mozga, uključujući hipotalamus, olfaktornu lukovicu i ventralni srednji mozak [1]. DA neuroni u VTA ventralnog srednjeg mozga projektuju limbičke moždane oblasti koje su važne za pripremu straha, kao što su prefrontalni korteks, hipokampus, amigdala i NAc [1], [2], [3]. U skladu sa ulogom DA u kondicioniranju straha, brzina otpuštanja DA neurona se menja podražajima koji izazivaju strah kao i znakovima koji predviđaju neželjene ishode [4], [5], [6]. Osim toga, kao odgovor na strahovite stimulanse ili stresne situacije, nivoi DA se povećavaju u nekoliko limbičkih regiona mozga [7], [8], [9], [10] i farmakološke i genetske manipulacije DA funkcije mogu poremetiti učenje u paradigmama za podešavanje straha [11], [12], [13], [14].
U uvjetovanju Pavlovskog straha, neutralni uvjetovani stimulans, kao što je svjetlo, uparen je s averzivnim bezuslovnim stimulusom, kao što je šok. Nakon treninga, sama prezentacija uslovljenog stimulusa izaziva strahovanja [3]. FPS je uobičajeno korištena Pavlovska paradigma za podešavanje straha u kojoj se učenje procjenjuje pomoću cue-elicited povećanja akustičnog odgovora na uznemirenost [15]. Prethodno smo pokazali da su DA neuroni u VTA dovoljni za učenje u FPS paradigmi [12]. Nadalje, pokazali smo da je DA u BLA dovoljan da proizvede kratkoročnu memoriju (STM), ali ne i dugoročnu memoriju (LTM) asocijacije cue-šoka. Od preostalih meta VTA DA neurona, NAc dobija najveću inervaciju i stoga je bio glavni kandidat za formiranje LTM za FPS [2].
Velika literatura podržava ulogu DA u NAc-u za procese asocijativnog učenja u paradigmama zasnovanim na nagradama [16]. Trenutno je nejasno da li je DA u NAc-u takođe važno za učenje u Pavlovovom kondicioniranju straha. Međutim, istraživanja su pokazala da se nivoi DA povećavaju u NAc-u kao odgovor na strahovite podražaje i prediktivne znakove [10]. Nadalje, NAc je jako inerviran od strane BLA [16], [17], jezgra neophodnog za kondicioniranje straha, a DA olakšava funkciju neurona u NAc i BLA [18], [19], [20], [21] ]. Stoga je moguće da je povezanost između BLA i NAc, i DA signalizacije u oba ova regiona, potrebna za Pavlovljevo kondicioniranje straha.
Da bi se utvrdilo da li je DA neophodan u NAc i BLA za LTM u Pavlovian kondicioniranju straha, koristili smo model dopamin-deficijentnog (DD) miša koji nema sposobnost da sintetizuje DA zbog umetanja loxP-bočnog transkripcionog / translacijskog zaustavljanja kaseta u genu tirozin hidroksilaze (Thfs) [22]. U prisustvu Cre rekombinaze, DA signalizacija se može selektivno vratiti u specifične ciljne regione reaktivacijom Thfs alela uklanjanjem stop kasete. Koristili smo retrogradno-virusni virus koji je eksprimirao Cre rekombinazu za selektivno vraćanje DA ili na sam NAc, ili na NAc i BLA. Naši rezultati pokazuju da je DA u NAc i BLA dovoljan za uspostavljanje LTM za FPS.
Rezultati
Restauracija TH u virusno spašenim DD miševima
Da bi se odredilo gde je u mozgu DA neophodno za formiranje LTM za FPS, DA funkcija je obnovljena u DD miševima injekcijama CAV2-Cre rekombinaze. Ovaj virus selektivno inficira neurone i retrogradno se prenosi sa mjesta ubrizgavanja [23]. Ako se ubrizgava u ciljno jezgro DA neurona u DD miševima, taj virus će biti vraćen natrag u DA neurone ventralnog srednjeg mozga, gdje se troši floxed stop cassette, čime se reaktivira Th gen, obnavljajući proizvodnju TH, i dopušta proizvodnju DA samo na odabranih ciljeva [22]. Ovu smo tehniku koristili u dvije odvojene skupine miševa. Budući da je NAc najveća meta DA neurona VTA [2], pretpostavili smo da bi ovo jezgro moglo biti kritično za formiranje LTM za FPS; dakle, bilateralne injekcije CAV2-Cre su napravljene u NAc u jednoj kohorti. Takođe smo testirali hipotezu da DA može biti potrebna u višestrukim ciljevima VTA za LTM. Da bi se to testiralo, urađene su bilateralne injekcije i kod NAc i u BLA kod DD miševa.
Imunohistokemija je korišćena za potvrđivanje restauracije TH funkcije kod DD miševa injektiranih virusom (slika 1). Kao što se očekivalo, postojao je jak signal za TH u NAc kontrolnih miševa koji su lokalizovani sa DA transporterom (DAT) (slika 1A-D). TH je takođe detektovan u BLA kontrolnih miševa (slika 1E); međutim, DAT imunoreaktivnost je bila veoma niska u BLA i stoga nije prikazana. Imunohistokemija je takođe sprovedena na moždanom tkivu od ne-ubrizganih DD miševa (slika 1 F – J). Nije bilo detektabilnog TH signala u NAc (slika 1F, G), ali je bilo prisutno bojanje DAT (slika 1H, I). BLA DD miševa je takođe bila u velikoj meri lišena TH bojenja (Slika 1J).
Slika 1
Selektivna restauracija TH kod virusno spasenih DD miševa.
Imunohistohemija iz DD miševa koje je injektirala NAc pokazala je da je TH obnovljen u velikoj mjeri u NAc (slika 1K-N). Nisu uočeni TH detektovani u BLA kod DD miševa koji su injektirani sa NAc (slika 1O). Dvostruko spašavanje na NAc i BLA rezultiralo je robusnim signalom za TH u NAc (slika 1P – S) i jak TH signal u BLA (slika 1T). Ovi podaci pokazuju da je virusna injekcija CAV2-Cre bila veoma efikasna u obnovi TH ekspresije specifične za ubrizgane oblasti mozga.
Da bi potvrdili da je virusno spašavanje TH dovelo do obnavljanja DA u ubrizganim DD miševima, kvantifikovali smo DA, DA metabolite i norepinefrin korišćenjem tečne hromatografije visokog učinka (HPLC; Tabela 1). Za ovaj eksperiment, izvršili smo spašavanje bilo u NAc-u ili u amigdali da bismo utvrdili da li će TH spasavanje u jednoj meti DA projekcija uticati na nivoe DA u drugom, ne-ubrizganom regionu. Utvrdili smo da su DD miševi sa osiromašenim dopaminom imali 0.51% kontrolnih nivoa DA u NAc i 1.39% kontrolnih nivoa u amigdali. DD miševi koji su spašeni od NAc imali su nivoe DA koji su bili 34.0% kontrole u NAc; ipak, nivoi DA u amigdali su bili isti kao i ne-ubrizgani DD nivoi (1.57%). DD miševi koji su spašeni od amigdale imali su nivoe DA u amigdali koji su bili 38.4% kontrole, ali su DA nivoi u NAc bili isti kao i ne-spašeni DD nivoi (0.46%). Ovi rezultati pokazuju da spašavanje TH posredstvom virusa dovodi do povišenih nivoa DA u ubrizganim ciljnim regionima DD miševa.
Osim toga, injekcija virusa u NAc ili amigdalu nije dovela do povišenja nivoa DA u drugom cilju. Konačno, pošto je TH izražen u noradrenergičkim neuronima DD miševa [24], [25], pripisali smo malu količinu TH-a viđenu u IHC BLA u DD miševima na noradrenergične aksone. Prisustvo norepinefrina u BLA ne-spašenih DD miševa je potvrđeno sa HPLC (Tabela 1).
Tabela 1
HPLC Kvantifikacija DA, NE i DA metabolita.
Dopamin je potreban u NAc i BLA za dugoročno pamćenje
Strah potenciran trzaj je oblik Pavlovljevog uslovljavanja u kojem uslovljeni stimulus izaziva povećanje akustičnog odgovora na strepnju [15]. Kako bi se osiguralo da selektivna restauracija DA samo na NAc, ili samo na NAc i BLA, ne narušava sam akustični odgovor na strepnju, generirane su krive odgovora na strepnju za kontrolne i spašene DD miševe (slika 2A). Dvosmjerna analiza varijanse ponovljenih mjera (RM ANOVA) otkrila je značajan efekat intenziteta zvuka (F(4,172) = 37.1, p<0.01), ali nijedna grupa prema interakciji tretmana. Perturbacije DA funkcije također mogu uzrokovati razlike u senzomotornim gajtingima koje mogu narušiti FPS [15], [26]. Za analizu senzomotornog gajtanja, svi miševi su testirani na više nivoa u paradigmi prepulsne inhibicije (PPI) (slika 2B). Postojao je značajan efekat prepulsnog intenziteta (RM ANOVA F(2,86) = 57.79, p<0.01), ali nije bilo interakcije grupe prema tretmanu. Ovi rezultati pokazuju da selektivno spašavanje DA signaliziranja NAC-u, ili NAc i BLA, uzrokovano našim eksperimentalnim manipulacijama, nije promijenilo akustični odgovor na strepnju ili senzomotorno gajting. Slika 2. Obnavljanje DA i NAc i BLA dovoljna je za LTM za FPS. Miševi su bili podvrgnuti paradigmi uslovljavanja strahom (slika 2C). Tokom treninga, miševi su dobili 30 pokušaja u kojima je 10-sekundni svjetlosni znak bio uparen sa blagim udarcem stopala (0.5 sec, 0.2 mA). Kratkoročna memorija (STM) je testirana 10 minuta nakon treninga, a LTM je testirana 24 sata kasnije. Nije bilo značajnih razlika između grupa prije kondicioniranja. Nakon obuke, STM je u potpunosti obnovljen kod DD miševa sa vraćanjem NAc i BLA. STM kod DD miševa ubrizganih NAc bio je oslabljen, ali ovaj efekat nije postigao značaj; međutim, imali su značajno manji LTM od kontrolnih miševa (p<0.05; Bonferroni posttest). LTM je potpuno vraćen na kontrolne nivoe kod DD miševa ubrizganih bilateralno u NAc i BLA. Nije bilo značajnih razlika između grupa u ponašajnoj reakciji na udarce stopala (slika 2D). Ovi podaci pokazuju da je DA u NAc i BLA dovoljan da olakša LTM za FPS.
rasprava
Smatra se da DA olakšava konsolidaciju i formiranje LTM u ključnim limbičkim regionima mozga, kao što su amigdala, NAc i hipokampus [27], [28], [29], a prethodne studije su ukazale na ulogu DA u Pavlovskom kondicioniranju straha [ 13]. Ranije smo pokazali da je DA kritičan za stabilizaciju traga memorije u FPS paradigmi [12]. Štaviše, obnavljanje DA funkcije u mezokortikolimbijski krug koji potiče iz VTA bilo je dovoljno za obnavljanje STM i LTM za FPS, a povratak u BLA samo obnovljeni STM [12]. Međutim, mjesta djelovanja DA koja su potrebna za formiranje LTM u ovoj vrsti učenja nisu bila poznata. Ovdje smo pokazali da je obnova DA sinteze u NAc i BLA dovoljna za LTM za FPS. Takođe smo otkrili da obnavljanje neurona TH u DA koji se projektuju u NAc nije bilo tako efikasno u spašavanju STM kao BLA restauracije [12], ili obnavljanje i BLA i NAc. Ovo sugerira da bi NAc mogao biti važniji za formiranje LTM od STM.
Jedan od potencijalnih razloga za pristup obnavljanju virusa je da DA neuroni mogu poslati kolateralne projekcije na više od jednog cilja. Prema tome, ubrizgavanje virusa u NAc može vratiti TH, a time i DA, u BLA. Naši imunohistokemijski rezultati sugerišu da su DA neuroni koji inerviraju NAc različita populacija od onih koji inerviraju BLA, jer ubrizgavanje virusa u jednu oblast mozga pojačava bojenje TH samo u tom području. Rezultati HPLC pojačavaju ovaj argument zbog toga što su nivoi DA povišeni u NAc miševa DD koji su spašeni od NAc, a ne u amigdali. Ovi nalazi su konzistentni sa brojnim studijama koje su istražile heterogenost DA neurona na osnovu projekcionog cilja [30], [31], [32], [33].
Strukture i mehanizmi na kojima se zasniva potreba za DA u NAc i BLA za Pavlovian kondicioniranje straha ostaju nerešeni. Intrigantno, BLA šalje projekcije NAc [16], [34] i ove sinapse mogu proći dugoročno pojačavanje, ključnu staničnu korelatu učenja i pamćenja [35]. Štaviše, DA olakšava LTP u BLA i NAc [18], [21]. Prema tome, tokom pripreme Pavlovskog straha, moguće je da DA u BLA olakšava glutamatergičnu aktivnost piramidalnih ćelija [19], [20], [36], uključujući i one ćelije koje se projektuju na NAc [34], dok DA u NAc olakšava LTP BLA na NAc sinapse, čime se promoviše formiranje LTM. Određivanje tačnog vremena događaja koji zavise od DA u BLA i NAc za FPS će poboljšati naše razumevanje ovog procesa.
Materijali i metode
Izjava o etici
Svi miševi su tretirani u skladu sa smjernicama koje je ustanovio Nacionalni institut za zdravlje, a procedure sa miševima su odobrene od strane Institucionalnog komiteta za njegu i upotrebu životinja (2183-02).
Životinje i tretmani
DD miševi su generisani kao što je opisano [22]. Ukratko, DD (Thfs / fs; DbhTh / +) miševi nose dva inaktivirana tirozin hidroksilaza (Th) alela koji se mogu uslovno reaktivirati Cre-rekombinazom. DD miševi imaju jedan intaktni dopamin β-hidroksilazni (Dbh) alel i jedan Dbh alel sa ciljanim ubacivanjem Th gena da bi se omogućila normalna proizvodnja norepinefrina [24], [25]. Kontrolne životinje nose najmanje jedan intaktni Th alel i jedan intaktni alb Dbh. Muški i ženski miševi su podvrgnuti testu ponašanja između dobi od 2 – 6 mjeseci. Svi miševi su bili smješteni pod ciklusom 12 12 (svjetlo: tamno) u okolini kontrolirane temperature s hranom (5LJ5; PMI Feeds, St. Louis, MO) i vodom dostupnom ad libitum. Svi eksperimenti ponašanja su sprovedeni tokom ciklusa svjetlosti. Zbog toga što su DD miševi bili teški hipofagi, injektirani su svakodnevno (intraperitonealno) sa 3, 4-dihidroksi-L-fenilalaninom (L-Dopa) u 50 mg / kg pri zapremini 33 µl / g, počevši od približno postnatalnog dana 10 [25]. Nakon injekcije virusa, DD miševi su održavani sa dnevnim injekcijama L-Dopa dok nisu mogli adekvatno jesti bez daljeg L-Dopa tretmana.
Viral Injections
Izofluran (1.5-5%) - anestezirani miševi stavljeni su u stereotaksični instrument (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). Za obnovu funkcije Th gena samo u nucleus accumbens, rekombinantni CAV2-Cre virus (titriran na 2.1 × 1012 česticama / ml) ubrizgan je bilateralno (koordinate u mm: 1.7 ispred Bregme, 0.75 lateralno do srednje linije, 4.75 ventralno do Bregma; 0.5 µl / hemisfera) u DD i kontrolnim miševima. Za dvostruku obnovu DA u NAc i BLA, CAV2-Cre virus je injektiran bilateralno u NAc, kao gore, i BLA (koordinate u mm: 1.5 posteriorno do Bregma, 3.25 lateralno do midline, 5 ventral do Bregma; 0.5 µl / hemisfera) u DD i kontrolnim miševima. Detaljan opis ovog virusnog vektora je objavljen [22]. Virusi su ubrizgavani tokom perioda 10-min upotrebom igle za špricu 32-gauge (Hamilton, Reno, NV) koja je priključena na pumpu za mikroinfuziju (WPI, Sarasota, FL). Kontrolni miševi iz NAc samog i dvostruko spašene kohorte su sastavljeni u jednu grupu i nisu se razlikovali ni po jednom parametru ponašanja.
aparat
Zvučne prigušne komore (SR-Lab, San Diego Instruments, San Dijego, Kalifornija) su korištene za mjerenje inhibicije prepulse, reakcije na iznenađenje i strah-potencirajuće iznenađenje, kao što je opisano [12]. Maksimalna amplituda odgovora korišćena je za izračunavanje inhibicije prepulse, reakcije na iznenađenje, strah-potencirajuće iznenađenje i šok-reaktivnost. Nivoi zvuka su provereni pomoću čitača nivoa zvuka (RadioShack, Fort Worth, TX). Kalibracijska jedinica je korištena kako bi se osigurao integritet očitanja reakcije na uznemiravanje (San Diego Instruments, San Diego, CA). 8-vatna svetlost je montirana na zadnjem zidu kutije za startle kako bi se koristila kao štap.
Krivulje reakcije na start
Nakon perioda privikavanja 5-min, životinjama je predstavljena serija 10 testova sa rastućim nivoima pulsa zvuka: od nule, u kojoj nije bilo zvuka, do 105 dB, sa ITI od 30 sek. Svi zvučni impulsi su bili 40 msec.
Inhibicija pre-pulsa
PPI je mjeren kao što je opisano [12]. Ukratko, nakon perioda navikavanja, miševima su predstavljeni 5, 40-msec, 120-dB, puls-sam studije. Miševi su zatim predstavljeni sa 50 ispitivanjima ili na samom početku pulsa, na jednom od tri prepulse ispitivanja (5, 10 i 15-dB iznad pozadine), ili na nulto ispitivanje u kojem nije bilo akustičnog stimulusa. Prepulsna inhibicija izračunata je za svaku predpulznu razinu koristeći sljedeću formulu:% inhibicija = [(prosječan odgovor na start na prepulse suđenju / prosječni odgovor na puls na samom pokusu) × 100].
Prestrašeni strahom
Svi miševi su testirani pomoću 3-day FPS paradigme kao što je opisano [12]. Ukratko, miševima je na početku data pseudo-nasumično uređena serija 20 testova, podeljenih ravnomerno između uslovnih i nepostojanih uslova. Na dan 2, miševi su dobili 30 parove (2 min. Srednja ITI) 10-sec cue svjetla sa 0.2-mA, 0.5-sec footshock. Miševi su zatim stavljeni u kućne kaveze za 10 min prije testiranja na kratkoročno pamćenje. Na dan 3, procenjen je LTM. Slijedeća formula je korištena za izračunavanje straha-potencirajućeg startlea:% potenciranje = [(prosjek odgovora na cue suđenja / prosjek odgovora na ne-cue suđenja-1) × 100].
Immunohistochemistry
Tkivo mišjeg mozga je pripremljeno za histološku analizu koristeći standardne tehnike, kao što je opisano [12]. Slobodno plutajuće koronalne sekcije (30 µm) su imunološki obojene sa zečjim anti-TH (1 2000, Millipore) i pacovskim anti-DAT (1 1000, Millipore) antitelima. Sekundarna antitela su bila ili Cy2- ili Cy3-konjugirana (1 200, Jackson ImmunoResearch). Fotografije su snimljene sa uspravnim mikroskopom (Nikon).
Tečna hromatografija visokih performansi
Miševi su eutanazirani sa Beuthanasia (250 mg / kg), a zatim su mozgovi uklonjeni i stavljeni na ledeno hladnu mramornu ploču. Koristeći matricu mišjeg mozga (Activational Systems, Warrren, MI), kriške 1-mm debljine su uzimane preko NAc ili amigdale. Zatim su uzeti tkivni štancovi (1-mm promjer), stavljeni u 1.7 mL mikrocentrifugalne epruvete i brzo zamrznuti u tečnom azotu. Uzorci su pohranjeni na -80 ° C sve dok se nisu otpremili na suhi led u laboratoriju za neurokemiju (Venderbilt univerzitetski centar za istraživanje molekularne neuroznanosti) za analizu.
Statističke analize
Statistička analiza izvršena je pomoću softvera GraphPad Prism (La Jolla, Kalifornija).
priznanja
Zahvaljujemo Larryju Zweifelu na korisnim komentarima o rukopisu, Glendi Froelick i Albertu Quintani za pomoć u histologiji i Valerie Wall za održavanje kolonije miša. Zahvaljujemo se i dr. Miguelu Chillonu (Vector Production Unit CBATEG na Universitat Autonoma of Barcelona) za CAV2.
Fusnote
Konkurentni interesi: Autori su izjavili da ne postoje konkurentni interesi.
Financiranje: Ovu istragu djelomično su podržali Medicinski institut Howard Hughes, Služba za javno zdravstvo, Nagrada Nacionalne istraživačke službe, T32 GM07270, od Nacionalnog instituta općih medicinskih nauka i NIH Grant 4 R25 GM 058501- 05. Financijeri nisu imali ulogu u dizajnu studije, prikupljanju i analizi podataka, odluci o objavljivanju ili pripremi rukopisa.
reference
1. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamin neuronski sistemi u mozgu: ažuriranje. Trends Neurosci. 2007: 30: 194 – 202. [PubMed]
2. Polja HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Neuroni ventralnog tegmentalnog područja u naučenom apetitivnom ponašanju i pozitivnom pojačanju. Annu Rev Neurosci. 2007: 30: 289 – 316. [PubMed]
3. Maren S. Neurobiologija Pavlovskog kondicioniranja straha. Annu Rev Neurosci. 2001: 24: 897 – 931. [PubMed]
4. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. Fazna ekscitacija dopaminskih neurona u ventralnoj VTA od strane štetnih podražaja. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894 – 4899. [PMC besplatan članak] [PubMed]
5. Guarraci FA, Kapp BS. Elektrofiziološka karakterizacija dopaminergičkih neurona ventralnog tegmentalnog područja tokom diferencijalne kondicije pavlovskog straha u bučnom zecu. Behav Brain Res. 1999: 99: 169 – 179. [PubMed]
6. Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Dopaminergični neuroni srednjeg mozga i striatalni holinergični interneuroni kodiraju razliku između nagradnih i averzivnih događaja u različitim epohama probabilističkih klasičnih kondicionih ispitivanja. J Neurosci. 2008: 28: 11673 – 11684. [PubMed]
7. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Diferencijalni efekat stresa na in vivo oslobađanje dopamina u striatumu, nucleus accumbens i medijalnom frontalnom korteksu. J Neurochem. 1989: 52: 1655 – 1658. [PubMed]
8. Inglis FM, Moghaddam B. Dopaminergijska inervacija amigdale je veoma osjetljiva na stres. J Neurochem. 1999: 72: 1088 – 1094. [PubMed]
9. Kalivas PW, Duffy P. Selektivna aktivacija prijenosa dopamina u ljusci nukleusa accumbens stresom. Brain Res. 1995: 675: 325 – 328. [PubMed]
10. Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. Selektivna reakcija jezgre nucleus accumbens i dopaminskog omotača na averzivno uvjetovane kontekstualne i diskretne podražaje. Neuroscience. 2001: 108: 91 – 102. [PubMed]
11. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Mehanizmi receptora dopamina D2 u izražavanju uvjetovanog straha. Pharmacol Biochem Behav. 2006: 84: 102 – 111. [PubMed]
12. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Dopamin je neophodan za kondicioniranje straha. J Neurosci. 2009: 29: 11089 – 11097. [PMC besplatan članak] [PubMed]
13. Pezze MA, Feldon J. Mezolimbički dopaminergični putevi u kondicioniranju straha. Prog Neurobiol. 2004: 74: 301 – 320. [PubMed]
14. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Sistemska blokada dopaminskih receptora sličnih D2-u olakšava izumiranje uvjetovanog straha kod miševa. Learn Mem. 2005: 12: 399 – 406. [PMC besplatan članak] [PubMed]
15. Koch M. Neurobiologija uznemirenosti. Prog Neurobiol. 1999: 59: 107 – 128. [PubMed]
16. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia nagradna mreža: mikrokontroleri. Neuropsychopharmacology. 2010: 35: 27 – 47. [PMC besplatan članak] [PubMed]
17. McGaugh JL. Amigdala modulira konsolidaciju sećanja na emocionalno uzbudljiva iskustva. Annu Rev Neurosci. 2004: 27: 1 – 28. [PubMed]
18. Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Dopamin gates indukuje LTP u lateralnoj amigdali suzbijanjem potisne inhibicije. Nat Neurosci. 2003: 6: 587 – 592. [PubMed]
19. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamin modulira ekscitabilnost bazolateralnog amigdalnog neurona in vitro. J Neurophysiol. 2005: 93: 1598 – 1610. [PubMed]
20. Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. Specijalna podklasa interneurona posreduje dopaminergičko olakšavanje funkcije amigdale. Neuron. 2005: 48: 1025 – 1037. [PubMed]
21. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psihomotorni stimulansi i neuronska plastičnost. Neuropharmacology. 2004 (47): 1 – 61. [PubMed]
22. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, et al. Obnova nigrostriatalnog dopamina kod miševa s nedostatkom dopamina kod rekombinaze posreduje povratkom hipofagije i bradikinezije. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 8858 – 8863. [PMC besplatan članak] [PubMed]
23. Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. Preferencijalna transdukcija neurona psećim adenovirusnim vektorima i njihov efikasan retrogradni transport in vivo. FASEB J. 2001: 15: 2283 – 2285. [PubMed]
24. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT, et al. Hranjenje kod miševa s nedostatkom dopamina. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96: 12138 – 12143. [PMC besplatan članak] [PubMed]
25. Zhou QY, Palmiter RD. Miševi s nedostatkom dopamina su ozbiljno hipoaktivni, adipsični i afagični. Cell. 1995: 83: 1197 – 1209. [PubMed]
26. Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. Životinjski modeli deficitarnog senzorimotornog gatinga: ono što znamo, ono što mislimo da znamo, i što se nadamo da ćemo uskoro znati. Behav Pharmacol. 2000: 11: 185 – 204. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Modulacija konsolidacije pamćenja bazolateralnom amigdalnom ili nucleus accumbens ljuskom zahtijeva istovremenu aktivaciju dopaminskih receptora u oba područja mozga. Learn Mem. 2005: 12: 296 – 301. [PMC besplatan članak] [PubMed]
28. Manago F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. Uloga podtipova dopaminskih receptora, sličnih D1 i D2, unutar subregiona nucleus accumbens, jezgra i ljuska, na konsolidaciji pamćenja u inhibicijskom izbjegavanju suđenja zadatak. Learn Mem. 2009: 16: 46 – 52. [PubMed]
29. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamin kontrolira postojanost dugoročnog skladištenja memorije. Nauka. 2009: 325: 1017 – 1020. [PubMed]
30. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, et al. Jedinstvena svojstva mezoprefrontalnih neurona unutar dualnog mezokortikolimbičkog dopaminskog sistema. Neuron. 2008: 57: 760 – 773. [PubMed]
31. Ford CP, Mark GP, Williams JT. Svojstva i opioidna inhibicija mezolimbičkih dopaminskih neurona variraju prema ciljnoj lokaciji. J Neurosci. 2006: 26: 2788 – 2797. [PubMed]
32. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, et al. Kappa opioidi selektivno kontrolišu dopaminergične neurone koji se šire u prefrontalni korteks. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 2938 – 2942. [PMC besplatan članak] [PubMed]
33. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Srednji mozak dopaminskih neurona: ciljna projekcija određuje trajanje akcijskog potencijala i inhibiciju receptora dopamina D (2). J Neurosci. 2008: 28: 8908 – 8913. [PubMed]
34. McGaugh JL, McIntyre CK, Power AE. Amigdala modulacija konsolidacije memorije: interakcija sa drugim moždanim sistemima. Neurobiol Learn Mem. 2002: 78: 539 – 552. [PubMed]
35. Popescu AT, Saghyan AA, Pare D. NMDA-ovisno olakšavanje kortikostriatalne plastičnosti amigdalom. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 341 – 346. [PMC besplatan članak] [PubMed]
36. Rosenkranz JA, Grace AA. Dopamin-posredovana modulacija mirisom izazvanog amigdalnog potencijala tokom pavlovske kondicije. Priroda. 2002: 417: 282 – 287. [PubMed]
;