La desregulació associada a la hipermetil·lació de microRNA-4456 en trastorn hipersexual amb influència putativa sobre la senyalització d’oxitocina: Anàlisi de metil·lació del DNA dels gens miRNA (2019)

OBSERVACIONS: L’estudi sobre subjectes amb hipersexualitat (addicció porno / sexe) informa de canvis epigenètics que reflecteixen els que es produeixen en alcohòlics. Els canvis epigenètics es van produir en gens associats al sistema d’oxitocina (que és important en l’amor, la vinculació, l’addicció, l’estrès, etc.). Elements més destacats:

  • Els marcadors epigenètics d’addictes al sexe / porno per al sistema d’oxitocina del cervell tenen un aspecte similar als alcohòlics
  • Els resultats de l’estudi s’alineen amb Kuhn i Gallinat, 2014 (famós estudi fMRI sobre usuaris de porno)
  • Els resultats poden indicar un sistema d’estrès disfuncional (que és un canvi clau en l’addicció)
  • L’alteració en gens d’oxitocina pot afectar la unió, l’estrès, el funcionament sexual, etc.

Per obtenir més informació, llegiu aquest article laic més aviat tècnic: Els científics identifiquen l’hormona potencialment vinculada al trastorn hipersexual

------------------------------------------

Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth i Jussi Jokinen (2019) )

Epigenètica, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157

abstracte

El trastorn hipersexual (HD) es va proposar com a diagnòstic en el DSM-5 i la classificació “Trastorn de Comportament Sexual Obligatiu” es presenta ara com un trastorn de control d’impulsos en ICD-11. L’HD incorpora diversos mecanismes fisiopatològics; inclosa la impulsivitat, la compulsivitat, la desregulació del desig sexual i l’addicció sexual. Cap estudi previ va investigar la HD en una anàlisi de metilació limitada a llocs de CpG associats a microRNA (miRNA). El patró de metilació ampla del genoma es va mesurar en sang sencera de subjectes 60 amb voluntaris sans HD i 33 sanitaris mitjançant la Illumina EPIC BeadChip. Els llocs CpG associats amb miRNA 8,852 es van investigar en anàlisis de regressió lineal múltiple dels valors M de metilació a una variable independent de l'estat de malaltia binària (HD o voluntari sa), ajustant-se per a covariables determinats òptimament. Es van investigar els nivells d'expressió dels miRNA candidats en els mateixos individus per a l'anàlisi de l'expressió diferencial. Els loci de metilació dels candidats es van estudiar més endavant per a una associació amb dependència de l'alcohol en una cohort independent de subjectes 107. Dos llocs CpG eren límit significatiu en HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) i cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 va ser significativament inferior expressat en HD tant en anàlisis univariants (p <0.0001) com multivariants (p <0.05). Els nivells de metilació Cg01299774 es van correlacionar inversament amb els nivells d’expressió de MIR4456 (p <0.01) i també es van metilar diferencialment en dependència de l’alcohol (p = 0.026). La predicció d'objectius gènics i l'anàlisi de vies van revelar que MIR4456 es dirigeix ​​suposadament a gens expressats preferentment en el cervell i que estan implicats en els principals mecanismes moleculars neuronals que es creu que són rellevants per a l'HD, per exemple, la via de senyalització d'oxitocina. En resum, el nostre estudi implica una contribució potencial de MIR4456 en la fisiopatologia de l’HD influint de manera suposada en la senyalització d’oxitocina.

DE LA SECCIÓ DE DISCUSSIÓ

En una anàlisi d'associació de metilació d'ADN en sang perifèrica, identifiquem diferents llocs CpG associats amb MIR708 i MIR4456 que es diferencien significativament en metilats de pacients amb HD. Addicionalment, demostrem que el lloc de metilació associat hsamiR-4456 cg01299774 està diferentment metilat en dependència de l'alcohol, cosa que suggereix que pot estar principalment associat amb el component addictiu observat en HD.

Segons el nostre coneixement, cap article anterior descrivia la importància de MIR4456 en un context de psicopatologies. Identifiquem que aquest miRNA es conserva evolutivament pel que fa a la composició de la seqüència primària i a les estructures secundàries de la capella prevista a partir de l’arribada dels primats. A més, proporcionem proves que els objectius de l'ARNm putatiu de MIR4456 s'expressen preferentment en amígdala i hipocamp, dues regions cerebrals suggerides per Kühn et al. per estar implicat en la fisiopatologia de HD [5].

La implicació de la via de senyalització de l'oxitocina identificada en aquest estudi sembla estar implicada de manera significativa en moltes de les característiques que defineixen la HD proposada per Kafka et al. [1], com ara la desregulació del desig sexual, la compulsivitat, la impulsivitat i l'addicció (sexual). Produïda principalment pel nucli paraventricular de l’hipotàlem i alliberada per la hipòfisi posterior, l’oxitocina té un paper important en l’enllaç social i la reproducció sexual tant en homes com en dones [59]. Murphy et al. va descriure nivells elevats durant excitació sexual [60]. Burri et al. va trobar que l’aplicació d’oxitocina intranasal en homes va donar lloc a un augment dels nivells de plasma d’epinefrina durant l’activitat sexual i a una percepció alterada de excitació [61]. Addicionalment, s’ha proposat l’oxitocina que inhibeixi l’activitat de l’eix hipotalàmic-hipofisi-suprarenal (HPA) durant l’estrès. Jurek et al. va observar que els mecanismes intracel·lulars receptormediats per l’oxitocina posposen la transcripció del factor alliberador de corticotropina (Crf) al nucli paraventricular, un gen fortament associat a la resposta a l’estrès [62].

Les alteracions de la ruta de senyalització d’oxitocina podrien explicar troballes de Chatzittofis et al., Que van observar la desregulació de l’eix HPA en homes amb trastorn hipersexual [3]. A més, els estudis indiquen que l’oxitocina pot estar implicada en la fisiopatologia del trastorn obsessiu-compulsiu [63]. La interacció de l’oxitocina amb el sistema de dopamina, l’eix HPA i el sistema immune va provocar que la diferència individual dels nivells d’oxitocina afecti la vulnerabilitat de les addiccions [64]. Mentre que l’oxitocina s’ha estat prèviament associada a la regulació del comportament social i agressiu, Johansson et al. va demostrar a més que la variació genètica del gen del receptor de l’oxitocina (OXTR) va afectar la tendència a reaccionar davant situacions amb nivells elevats d’ira sota la influència de l’alcohol [65]. Per últim, Brüne et al. va concloure que la variació genètica en OXTR pot contribuir a explicar la fisiopatologia del trastorn de la personalitat sense límits [66], una patologia de la personalitat caracteritzada per una desregulació de la impulsivitat severa [66].

MIR4456 pot tenir una funció reguladora addicional en HD que no es va revelar en l'estudi actual. En línia amb les nostres troballes, estudis anteriors han reportat associacions de comportaments sexuals masculins aberrants i gens implicats en el sistema glutamatergic en persones amb depressió [67]. A més, es va demostrar un paper potencial dels nivells de mono fosfat d’adenosina 3ʹ-5ʹ-cíclic (cAMP) en la receptivitat sexual en les rates femenines, modulant la fosfoproteïna-32 i provocant alteracions dels receptors de la progestina [68]. Curiosament, el cAMP també regula molècules associades a l’orientació per axons [69], com el gen B3gnt1, que es va associar amb un comportament sexual deteriorat en els ratolins masculins.


PRIMER ARTICLE SOBRE L'ESTUDI:

Els científics identifiquen l’hormona potencialment vinculada al trastorn hipersexual

Un nou estudi d’homes i dones amb trastorn hipersexual ha revelat un possible paper de l’hormona oxitocina, segons els resultats publicats a la revista Epigenètica. La troballa podria obrir la porta al tractament del trastorn mitjançant l'enginyeria d'una manera de suprimir la seva activitat.

El trastorn hipersexual o un trastorn sexual hiperactiu és reconegut com un trastorn compulsiu de la conducta sexual, que es classifica com un trastorn de control d'impulsos per l'Organització Mundial de la Salut. Es pot caracteritzar per pensaments obsessius del sexe, una compulsió per realitzar actes sexuals, una pèrdua de control o hàbits sexuals que comporten problemes o riscos potencials. Si bé les estimacions de prevalença varien, la literatura indica que el trastorn hipersexual afecta 3-6% de la població.

La controvèrsia envolta el diagnòstic perquè sovint es produeix al costat d’altres problemes de salut mental, cosa que suggereix que podria ser una extensió o manifestació d’un trastorn mental existent. Poc se sap sobre la neurobiologia que hi ha al darrere.

"Ens vam proposar investigar els mecanismes de regulació epigenètics que hi ha darrere del trastorn hipersexual per poder determinar si té signes distintius que el diferencien d'altres problemes de salut", afirma Adrian Boström, autor principal del Departament de Neurociències de la Universitat d'Uppsala, Suècia, que va dirigir estudi amb investigadors del Grup d’Andrologia / Medicina Sexual (ANOVA) del Karolinska Institutet, Estocolm, Suècia.

"Segons el nostre coneixement, el nostre estudi és el primer que implica mecanismes epigenètics desregulats tant de la metilació de l'ADN com de l'activitat dels microARN i la implicació de l'oxitocina al cervell entre els pacients que busquen tractament per a la hipersexualitat".

Els científics van mesurar els patrons de metilació d’ADN a la sang de pacients amb 60 amb trastorn hipersexual i els van comparar a mostres de voluntaris sans 33.

Van investigar les regions 8,852 de metilació de l'ADN associades a microRNAs propers per identificar qualsevol variació entre les mostres. La metilació de l'ADN pot afectar l'expressió gènica i la funció dels gens, actuant normalment per reduir la seva activitat. Quan es van detectar canvis en la metilació de l'ADN, els investigadors van investigar els nivells d'expressió gènica del microRNA associat. Els microRNA són especialment interessants, ja que poden passar la barrera hematoencefàl·lica i modular o degradar l'expressió de fins a diversos centenars de gens diferents en el cervell i altres teixits.

També van comparar les seves troballes amb mostres de subjectes 107, dels quals 24 eren dependents de l'alcohol, per explorar una associació amb un comportament addictiu.

Els resultats van identificar dues regions d'ADN que van ser alterades en pacients amb trastorn hipersexual. La funció normal de la metilació de l'ADN es va interrompre i es va trobar una microexpressió de gens relacionada amb el silenciament gènic. L’anàlisi va revelar que el microRNA identificat, microRNA-4456, s’adreça a gens que normalment s’expressen a nivells especialment elevats al cervell i que estan implicats en la regulació de l’hormona oxitocina. Amb la reducció del silenciament gènic, es podria esperar que l’oxitocina estigui a nivells elevats, tot i que l’estudi actual no ho confirma.

S'ha vist que en espècies volades i primades específiques, l'oxitocina neuropèptida té un paper central en la regulació del comportament d'unió de parelles. Estudis anteriors han demostrat que l’oxitocina està associada a la regulació de l’enllaç social i de parella, la reproducció sexual i el comportament agressiu tant en homes com en dones. La comparació amb subjectes dependents de l’alcohol va revelar que la mateixa regió d’ADN es troba significativament infra-metilada, cosa que suggereix que pot estar principalment associada amb els components addictius del trastorn hipersexual, com ara l’addicció al sexe, el desig sexual regulat, la compulsivitat i la impulsivitat.

"Es necessitaran més investigacions per investigar el paper del microRNA-4456 i de l'oxitocina en el trastorn hipersexual, però els nostres resultats suggereixen que pot valer la pena examinar els beneficis de la droga i la psicoteràpia per reduir l'activitat de l'oxitocina", diu el professor Jussi Jokinen, d'UME Universitat, Suècia.

Els autors assenyalen que una limitació de l'estudi és que la diferència mitjana en la metilació de l'ADN entre pacients amb trastorn hipersexual i voluntaris sans només va estar al voltant del 2.6%, per la qual cosa es podria posar en dubte l'impacte sobre els canvis fisiològics. Tanmateix, un conjunt creixent de proves que només suposen canvis subtils de metilació poden tenir conseqüències àmplies per a condicions complexes com la depressió o l'esquizofrènia.

# # #

L’estudi es va finançar mitjançant un acord regional entre la universitat d’Umeå i el Consell Comarcal de Västerbotten (ALF) i mitjançant ajuts proporcionats pel Consell Comarcal d’Estocolm, així com per la Sueca Research Foundation, la Åhlens Foundation, la Fundació Novo Nordisk i la Swedish Brain Research. Fundació


SEGONA ARTICULACIÓ SOBRE L’ESTUDI:

Canvis epigenètics relacionats amb el trastorn hipersexual i les conductes addictives

MedicalResearch.com Entrevista amb: Adrian E. Boström MD, en nom dels autors
Departament de Neurociència, Universitat d'Uppsala, Suècia 

MedicalResearch.com: Quins són els antecedents d’aquest estudi?

Resposta: Si bé les estimacions de prevalença varien, la literatura indica que el trastorn hipersexual (HD) afecta el 3-6% de la població. Tot i això, la controvèrsia envolta el diagnòstic i es coneix poc sobre la neurobiologia que hi ha al darrere.

El trastorn hipersexual no s’ha investigat anteriorment pel que fa a l’epigenòmica i la transcriptòmica en un enfocament d’estudi lliure d’hipòtesis i se sap poc sobre la neurobiologia que hi ha darrere d’aquest trastorn. Vam investigar si hi havia canvis epigenètics que afectessin l'activitat i l'expressió gènica en pacients amb trastorn hipersexual (HD) i vam identificar un microRNA desregulat que es creu que influeix en el mecanisme d'acció de l'hormona oxitocina al cervell.

Se sap que l’oxitocina té influències conductuals de gran abast. Segons el que sabem, cap estudi previ va proporcionar evidències d’una associació entre la metilació de l’ADN, l’activitat del microARN i l’oxitocina en el trastorn hipersexual. Les nostres troballes mereixen una investigació addicional sobre el paper de MIR4456 i especialment de l’oxitocina en el trastorn hipersexual. Es necessiten estudis addicionals per confirmar el paper de l’oxitocina a l’HD i investigar si el tractament amb medicaments antagonistes de l’oxitocina podria tenir efectes beneficiosos per als pacients amb trastorns hipersexuals. 

MedicalResearch.com: quins són els principals resultats?

Resposta: En aquest estudi hem investigat sobre 8000 diferents metilacions d'ADN seqüenciades d'una manera lliure de hipòtesis i, per tant, imparcial. Per tant, ens va sorprendre la curiositat d’identificar un microRNA fortament desregulat dirigit a gens expressats principalment al cervell i que estan implicats en mecanismes moleculars neuronals principals que es creuen rellevants per al trastorn hipersexual, com per exemple la via de senyalització d’oxitocina. Això microARN també sembla ser evolutiu conservat al llarg dels primats, cosa que també és una troballa interessant i inesperada. 

MedicalResearch.com: què han de treure els lectors del vostre informe?

Resposta: El trastorn hipersexual incorpora diferents mecanismes fisiopatològics que inclouen impulsivitat, compulsivitat, desregulació del desig sexual i addicció sexual. Es pot interpretar de manera que el trastorn hipersexual contingui elements addictius, però no es pot considerar com una addicció exclusivament. Les nostres troballes, a la llum del crossover amb dependència de l’alcohol, suggereixen que MIR4456 i la via de senyalització de l’oxitocina poden estar relacionades principalment amb el component addictiu del trastorn hipersexual. Es necessiten més estudis per confirmar-ho completament.

MedicalResearch.com: quines recomanacions teniu per a futures investigacions com a resultat d’aquest treball?

Resposta: Els nostres resultats motiven més investigacions sobre l’eficàcia de, per exemple, la teràpia farmacològica reguladora de l’oxitocina en el trastorn hipersexual, que podria contribuir a noves opcions de tractament per millorar el resultat clínic dels afectats. A més, identifiquem un microARN específic (miARN) per al qual es podrien provar futurs fàrmacs reguladors de miARN en trastorns hipersexuals. 

MedicalResearch.com: Hi ha alguna cosa que desitgeu afegir?

Resposta: El nostre ADN és un codi genètic per a gens que es tradueixen en diferents seqüències d’aminoàcids anomenades proteïnes. Les proteïnes, al seu torn, constitueixen un element definidor principal de tots els éssers vius. El nostre ADN s’hereta i no canvia amb el pas del temps. Aquest estudi, però, va pertànyer a l’epigenètica, que són canvis que afecten l’activitat i l’expressió gènica. Aquestes activitats epigenètiques canvien amb el pas del temps i es poden desregular en determinades malalties. Hi ha diferents mecanismes epigenètics.

En aquest estudi, hem estudiat la metilació de l’ADN (un procés conegut per influir en l’expressió gènica, és a dir, la quantitat d’un gen que es tradueix en una proteïna) i l’activitat del microARN (segments de gens curts no codificants que poden influir en la traducció de diversos centenars diferents gens).

En comparar els pacients amb trastorn hipersexual amb voluntaris sans, vam identificar una seqüència de metilació de l’ADN que s’hauria d’alterar significativament en el trastorn hipersexual. Per determinar la importància d’aquesta troballa, es va demostrar que la mateixa seqüència d’ADN estava desregulada en subjectes amb dependència de l’alcohol, cosa que suggereix que es podria associar principalment al component addictiu del trastorn hipersexual. La seqüència de metilació de l'ADN identificada es va associar a un microRNA anomenat (microRNA 4456; MIR4456) i una anàlisi posterior va demostrar que aquesta seqüència de metilació de l'ADN influeix en la quantitat de MIR4456 que es produeix. A més, en el mateix grup d’estudi, demostrem que MIR4456 existeix en quantitat significativament inferior en el trastorn hipersexual en comparació amb els voluntaris sans, cosa que suggereix fermament que els patrons alterats de metilació de l’ADN influeixen en el trastorn hipersexual i contribueixen a explicar la desregulació observada del MIR4456. Com que microRNA: s teòricament són capaços d’orientar diversos centenars de gens diferents, hem utilitzat algoritmes informàtics per revelar que MIR4456 es dirigeix ​​a gens que s’expressen preferentment al cervell i que estan implicats en els principals mecanismes moleculars neuronals que es creu que són rellevants per a l’HD, per exemple, l’oxitocina. via de senyalització. Les nostres troballes mereixen una investigació addicional sobre el paper de MIR4456 i especialment de l’oxitocina en el trastorn hipersexual. Es necessiten estudis addicionals per confirmar el paper de l’oxitocina en HD i investigar si el tractament amb medicaments antagonistes de l’oxitocina podria tenir efectes beneficiosos per als pacients amb trastorns hipersexuals.

Tot i això, les dades inèdites destinades a un estudi de seguiment separat mostren un augment altament significatiu dels nivells d’oxitocina en pacients amb trastorns hipersexuals en comparació amb els controls i una reducció significativa dels nivells d’oxitocina després del tractament amb teràpia cognitiva, que implica fortament un paper causal de l’oxitocina a hipersexual i que les afirmacions presentades en aquest estudi siguin molt més fortes. Aquests resultats preliminars s’han presentat com un pòster recent a la reunió de la Societat de Psiquiatria Biològica el maig de 2019 i també s’han presentat com a pòster a l’ACNP el desembre de 2019.

Cita:

Adrian E. Boström et al, Downregulation associada a la hipermetil·lació de microRNA-4456 en trastorn hipersexual amb influència putativa en la senyalització d’oxitocina: Un anàlisi de metilació de l’ADN dels gens de miRNA, Epigenètica (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157