DeltaFosB in u nucleu Accumbens hè criticu per rinfurzà Effects of Sexual Reward. (2010)

CUMMENTI: Delta FosB hè un marcatore per tutte e dipendenze, sia comportamentali sia chimiche. Quandu sta molecula aumenta in u circuitu di ricumpensa cusì facenu cumportamenti addictivi. Hè una di e molecule implicate in i cambiamenti neuroplastichi. Questu esperimentu mostra chì aumenta cù l'esperienza sessuale, in modu simile à cumu si faci cù a dipendenza da droghe. In l'esperimentu anu impiegatu l'ingenieria genetica per aumentà i so livelli al di là di u "normale". Questu resultò in una facilitazione aumentata di l'attività sessuale. Pensemu chì questu accade cù a dipendenza di i porno.

STUDIO COMPLETE

Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Genes Brain Behav. 2010 Oct; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.

Dipartimentu d'Anatomia è Cell Biology, Schulich School of Medicine and Dentistry, Università di Ontario Occidentale, Londra, Ontario, Canada.

ABSTRACT

U comportamentu sessuale in ratti masculini hè gratificante è rinfurzatu. Tuttavia, pocu sà cunosciutu nantu à i meccanismi specifici cellulari è molecolari chì medianu a ricompensa sessuale o l'effetti rafforzanti di a ricumpensa in l'espressione successiva di u comportamentu sessuale. Questu studiu prova a ipotesi chì BFosB, a forma truncata espressamente stabilita di FosB, svolge un rolu criticu in u rinfurzamentu di u comportamentu sessuale è facilitazione indotta da l'esperienza di motivazione sessuale.

L'esperienza sessuale hè statu dimustratu di causà accumuli di osFosB in parechje regioni cerebrali limbiche chì includenu u nucleo accumbens (NAc), a corticala prefrontale mediale, a area tegmentale ventrale è u putamen caudatu, ma ùn u nucleo medule preopticu.

A seguitu, l'induzione di c-Fos, un scopu di valle (repressu) di ΔFosB, hè stata misurata in animali sessualmente sperimentati è ingenui. U nùmeru di cellule c-Fos-immunosessuali indutturate s'alluna era diminuitu significativamente in animali sessualmente sperimentati rispetto à i controlli sessuale.

Infine, i livelli di B FosB è a so attività in NAc sò state manipulate aduprendu cun trasferimentu geneticu mediaticu virale per studà u so rolu potenziale in mediazione di sperienza sessuale è facilitazione indotta da l'esperienza di a prestazione sessuale. L'animali cu displayed FosB sovraespressione mostravanu una facilitazione di u rendimentu sessuale cun esperienza sessuale relativa à i controlli. À u cuntrariu, l'espressione di DJunD, un partner impegnativo di u vinculariu negativu di uFosB, attenua à l'omu di l'esercitu sessuale e facilità di mantenimentu à paru lungu di facilitazione di u comportamentu sessuale à parechje gruppi di proteine ​​verdi.

Insemi, queste scoperte supportanu un rolu criticu per l'espressione di BFosB in a Cc per l'effetti di rinfurzamentu di u comportamentu sessuale è facilitazione indotta da l'esperienza sessuale di prestazione sessuale.

A lingua

U cumpurtamentu sessuale hè assai soddisfacenti è rinfurzatu per i roditori maschili (Coolen et al. 2004; Pfaus Et al. 2001). Inoltre, l'esperienza sessuale altera u comportamentu sessuale successu è a ricumpensa (Tenk Et al. 2009). Cù l'esperienza di accatastamentu ripetuta, u comportamentu sessuale hè facilitato o "rinforzatu", evidenziatu da una diminuzione di latenze per iniziare l'accunsentu è facilità di spettaculu sessuale.Balfour Et al. 2004; Pfaus Et al. 2001). Tuttavia, i meccanismi sottostanti cellulari è molecolari di ricompensa sessuale è di rinforzamentu sò scrupolosamente capiti. U comportamentu sessuale è i segni condizionati chì prevedi l'accostamentu sò stati mustrati per induce spessu l'espressione di u gene immediato-primu c-fos in u sistema mesolimbic di ratti maschii (Balfour Et al. 2004; Pfaus Et al. 2001). In più, hè statu dimustratu recentemente chì l'esperienza sessuale induce una neuroplasticità di lunga durata in u sistema mesolimbicu mastru di raziule (Frohmader Et al. 2009; Pitchers Et al. 2010). In più, in ratti masculini, l'esperienza sessuale hè statu dimustratu di induce ΔFosB, a Membro di a famiglia Fos, in u nucleo accumbens (NAc)Wallace Et al. 2008). BFosB, una varianta troncata di FosB, hè un membru unicu di a famiglia Fos per a so più stabilitàCarle Et al. 2007; Ulery-Reynolds Et al. 2008; Ulery Et al. 2006) è svolge un rolu in una maghjina di u motivazione è una ricompensa per i farmaci di l'abusu è da a plasticità neurale di a lunga durata in a dipendenza di mediatore (Nestler Et al. 2001). BFosB forma un fattu di trascrizzione heteromeric complex (attivator protein-1 (AP-1)) cù proteine ​​Jun, preferibilmente JunDChen Et al. 1995; Hiroi Et al. 1998). Attraversu a surespressione inducibile di FosB, in primu situ u restitu à u striatum chì utilizza topi bigi-transgenici, un fenottu comportamentale di tossu dipendente hè generatu malgradu a mancanza di esposizione di medicamentu in precedenza (McClung Et al. 2004). Stu fenotimu comportamentale include una risposta locomotoria sensibilizata à a cocaina (Kelz Et al. 1999), aumentata preferenza per a cocaina (Kelz Et al. 1999) e morfina (Zachariou Et al. 2006), è aumentatu l'auto-amministrazione di cocaine (Colby Et al. 2003).

Simili à a ricumpensa di droghe, ΔFosB hè upregulated da comporti naturali gratificanti è mediani l'espressione di sti cumportamenti. L'espressione eccessiva di FosB in NAc cù mudelli di rodenti aumenta a rotazione volontaria (Werme Et al. 2002), strumentale per risponde à l'alimentu (Olausson Et al. 2006), saccarose (Wallace Et al. 2008), è facilita u maschile (Wallace Et al. 2008) è femina (Bradley Et al. 2005) u comportamentu sessuale. Cusì, FosB pò esse implicatu in mediazione di l'effetti di e sperienze naturali gratificanti. Tu studiu attuale allarga i studii precedenti, investigendu specificamente u rolu di BFosB in a NAc in i risultati à longu andà di l'esperienza sessuale in comportamentu accadutivu è attivazione neurale in u sistema mesolimbic.

  • Prima, hè statu stabilitu chì regioni cerebrali implicate in i circuiti di ricompensazione è u comportamentu sessuale dà espressione experienceFosB di l'esperienza sessuale.
  • In seguitu, l'effettu di u BOSB indu à l'esperienza sessuale in l'espressione indotta da caccu di c-Fos, un obiettivu in rivo suppressu da ΔFosB (Renthal Et al. 2008), hè statu investigatu.
  • Infine, l'attu di a manipolazione di l'attività di theFosB in NAc (eccessiva espressione di u genu è espressione di un cullaburatore impurtante di u vinculatu negativu) nantu à u comportamentu sessuale è facilitazione indotta da l'esperienza di motivazione sessuale.
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MÈCISI

animali

U razza Sprague Dawley di u maschinu adulto (grammi 200 – 225) era ottenutu da Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada). In u sperimentu, l'animali eranu in cage di plexiglas cù un tubu di tunnel in parene di stessi sessu. A stanza di a culunia era regolata da a temperatura è mantenuta nantu à un ciclu scure di luce scura di 12 / 12 cù cibo è acqua ad libitum eccettu in i testi di comportamentu. Le femmine di stimulu (grammi 210 – 220) per sessioni di accoppiamento hanno ricevuto un impianto sottocutaneu chì cuntene 5% benzoato d'estradiolo è 95% di colesteru in seguito à l'ovariectomia bilaterale in anestesia profonda. A ricettività sessuale hè stata indotta da l'amministrazione di 0.35µg progesterone in 0.052 mL oliu di sésamo approssimativamente 500 ore prima di testu. Tutte e procedure sò state appruvate da i Cunsiglii di Cura e Usu di l'Animale di l'Università di Western Ontario è conformi à e direzze di u CCAC chì implichi animali vertebrati in a ricerca.

Comportamentu Sexuale

E sessioni di accatastamentu si sò successi durante a prima fase di oscurità (trà 2 – 6 ore dopu à l'inizio di un periodo scuro) sotto l'illuminazione rossa scura. Prima di fà sperimentu, l'animali sò stati spartiti in casu in gruppi. Durante e sessioni di accatunazione li ratti maschii sò stati permessi copulate in eiaculazione o ora 1, è i parametri per u comportamentu sessuale sò stati annotati chì anu: latenza di monte (ML, tempu da l'introduzione di a femina finu à u primu montu), latenza intromissioni (IL; tempu da l'introduzione di a femina finu à u primu montu cù penetrazione vaginale), latenza di eiaculazione (EL; tempu da u primu intromissione à eiaculazione), intervallu post-ejaculazione (PEI; tempu da eiaculazione à prima intromissione successiva), numero di monti (M; spinta pelvica senza vagina) penetrazione), numeru di intromissioni (IM; muntà incù penetrazione vaginale) è efficienza di copulazione (CE = IM / (M + IM))Agmo 1997). Numeri di monti è di intromissioni ùn sò micca stati inclusi in l'analisi di animali chì ùn anu mostratu eiaculazione. Le latenze di montu è di intromissione sò parametri indicativi di a motivazione sessuale, mentre a latenza di eiaculazione, i numeri di cavi è l'efficienza di copulazione riflettenu e prestazioni sessualeHull 2002).

Experimentu 1: Espressione di ΔFosB

A i ratti masci sessualmente naïve sò stati autorizzati a accatastà in a gabbia di testu pulitu (60 × 45 × 50 cm) per 5 consecutive, sessioni di accatastamentu ghjurnali o restate sessuale. Table Supplementary 1 delinea il paradigma comportamentale per i gruppi sperimentali: naïve no sex (NNS; n = 5), sesso naïve (NS; n = 5), ha sperimentatu nessun sesso (ENS; n = 5) e sesso con esperienza (ES; n = 4). L'animali NS è ES sò stati sacrificati à l'ora 1 successiva à eiaculazione l'ultimu ghjornu di l'accoppiamento per investigà l'espressione c-Fos indotta da l'accanamentu. L'animali NNS vennu sacrificati cumi à l'animali ENS 24 ore dopu à a sessione finale di accatastamentu per veda l'incentivazione di l'esperienza sessuale BFosB. I gruppi sessuale sperimentati sò stati accatimati per u comportamentu sessuale prima di i testi successivi. Ùn sò state rilevate differenze significative tra gruppi per e misure comportamentali in a sessione di accoppiamento appropriata è facilitazione à u comportamentu sessuale indotta da l'esperienza sessuale è stata mostrata da entrambi i gruppi vissuti (Table Supplementary 2). I cuntrollu anu inclusu maschi sessualmente anu trattati simultaneamente à l'animali accuditi chì garantiscenu l'esposizione à l'odori femminili è vocalizzazioni senza cuntattu femminile direttu.

Per u sacrifiziu, l'animali sò stati profondamente anestetizzati cù u pentobarbital sodiu (270mg / kg; ip) è sfruttati intracardialmente cù 50 mL di soluzione salina 0.9%, seguita da 500 mL di paraformaldehyde 4% in tampone di fosfatu 0.1 M (PB). I cervelli sò stati rimossi e post-riparati per 1 h à temperatura ambiente in ue fissativo, poi immersi in 20% saccarosio e 0.01% sodio azide in 0.1 M PB e conservati a 4 ° C. E tagli coronali (35 µm) sò stati tagliati cù un microtomo di congelazione (H400R, Micron, Germania), raccolti in quattru seriali parallele in soluzione crioprotettante (30% saccarosio è 30% etilene glicole in 0.1 M PB) e conservati à −20 ° C. E tagli fluttuvuli liberi sò stati lavati assai cù soluzione fisiologica tampone 0.1 M (PBS; pH 7.3 – 7.4) trà l'incubazioni. E Sezioni sò stati esposti à 1% H2O2 per 10 min a temperatura ambiente per distruggere a perossidasi endogeni, poi chjappu in PBS + soluzione di incubazione, chì hè PBS contenente 0.1% albumu di sere bovinu (articulu di catalogo 005-000-121; articulu di catalogo 0.4-100-151; Laboratori Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA) e 500% Triton X -1 (articulu in catalogo BP4-1; Sigma-Aldrich) per 5 h. E Sezioni sò stati poi incubati da a notte à 48 ° C in un anticorpu policlonale di conigli pan-FosB (24: XNUMXK; sc-XNUMX Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). L'anticorpo pan-FosB hè statu fattu cun una regione interna spartita da FosB è ΔFosB. Were FosB-IR cellule eranu specificamente Δ FosB-positivi perché à u tempu post-stimulu (XNUMX ore) tutti i FosB indotti da u stimulu dettavule sò degradati (Perrotti Et al. 2004; Perrotti Et al. 2008). In più, in questu sperimentu, l'animali accudini in u ultimu ghjornu (NS, ES) sò stati sacrificati 1 h dopu l'accuffamentu, cusì prima l'espressione di FosB. L'analisi Western Blot hà cunfirmatu a rilevazione di BFosB in circa 37 kD. Dopu l'incubazione primaria di l'anticorpi, e rùbbriche sò state incubate per 1 h in IgG capra anti-coniglio coniuvata biotina (1: 500 in PBS +; Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA) e poi 1 h in avidin-biotin-hoseradish peroxidase (ABC elite ; 1: 1K in PBS; Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA). A seguitu di queste sezioni d'incubazione sò state trattate in una di i modi chì seguite:

1. Etichettatura perossidasi sola

E Sezioni di animali NNS è ENS sò stati aduprati per una analisi cerebrale di l'accumulazione B FosB indotta da l'esperienza sessuale. Dopu l'incubazione di ABC, u cumpressu di perossidasi hè statu visualizatu in seguitu à un trattu per i minuti 10 à una soluzione cromogena chì cuntene 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochlorhydride (DAB; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) migliorata da 0.02% sulfate di nichel in 0.1 M PB perossidu d'idroge (0.015%). E Sezioni sò stati lavati accuratamente in 0.1 M PB per terminà a reazione è muntati nantu à i superlosturi codificati di Superfrost plus di vetro (Fisher, Pittsburgh, PA, USA) cù 0.3% gelatina in ddH20. Dopu à a disidratazione, tutti i diapositive sò stati cullucinati-scappati cù DPX (dibutil ftalate xylene).

2. Doppia immunofluorescenza

E sezioni di tutti i quattru gruppi sperimentali chì cuntenenu NAc è mPFC sò state usate per l'analisi di ΔFosB è c-Fos. Dopu l'incubazione di ABC, e sezioni sò state incubate per 10 min cun tyramide biotinylated (BT; 1: 250 in PBS + 0.003% H2O2 Kit di amplificazione di signali di Tyramid, NEN Life Sciences, Boston, MA) è per 30 min cun Alexa-488-strepavidin coniugatu (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). E sezzioni sò stati poi incubati da un latu induve cun un anticolu policlonalu di coniglio chì ricunnusce in maniera specifica c-Fos (1: 150; sc-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), seguita da un incubazione di min 30 cu anticorpi secondu coniuvati Cy3 di capra (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, USA). Dopu à a colorazione, i segmenti sò stati lavati accuratamente in 0.1 M PB, muntati nantu à diapositive di vidule codificate cù 0.3% gelatina in ddH20 è scappatu cù un mezu di aumenu di montu (Gelvatol) contenendu l'agente anti-fading 1,4-diazabicyclo (2,2) ottane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). I controlli immunoistochimici includevanu l'omissione di unu o di dui anticorpi primari, causendu a mancanza di etichettatura in a lunghezza d'onda adatta.

Analisi di Dati

Analisi cerebrale di FosB

Due sperimentatori à chjosi à a curazione hà fattu a scansione larga di u cervellu nantu à e diapositive codificate. Throughout FosB-immunoreactive (-IR) cellule in u cervello sò semi-quantitativamente analizzate cù una scala chì rapprisenta u numeru di os FosB-cellule positive. Table 1. In più, si basa nantu à risultati di semi-quantitativi, i numeri di were FosB-IR cellule sò stati contati aduprendu campi standard d'analisi in e zone cerebrali implicate in a ricumpensa è u comportamentu sessuale utilizendu una fotocamera lucida da un tubu di disegni attaccatu à un microscopiu Leica DMRD (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Germania): NAc (core (C) and shell (S); 400 × 600µm) analizzati in tre livelli rostral-caudal (Balfour Et al. 2004); area tegmentale ventrale (VTA; 1000 × 800µm) analizzata à trè livelli rostral-caudali (Balfour Et al. 2004) è VTA coda (Perrotti Et al. 2005); corticala prefrontale (area cinglulate anteriore (ACA); cortex prelimbic (PL); cortex infralimbic (IL); 600 × 800µm ciascuna); caudate putamen (CP; 800 × 800µm); e nucleo preopticu mediale (MPN; 400 × 600 µm)Figurine complementari 1 – 3). Due sezioni sò state contate per ogni sottoreghione, è mediatu per animalu per u calculu di a media di u gruppu. A media di i gruppi sessuale è sperimentati di e cellule osFosB-IR sò paragunate per ogni subregione cù teste t accatini.

Table 1    

Riassuntu di l'espressione di osFosB in animali sessualmente ingenui è sperimentati
Analisi di FosB è c-Fos

E immagini sò state catturate cù una fotocamera CCD raffreddata (Microfire, Optronics) attaccata à un microscopiu Leica (DM5000B, Leica Microsystems; Wetzlar, Germania) è u software Neurolucida (MicroBrightfield Inc) cun impostazioni di fotocamera fissa per tutti i sughjetti (cù scopi 10x). Numero di cellule chì esprimenu c-Fos-IR o Δ FosB-IR in aree standard di analisi in core NAc è shell (400 × 600µm ciascuna; Figura complementare 1) è ACA di u mPFC (600 × 800µm; Figura complementare 3) sò state contate manualmente da un osservatore accecatu à i gruppi sperimentali, in e sezioni 2 per annantu chì utilizanu u software Neuvoluzione (MBF Bioscience, Williston, VT) è mediaatu per animali. A mezu di e gruppi di celle F-Fos o Δ FosB sò paragunate cù ANOVA à dui viaghji (Fattori: esperienza sessuale è attività sessuale) è Fisher LSD per cumparazioni post hoc à un livello significatu di 0.05.

Esperimentu 2: manipolazione di l'espressione di osFosB

Trasferimentu Gene Viralmente Mediatu

I ratti Sprague Dawley di sesso naifu masculinu sò stati spariti à casu in gruppi prima di a chirurgia stereotassica. Tutti l'animali anu ricevutu microiniezioni bilaterali di vettori virali (rAAV) adreneu associati recombinanti chì codificanu GFP (controllo; n = 12), ΔFosB (n = 11) di tipo salvaje o un partner vinculante dominante di BFosB denominato ΔJunD (n = 9) in u NAc. DJunD diminuisce a transcrizione mediata da FosB da heterodimerizing competitivamentu cù ΔFosB prima di legà a regione AP-1 in promotori di geni (Winstanley Et al. 2007). U titulu di u virus hè statu determinatu da qPCR è valutatu in vivo prima di l'iniziu di studiu. Titer era 1 – 2 × 1011 particule infettive per mL. I vettori rAAV sò stati injectati in un volume di 1.5 µL / latu sopra i minuti 7 (coordinate: AP + 1.5, ML +/− 1.2 da Bregma; DV −7.6 da superficie craniale secondo Paxinos e Watson, 1998) usando una siringa Hamilton (5µL ; Apparatu di Harvard, Holliston, MA, USA). I vettori ùn dighjanu micca tossicità maiò chè cunfusioni di cuntrollu solu (Winstanley et al, 2007; per i dettagli di a preparazione AAV, vede Hommel et al., 2003). L'esperienze comportamentali anu avutu 3 settimane dopu iniezioni di vettore chì permettenu un'infezione virale ottimale è stabile (Wallace Et al. 2008). L'espressione di a transgene in specie murine punta in ghjorni 10 è rimane elevata per almenu mesi 6 (Winstanley Et al. 2007). À a fine di l'esperimentu, i animali sò stati perfusati in modo trararandale è e sezioni NAc sò state imunoprocessate per GFP (1: 20K; anticorpo di coniglio anti-GFP; Molecular Probes) cù una reazione ABC-peroxidase-DAB (cum'è descritta sopra). verificate i siti iniezione chì utilizanu GFP cum'è marcatore (Figura complementare 4). I vettori FosB è JunD contengono anche un segmentu esprimente GFP separatu da un situ d'entrata ribosomale interna, permettendu di verificà u situ di iniezione da a visualizzazione di GFP in tutti l'animali. Solu l'animali cù i siti iniezione è a diffusione di u virus restrittu à a NAc sò stati inclusi in analisi statistiche. A spillizione di u virus era generalmente limitata à una porzione di u NAc è ùn si diffuse rostral-caudalmente in u nucleo. Inoltre, a diffusione di u virus apparse risultatu in gran parte restrittu à a cuncettu o à u core. Tuttavia, a variazione di i siti iniezione è diffusa in a NAc ùn hà influenzatu l'effetti nantu à u comportamentu. Infine, l'inserzioni di GFP ùn hà micca influenzatu u comportamentu sessuale o facilitazione indotta da l'esperienza di u comportamentu sessuale in comparazione à l'animali senza chirurgia di studii precedenti (Balfour Et al. 2004).

Comportamentu Sexuale

Trè settimane dopu a consegna di virali virali, animali accatastati à una eiaculazione (o per l'ora di 1) per sessioni 4 di accatastamentu quotidiani consecutivi per guadagnà esperienza sessuale (sessioni di sperimentazione) è sò successivamente testati per l'espressione di facilità di u comportamentu sessuale indutturata à longu andà. è settimane 1 (sessioni di test 2 è 1) dopu à a sessione di l'esperienza finale. I parametri di u comportamentu sessuale sò stati ripresentati durante tutte e sessioni di accatunamentu cum'è descrittu sopra. E differenze statistiche per tutti i parametri durante ogni sessione di accatastamentu sò stati confrontati in e tra gruppi usando mezze ripetute ANOVAs (Fattori: trattamento è sessione di accatastamentu) o ANOVAs unidirezionali (latenza di eiaculazione, numero di monti e intromissioni; Fattore: trattamento o accoppiamento; sessione) seguitu da i testi Fisher LSD o Newman-Keuls per cumparazioni post hoc à un livellu significatu di 2. In particulare, l'effetti di facilitazione di l'esperienza sessuale nantu à i parametri di accumpagnamentu sò stati confrontati trà una sessione di sperienza 0.05 (naïve) è sessioni di sperimentazione 1, 2, o 3 ciascuna, è ancu tra gruppi sperimentali in ogni sessione di sperienza. Inoltre, per analizzà l'effetti di u trattamentu (vector) nantu à facilità à longu andà di u comportamentu sessuale, i parametri di accumpagnamentu sò paragunati trà una sessione di sperienza 4 è una sessione di prova 4 è 1 in ogni gruppu di trattamentu, è cumparate da i gruppi sperimentali in ogni sessione di prova.

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RESULTU

L'esperienza sessuale duvice l'accumulazione di FosB

Inizialmente, una investigazione semi-quantitativa di cumunamentu di BFosB in tuttu u cervellu in masuri sessualmente sperimentati, paragunatu cun èssignali cunimentu sessualmente, era cunduttu. Un riassuntu di e cuncinzione generale hè fornitu in Table 1. L'analisi BFosB-IR hè stata successu determinendu i numeri di in FosB-IR in numerose regioni cerebrali associate à u limbic cù e zone di analisi standard. figura 1 dimostra immagini rappresentative di DAB-Ni pigghiaghendu a NAc di animali animali daveru sessuale è sperimentati. Un urganizazione significativa di BFosB hè stata truvata in sottopregioni mPFC (Figura 2A), Nucleo di NAc è conchiglia (2B), putamen caudatu (2B) è VTA (2C). In NAc, esiste una differenza significativa à tutti i livelli rostralutali in u core di NAc è a cunca, è i dati mustrati in figura 2 hè a media sopra tutti i livelli rostro-caudali. In cuntrastu, ùn ci hè micca aumentu significativu in BFosB-IR in u nucleo preopticu meditale hypothalamic (NNS: Avg 1.8 +/− 0.26; ENS: Avg 6.0 +/− 1.86).

figura 1    

 

E immagini rapprisentive chì mostranu (cellule FOSB-IR (nere) in a CNA di naïve senza sessu (A) è senza esperienza di gruppi di sessu (B). aco: cummissura anteriore Scala bar indica 100 µm.
figura 2     

Numero di cellule B FosB-IR in: A subregioni A. corta di A. infralimbic (IL), prelimbica (PL) e cingulate anteriore (ACA) di a corteccia prefrontale mediale; B. Nucleus accumbens core and shell, and caudate putamen (CP); C. Rostral, mezu, caudale è coda ...

L'esperienza sessuale attenu l'adattamentu indu c-Fos

L'effettu di l'esperienza sessuale nantu à i livelli di BFosB in a NAc sò statu cunfirmati cù tecniche di colorazione à fluorescenza. In più, sò stati analizzati effetti di l'esperienza sessuale nantu à l'espressione di c-Fos. figura 3 dimostra immagini rappresentative di in FosB- (verde) è c-Fos (cella) -R cellule in tutti i gruppi sperimentali (A, NNS; B, NS; C, ENS; D, ES). L'esperienza sessuale hà aumentatu significativamente l'espressione di FosB in u core NAcFigura 4A: F1,15 = 12.0; p = 0.003) è shell (Figura 4C: F1,15 = 9.3; p = 0.008). À u cuntrariu, l'accuglianza di un'ora 1 prima di a perfusione, ùn hà micca influenzatu l'espressione di FosB (Figura 4A, C) è micca rilevata interazzioni trà l'esperienza sessuale è l'accunzione immediatamente prima di a perfusione. Ci era un effettu cumunu di l'accuglamentu prima di perfusione nantu à l'espressione c-Fos in entrambi u core NAc (Figura 4B: F1,15 = 27.4; p <0.001) è cunchiglia (Figura 4D: F1,15 = 39.4; p <0.001). Inoltre, un effettu generale di l'esperienza sessuale hè statu rilevatu in u core NAc (Figura 4B: F1,15 = 6.1; p = 0.026) è shell (Figura 4D: F1,15 = 1.7; p = 0.211) è una interazzione trà l'esperienza sessuale è l'accunzione prima di a perfusione hè stata rilevata in u core NAc (F.)1,15 = 6.5; p = 0.022), cù una tendenza in a copertina (F1,15 = 1.7; p = 0.211; F1,15 = 3.4; p = 0.084). L'analisi post hoc hà mostratu l'espressione c-Fos indotta da l'accoppiamentu in core è shell di maschi sessualeFigura 4B, D). Tuttavia, in maschi sessualmente sperimentati, c-Fos ùn hè micca aumentatu significativamente in core di NAcFigura 4B) è significativamente attenuatu in a scatula (Figura 4D). Dunque, l'esperienza sessuale hà causatu una riduzione di espressione c-Fos indotta da impegnu. I valori P per e cumparazioni specifiche di coppie sò in a figura legende.

figura 3     

E immagini rapprisentive in FosB (verdi) è c-Fos (rossa) in NAc per ogni gruppu sperimentale. A barra di scala indica 100 µm.
figura 4     

-FosB indotta da l'esperienza sessuale è c-Fos induta da pumini. Numeri di for FosB (Core, A; Shell, C; ACA, E) o c-Fos (Core, B; Shell, D; ACA, F) cellule immunoreactive per ogni gruppu: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) o ES (n = 4). I dati sò espressi ...

L'effettu di l'esperienza sessuale nantu à i livelli di c-Fos indotti da l'accostura ùn era micca limitatu à u NAc. Una attenuazione simile di l'espressione c-Fos hè stata osservata in l'ACA in animali sessualmente sperimentati rispetto à i controlli sessuale. L'esperienza sessuale hà avutu un impattu significativu nantu à l'espressione di FosB in l'ACA (Figura 4E: F1,15 = 154.2; p <0.001). L'accoppiamento prima di a perfusione ùn hà micca avutu un effettu nantu à l'espressione ΔFosB (Figura 4C) ma cresciutu significativamente c-Fos (Figura 4F: F1,15 = 203.4; p <0.001) in l'ACA. Inoltre, l'espressione c-Fos indotta da l'accoppiamentu in l'ACA hè stata significativamente diminuita da l'esperienza sessuale (Figura 4F: F1,15 = 15.8; p = 0.001). Una interazzione à dui sensi trà l'esperienza sessuale è l'accunzione prima di a perfusione hè stata rilevata per l'espressione c-Fos (Figura 4F: F1,15 = 15.1; p <0.001). I valori P per paragoni specifichi in coppia sò in e figure leggende. Infine, ùn ci hè stata una riduzzione significativa in l'espressione c-Fos indotta da l'accoppiamentu in u nucleu preotticu mediale (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), una zona induve l'esperienza di accoppiamento ùn hà micca causatu una significativa Aumentazione di l'espressione ΔFosB, indicendu chì l'espressione c-Fos indotta da l'accoppiamentu ùn era micca affettata in tutte e zone cerebrali.

BFosB in a NAc media di u rinfurzamentu di u comportamentu sessuale

Per esplorà un meccanulu moleculale potenziale per u rinfurzamentu di u comportamentu sessuale cum'è dimustratu da facilitazione indotta da l'esperienza di u comportamentu sessuale, i effetti di a manipolazione locale di i livelli di BFosB è a so attività trascrizzionale sò state determinate. L'esperienza sessuale durante e quattru sessioni di sperimentazione successiva hà avutu un impattu significativu nantu à a latenza di u montuFigura 5A: F1,23 = 13.8; p = 0.001), latenza intromissioni (Figura 5B: F1,23 = 18.1; p <0.001), è latenza di eiaculazione (Figura 5C: GFP, F11,45 = 3.8; p = 0.006). L'animali di controlu di GFP manifestavanu a facilitazione attenduta da l'esperienza indotta da u comportamentu sessuale è mostrau latenze significativamente più basse à u primu montu, a prima intromissione è eieculazione durante a sessione di sperimentazione 4 paragunata à l'esperienza di sessione 1Figura 5A-C; vede figura legenda per p-valori). Questa facilitazione indotta da l'esperienza di u comportamentu sessuale era ancu osservata in u gruppu BFosB per latenze di montu è intromissioni, ma ùn ci hè stata micca una differenza significativa rilevata in a latenza di eiaculazione (Figura 5A-C). À u cuntrariu, displayedJunD animali hà mostratu una ruvida facilitazione; ancu se latenze per e monti, intromissioni, è eiaculazioni anu diminuitu cù e sessioni di accatastamentu ripetuti, nisunu di questi parametri hà fattu significatività statistica se cumparata da e sessioni di sperimentazione 1 è 4 (Figura 5A-C). Tra i confronti di i gruppi per ogni sessione di sperienza mostranu chì DJunD hà avutu latenze significativamente più lunghe per montà, intromett è ejaculate durante sessioni di sperimentazione paragonate à ΔFosB e GFP (Figura 5A-C). Inoltre, sia l'esperienza sessuale che u trattamentu anu avutu effetti significativi nantu à l'efficienza di a copulazione (Figura 5F: spirienza sessuale, F1,12 = 22.5; p <0.001; trattamentu, F1,12 = 3.3; p = 0.049). I masci BFosB anu aumentatu l'efficienza di copulazione durante a sessione di sperimentazione 4 paragunatu à l'esperienza di a sessione 1 (Figura 5F). In più, l'armati di FosB anu assai micca assai cuscinetti in precedenza di eiaculazione durante u ghjornu di a sessione di sperimentazione 4, paragunatu à l'esperienza di a sessione 1 (Figura 5D: F10,43 = 4.1; p = 0.004), è chì hadJunD maschi aviani significativamente più monti precede a eiaculazione, dunque diminuitu significativamente l'efficienza di copulazione, ch'è l'altri dui altri (Figura 5D è F). Cusì, l'animali di GFP è ΔFosB hanno mostratu facilitazione indotta da l'experienza à l'iniziazione di u comportamentu sessuale è di e prestazioni sessuale, mentre unun animali Jin ùn l'ha micca.

figura 5     

U comportamentu sessuale di GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) è JunD (n = 9) animali: latenza di monte (A), latenza di intromissione (B), latenza di eiaculazione (C), numero di monti (D), numeru di intromissioni (E) è efficienza di copulazione (F). I dati sò espressi ...

Per testà l'ipotesi chì l'espressione di FosB sia critica per l'espressione di lungu tempu di facilitazione indotta da l'esperienza di cumpurtamentu sessuale, l'animali sò stati testati settimana 1 (sessione di prova 1) è settimane 2 (sessione di prova 2) dopu à a sessione finale di sperimentazione. In verità, u comportamentu sessuale facilituatu hè cuntinuatu in i gruppi GFP è ΔFosB cume nè unu di i parametri comportamentali era differitu trà e sessioni di test 1 o 2 è a sessione finale di l'esperienza 4, in i gruppi GFP è ΔFosB (Figura 5A-C; eccettu per a latenza di eiaculazione è l'efficienza di copulazione in a sessione di prova 1 per )FosB animali). E differenze significative tra andJunD animali è GFP o ΔFosB gruppi sò stati rilevati in entrambi i sessioni di prova per tutti i parametri di u comportamentu sessuale (Figura 5A – F). Ùn ci era micca differenze rilevate trà o in i gruppi in i confronti di numeri di intromissioni, PEI, o percentuali di animali chì eiaculessi (100% di maschi in tutti i gruppi ejaculati durante l'ultimi quattru sessioni di accatastamentu).

Andà à:

DISCUSSION

L'eserciu attuale hà dimostratu chì l'esperienza sessuale duva un accumulo di BFosB in parechje regioni cerebrali cunnesse à u limbic, cum'è u core di NAc è di shell, mPFC, VTA e caudate putamen. In più, l'esperienza sessuale attenuata l'espressione indotta da impegnu di c-Fos in a NAc è in ACA. Infine, ΔFosB in a NAc hè dimucrattu per esse criticu in mediazione facilitazione di accumpagnamentu durante l'acquisizione di l'esperienza sessuale è l'espressione a longu andà di facilitazione indotta da l'esperienza di l'incudiu sessuale. In particulare, riducendu a trascrizione mediata da BFosB facilitata facilitata l'esperienza ind'esperienza di motivazione sessuale è prestazione, mentre l'espressione eccessiva di ΔFosB in u NAc hà causatu una maggiore facilitazione di u comportamentu sessuale, in termini di aumento di prestazione sessuale cù menu esperienza. Insemi, i situazioni chì ghjunghjenu attualmente sò cunnessi à l'ipotesi chì BFosB hè un mediatrice moleculare critica per a plasticità neurale è comportamentale à longu andà indotta da l'esperienza sessuale.

I risultati chì si trovanu oghje estendenu studii precedenti chì mostranu osFosB di u sperimentu sessuale in u NAc di ratti masculini (Wallace Et al. 2008) è hamsters femine (mure Et al. 2009). Wallace et al. (2008) mustrò chì RAAV-Expression FosB di eccessiva espressione in NAc hà aumentatu u cumpurtamentu sessuale in animali sessualmente naïve durante a prima sessione di accatastamentu, comu evidenziate da un pocu di intromissioni à eiaculazione è più brevi intervallu post-ejaculatori, ma ùn anu micca impurtatu in maschi sessualmente sperimentati (Wallace Et al. 2008).

À u cuntrariu, u studiu attuale ùn hà dimucrattu micca effetti di a sovraespressione di BFosB in maschi sessualmente senza nave durante a prima prova, ma piuttostu durante è dopu à l'acquistu di l'esperienza sessuale. ΔFosB over-expressors mustrò una crescita di prestazione sessuale (aumentata efficienza di copulazione) paragunatu à GFP animali.

Inoltre, u studiu attuale hà testatu u rolu di B FosB bloccendu a trascrizione mediata da ΔFosB usando un .JunD-expriming vector viral. A prevenzione di l'incrudimentu indette da l'esperienza di l'espressione BFosB inibisce a facilitazione indotta da l'esperienza di motivazione sessuale (aumentatu di latenze di montu è intromissioni) è di prestazione sessuale (crescita di latenza di eiaculazione è di numeru di monti) è l'espressione successiva di u comportamentu sessuale facilitato.

Quindi, questi dati sò u primu chì indichi un rolu obbligatorio per BFosB in l'acquistu di facilitazione indotta da l'esperienza di u comportamentu sessuale. Inoltre, questi dati mostranu chì BFosB hè ancu criticamente implicatu in l'espressione di u comportamentu facilituatu da l'esperienza à longu andà. Propumemu chì quest'espressione di lungu tempu di cumportamentu facilitati raprisenta una forma di memoria per ricompensazione naturale, di qui osFosB in NAc hè un mediatore di memoria ricompensazione. L'esperienza sessuale hà ancu aumentatu i livelli di os FosB in VTA è mPFC, spazii implicati in a ricumpensa è a memoria (Balfour Et al. 2004; Phillips Et al. 2008). I futuri studi sò richiesti per spiegà un significatu potenziale di a regolazione di u FosB in queste zone per ricordà a ricompensa.

L'espressione di FosB hè assai stabile, di manera chì hà un grande potenziale in quantu à mezu mediale di l'adattazioni persistenti di u cervellu in seguitu per perturbazioni croniche (Nestler Et al. 2001). B FosB hè statu dimustratu di aumentà di modu lentu in a Nac per più inceppamenti multiples di cocaina è persista per parechji settimane (speru Et al. 1992; speru Et al. 1994). Queste cambie in l'espressione NAc ΔFosB sò associate à sensibilizazione è dipendenza da droghe (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung Et al. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler Et al. 2001; Zachariou Et al. 2006). À u cuntrariu, u rolu di BFosB in mediatori di ricompensa naturale hè statu sottumessatu. Testi recenti sò isciuti suggerendu chì l'induzione di BFosB in a CNA hè implicata in ricompensa naturale. AreI livelli di FOSB sò ancu aumentati in a NAc dopu à l'apimentu di saccarosu è da a corsa di a ruota. L'espressione eccessiva di FosB in u striatum cù u scurzai bitransgenica o vettori virali in ratti provocanu un incremento in a saccarosa, aumentata motivazione per l'alimentu è a crescita spontanea rotazione (Olausson Et al. 2006; Wallace Et al. 2008; Werme Et al. 2002). I dati attuali aghjunghjenu sensibilmente à sti rapporti è sosteghjanu ancu l'idea chì BFosB hè un mediatore criticu per u rinfurzamentu di u premiu è a memoria di premiu naturale.

BFosB pò mediate u rinfurzamentu indebbottitu di u comportamentu sessuale per mezu di l'induzione di plasticità in u sistema mesolimbicu. In effetti, l'esperienza sessuale duvule una numeru di cambiamenti duraturi à u sistema mesolimbicu (Bradley & Meisel 2001; Frohmader Et al. 2009; Pitchers Et al. 2010). Ain u livellu di u comportamentu, una risposta locomotrice sensibilizata à l'anfetamina è un primu amfetaminu miglioratu sò stati dimustrati in ratti masci sessualmente sperimentati (Pitchers Et al. 2010); una risposta locomotrice alterata à l'anfetamina hè stata ancu osservata cun hamsters femine (Bradley & Meisel 2001). Inoltre, l'incrudimenti di u numeru di spine dendritiche è a complessità di l'arbitri dendritici sò stati trovati in un periodu di astinenza trà l'esperienza sessuale in ratti masculiniPitchers Et al. 2010). U studiu attuale suggerisce chì FosB pò esse un mediatore moleculariu specificu di i risultati à longu andà di l'esperienza sessuale. In cunsunzione, ΔFosB hè avutu recentemente dimustratu chì hè impurtante per inducà cambiamenti di spina dendritica in risposta à l'administrazione cronica di cocaina. (Dietz Et al. 2009; Maze Et al. 2010).

Ùn hè micca chiaru quale neurotrasmittente in istante hè incaricatu di induce ΔFosB in a NAc, ma a DA hè stata proposta cum'è candidata (Nye Et al. 1995). Praticamente tutti i farmaci di l'abusu, cumprendu la cocaina, l'anfetamina, l'ipuriu, i cannabinoidi, l'etanol, è ancu e ricompense naturali, aumentanu BFosB in a Nac (Perrotti Et al. 2005; Wallace Et al. 2008; Werme Et al. 2002). Tutti dui droghe di abusu è ricchezze naturali aumentanu a concentrazione sinaptica DA in u NAc (Damsma Et al. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). By L'induzione di FOSB da droghe di abusu hè stata dimostrata in cellule di recettori DA chì cFosB indotta da cocaina hè chjappatu da un antagonisu di u receptoru D1 DAt (Nye Et al. 1995). Quì, u rilasciu di DA hè ipotiziale chì stimuli l'espressione di osFosB è cioè mediate a neuroplasticità rispettabile. Ancu più cunvenimentu l'idea chì i livelli di BFosB sò DA-dipende hè a scuperta chì e zone cerebrali in cui l'esperienza sessuale alterata i livelli di levelsFosB riceve forti input dopaminergicu da u VTA, cumprendu u corticale prefrontale mediale è l'amigdala basolateral.

Tuttavia, in cuntrastu, ΔFosB ùn hè micca aumentatu in a zona preoptica mediale ancu se questu area riceve input dopaminergicu, ancu da e fonti hypothalamic (Miller & Lonstein 2009). E studii futuri sò fatti per testà se l'espressione osFosB indotta da accatastamentu è l'incidenza di l'esperienza sessuale in motivazione sessuale è prestazione dipende da l'azione DA. U rolu di a DA in ricumpensa sessuale in ratti masculini ùn hè micca cumpletamente chjaru (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Ci hè abbastanza evidenze chì DA hè liberata in a NAc durante l'esposizione à una femina o accunsentu (Damsma Et al. 1992) e neurone DA sò attivate durante u comportamentu sessuale (Balfour Et al. 2004). Tuttavia, iniezioni sistemiche di l'antagonista di u receptoru DA ùn prevenu micca a preferenza di u locu cundizioni condizionatu da a ricompensa sessualeAgmo & Berenfeld 1990) è a ipotesi chì DA hè critica per u rinfurzamentu indule da a sperienza

Ùn hè micca micca chiaru quantu sò i mediatori in avallu di l'incidenti BFosB nantu à u comportamentu sessuale. Δ FosB hè statu dimustratu chì sia sia un attivatore transcriptional è un repressor à traversu un meccanettu dipendente AP-1 (McClung & Nestler 2003; Peakman Et al. 2003). Numarosi gini tmentu sò stati identificati, ancu u gene giuvinu immediatu c-fos (speru Et al. 1992; speru Et al. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal Et al. 2008; Zhang Et al. 2006), cdk5 (Bibb Et al. 2001), dynorphin (Zachariou Et al. 2006), sirtuin-1 (Renthal Et al. 2009), Subunità NFκB (Manca Et al. 2001), and u subunità GluR2 di u receptoru di glutamatu AMPA (Kelz Et al. 1999). I risultati oghji dimustranu chì i livelli di c-Fos indotti per l'apparinamentu sò stati ridotti di l'esperienza sessuale in e zone cerebrali cun aumento di BFosB (NAc è ACA). A spressione di c-Fos hè dipendente da u periodu trà l'ultime coppiatura è di e sessioni di accatastamentu ripetuti, cume in studii precedenti, una tale diminuzione in c-Fos ùn hè micca rilevata in ratti masci testati 1 settimana dopu a sessione finaleBalfour Et al. 2004) o dopu à un'esperienza sessuale cusì solu à una sola sessione di accatastamentu (Lopez & Ettenberg 2002). Inoltre, a ricerca attuale hè in sintenza cù l'evidenza chì BFosB reprimisce u genu c-fos dopu esposizione amfetamina cronica (Renthal Et al. 2008). In linea cù questi risultati, l'induzione di parechji mRNA genici immediati (c-fos, fosB, c-jun, junB, è zif268) hè stata ridotta in seguitu di iniezioni ripetute di cocaina in comparazione cù iniezioni acute di droghesperu Et al. 1992; speru Et al. 1994), è c-fos indotta da anfetamina hè stata soppressa dopu u ritiratu da l'amministrazione anfetamina crònica (Jaber Et al. 1995; Renthal Et al. 2008). A rilevanza funzionale di a regolazione di u calentu di l'espressione c-Fos dopu à un trattu crònicu di droghe o à l'esperienza sessuale ùn hè micca chiara, è hè statu bellu esse un meccanismu homeostaticu impurtante per regulà a sensibilità di un animale à l'esposizione ripetuta di un animaleRenthal Et al. 2008).

In conclusione, u studiu attuale hè dimostratu chì ΔFosB in a NAc svolge un rolu integrale in a memoria di ricompensa sessuale, supportendu a possibilità chì ΔFosB sia impurtante per u rinfurzamentu generale è a memoria. I risultati di u studiu in corso spiegu ancu a nostra comprensione di meccanismi cellulari è molecolari chì medienu a ricumpensa sessuale è a motivazione, è aghjunghjenu à un documentu chì mostra chì BFosB hè un lettore impurtante in u sviluppu di a dipendenza, dimostrendu un rolu per BFosB in rigalu naturale rinforzamentu.

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Material Supplementary

Supp Fig Fig S1-S4 & Table S1-S2

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Acknowledgements

Questa ricerca hè stata supportata da banche di l'Institute of Health Research di Canada à LMC, Istitutu Naziunale di Salute Mentale à EJN, è Cummerciu di Ricerca à u Scienze Naturali è Ingegneria di u Canada à KKP è LMC.

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