A neuroplasticità inducida di opioid endogeni di neurons dopaminergichi in a zona tegmentali ventrali influenzi naturali è opiate ("2014")

COMMENTS: lu Studii DeltaFosB spessu cite all focused on u nucleus accumbens (centru di ricumpensa), è hà trovu chì u sessu praticamente scatta i stessi meccanismi cerebrali cum'è meth è cocaina. Da u studiu di riferimentu da stu stessu ricercatore (A prupagazioni Naturali è Drug Rewards nantu à Mechanismu di Neuriteurimiticu Nurale cù ΔFosB com a Mediatori Chjave (2013)):

Cusì, e ricumpense naturali è medicinali cunverghjenu micca solu nantu à a stessa via neurale, cunverghjenu nantu à i stessi mediatori moleculari, è prubabilmente in i stessi neuroni in u Nucleu Accumbens, per influenzà a salienza incentivante è u "desiderà" di i dui tipi di ricompense

I pigliate: meth, cocaine, è u sessu sò tutti questi cose fundamentali à e cose cumpressione di u nervu in u centru di recompensu (nucleus accumbens), quantu pussede in modu diversu in altrò in u core. Questu chjaru u punteddu chjappu in modu naturali chì i prucessi naturali è a droga difierinu in i miccanichi è l'effetti.

Stu novu studiu hà esaminatu ciò chì u sessu face à u VTA. U VTA hè induve cumincianu e cellule nervose produttrici di dopamina - è si ramificanu versu u nucleu accumbens, a corteccia frontale è l'amigdala. Fondamentalmente u VTA hè a fonte (fonte) di a maiò parte di a nostra dopamina. Vede queste 2 foto di u circuitu di ricumpensa: Pic1, Pic2

L'investigatore trovanu chì u sessu (climax) pruvucarà i corpu di celu in u VTA per shrink temporarily (in masci). Cell bodies and their dendrites comprise a materia grisa di u cori. Questu hè esattamente ciò chì l'addicuzione di l'eroina à a VTA (Ùn un usu di tempu d'heroina, ma l'usu di l'heroina cronica). Avemu chì stu core cuntenutu di i canti di u VTA si faci in addictsi di eroina in umanu.

U persequitazione di cumbattiti induzzione sessu dura per almenu 7 ghjorni. I cambiassi induce per u sessu anu tornatu à a norma in 30 ghjorni, ma i circunsiuli averebbe evaluatu i ghjorni 1, 7 è 30.

A diminuzione di i corpi cellulari in a dipendenza da l'eroina porta à una dopamina più bassa in u nucleu accumbens - o ciò chì chjamemu desensitizza. I ricercatori anu amministratu morfina à i topi per valutà a so risposta (dopu u sessu), ma nunda hè accadutu. Di solitu à i topi li piace assai a morfina, ma quì sò stati temporaneamente desensibilizati. In breve, u circuitu di ricompensa di i topi post-ejaculatori ùn risponde micca à u bassu livellu di eroina. I circadori anu capitu chì dosi più alte serianu necessarie per suscità una reazione "nurmale" di u topu.

In riassuntu - U sessu (temporaneamente) face esattamente a stessa cosa in u VTA cume a dipendenza da l'eroina: restringimentu di i corpi di cellule nervose chì producenu dopamina. Questu porta à una dopamina più bassa in u centru di ricumpensa, è menu reattività à i narcotici - è ci vole almenu 7 ghjorni per recuperà i cervelli di i topi.

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

Pitchers KK1, Coppens CM2, Beloate LN3, Fuller J2, Van S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Lehman MN4, Coolen LM5.

astrattu

A ricumpen naturale è i droguesi di abusu cunghjunghenu nantu à a via mesolìmbica è attivate u mecanicu cumuni di a plasticità neurale in u nucleus accumbens. L'esposizione cronica à l'opiate induce a plasticità in neurone dopamineraghi di l'area tegmentali ventrali (VTA) chì regule a tolerenza di ricumpensa morfina.

Eccu, pruvemu l'ipotesi chì u liberu induvatu induve i opioids endogeni in a VTA cambia morphologicu di i cungres dopamine VTA à i rati masci, chì in regule regulate l'espressione longu di rinfurzà inducatu in u cuntenutu sessuale.

Prima, l'esperimentu sessu diminuì a VTA dopamine soma di dimensione di 1 è 7 ghjorni, ma micca di 30 ghjorni dopu l'ultima sessione di creazione. Stu effetti hè stata bloccata di naloxone prima di ogni settimana; cusì, a plasticità di cellu di dopamina hè dipennuta nantu à azione di opioids endogeni.

A so volta, a plasticità di VTA hè assuciata cù una rimessa opiacisi alterata, chì i masci sessualmenti ùn anu micca un prefettu di cunvenzione induve di 0.5 mg / kg morfina.

Aduprà, era determinatu s'ellu mediastru propiu endògene medie a ricumpenità è a memoria in i rati masci trattati cù naloxone durante a sperienza, o sistimicu o intra-VTA. Naloxone ùn impedisce micca a facilitazione iniziale induve a facilità di u cumportamentu sessuale nantu à i ripertazione di acrobati, o privatu induve u preferitu per l'appiccicatu. In ogni casu, u trattamentu di naloxone attenuatesu l'espressione di longa pratica di a facilitazione induvatu in spiunità di u cumportamentu sessuale è l'attivazione neurucalaria in i zoni mesolìmbici induci per i ligne cundiziunati cundiziunati.

Inseme, queste dati demoninzianu chì l'opioidi endògenu duranti l'invintatu induce a plasticità neurale in VTA dopamine chì anu ne foru critichi per a ricumpensa morfina è a memoria di longu per u cumpurtamentu naturali.

 

I MUVRINI

I cumpurtamentu di ricerchi naturali sò mediate da u sistema mesocorticolimbic (Meisel è Mullins, 2006; Hoebel et al., 2009; Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Young et al., 2011; Blum et al., 2012). I drogi di abusi prufanu alterazione nurale in stu sistema, chì inghjinante cuntribuiscenu à u sviluppu è l'espressione di abuso di sustinuzzu (Hyman et al., 2006; Nestler, 2012). Avemu prima decisa chì l'esercitu cù u cumpurtamentu naturali, per esempiu, l'espirienza sessuale in ratu masciu, pruvucarà a plasticità neurucalaria in u nucleus accumbens (NAc), cumprese i spines dendriticus aumentati (Pitchers et al., 2010a) è deltaFosB (Pitchers et al., 2013). In u turnu, a plasticità induvatu sessu hè critica per l'effetti di l'espirienza sessuale nantu à l'attrachzione sussegüenti, manifestazione cum'è facilitation d'inizià è esercitu di cumportamentu sessuale (Pitchers et al., 2010b, 2012, 2013). Inoltre, l'esercitu sessuale altera a capacità di rispunsibilità à i psico-stimulanti, inclusa a sensibilizazione di l'attività locomotiva è a recensione più larga (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a, 2013).

A NAc hè una mira di i fiumi di i neurone dopaminérgici in a zona tegmentali ventrali (VTA). VTA dopamine hè attivatu durante l'attrazzu è l'esezzioni sussegwenti à e cundizzioni cundizzioni chì pruspettiva di ricumpensa sessuale (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010a), à u pépuluted opioide endogenous (EOP) -binding à μ-opioid receptors (MORs; Matthews è u tedesco, 1984; Johnson and North, 1992; Klitenick et al., 1992; Ikemoto et al., 1997; Balfour et al., 2004). Hè per quessa, l'esposizione à a cundiziunità ecunòmica predittiva di i cumbattiti sessuale causanu liberazione di EOP è VTA attivazione di cellu di dopamina, chì facilita a motivazione sessuale (Mitchell è Stewart, 1990; Van Furth et al., 1995; Van Furth è van Ree, 1996) è a liberazione di dopamine in NAc (Fiorino et al., 1997).

L'esposizione ripetuta in opiate exogenu causanu cambiunati morphologicu in u VTA (Mazei-Robison et al., 2011; Mazei-Robison è Nestler, 2012), riduzzione di a dimensione soma di i neurons dopamine VTA (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Chu et al., 2007; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011), diminuite di niveddi di proteins di neurofiliatimi (Beitner-Johnson et al., 1992), l'aumentu di l'excitabilità di i cungres dopamini, è u trasportu axoplasmicu ridottu è a produzione di dopamine à a NAc (Beitner-Johnson et al., 1992; Mazei-Robison et al., 2011). Quessi variazioni di i neurone dopamine VTA causanu a toleranza di ricumpensa morfina è sò transitori cumu dissipate in un mesi di l'astinenza di droga (Russo et al., 2007). Hè presente chjaru chì a plasticità in i neuroni dopamine VTA hè unicu à l'azzioni di l'opiate o si sò ancu produzati da u liberatu di EOP durante i comportamentu naturali.

Eccu, pruvemu l'ipotesi chì l'experientia di ricumpensa naturale prupone a neuroplasticità similar a quella di l'opiate, è cusì chì l'opiate converge à un mecanismu di plasticità chì hè criticu per a ricerche naturali è di ricordu di ricordu. Pruvenna per esse l'esplicita sessuale in ratteni masciu reduci u soma di e neurone dopamine VTA via un processe dipennente di l'attività EOP in u VTA. Inoltre chì analizeghja l'alterazione induve induce EOP in VTA da i neuroni sò assuciati cun u rinfurzà u cumpurtamentu naturali è à l'attribuazione di salience d'incentive à i ligne assuciati cù a rereva naturali, mentre chì causanu toleranza cruciera à a rimorra morfina.

Materiale è Metodi

animali

I tarritorii masculili Sprague-Dawley (200-225 g) sò stati uttene da u fiumu Charles è allughjatu in parechji stanzi ligati artificiale in un centru di lumetta / oscura in tutti l'esperimenti (apagghite à 12: 10 AM salvu l'esperimentu di tolerenza di morfina , luci fora in 00: 5 PM). Alimentazione è acqua eranu dispunibili ad libitum eccittuatu durante i prucessi di compulsione. E stimulatori femminili eranu ovarictomizzati è impiagnati sottucattaniamente cù 5% 17-β-estradiol benzoate capsule SILASTIC (1.98 mm dipenditu internu, 0.5 cm di durata, Dow Corning). Injections of progesterone (subcutaneous, 500 μg in 0.1 ml d'oliu di sesame) sò stati amministrati 3-6 h prima di pruvucà a ricivenza sessuale. Tutti i procedimi eranu appruvati da l'Università di l'Ontario occidentali è à l'Università di Michigan Cumigliu di l'animali, è conforme à u Cunsigliu Canale di i Cunsiglii Veterinari è l'Istituti Naziunali di Salute chì participanu l'animali vertebrati in a ricerca.

U tempu di VTA dopamine sò cambiate a grandària di soma

Sessioni di cating di ghjornu.

Per studià u cursu di i cambiamenti in dopamine neurone soma in u VTA, anu studiatu e vignaghjoli attaccati in 1, 7 o 31 d (n = 5-8 per gruppu) dopu à l'ultimu ghjornu d'attualità (sperienata) o manipulazione (ingenu). Gruppi spirimintatu sessualmenti foru accuppettuti per u cumpurtamentu sessuale durante a sestazioni finale, è ancu un numaru chianu di ejaculations supra e cinque sizzioni (meditare di 5 per ogni gruppu), è ùn diferendu micca in ogni paràmetru di u cumpurtamentu sessuale.

Attenti di cungressu.

Oghje raggruppai nucu èranu attribuiti à unu di dui cundizioni esperimenti: inghjulamenti sessualmente o esprimmi sessualmente. Annulati in modu sensu anu permessu à aghju parechji volte nant'à i posti consecutivi cù femine receptive in ghjesgi di teste rectangulare (60 × 45 × 50 cm) finu à a visualizazione di l'ejaculazione o à u 1 h (quellu chì hè stata prima). CAGNI sò stati purificati cù solu solu di 70% di etanolu è i beddi frischi si aghjusta trà e sessione di acrobata. U cumpurtamentu sessuale hè stata realizata duranti a fasgula scura (2-6 h dopu l'iniziu di u scuru). Solu l'animali chì anaculatu duranti almenu quattru da e cinque sessi di cunfurmazioni eranu cunsiderati spiunata sessualmente è include in esperimenti. Tutte e sessi in seguimentu sò osservati è u cuntenutu sessuale hè statu registratu. U numaru di muntosi (M) intromessi (IM), muntatu latenza (ML; u tempu da l'intruduzioni di a femmina à a prima muntagna), latenza di intromissionu (IL; u tempu da l'intruduzione di a femmina a prima intromission), è latenza d'eculazione (EL; tempu da a prima intromissioni à l'ebacultura) eranu recordati (Agmo, 1997). I animali di vive ci sò stati nant'à una casta di teste nìvule per 1 h in concurrencia cù i masci sessualmente anu stagnant in a stessa stanza, affinch'elli anu sposti à l'odori alchimani distanti è livelli simili di disturbazione è novità ambientale cum'è i masci.

Immunofluorescenza etichettatura.

L'animali sò anestetizzati profundamente cù pentobarbitate di sodium (270 mg / kg, ip) è intruversali perfusedie cù 50 ml di 0.9% saline, seguitatu da 500 ml di 4% performaldehyde in 0.1 m sodium phosphate buffer (PB). U cervellu sò stati eliminati è affissati per a 1 à a temperatura di l'ambienti (RT) in u listissimu pusitivu, è dappellule in a sucetà di 20% e 0.01% sodium azide in 0.1 m PB per almacenà in 4 ° C. E sezzioni coronali eranu chjappu in 35 μm in un microtome glaciale (H400R, Microm) è erani colapiuti in quattru seri paralleli in a solu crioprotta ctante (30% saccharosa, 30% etilenglicole in 0.1 m PB) imbastatu dopu in 20 ° C. Tutte e incubazioni sò stati realizati à RT cun agitazioni assicurata è copie cù 0.1 m PBS, pH 7.35, entre incubatori. Sezione eranu sposti à 1% H2O2 per 10 min per distrugge perogsidasi endogeni, è imblocata per 1 h in a solu incubazioni (PBS +: PBS cuntenente 0.4% Triton X-100; Sigma-Aldrich) è 0.1% bovine serum albumin (Jackson Immuno Research Laboratories). In seguente, sezzi incubated overnight at RT in a tyrosine hydroxylase (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). Dopu a incubazioni di l'anticorpo primu, i sezzioni eranu incubati in AlexaFluor 555-conjugati caprettu d'anticulare (1: 100; Invitrogen, Eugene, OR) per 30 min. Infine, sezzioni erani lavati cù 0.1 m PB, muntatu nantu à Superfrost Plus u slides di coghju, seccu, è copercati cun gelvatol chì cuntene l'agentu antifattante 1,4-diazabiciclo (2,2) ottanu (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich; Lennette, 1978).

Analisi dati: neurone soma size.

L'imaghjini di i neurori currenti (I) in a VTA hè stati presu in 40 × magnification à 3 rostral à livelli caudal (Balfour et al., 2004). Ùn ci anu nisuna differenza detta sottu trà e cellule à e diverse livelli. U tamantu soma di i neurone TH-IR hè analizatu cù ImageJ (Istituti Nazionale di Salute). L'area mediana, perimetru è circunceltità sò stati misurati comu scritti Sklair-Tavron et al. (1996). Un annuali di ecu 25 per animali (cunghjuni tutti i nivimi 3 VTA) hè analizatu è solu e cilesti cun u nucleus claramente visibili. Per ogni animali, a zona mediana, perimetru è a circularità sò stati calculati. Per un'anàlisi statistici anu UOVA hè stata utilizata [fatturi: l'espirienza sessuale (sessu spirimintatu o vive uctua) è u tempu (1, 7, o 31 d)] seguita da post hoc paraguni usando u mettu Holm-Sidak cun un significatu di 0.05.

VTA no dopamine cambia

Biweekly sessi di catture.

Per pruvà se l'esercitu sessuale durante u ghjornu di assicurà di ogni ghjornu hè necessariu per a diminuta in a neurona di TH-IR neurone soma, VTA dopamina neurons d'animali chì anu aghjustatu durante cinqui sessioni di tratti di catturari analizate. I seduti di cattura eranu quantu esse scrittu, ma à u periodu di 2.5 sette. Ancu eranu colunati 7 d dopu l'ultimi affinnati o maniali.

Immunoperoxidase etichettatura.

Inoltre, hè stata pruvata nant'à usu di tècnicu di tinghje sensibilizà cù immunoperoxidase è a deteczione di cromògenu, permettenu ancu a visualizazione di i modi di dimensione TH-IR soma. A perfusión è u prucessu di tissutu era cumportamentu cumu hà scrittu prima. Dopu trattamentu cù 1% H2O2 e PBS +, sezze era incubatu à a tumbera in RT in un polychloral tyrosine hydroxylase (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). Dopu a incubazioni di l'anticorpo primu, i sezzione era incubated con biotin-conjugated goat anti-rabbit IgG (1 h, 1: 500 in PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h, ABC elite; 1: 1 000 in PBS ; Laboratorii di vettori), è di tetrahydrochloride di 3,3'-diaminobenzidine (10 min, 0.02%, DAB; Sigma-Aldrich) rinfurzati cù sulfate níquel in (0.02% in 0.1 m PB) cù perossu di l'idrogenu (0.015%). E sezzioni eranu chjusi in 0.1 m PB per finisce a retazioni è muntatu nantu à u codice Superfrost plus glass slides (Fisher) cù 0.3% gelatina in ddH2O. Dopu a deshidratazzione, tutti i rotizazioni eranu cubiertos da DPX mountant (xylan ftalato di dibutilo; Sigma-Aldrich).

Analisi dati: neurone soma size.

I celluli TH-IR sò stati analizati per area, perimetru è circularità cum'è deskrittu sopra. Inoltre, e cellule TH-IR in substantia nigra (SN), in e stesse sezioni utilizate per l'analisi di e cellule VTA TH-IR, sò state analizate. Finalmente, dopu l'analisi di e cellule VTA è SN TH-IR, i sezzioni eranu cuntrati utilizendu cellule viole è cresyl è non-TH-IR anu analizate utilizendu i stessi metudi cum'è deskrittu sopra. E differenze trà i gruppi naivi è quelli chì sperimentavanu eranu paragunati cù i Studenti di dui filari t prucessi cù u significatu di 0.05.

Effiani di naloxone nantu à a reduczioni di dimensione dopamine induvatu à a sperienza

Per esse se MORs hà fattu un rollu in mudelli di prufessiunale per l'essenza sessuale in dopamine neuron soma grandi, MOR èranu bluccati in u cumportamentu sessuale. A mezzo di l'animali guariscenaru l'espurtazioni sessuale, mentri l'altra mità si trattava ma anu persu essendu nativa libera. Annimali sperimentati in modu sensu sò permessi per aghjunghje in 5 ghjorni consecutivi. À i gruppi di spiunata è inghjuntata, l'animali sò trattati cun l'antagonist nonselective MOR naloxone (10 mg / kg, sc; Sigma-Aldrich, dissoltante in 0.9% salina) o salina 30 min prima di l'intruduzione di a femina (cunperta) o prima di manipulà (ingenu); cusì creazione di quattru gruppi esperimenti: u salinu (Naive Sal), naive naloxone (Naive NLX), naziunale di salina (Sal Exp), è naloxone (NLX Exp. n = 5-8 per gruppu). U trattamentu Naloxone ùn avè micca effetti statistici significativu per qualsiasi parametru di i cumpurtamentu sessuale, nantu à qualsiasi di i 5 d, è i gruppi naloxone è salina-trattu eranu idèntica in l'espurtazioni sessuale. Tutte l'animali anu migliutu per intruduciutu di l'intruduali 7 d dopu l'ultima sessione di acrobata. Securizazione, immunohistochemistry, è analizazione di dati (ANOVA bidiretta; fatturi: l'esercitu sessu è u trattamentu di droga) per u dumminu di dopamine soma eranu fatti cum'è qualificatu supra.

U preferenza di i posti di Morphine

Disinfruitu sperimentale.

esiste, Russo et al. (2007) mostrà a morfina crònica induce a tolleranza à a ricumpensa morfina. Siccomu l'essenza sessuale è a morfina crònica pruducini crescendi simili in tamantu soma di i neurone dopamine in a VTA, a pertinenza funziunale di i cambiamenti morphologichi indubiti sessu sò stati pruvati per a reperazione morfina. Annulati sessualmente e inghjocinose sò stati dividuti in sei gruppi esperimentali distinti (n = 9-13 per gruppu) basatu nantu à u cumpurtamentu sessuale (inghjulazione sessuale o di sperienze) è a dosa di morfina (0.5, 5.0, o 10.0 mg / kg, ip) è stati pruvati per preferenza induve induve induve morfina (CPP).

Morphine-CPP.

A situazione hè stata aduprata 1 d dopu l'ultima sessione di appiccicazione è i gruppi eranu cumpagni per u spettaculu sessuale durante l'ultima sessione di cungressu. U paradigma CPP utilizatu era un pretest, ghjornu di cunfurmazioni è post-test, è l'apparatus hè stata basatu Tenk et al. (2009). In breve, l'apparecchiatura CPP (MED Associates) era custituita da trè camere distinte. Trà ogni sessione, l'apparechju hè statu pulitu bè cù una soluzione di etanolu à 70% per minimizà i segni olfattivi persistenti. Per determinà e preferenze individuali, hè stata effettuata una pretesta durante a quale l'animali anu avutu l'accessu gratuitu à tuttu l'apparatu per 15 min. Cum'è un gruppu, l'animali ùn mostranu micca preferenza significativa per una camera specifica, ma ogni animale individuale avia una leggera preferenza iniziale. I topi chì anu mostratu una preferenza sostanziale per una di e camere (> 200 s di differenza trà u tempu passatu in ognuna di e camere; <5% di l'animali) durante u pretest sò stati esclusi da u studiu. Durante u condizionamentu, a droga hè stata accoppiata à una camera inizialmente preferita o micca preferita aduprendu un paradigma imparziale (Tzschentke, 2007) è l'animali sò stati cunfinati à e cambieti per 30 min. L'animali eranu inghjulati cù salina (ip) in a mattina (9: 00 AM à 12: 00 PM) è si cunfinata in l'attu di a salina (cuntrollu). In ghjornu (1: 00-4: 00 PM), ani ani injected with morphine (ip, 0.5 mg / kg, 5.0 mg / kg o 10.0 mg / kg; sulfate di morfina discu a 0.9% salina, Johnson Matthey) è cunfinati à a càmmara morfina. L'animali eranu subjected to two days. U ghjornu dopu (3 d dopu l'ultimu di ghjornu di cating) un post-test, procedurale idèntica à u pretest, hè statu purtatu. Per un'anàlisi statistici, u tempu spentu in l'aspettatu di u morfine durante u post-testu era paragunatu cù u tempu spentu in a salina cù un'imparaccatura durante u post-test per ravagalli naziunale o anziani in ogni dosa cù una parità t test. p <0.05 hè statu cunsideratu statisticamente significativu. Gruppi di cuntrollu addiziunali di animali sessualmente ingenui è sperimentati anu ricevutu salina in camere sia accoppiate sia in coppie per servire da controlli negativi. Nisuna differenza in u tempu passatu trà camere hè stata rilevata per i dui gruppi.

Effiani di naloxone sistèmica nantu à a facilitation induve a spiegazione di u cumportamentu sessuale

Disinfruitu sperimentale.

L'esplicita sessuale riduceghja in a facilitation of sexual behavior that is maintained for minimum 1 month (Pitchers et al., 2012). Per analisà l'effettu di u muvimentu di MOR in a facilitazione induvatu di a spiunazione di u cumportamentu sessuale, l'animali sperimentati è ricivutu naloxone o salina prima di i cinqui settimane consecutivi (n = 12 cume) cumu se l'hà dettaus supra. Una settimana dopu à l'ultima sessione di cunghjunta, una prova di cunclusu finali hè statu purtatu duranti u quale tutti l'animali anu permessu di maritare finu à l'una eyaculazione o à u 1 h. No naloxone o trattamentu di salina era amministrattu prima di l'affari in u ghjornu testatu finali. Parametri di l'acrobatzimentu foru paragunate per esse se naloxone hà influinatu a facilità induve l'esercitu sessu di facilitation d'accadimentu (u ghjornu 1 vs day 5) o mantenimentu di sta facilitation (u ghjornu 5 vs. test) usendu una ANOVA bidirettia [fatturi: trattamentu (saline versus naloxone ) è ghjornu (ghjornu 1, ghjornu 5 o test)] è metu Holm-Sidak post hoc paraguni. Per tutti e prucessi statistici, p <0.05 hè statu cunsideratu statisticamente significativu.

Esperimenti di cuntrollu supplementu

Naloxone sistèmica nantu à u ghjornu test.

Per vede chì u cumpurtamentu sessuale alteratu in u ghjornu di teste finale ùn hè micca debbutu à l'absenza di naloxone, amministremu naloxone o saline nantu à u ghjornu di teste finale à i animali chì anu stimulatu cù u naloxone mentre ch'elli hanu acquistatu spettazioni sessuale. Specificamenti, tutti i animali pigghenu l'injezione naloxone (10 mg / kg, sc) 30 min prima parfetta di una l'ejaculation durante iornu XUUMX consecutivi. In u ghjornu di testu 5 d dopu, quasi a mezza mità anu ricevenu una iniezione di naloxone (7 mg / kg, n = 7) o salina (n = 6) 30 min prima di introduzione di una femina rimetteva. U cumpurtamentu sessuale hè statu osservatu è registratu. Parametri di l'acrobatzimentu foru paragunate per esse se naloxone hà influinatu a facilità induve l'esercitu sessu di facilitation d'accadimentu (u ghjornu 1 vs day 5) o mantenimentu di sta facilitation (u ghjornu 5 vs. test) usendu una ANOVA bidirettia [fatturi: trattamentu (saline versus naloxone ) è ghjornu (ghjornu 1, ghjornu 5 o test)] è metu Holm-Sidak post hoc paraguni. Per tutti e prucessi statistici, p <5% hè statu cunsideratu statisticamente significativu.

Effiani di naloxone nantu à l'espressione curretta di u cumpurtamentu sexualu facilitatu.

L'effetti di naloxone (10 mg / kg, sc) u trattamentu durante l'accadute hè statu pruvatu à a cumpurtamentu sessuale sussegwente durante u ghjornu di teste finale chì era duvutu solu 1 d dopu l'ultima appuntamentu (salina, n = 5; naloxone, n = 4).

Pretrattamentu naloxone sistèmico.

Per esaminà se tratta ripetuta di naloxone solu pruvucà l'impuru di u cumpurtamentu sessuale 7 d dopu l'ultimi trattamenti, l'animali nattivi sessualmente anu ricivutu cinque naloxone di ghjornu (10 mg / kg, sc) o injettazione di salina in i ghjorni consecutivi prima di una prova d'acrobata 7 d dopu a naloxone finali o iniecta salina. Nta stu ghjornu finali di teste, l'animali ùn anu micca ricevutu ininge. U cumpurtamentu sessuale hè statu osservatu è registratu cum'è se l'anu detta. Parametri di l'acrobatzu foru paragunati trà gruppi cù unpaired t prucessi. Per tutti e prucessi statistici, p <5% hè statu cunsideratu statisticamente significativu.

Naloxone sistèmica è rete sessu.

Una pussibilità per l'effetti attenuanti di naloxone nantu à a visualizazione di u mantenimentu di u cumportu sessuale facilitatu hè chì a naloxone blucca l'effetti gratificanti di u cumpurtamentu sessuale. Per testà sta pussibilità, u paradigma CPP hè statu purtatu per cumpurtamentu sessuale immediatamente dopu naloxone o iniezione salina in masci senza sperienza sessuale previa. A prucedura CPP hè stata simile à a descritta quì sopra per a morfina-CPP, cumprese pretest, ghjorni di cundizione, è post-test.

U cumpurtamentu di u sessu hè stata cù un'immagine in u pricipidamentu iniziale. In una manera contrabbia, ogni animali ani ricivutu una inigüe di naloxone (n = 12) o salina (n = 11) 30 min prima di riceve u accessu à una femina rimetteva. A durazione mediu di a sessione di cunghjunta hè ~13 min. Un minutu dopu l'eyaculazione, l'animali hè stata postu in l'imbiancata par 30 min. À l'altru ghjornu di u ghjornu, l'animali ricevenu una inedizioni di naloxone o salina (quellu chì anu receu in prima), è sò stati nant'à una càmera senza parè per 30 min. Appena, un post-testi hè guidatu, identicu à u pretest. Per definisce preferenza di cambreziu, u tempu spentu in l'imbiancata cù u prughjettu è u post-testu era paragunatu. Per un'anàlisi statistichi, parechji t i testi anu usatu per paragunà i partiti di preferenza è di differenza, è u tempu in un'immagine in a cima di u pretestu è u post-test per determinar si un CPP significativu hè statu furmatu per u cumpurtamentu sessuale. p <0.05 hè statu cunsideratu significativu.

Effiani di intra-VTA naloxone in facilitation induve a spiunità di u cumportamentu sessuale

Disinfruitu sperimentale.

Per esse l'accetta di EOP apposta in u VTA, hà rispunsabili di l'effetti di l'alterazione induvati in l'essenza sessuale à i cumpurtamenti sessuale, l'animali hè statu infusione locale di naloxone o salina in a VTA prima di cinque centesimi di preparazione di ogni ghjornu. U paradigmu di u compulianu era simili à l'esperimentu di naloxone sistèmicu. Annimali sperimentati in modu sensu sò permessi per un'attrazioni durante i ghjorni consecutivi 5 finu à una eyaculazione o à 1 h. Quince minuti prima di introducing the female receptive, i rati masci ricivutu infuzzioni bilatali di naloxone (10 μg / μl per hemisferiu; 0.5 μl volume; dissolt in 0.9% salina) o salina (0.5 μl per hemisferu). I microinjections bilaterali sò amministrati a un ranu di flussu di 0.5 μl / min per un intervalu 1 min dopu da un 1 min supplementu cù a cannula di ineducazione in u locu per difusione. A cannula di ineducazione fù rimpiazzata da a cannula furtiva è a tina di polvera. Una settimana dopu à u ghjornu finali di l'attrachju (ghjornu di teste), l'animali eranu una volta à l'ejaculazione senza una infuzione di naloxone o salina. figura 3A scrivi u prugettu spirimintali. L'analisi di u datu hà cunnisciutu cumu chjamatu in l'esperimentu di naloxone sistèmicu.

Cirurgia di Cannulazione.

I rati masci anesthetizzati cun una injezione intraperitoneale (0.1 ml / kg) di ketamina (0.87 mg / ml) è xilazina (0.13 mg / ml), è pusatu in un apparatus stereotaxicu (Kopf Instruments). Cunsules di guida 21-Gauge bilateral (Plastics One) hè ridutta in i buchji di puzzicheghji in u cranu in u core à u VTA à a -4.8 mm AP, ± 0.75 mm ML da bregma è -7.8 mm DV da u cima di u cranu in secunnu Paxinos è Watson (2013). I cannulidi sò stati assurati cù acrilica dentale chì adherite à trè velli pusiti in u cranu. L'animali anu datu un periudu di recuperazione di 2, è anu tramandatu ogni ghjornu per habituation à manipulà è i prucessi di ineziu usatu in i testi di compulsione.

Verificazione di a pusazione Cannula.

A situazione di i cannulas hè stata studiata cù TH-immunizazione per a cunfirmà l'VTA hè accunciatu. Solu l'animali cù l'ippustienti adattati sò stati cumpresi in analizazione (taglioli di u gruppu finali: savore dilettatu n = 8; naloxone circondu n = 6). Hè trè animali addiziunanti chì anu presu injections intra-VTA naloxone diretti da u VTA s'agruntanu in un gruppu di injectazione "missed". U gruppu misstu hè stata annunziata solu per sirvà à cuntrolli anatomichi è di Mann-Whitney U Testu hè statu usatu per paragunate l'imaghjenu in u ghjornu di testi finali cù naloxone è i masci.

L'espressione pèrcuri cuntenuti di l'intruduce contextual cue induciata

Disinfruitu sperimentale.

Esposizione à a gaiola in quale l'omu hà acquistatu spirantità di creazione hè statu indicatu per causà a attivazione di MOR in VTA è l'attività neuritali in VTA è NAc (Balfour et al., 2004). Hè per quessa, l'ambienti di appruvamentu serve com una cundizzioni cundizzioni cundificata per una ricumpenza sessuale. L'attuali studiu pruvatu l'attivazione MOR durante a sperimentazione sessuale hè necessariu per a cumbugliera dopu l'attivazione neurucinali induve induve. Naloxone o salina hè stata amministrata sistematicamente (ip) 30 min prima di a piazza in l'arena di acopladori è l'intruduzioni di una femminiliu receptive per apprufittendu (sperienzata), o prima di a manipulazione di cuntrollu chì consistia di a piazza in a cage mannana senza presentazione di a femina (neutrale ambiente; ingenu). Cusì, parechji gruppi esperimenti foru creati: Naive Sal, Naive NLX, Exp Sal, è Exp NLX. Una settimana dopu a sessione finali, a mità l'animali di ogni gruppu sò stati esposti à l'armatura catturanti (Malev Exp: cundizi eccessiali cundiziunati) o manichi di cage (maius infittivi): l'altra parte ùn era micca espunutu qualsiasi pezzi è invece permaneceu in e caserdi di casa (per stabilisce l'espressione basica pERK). Stu paradigmu sperimentali pruduciutu gruppi 8: Naive Sal-No Cue, Naive Sal + Cue, Naive NLX-No Cue, Naive NLX + Cue, Exp Sal-No Cue, Exp Sal ​​+ Cue, Exp NLX-No Cue, Exp NLX + Cue (n = 4 culu solu Na Naive NLX-No Cue, n = 3). L'animali eranu infatti 10-15 min dopu a cue exposure. L'animali di cuntrollu anu sdirmatu da e so ghjagni di l'omi è anu persu.

Immunohistochemistry.

Securificazione è immunohistochemistry sò stati cumandati cumu se l'anu detta. Quì, avemu usatu un anticutu policlonale cunello di p42 è p44 MAP Kinases ERK1 e ERK2 (pERK; 1: 4 000; Cell Signaling Technology). L'anticurume primariu hè stata largamente carattarizata in a literatura (Roux è Blenis, 2004; Murphy è Blenis, 2006; Frohmader et al., 2010b). Inoltre, l'omissioni di l'anticorpo primu impeditu ogni immunoreactività è l'analizazione Western blot di u centru di u cerebralu di rattore revelò dui bandi à i pesi molekulari apprufenati.

Analisi di dati.

I cacciaturi di pERK-immunoreactivi (-IR) eranu numerati in una quantità di regione cerebrale cù una camera lucida drawing tube attache à una Leica Microscope DMRD: NAc [core (C) è cunceccia (S); 400 × 600 μm; cortex prefrontal medial; mPFC; a cingulate di l'area (ACA); prelimbic cortex (PL); corral infralimbic (IL); 600 × 800 μm à ogni], caudate-putamen (CP; 800 × 800 μm) è amizighja basolateral (BLA; 900 × 1200 μm; Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b; Pitchers et al., 2010b). Dui rotulazioni eranu numerati per regione cerebrale è numeri di celluli in l'arburiche standardi di analisi sò stati calculati com'è numeri di cèl·lula per mm2. I dui cunti anu cuntrolata per animali per u calculu di u gruppu. Mediechi di u gruppu in i gruppi di spiunata vivu o inghjùligliu avianu paragunatu cù ANOVA bidiretti [fatturi: trattamenti di droga (NLX o Sal) è cue (cue o no cue)] seguitatu da post hoc paraguni chì utilizanu l'Holm-Sidak o a Mann-Whitney solu pruvede sia apprupriti cù un livellu di significanza di p <0.05. In a cunchiglia NAc di animali sperimentati sessualmente, ci era una forte tendenza versu a significazione di i fattori è cusì, sò stati fatti paragoni in coppia per paragunà solu gruppi salini (Sal-No Cue) è saline cue (Sal + Cue).

Images.

L'imaghjini digitale sò stati captuinati cù una camera CCD (Macrofire, Optronics) attache à una Leica Microscope (DM5000B) cù cunfigurazione fissi. L'imàgine era impurtatu in u software Adobe Photoshop 9.0. L'imàgine ùn anu micca cambiatu in ogni modu, fora di l'aghjurnamentu di luminosu è u cuntrastu.

Risposte alla lingua

I cambiassi in i vitture in i VAT dopamina

L'esplicita sessuale hè stata a diminuzione in VTA dopamine soma size (Fig. 1A-C). Esperia sessualmente reducidiu l'area limitata è u perimetru di u soma di i VTA TH-IR (spazii: F(1,31) = 23.068, p <0.001; perimetru, F(1,31) = 18.225, p <0.001). Ci era ancu un principale effettu significativu di u tempu (area: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; perimetru, F(2,31) = 4.389, p = 0.021) è una interazzione significante trà l'esperimentu è u tempu (zona: F(2,31) = 5.284, p = 0.011; perimetru, F(2,31) = 4.347, p = 0.022). I parulogghi parenu dimustrava chì l'area è u perimetru di e cungresi TH-IR anududu ridduceddu in quantità di 1 è 7 d dopu l'ultimu ghjornu di cumpurtamentu sessuale in animali verificatu di veramente in cuntrastu cù cuntenuti inghjulinu sessuale [Fig. 1B, area: p = 0.002 (1 d), p <0.001 (7 d); C, perimetru: p = 0.009 (1 d), p <0.001 (7 d)]. L'effettu di u comportamentu sessuale si dissipò quandu hè seguitu da u periodu di astinenza di ricumpensa cume a dimensione soma di i neuroni TH-IR hà tornatu à a linea di base 31 d dopu l'ultima sessione di accoppiamento (Fig. 1B, area: p = 0.798; C, perimetru: p = 0.785). L'alterazione induve e prufessione sessale ùn anu micca detecatu in circunceltità in quellu di i punti di u tempu (Fig. 1D). VTA dopamine soma in u minimu di sommazione ùn era micca dipenditu in ogni ghjornu di cating sessions, chì l'experientu di cattura à cinque settimane di sesioni catturanti pruduci ancu un VTA dopamine soma size (Fig. 2A,B, E-H, area: p = 0.004; perimetru: p <0.001). In cuntrastu, l'esperienza sessuale ùn hà micca influenzatu a dimensione di soma TH-IR in a sostanza nigra (Fig. 2C, I-J, area: p = 0.13; perimetru: p = 0.16) nè a dimensione soma altera in VTA vicinu non-TH-IR neurons (Fig. 2D, E-H, area: p = 0.46; perimetru: p = 0.45).

Figura 1. 

L'endògenu di soma induced soppressione opioide cambia di i neurons dopamine VTA. AL'imagine rappresentante di i neuroni dopamine VTA di e animali di vita inghjulazione è di sapè chì anu dimustratu a reduczione in soma size 7 d dopu a sessione finali. Scale bar, 5 μm. A quantitative data chì mostra chì l'esercitu sessuale (Exp, bars nìvule) causò una diminuzione significativa di l'area (B; in μm2) è perimetru (C; in μm) di e dopamina VTA, 1 d (Naive, Exp; n = 6) è 7 d (Naive, n = 5; Exp, n = 6), ma micca 31 d (Naive, n = 6; Exp, n = 8) dopu l'appiccicatu finali, cumparatu cù cuntrolli inghjuliosi sessuale (Naive, bars bianchi). A zona hè ridutta à 84% in i maschili avivanu cumparati cù cuntrolli nuvuli in 1 o 7 d. U perimetru hè ridduciutu à 91.6 è 90% in gruppi sperienzii paragunate cù cuntrollu in 1 è 7 d resp. Ùn ci hè micca effettu nantu à circularità (D). Questa plasticità di cila dopamine in zona (E) è perimetru (F) era impeditu da naloxone (NLX, n = 8), ma micca salina (Sal, n = 7) u trattamentu durante l'attuali, 7 d dopu a sessione finali cù u cuntenutu infettanti sessuale (Sal, n = 5; NLX, n = 6). Dati rapprisentanu media ± SEM; * Indetta a diffarenza significativa in cunfronti cù cuntrolli sessuale ingèninu di u stessu ghjornu (B, C) o paragunatu cù cuntrolli ingiustamenti ingiusamenti trattati in salina è naloxone chì anu tratatu e vitture sessualmente (E, F).

Figura 2. 

L'esplicitu sessuale ùn hà micca diminuitu a soma di dimensione in sustancia nigra dopamine ne neurons o VTA nondopamine neurons. VTA TH-IR neuron soma area (A; in μm2) è perimetru (B; in μm) in uvutu nativu (biancu) è anziani (neri) chì anu acquistatu spirienza attruvatu duie volte per simana, in quantu solu in i ghjorni consecutivi. Substantia nigra TH-IR soma area (C) è VTA non-TH-IR soma area (D) in nausione sessuale (biancu) è anziani (neri). Dati rapprisentanu media ± SEM; * Indetta a diffiferenza significativa in cunfronti cù cuntenuti infirmi sessuale. I representatività di l'imaghjumi TH-IR (marrone) neuroni in VTA di nascita sessuale (E) è sperimentati (F) masciali. G, HUna imagine di magnification superiore di u neurone indicatu da a freccia in E e F rispettivament. Neuroni mannati Nissl sò ammustrati in blu in queste imagine. I imaghji rappresentanti chì mostra i neurone TH-IR in SN di nascita (I) è espertu (J) masciali. Scale bars: E-J, 20 μm.

A riduzioni di dimensioni soma induve a sperienza di u sperma sessu di i neurone dopamine VTA hè dipenditu di l'attivazione di u receptore opioide

A riduzzione di VTA dopamine neuron soma grandària causata per l'espurtazioni sessuale hè stata bluccata da l'antagonist nessetariu MOR naloxone, amministratu before every session session. U trattamentu di Naloxone avia avutu un effettu significativu per l'area (F(1,22) = 4.738, p = 0.041) è tendenu versu un effettu significativu per u perículu (F(1,22) = 2.892, p = 0.052). Una ricerca significativa tra l'esperimentu è u trattamentu di naloxone hè stata trova per l'area (F(1,22) = 5.578, p = 0.027) è perimetru (F(1,22) = 8.167, p = 0.009). I paragrile parolle indusu chì l'esercitu sessuale in i animali trattati di salina anu reduciatu significativamente l'area è u perimetru di VTA dopamine ne neurons 7 d dopu l'ultima sessione d'acrobata cumparatu cù i masci raggruppati in salina (Fig. 1E, area: p = 0.018; F, perimetru: p = 0.007). In contraste, i animali trattati naloxone ùn anu micca diffirenti da i machini innoziati trattati naloxone (Fig. 1E, area: p = 0.483; F, perimetru: p = 0.330). Inoltre, u granu di soma di i animali salini attempu hà dimustratu significativamente cunfruntenu cù l'animali di naloxone in espertu (Fig. 1E, area: p = 0.002; F, perimetru: p = 0.002). Stu effettu di a naloxone era specificu per a spiegazione sessuale, chì u trattamentu naloxone ùn solu ùn anu influitu in quantità di soma di a spiunaria di TH-IR in i machini trattati naloxone innoziali in veru cù i cuntrolli di salina (Fig. 1E,F). Inoltre, stu effetti di naloxone nantu à a reducione di dimensione soma induve a sperienza ùn hè micca debbutu à l'effetti di naloxone nantu à u cumportamentu sessuale, cum'è un cumpurtamentu facia micca diffirenti significativu di i machini tratati da naloxone è salina, solu per un tempu più longu per inizià l'affari dopu l'eyaculazione (intervalu d'esaculazione post) in i machini tratati da naloxone durante a prima è a quinta sessione d'acrobata (p = 0.03 è p = 0.004, rispettivament). Tutta l'uttaghjieta di i salotti è naloxone tratta l'uguale durante e cungresu di e cinque sorte.

Esperienza sessuale induce a tolleranza di ricumpensa morfina

L'effetti di l'experientu sessuale nantu à u VTA dopamine soma di l'effettu di l'EOP in u VTA sò simile à quelli rappurtati per l'opiate exogenu (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007). Dunque, hè stata pruvata chì induve a vivezza naturali induvatu VTA dopamine a plasticità di a città tratta a ricumpensa per a morfina di u opiate. In effetti, l'esperta sessuale causò a tolerenza di ricumpensa morfina, simili à l'effetti di opiichi croniali (Russo et al., 2007). I so machini vivenu in modu scontu à sviluppà un CPP per a dosa di morfina 0.5 mg / kg; Mentre chì i machini inghjuliosi sessuale fècenu un CPP per sta dosi, quant'è indicatu per gastru una quantità maiò di u tempu in a càmera di pareta murphine in compara cù a càmera di salina durante u post-test (Fig. 3; p = 0.039). I ragruppati nuclià inghjulinu è sapienti passati una quantità maiori di tempu in a càmera di parezza di morphine in comparatore cù a càmmara salina cù dosi più altimi di morfina: 5.0 mg / kg (Fig. 3; Naïf: p = 0.029; Exp: p = 0.012) è 10.0 mg / kg (Fig. 3; Naïf: p <0.001; Exp: p = 0.002).

Figura 3. 

L'effetti di a spiegazione sessuale nantu à ricumpensa morfina. U tempu passatu in saline- (Sal) o morfina-parechjata (Mor; 0.5, 5 o 10 mg / kg pisu di corpu), càmera durante u post-test in nausively sessuale (Naive, n = 10-13) o sperienziatu (Exp, n = 9-13) masciali. Data presentata cum'è media ± SEM; * Indetta a diffarenza significante in cunparazione cù Sal-parità di a càmera di i stessi animali. NS, Nisun significatu.

A facilitazione induvata in spazii di sperimentazione di u cumportamentu di secundariu depende di l'attivazione di u receptore opioid

I trovi in ​​a so dimustra chì l'EOP attuali in a VTA durante a 5 alimenti di curtametrazioni curretta causanu a plasticità di i neuroni dopamine VTA chì hè simili à l'effetti di a morfina crònica o l'eroina di l'autuditazione (Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). L'ipidemia rivoluziona chì VTA dopamine hè una critica sensu di dimensione saria per recompensà l'apparenza è specifiche per a facilitation induve a sperimentazione di sessu di u cumpurtamentu sessu in termine di motivazione è u performance. Questa hipòtesi hè stata pruvata da u MOR BLASTINI cù naloxone durante l'attitudini è esaminà l'effetti nantu à facilità di i cumportamentu sessuale induce per l'espurtazioni sessuale durante i cinqui ghjorni di assicuranza di ogni ghjornu. Dati sò presentati figura 4 per i primi e quintu sessi d'accordu solu, chì quessi sò i dati chì illustrendu a facilitazione induve l'esperimentu di u cumpurtamentu di procrastu. Inoltre, l'effetti più longu di u trattu di naloxone duranti i sessi d'acrobatzimentu sò pruvati à u mantenimentu di a facilitazione induvatu in spiunità di u cumpurtamentu attachete, durante una prova di cungressu finali 1 simana dopu. figura 4A mostra u prugettu spirimintali. Ci hè ancu un significatu principalu di a cumpagnia di sessione nantu à tutti i paràmetri di cumpurtamentu sessuale (cumunità di latenza: F(2,55) = 11.286, p <0.001; latenza d'intromissione: F(2,55) = 8.767, p <0.001; latenza di eiaculazione: F(2,55) = 10.368, p <0.001) è trattamentu naloxone nantu à latenzi da muntà (F(1,55) = 6.585, p = 0.013) è intromission (F(1,55) = 7.863, p = 0.007). I paragunii pirsunanti dimustrò chì u trattamentu naloxone hà influinzatu a cumpurtamentu sessuale durante a prima sessione di acrobatzimentu perchè l'animali di naloxone anu longuamente longhi più longu à a prima muntagna (p = 0.002) è intromission (p = 0.002) cumparatu cù cuntrolli di salina in u primu ghjornu d'attuale. Stu effettu di naloxone in u cumportamentu sessuale iniziale hè statu diminuitu da a scenza sexuale è micca osservatu durante qualsiasi di e sessioni successivi (Table 1). Inoltre, l'amministrazione di naloxone prima di ogni quarantele di sesentimenti ùn impediscenu a facilità iniziale di u cumpurtamentu sessuale cù l'esperitatu sessuale. A cunsistenti cù l'effetti riflettoriali di l'espirienza sessuale, i masci tratti à salina vìvidenu dimenzje di latenza à muntagna (Fig. 4B; p = 0.032) intromission (Fig. 4C; p = 0.033) è l'ejaculazione (Fig. 4D; p <0.001) durante a quinta sessione di accoppiamentu paragunatu cù a prima sessione di accoppiamento, chì hà indicatu facilitazione di u comportamentu sessuale. Similmente, i masci trattati cù naloxone mostranu latenze significativamente più brevi da muntà (Fig. 4B; p <0.001), intromissione (Fig. 4C; p <0.001), è eiaculazione (Fig. 4D; p = 0.017) nantu à a quinta parti di u primu ghjornu. Inoltre, i machini tratati da naloxone ùn anu micca diffirenti da i cuntrolli di salina in quellu di e latenzius durante a quinta sessione d'acrobata.

Figura 4. 

L'opioids endogeni jucalunu un rol crítico in a facilitation induve a spiunità di u cumpurtamentu sessuale. AU prugettu sperimentale. B-D, Parametri di cumportamentu sexu per i masci trattati cù salina (Sal, bars bianchi, n = 11) o naloxone (NLX; bars, n = 12) cù amministrazione sistimica. Dati sviutti sò latenza à muntagna (B; seconde), intromission (C; seconde) è l'ejaculazione (D; seconde) annantu à i ghjorni 1 è 5 di quattru ghjorni consecutivi di l'acrobata. Inoltre, i dati sanu per a prova di ultimazione finale, 7 d dopu a quinta sessione di aceddu. A data hè prisentata cum'è «SEM»; + Indetta a diferenza significativa entre i ghjorni 1 è 5 in u trattamentu; * Indetta a distinga significante entre u ghjornu di teste è u ghjornu 5 in u trattamentu; # indica una distinga significativa entre naloxone è i gruppi salini in u ghjornu.

Visualizza stu tavulinu: 

Table 1. 

A amministrazione di Naloxone hà avutu prima à l'apparechjamentu latenzii à a muntagna è l'intromissionu solu u primu ghjornu di cunghjuntura

A cuntrastu, u trattamentu di naloxone durante a sperimentazione sessuale hà sfrattatu u mantenimentu di a facilitation induve a spirienza di u cumpurtamentu sessuale nantu à u ghjornu di teste finale. U ghjornu di teste hè statu purtatu 7 d dopu a sestazioni finali in l'absenza di una naloxone injection. E cumpagnie di a cumpagnia trattata da Saline versione l'esperta esperta induve a facilitation of sexual behavior. Specificamenti, latenzii à muntari, intromissioni è l'ejaculazione ùn eranu micca diffirenzii trà a quinta sessione d'acrobata è u ghjornu testatu finali (Fig. 4B-D). In quandu, i masti trattati da naloxone amenu dimustratu significativu in latenzii à muntagna (Fig. 4B; p = 0.033), intromission (Fig. 4C; p = 0.036) è l'ejaculazione (Fig. 4D; p = 0.049) nantu à u ghjornu testatu cù a quinta sessione di fundazione. Inoltre, annantu à u ghjornu di testi l'animali di naloxone anu truvatu per esse significativamente più lentu ca i masci tratti à salina cum'è indicatu per latenzi più longu à muntagna (Fig. 4B; p = 0.017) è intromission (Fig. 4C; p = 0.043). Cusì, u trattamentu di naloxone ubligatu u mantenimentu, ma micca u principiu iniziale, u sviluppu di a facilitation induve a spiunità di u cumportamentu sessuale. Sti bisogni indicanete un rollu criticu per u VPP dopamina EOP induve a plasticità di a neurone nantu à l'espressione longu di rinfurzà u cumpurtamentu naturali.

Diversi esperimenti di cuntrolli supplementu foru detti per a determinazione chì l'effetti di ubligatoriu di u receptore d'opioidi in a perdita di rinfurzà u cuntenutu sessuale hè statu indipindentu da una mancanza di l'amministrazione naloxone nantu à u ghjornu di teste finale (Fig. 5A,B), eranu specifiche per a pèrdita di longu tempu, ma micca di mantene di corta durazione di facilitation (Fig. 5E,F), ùn eranu micca causati da esse di ogni ghjornu à naloxone solu (Fig. 5C,D), è ùn anu micca causatu da una perdita di ricumpinsioni sessuale in i machini tratati da naloxone (Fig. 5G,H). Prima, per affirmà chì u cumpurtamentu sessuale alteratu in a prufilma finali ùn hè micca debbutu à l'assaig de naloxone, a naloxone o a salina hè stata amministata in u ghjornu di teste finale à l'animali chì anu accattatu cù uparatu cù naloxone mentre ch'elli hanu acquistatu spettazza sessuale (Fig. 5A). Ci era ancu un effettu principale impurtante di u ghjornu di furnitu in latenzii per muntagna (Fig. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) è intromission (Table 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048). Ùn ci hè nisun'luvete principalu d'accordu ghjornu nantu à latenza à l'ejaculazione (Table 2; F(2,27) = 2.388, p = 0.109) Simuli à scritti più amichi, u trattamentu di naloxone durante a catturari ùn anu influenza micca à a facilità di u cumpurtamentu sessuale duranti i primi sessi d'assaudi sessuale iniziale. Tutti i gruppi (gruppi trattati cun saline è naloxone cuncernati da u trattamentu assicuratu durante a prova di cungressu finali), dimòniu ricivutu naloxone durante l'accadimentu) dimustrò facilitatu u cumpurtamentu sessuale in u ghjornu 5 cu paragunatu cù u ghjornu 1 è mostranu latenzii più lighjerii sinu à prima muntagna (Fig. 5B; salina: p = 0.033; naloxone: p = 0.014) è intromission (Table 2; salina: p = 0.034; naloxone: p = 0.026). L'animali chì anu ricivutu naloxone o salina nantu à u ghjornu di teste finale di appughjatu avianu longu latenzi di muntagna (Fig. 5B; salina: p = 0.018; naloxone: p = 0.029) è intromission (Table 2; salina: p = 0.019; naloxone: p = 0.020) cunfruntatu cù u quintu ghjornu d'accordu. Dunque, l'amministrazione di naloxone o salina in u ghjornu di teste immediatamenti prima di l'acrobatzimentu ùn hà micca influenzatu l'effettu di u trattamentu di naloxone durante i sughjetti di esperimentu sessuale è l'atenuazzione di facilitazione longa di u cumportamentu sessuale era identica à quella mostra in animali chì ùn anu micca ricevutu ineptea annantu à u ghjornu testi finali (Fig. 4).

Figura 5. 

L'opioids endogeni sò impurtanti in l'espressione longu di a facilitazione induvatu in spiunità di u cumportamentu sessuale. APruvisione sperimentali per l'esperimentu à l'effettu di u trattamentu NLX in u ghjornu testatu. B, A latenza di monte in ghjorni 1 è 5 di cinqui ghjorni consecutivi d'attrachju è u ghjornu di teste finale (Test) seguente di salina (grisa) o naloxone (nìvuru) di injectu. Dati rapprisentanu media ± SEM. * Indetta a diferenza significativa entre u ghjornu 1 è u ghjornu 5 in u trattamentu. # indica una distingenza significativa entre u ghjornu Testu è u ghjornu 5 in u trattamentu. CU prugettu esperimentu per u prucedimentu di pruvà l'effettu di u pre-trattamentu di naloxone solu senza a spiegazione sessuale nantu à u cumpurtamentu. D, Latenza di monte in u ghjornu di teste finale, 7 ghjorni dopu 5 ghjorni di l'insinazione salina o naloxone in l'absenza di cating. Dati rapprisentanu media ± SEM. EU prugettu esperimentu per un prucessu per pruvà si u trattamentu di naloxone hàffuttu a visualizazione per curta mumentu di u cumpurtamentu sexualu facilitatu in animali verificatu di vita. F, U latenza di monte u ghjornu 1 è u ghjornu 5 di cinque ghjorni consecutivi d'attuali è u ghjornu di teste finale, 1 ghjornu dopu ghjornu 5 in presenza di salina (grisa) o naloxone (nìvuru) di injectazione. Dati rapprisentanu media ± SEM. * Indetta a diferenza significativa entre u ghjornu 1 è u ghjornu 5 in u trattamentu. GU prugettu esperimentali per u prucedimentu per pruvà si u trattamentu di naloxone impedì l'effetti riducendu di u cumpurtamentu sessuale. HU tempu passatu in a catedra di parechje (in sicondi) durante u prussiviu (biancu) è u post-test (nìuru) per l'animali chì ricevenu alcuna naloxone o salina prima di stammu. Dati rapprisentanu media ± SEM; * Indetta a diffarenza significativa in cunparazione cù u cingrattu.

Visualizza stu tavulinu: 

Table 2. 

I dati fugliati sò latenzii à l'intromissioni è l'ejaculazione (seconde) da l'esperimenti di cuntrollu realizati per stabilisce chì l'effetti di ubligatori MOR à a perdita di rinfurzazioni longu di u cumpurtamentu sessuale si sò indipindenti da una mancanza di l'amministrazione naloxone nantu à u ghjornu di prova final

Per esse chjamatu trattamentu di naloxone in parechji cù l'esercitu sessuale è micca ripetutu à naloxone per se chì causava indebulitu di u cumpurtamentu sessuale 7 d dopu l'ultimi trattamenti, l'animali di ravvivà sessuale anu recebutu elli di cincazione di naloxone o injettazione di salina prima di una prova finalità di cunghjettu 7 d (dopuFig. 5C). Nisuna differenza significativa hè stata detta per ogni paràmetu d'appuntamentu cù i gruppi prununati in saline è naloxone (Fig. 5D; muntatu latenza; latenza di intromissionu: salina 139.7 ± 40.3 vs naloxone 121.83 ± 42.55; latenza d'ejaculazione: salina 887.9 ± 70.0 vs naloxone 1050.8 ± 327.31). Sò risultati ponenu chì naloxone solu ùn hè micca bè per alterari u cumpurtamentu sessuale sussegwente, simili à a mancanza d'effetti di naloxone solu in VTA dopamine neuron plasticity.

L'intesessi chì u trattamentu di naloxone durante l'acquistitu di l'espurtazioni sessuale disrupte l'espressione longu di a facilitazione di u sessu induve a facilitation of sexual conduct. Per pruvà sta dumanda, l'effetti di u trattamentu di naloxone durante l'attuali anu pruvatu à a cumpurtamentu sessuale sussegwente durante una prova di acrobatoriu finali, chì era duvutu solu 1 d dopu l'ultima appuntamentu (disignu experimental; Fig. 5E). Ci era ancu un primu effettu principale di l'incàregu di u monte (Fig. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) è latenzie di intromissione (Table 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001). Ùn ci era micca un effettu principale significativu di u ghjornu nantu à a latenza di eiaculazione (Table 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070). Hè cum'è scrittu quì sopratuttu, tutti i machini (invece i tratti di salina o naloxone) amparanu facilitazione di u cumpurtamentu sessuale duranti i cinqui sessi d'esercitu sessuale indirmati da latenzii più significati à muntagna (Fig. 5F; salina: p = 0.002; naloxone: p = 0.018) è intromission (Table 2; salina: p = 0.006; naloxone: p = 0.009) u ghjornu 5 hà cumparatu cù u ghjornu 1. In più, u facilitate facilitatu u cumpurtamentu sessuale hè statu dimustratu nantu à u ghjornu testatu cù u ghjornu 1 indirmatu da latenzi perdurà più veloce in muntagna (Fig. 5F; salina: p = 0.001; naloxone: p = 0.020) è intromission (Table 2; salina: p = 0.004; naloxone: p = 0.009). Hè più impurtante, u trattamentu di naloxone durante l'acrobata ùn anu influenza nè l'uperazione induve induve l'esercitu sessu in a cumpurtamentu sessuale quandu pruvucatu 1 d secondu l'espirienza sessuale, indipindente di trattamentu naloxone nantu à stu ghjornu finali di prova.

Finalmente, avemu testatu a pussibilità chì l'effetti attenuanti di naloxone nantu à l'espressione di u longu di cumportamentu sessuale facilitatu hè dovutu à un effettu di blocco di naloxone nantu à e proprietà gratificanti di u cumpurtamentu sessuale. Tuttavia, a naloxone amministrata immediatamente prima di l'accoppiamento ùn hà micca alteratu a furmazione di CPP per l'accoppiamento (Fig. 5G), chì suggerenu chì u trattamentu naloxone ùn hà micca cambiatu a ricumpenità sessuale. I tarritorii tratti di salina è naloxone furmanu un CPP significativu per u cumpurtamentu sessuale quant'è indicatu da u tempu addivatu in u spazio paragunatu sessu (Fig. 5H; salina: p = 0.038; naloxone: p = 0.002) durante u post-test in quantità cù u prettante. Per quessa, naloxone ùn sia micca esercitu u so effetti dolenu nantu à u mantenimentu di u cumpurtamentu favuritu facilitatu impediscendu a remunerazione assuciata à u cumpurtamentu sessuale.

A facilitation of sexual behavior depends on EOP action in the VTA

Per cunfirmà chì EOP attu spécifique in a VTA per induce facilità longu di u cumpurtamentu sessuale, u sperimentale spiunalizate nant'à u figura 3A era ripetitu cù infuzioni intra-VTA naloxone in quantu chì injections sistèmi. I risultati eranu idèntica à l'amministrazione sistimica scritta prima. Ci era ancu un primu effettu principale di l'affari di ghjornu in tutti i paràmetri di cumpurtamentu sessu (Fig. 6A, attenti à latenza: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, latenza di intromissionu: F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, latenza di l'ejaculazione: F(2,33) = 5.309, p = 0.010) è u trattamentu intra-VTA naloxone in latenzii per muntagna (F(1,33) = 7.345, p = 0.011) è intromission (F(1,33) = 6.126, p = 0.019). Intra-VTA naloxone ùn impediscenu micca a facilitazione iniziale induve induce a facilità di u cumpurtamentu sessuale durante u 5 d d'accordu, cum'è parechji machini trattati da naloxone a dimostraziu di latenzii à muntagna (Fig. 6A; p = 0.001), intromission (Fig. 6B; p <0.001), è eiaculazione (Fig. 6C; p = 0.001) u ghjornu 5 hà cumparatu cù u ghjornu 1. I machini tratati da Naloxone ùn era micca diffirenti da i machini tratati di salina à u quintu ghjornu di cating in qualchi di latenzii. Intra-VTA trattamentu naloxone, cum'è amministrazione sistimica, hà causatu assai aumentatu (Fig. 6A; p <0.001) è latenzie di intromissione (Fig. 6B; p <0.001) u primu ghjornu di accoppiamentu paragunatu cù i masci trattati salini, chì ùn era micca osservatu durante e sessioni successive di accoppiamento (durante i quali i maschi trattati naloxone è salinu ùn anu micca differitu). Una osservazione inaspettata hè stata chì in questu esperimentu, i masci trattati salini ùn anu micca mostratu facilitazione statisticamente significativa di e latenze di muntagna o di intromissione (cum'è era mostratu in tutti l'esperimenti descritti sopra), è solu a latenza di eiaculazione hè stata corta in u quintu ghjornu paragunatu cù u primu ghjornu (salina: p = 0.001).

Figura 6. 

L'opioidi endògenu in a VTA meditate à a so facilitazione induvatu in spiegazione di u cumpurtamentu sessuale è u so mantenimentu longu. Parametri di cumportamentu sessuale per i masci trattati cù salina (Sal, bars bianchi, n = 8) o NLX (bars neri, n = 6) cù amministrazione intra-VTA. Dati sviutti sò latenza à muntagna (A), intromission (B) è l'ejaculazione (C) nantu à i ghjorni 1 è 5 di quattru ghjorni consecutivi d'accordu. Inoltre, e dati sanu per u ghjornu di teste finale, 7 d dopu ghjornu 5 in l'assenza di l'injezione salina o naloxone. Dati rapprisentanu media ± SEM; + Indetta a diferenza significativa entre i ghjorni 1 è 5 in u trattamentu; * Indetta a distinga significante entre u ghjornu di teste è u ghjornu 5 in u trattamentu; # indica una distinga significativa entre naloxone è Sal gruppi in u ghjornu. Schematic drawing of coronal VTA sections (H, -4.60; I, -5.00; J, -5.25 bregma) indicazione intra-VTA siti d'inzulazione per tutti l'animali in l'Esperimentu 5 (salina; bianco; naloxone, nìvuru; Missed, grisu), utilizendu mudelli di chjassi di Swanson Brain Maps (Swanson, 2004). E Cannulare eranu bilaterais, ma siti di ineziu sò represented unilatamenti per a facilità di presentazione. fr, Fasciculus retroflexus; ML, Lemniscus medial; SN, substantia nigra.

U trattamentu intra-VTA naxolone cuntrastatu u mantenimentu di i cumpurtamenti sexuali facilitati in i masci sessualmenti, simili à l'effetti di la naloxone sistèmica. Specificamenti, nantu à u ghjornu testu finali, i masci trattavani à naloxone anu longu latenzii à muntagna (Fig. 6A; p = 0.011), intromission (Fig. 6B; p = 0.010) è l'ejaculazione (Fig. 6C; p = 0.015) paragunate cù a so quinta sessa d'accordu è paragune cù i masci tratti à salina in u ghjornu testatu finali (Fig. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008). A cuntrastu, i animali trattati à salina ùn si eranu diffirenti in latenzii à muntagna è intromissionu tra u ghjornu di testi finali è di u ghjornu 5 d'accordu. Sti effetti eranu specifiche à a partenza di naloxone à a VTA, cum'è masculini cù siti di cannulazione ma avutru ùn dirigenu micca a VTA (Fig. 6D; n = 3) amparatu a facilità longu di u cumportamentu sessualu simili à i cuntrolli trattati cù salina (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 è significativamente diferenzii cunfruntenu cù animali intra-VTA naloxone nantu à u ghjornu di teste finale (ML, IL: p = 0.029; EL: p = 0.0395).

Azione di EOP hè necessaria per l'attivazione neuritale induve cue induciata per cungu sessu

Basatu nantu à i vostri risultati finu à l'ultimu, avemu a propugnazione di l'attivazione di l'EOP in VTA durante l'eserciziunamentu è a VTA sussegwente dopamine quantità di reducimentu di soma sò crìtichi per l'attribuazione di l'incentive salience à stimulanti associati per a ricerchezza è in cunseguenza, u mantenimentu di facilitatu di cumportamentu sessuale. Per pruvà sta ipotesi, l'effetti di ubligatoriu di u repertoriu opioide durante l'accogliu di l'attraimentu à l'attività neuritali induciutu da l'esposizione sussegwenti à e cundizioni contextuale cunnisciutu predictive di rete sessuale (cunti cuntenuti di sessu) analizate. Animali inghjuluziunate sessualmente sò stati ancu esposti à i mediambienti, ma chisti ùn anu micca assuciatu à a prublema di prublema antica, perciò eranu stiutu neutrali. Finalmente, i nivuli di basi pèrcenu sò stati determinati in gruppi di cuntrollu cuntenutivu è sapè chì anu persu in i maghiari di casa è micca espunutu à qualchissia (-No Cue). A cunferma è espansione i risultati previos (Balfour et al., 2004), l'esposizione à i ligne cuntenutiali assuciatu cù a recaugurativu sessu previa anu aumentatu significativamente l'espressione pèrdite in i masci sessualmente in a NAc (Fig. 7) è mPFC (Fig. 8A-C), ma ùn pruvucavanu micca l'attivazione neuronal in u BLA (Fig. 8D) o CPu (micca datu). Ci hè stati effetti principali di l'esposizione cue in NAc core (F(1,12) = 12.1941, p = 0.004), ACA (F(1,12) = 5.541, p = 0.038), è PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041), è in trattamentu naloxone in u core NAc (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), ACA (F(1,12) = 15.242, p = 0.002), è PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019). Ci era una interaczione significativa in u core NAc (F(1,12) = 10.107, p = 0.008), ACA (F(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014) è IL ((F(1,12) = 6.965, p = 0.022). Prima, l'esposizione Cue in catturare intravascularificatu significativamente crescita in animali salate in coperta testate (Sal Sal Cue) cumparati cù cuntrolli chì ùn anu micca espiuvishi à qualchissia, è purtatu da a cage di casa (Exp Sal-No Cue) in NAc core (Fig. 7A; p <0.001), è e sottoregioni mPFC ACA (Fig. 8A; p = 0.001), PL (Fig. 8B; p = 0.003) è IL (Fig. 8C; p = 0.029). A cuntrastu, in l'animali salvatichi trattati in salina, l'esposizione à i precetti cuntenutiali, chì ùn anu micca assuciati cù ricerchi sessuale, ùn ùn inducenu pERK in quellu di i spazii di u funziunamentu (Naive Sal + Cue in compara cù Sal-No Cue ingènenti; Figgi. 7, 8), chì dimustrenu chì l'induczione di pERK hè specifiche à l'esposizione di l'aspittà d'assenza sessuale. Inoltre, l'esercitu sessuale sola ùn hà micca alteratu l'espressione frontiera di pERK in quellu di e regions di u core, perchè ùn ci era micca diffarenzii trà gruppi chì anu stati risultati di e caserli di casa, sia invidata sessualmente o di spirienza, è tratatu cù salina o naloxone.

Figura 7. 

L'attività endova l'opioide hè necessaria per l'activazione neuritale in NAc induzzione da e cundite ecc. Nummari di caghigliu pERK-IR per mm2 in u nucleus accumbens core (A) è cunceculu (B) in ughjustamenti sessuale ingenu (bianco) è anziani (Sp.) ragiuni chì anu pretratatu da NLX sistèmi o salina (Sal) duranti u sessione d'acrobatoriu (Male Exp) o settimana di mani (Male Inive). Li gruppi eranu o esse esposti à i ligne cuntenutiali (Cue), chì eranu ligne assuciati in eculazioni di Expusive è pezzi neutrali in i vignaghjoli inturniati, o presu da e cages di casa (No Cue; indicatu da a manca di Cue-label). A data hè prisentata cum'è «SEM»; * Indetta a diffiferenza significativa cunparazione cù salina-trattazione di i contru contr'à l'articulu (Contatti in Salto-No Cue e Exp Sal-No Cue); # indica diffirenza significativa in cunfratura cù u Cue-exposed CUP exp (Gruppu Exp). I imaghji rappresentanti di i celuli pERK-IR per mm2 in a NAc core di i masci sessualmente viventi cù Sal (C, D) o NLX (E, F) chì eranu o cacciati da a cage di a casa (No Cue, C, E), o esse esposti à i ligame cuntenutiu cume cuntinutu (Cue; D, F). N = 4 ogni gruppu cum'è Naive NLX (No Cue), n = 3. ac, Commissure precedente. Scale bar, 100 μm.

Figura 8. 

L'effetti di naloxone in cating induced cue inducidu spressione in altri regioni di target VTA. Nummari di caghigliu pERK-IR per mm2 in ughjusamenti sessuale ingenu (biancu) è anziani (esp; annantu neri) chì anu pretratatu da NLX sistèmi o salina (Sal) durante e stati d'acrobatzimentu è anu esposti à i cuntenuti di cuntenutu (Cue) o di casa di cage (no cues) in l'ACA (A), PL (B), IL (C) è BLA (D). I dati sò representati media ± SEM; * Indetta a diffiferenza significativa cunparazione cù salina-trattazione di i contru contr'à l'articulu (Contatti in Salto-No Cue e Exp Sal-No Cue); # indica diffirenza significativa in cunfrute cù i testi di Sal cattulatu trattatu in vita (Naive Sal + Cue).

In sustegnu di a nostra ipotesi, u trattamentu di naloxone durante a sperimentazione sessuale significativamente attenuated pERK induzioni per i ligne cundiziunatu di u sessu. L'espressione pERK in questi impiegati cue-exposed (nLX + Cue) ùn anu diffirenti di l'espressione frontiera di pERK in quellu di u gruppu di cuntrollu sessualmente inginutu o di cuntenutu assicuratu da a cage di casa (Naive Sal-No Cue o Naive NLX- No Cue). Inoltre, l'espressione pERK ind'è i machini viventi cue-exposed clo-expuestos (Exp NLX + Cue) era significativamente inferita in compara cù i cue-exposed cue expelled animals (Exp Sal ​​+ Cue) in NAc core (Fig. 7A; p = 0.002) è i subregioni pPF (Fig. 8A, ACA: p <0.001; B, PL: p = 0.002; C, IL: p = 0.015).

In u cunceculu NAc, l'anàlisi biulugica ANOVA ùn cose micca effetti statistici significativu di i fatturi cue esposizione è u trattamentu naloxone. In ogni modu, una paragune paragune chì l'esposizione cue induce pERK in u gruppu spirimintatu di guidaria salina (Exp SAL + Cue) in compara cù u gruppu di cuntrollu inghjenniale Saline (Cue-exposed)Fig. 7B; Naive SAL-No Cue: p = 0.0163).

Articulu discussione

U studiu attuale ponu dettu chì l'EOP in a VTA durante a cumpurtamentu sessuale, un cumpurtamentu naturali di ricumpenza, hà causatu una reducione robusta ma transitiva in u soma di e veto dopamine. A riduzzione in tamantu soma ùn hè micca osservatu in VTA no neurons dopamine, nè in neurone dopamine in u sustancia vicinu vicinu, suggerennu stu cambiamentu hè specificu per i veto dopamine cells. Questa plasticità dopamine VTA hè parechje à quella induce da esporà opiate crònica (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011) è hà causatu toleranza simili à a ricumpensa di u piacevule exogene (morfina). Avemu dimustratu chì a plasticità dopamine VTA hè critica per a longu (mantenimentu) ma micca curretta (evuluzione), rinfurzà u cumportamentu sessuale è attivazione neurale induve cue induvatu (pERK) in VTA di destinazioni: NAc e mPFC. Questi trovii sò indicative di un rolu per a cuntrolli di VTA dopamine in l'espressione longu di l'incentività salience di ricerche prediletti naturali o ricordu memòria.

Hè statu bè documentatu chì l'esperimenti sessuale riducighjate in facilitazioni di a cumpurtamentu sessuale sussegüenti, inclusi l'aghjurnamentu rapidu per a inizià d'accordu è un presentimentu aumentatu (Balfour et al., 2004; Pitchers et al., 2010a,b, 2012). Sta facilitation o rinfurzà u cumpurtamentu cuntinuatu hè mantatu per almenu 28 d dopu a cumpilation (Pitchers et al., 2012). In più, hè statu dimustratu chì u cumpurtamentu sessu è e cundizzioni cundizzioni chì preditorii di a ricumpensa di u sessu causanu l'internalizazione MOR in u VTA è induce l'activazione neunale in tuttu u sistema mesolìmbicu, ancu in VTA (dopamina è nondopamine neurons), NAc, PFC è BLA (Balfour et al., 2004, 2006). Hè crescita stabile VTA dopamina neurone ghjucanu un rollu criticu in l'apprendimentu è l'attribuazione di l'incentive salience di stimuli stimulanti (Berridge è Robinson, 1998; Berridge et al., 2009; Flagel et al., 2011) è sò critichi per a prevenzione di recompensa (Schultz, 2010). L'espansione attuale sviluppa in u nostru sapientu attuale, affirmannu chì a neuroplasticità VTA induve induve a ricumpensa hè critica per queste funzioni è hè dipindenti da l'attivazione MOR da EOP in u VTA. Hè presente scunnisciutu chì EOP hè u ligame Mori chì attrova in a VTA durante u cumpurtamentu sessuale masculinu. Anchi si l'endorfia è l'encefalolin èranu implicati in motivazioni d'incentive per rinforzii alimentarii (Hayward et al., 2002), questu esse stabile per u compule sessuale masculinu. Avemu prima chì e nuroni β-endorfia ùn sò micca attivati ​​durante l'attinuazione, nè ci sò esistenzi in POMC mRNA; cusì sugnu chì l'endorfia pò micca esse l'EOP crìtica in a VTA durante l'acrobata (Davis et al., 2007). Questa plasticità dopamine VTA era essenziale per l'attività neuritali à u mPFC, NAc, è VTA chì seguitanu a sperimentazione sexuale chì pridichendu i pezzi ambientali. Inoltre, a plasticità dopamine VTA hè critica per l'espressione longu di l'iniziazione aumentata è u cumpurtamentu di u cumpurtamentu sessuale. A cuntrastu, a neuroplasticità VTA causata per l'esercitu sessuale ùn hè micca necessariu per a risposta per a risposta per a risposta per u sexu (determinata da CPP) è a facilitazione curretta di a motivazione è u rendiment sexuale (durante l'espirienza sessuale o 1 d dopu)Mehrara è Baum, 1990). Invece, i dati suggerenu chì a neuroplasticità dopamine VTA medie u termu più longu (7 d dapoi l'urtimu sperimentu sessu; Pitchers et al., 2012) spressione di "vugliutu" di a ricumpensa di u sessu è risposti motivati ​​elevati à cumpulottu cues (Miller è Baum, 1987; Berridge è Robinson, 1998).

Anu viventi esercitivi dimustratu una toleranzzioni cruciera à a rete morfina, simile à l'effetti di a rota in corpu, in un altru cumpurtamentu naturali, un effettu bloqueatu cù trattamentu naloxone (Lett et al., 2001, 2002) è decisa à esse dipindenza di a plasticità di cumbattiti dopamine VTA (presentazione currente). Simuli à ricuperà naturali, esposizione ripetutu à l'opiate morfina o l'eroina riducighjate in una reducione transeptima di VTA dopamine soma size (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Inoltre, l'esposizione opiate cù i curti curati di retirazzioni prupone una toleranza di premia, cumu implicatu da altri dosis di droga chì devenu esse cumpressi l'associazioni di premia (Shippenberg et al., 1987; Russo et al., 2007), è pruvéce l'animali autudimi amministrativi à scalate inducazione di droga (Ahmed et al., 2000; Walker et al., 2003). Hè per quessa, EOP è opiate aghjunghjenu nantu à sustrati neuronii cumuni per induce a toleranza di premia durante a retirementu tempu, chì puderanu rifuggià un mecanisimu homeostaticu compensatori per contru l'stimulazione per esse ripetuta (Koob è Le Moal, 2005). A cuntrastu, duranti l'astinenza di u drogu di ipiadi longu, a tolleranza hè cambiatu à una sensibilita à i pruprietà prupone à a droga (Harris è Aston-Jones, 2003; Aston-Jones è Harris, 2004; Harris è Gewirtz, 2004). Curiosamente, a sperimentale sessuale perseguite da un periodu d'abstinenza sessuale di 7-28 d hè stata trovani per causà sensibilizazione intellettuale per una recompensa psicoestimulante (Pitchers et al., 2010a), chì hè dipindientu à l'espurtazioni induve induve induve induve l'espressione deltaFosB è dopamine receptor 1 activation in NAc (Pitchers et al., 2013). Hè per quessa, l'esperienza di ricerchi sessuale pruvene a tolleranza di i piacèvuli simultànea di piacè è a sensibilizazione di piacumu stimulanti, ma ùn hè sempre un pezzu di stinzione sessuale più larga nantu à a tolleranza di ricumpensa morfina. Pettendu chì questi effetti opposti à a ricumpenza di droga pò esse mediate da e diverse forme di plasticità neurale in e diverse zoni di u sistema mesolìmbicu: l'action VTA EOP è a plasticità di dopamine mediate a toleranza di ricadie opiate (stu studiu coru), mentri NA NA deltaFosB espressioni cuntrolla sensibilizazione psikostimulante (Pitchers et al., 2013). Tutti dui acontecementi ponu cuntribuiscenu à l'escale di droga (Ahmed è Koob, 1998, 1999; Ahmed et al., 2000, 2002, 2003; Walker et al., 2003).

I miccanismi molekulari chì ePOP in influenzà i neurone dopamine VTA durante a cumpurtamentu naturali di ricerdia ùn sianu desconoce. A via IRS2-Akt-mTORC2 hè un grande mediatore di diminuità di soma in u VTA causatu da a morfina ripetuta (Jaworski et al., 2005; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). L'amministrazione di morfina repetida induciuta cambiamenti in u grandu di e neurone dopamine in u VTA pò esse impeditu da infusions intra-VTA di u neurotrofiche stimulatu di u cirurgiu (BDNF; Sklair-Tavron è Nestler, 1995). BDNF attiveghja sta via via TrkB signalling (Russo et al., 2007), a kinase di receptor cù una alta affinity per BDNF è parte di u viaghju IRS2-Akt (Seroogia è Gall, 1993; Numan è Seroogia, 1999), è esprimenu nantu à dopamine è in i neuroni GABA in u VTA. A rivoltazione di i parechji cumpunenti di u travagliu IRS2-Akt chì utilizava a tecnulugia di trasfurmazione di geniu virali simule l'effetti di l'esposizione opia cronica. Inoltre, l'effetti di l'esposizione opiate pò esse salvati da rincolatore stu viaghju di a signura (Russo et al., 2007) è sottuspresioni di un cumpunenti di mTORC2 impediscenu a reducione di VPP dopamine soma inducida per morfina (Mazei-Robison et al., 2011). Per quessa, u travagliu precu di studià l'effetti di opiate crunulifichi nantu à u VTA dopamine soma di u grandu diminuu diminudu chì a downregulation induvatu in morfine di u viaghju IRS2-Akt-mTOR hè abbundante è necessariu per questu effettue (Mazei-Robison è Nestler, 2012). Cusì hè tentativu per spicchera chì l'effetti di l'esperimentu sessuale nantu à a neuroplasticità dopamine di VTA sò mediatizzati da BDNF è a via IRS2-Akt-mTORC2.

In cunclusioni, l'attuali studiu hà dimustratu chì a neuroplasticità VTA hè causata per l'esperienza cù u cumpurtamentu naturali ricuperazione, in particulare per ripetuta riducazzioni sessuale masculina. Specificamenti, EOP attuali in a VTA à riduce a soma di dopamine, chì hè una hipotesi di esse assuciata cù l'excitabilità neurale aumentata è menu dopamina risultatu in un sistema ipodopaminique, è altereghja u sistema mesolìmbicu chì funziona in risposta à quantità chì sò predictive di ricerdu sessuale. Inoltre, a neuroplasticità VTA hè critica per a motivazione d'incentive è ricuperazione in memoria, ma micca per l'impattu di l'impurtanti ecunomica di u cumportamentu sessuale. Infine, a neuroplasticità VTA causata da a cumpurtamentu naturali di ricerche per un tempu curatu di l'astinenza rivinuta influenza a rimessa opiate è ponu influenzà a vulnerabilità à u sviluppu di l'addiction di droga.

Footnotes

  • Received January 12, 2014.
  • A ricuperazione ricevutu u ghjornu 17, 2014.
  • Accettate Mai 20, 2014.

  • Sta ricerca hè stata sustinutu da i finanzii di l'Institutu Canadese di Salute di Ricerca à LMC è à u Cigliu di Scienze Naturale è di Enigmai di Ricerca à u KKP

  • I autori di dichjaranu micca interessi finanziari oghjinchi.

  • A Correspondenza deve esse diretta à Dr Lique M. Coolen, Università di Mississippi Medical Center, Dipartimentu di Fisiulugia è Biofisica, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216-4505. [email prutettu]

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