L'Ammea di Methaphetamine attuali nantu à i sottupulazioni di i neuroni chì regulanu u cumpurtamentu sessuale in i rossi masci (2010)

Neuroscience. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Wise RA, Lehman MN, Coolen LM.

surghjente

Dipartimentu d'Anatomia è Bioluggìa Cellulugia, Schulich School of Medicine and Dentistry, Università di Ontario Occidentale, Londra, ON, Canada, N6A 5C1.

astrattu

Methamphetamine (Meth) hè un stimulant altamente addictibile. U abustamentu hè comunmente assuciatu cù a pratica di u cumportamentu di risicattu sessualu è a prevalenza crescita di u Virus d'Immunodefighjenza Umana è l'usu Meth anu rigiumentu di u desideriu sessuale, a sedizione è u piacè sessuale. A basa biologica per stu nexo di droga-sex hè scunnisciutu. L'attuali studiu dimostra chì l'amministrazione di metta in rattimi masci attivate i neuroni in i regioni di u centru di u sistema mesolìmbicu chì participanu à a regulazione di u cumpurtamentu sessuale. Specificamenti, Meth è appuntamentu co-activate cellulates in u nucleu accumbens core e shell, basaltarale amygdala è corti cortex cingulate. Questi logazioni illustraru chì in cuntrastu cù a sperimentazione currente di droghe di abusu ponu attivà a stessa cella cum'è un rinforatore naturali, chì hè cumportamentu sessuale, è pò influenzà dinù cusì compulsività di circà quella recompensa naturali.

Segni: nucleus accumbens, amygdala basolateral, crosta prefrontale, abuso di sustanzzioni, ripruduzzione, addiction

A mutivazione è a recompensa sò regulati da u sistema mesolìmbicu, una rete interconnectazione di e zoni di u funziu cumpostu da u nucleus accumbens (VTA) nucleus accumbens (NAc), l'amigurine basolateral è a corti corticale prefrontale medial (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas è Volkow, 2005). Ci hè una evidenza evidenze chì u sistema mesolìmbicu hè attivatu in risposta à i dui sustanziali di abusu (Di Chiara è Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) è à i cumpurtamenti naturali da ricumpensa cum'è u cumpurtamentu sessuale (Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). U cumpurtamentu sessuale masculinu, è in particulare l'ejaculation, hè assai ricciante è rinforzante in mudelli d'animali (Pfaus et al., 2001). I rosenti rossi a sviluppà un prefazione di u cundimentu eccu (CPP) à copulazione (Agmo è Berenfeld, 1990, Martinez è Paredes, 2001, Tenk, 2008), è esse realizatu e cumerci operanti per acquistà l'accessu à una fede (Everitt et al., 1987, Everitt è Stacey, 1987). I drogu di l'abusu anu riabilimentu è rinfurzatu, è l'animali pòrtinu à amministrari sustanzi di abusive, cumprese opiate, nicotina, alcool, è psikostimulanti (Sàviu, 1996, Pierce è Kumaresan, 2006, Feltenstein è Vede, 2008). Ancu se sapemu chì i dui droghe di abusu è di cumportamentu casu activate l'area di iuliani mesolìmbichi, ùn hè micca cusì impuru chì i drogu di abusu influirenu i stessi neuroni chì mediani a cumpurtamentu sessuale.

Studii elettrofisiulogichi dimustravanu chì l'alimentarii è a cocaine attivate a neurona in a NAc. Tuttavia, i dui furfurzate ùn attivate micca e sti chjassi in NAc (Carelli et al., 2000, Carelli è Wondolowski, 2003). Inoltre, l'alimentazione è a saccharose l'amministrazione ùn fate micca alterazione di longu tempu di e propulsioni elettrofisiulogichi quant'è induced by cocaine (Chen et al., 2008). In contraste, una recette di evidenza prupone chì u cumpurtamentu sessuale masculinu è droghe di abusu ponu accade ancu in i stessi neurone mesolìmbichi. Psychostimulants è opioids alterate l'espressione di cumportamentu sessuale in rati masciali (Mitchell è Stewart, 1990, Fiorinu è Phillips, 1999a, Fiorinu è Phillips, 1999b). A ricerca recenti in u nostru labatu hà dimustratu chì l'esercitu sessuale altera a rilutazione à i psiculimulanti cum'è evidenti per un rispunsu locomotor sensibilitatu è percepzioni ricumpensa sensibilizata à d-anfetamina in animali sessualmente viventi (Pitchers et al., 2009). A risposta simili hè stata avvista prima cù esposizione remero a l'anfetamina o altre droghe di abusu (Lett, 1989, Shippenberg è Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren è Kalivas, 2000). Insemi, questi svinuzi chì u cuntenutu è risposti sessuale à i droguesi di abusu sò mediatati da i stessi neuroni in u sistema mesolìmbicu. Hè perchè u primu ubbittivu di stu studiu prisintatu è per studiari l'attivazione neuritali di u sistema mesolìmbicu da u cumpurtamentu è l'amministrazione di droga in u listessu animali. In particulare, pruvate l'ipotesi chì u psicoedificu, methamphetamine (Meth), viaghja direttamentu nantu à i neuroni chì normalment meditate à u cumpurtamentu sessuale.

Meth hè unu di e drogu illicit più aberutu in u mondu (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) èè hè statu spessu ligata cù cumpurtamentu sessuale alteratu. Curiosamente, l'usu Meth informa un heightened desire and desire sexual, as well as enhanced sexual pleasure (Semple et al., 2002, Schilder et al., 2005). Inoltre, U abustamentu di metulanu hè comunmente assuciatu cù u cumpurtamentu compuliu sessuale (Rawson et al., 2002). I so utenti anu spessu chì anu parechji cumpagni sessuale è sò menu prubabile di utilizà a prutezzione di l'altri abusers di droga (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). Sfurtunatamente, studii chì indican l'usu Meth como predictore di u cumpurtamentu di risicu sessuale sò limitati per quessa sò stanu in l'autorechi senza cuntenutu (Elifson et al., 2006). Per quessa, una indagazione à a basa di u celu di i mudelli induve induve meth in a cumpurtamentu sessuale in un mudellu animale hè necessariu per comprende stu nexusu di cumerciu di a droga.

In vista di l'evidenza priculeghja suntemplate chì suggerenu chì e droghe di abusu, è particularmente Meth, puderanu esse attu nantu à i neuroni nurmement accettati in medità di a cumpurtamentu sessuale, l'ughjettu di stu studiu prisintatu hà da studià l'attivazione neurale da u cumpurtamentu è l'amministrazzioni di u psico-stimulante Meth. Stu studiu implementa una tècnica neuroanatomica, utilizendu visualizazione immunohistoquimica di i primi genes immediata Fos è Map Kinasa fosforilati (pERK) per dette l'attivazione neuruccanica concurrenti da cumportamentu sessuale è Meth rispettivamente. Fos hè spressu solu in u nucleu di i celuli, cù un livellu massimu di spressione 30-90 minuti dopu l'attivazione di a neurona. Ci hè una evidenza evidenze chì l'attività sessuale induce l'espressione Fos in u cori (Pfaus è Heeb, 1997, Veening è Coolen, 1998), inclusi u sistema mesocorticolimbic (Robertson et al., 1991, Balfour et al., 2004). Ci hè ancu chì l'abballu induce l'espressione pERK in u sistema mesocorticolimbic (Valiente et al., 2000, Valiente et al., 2004, Valiente et al., 2005). In contraste à l'espressione di Fos, a furfurazione di ERK hè un prucessu assai dinamica è solu avvene 5-20 minuti dopu l'activazione neuronal. I perfetti temporali distinti di Fos è pERK li faci un gruppu ideale di marcatura per l'activazione neunarali sussegwente da dui stimuli diffirenti.

PROCEDURI EXPERIMENTALI

Subjects

L'animali adultu Sprague Dawley (210-225 g) acquistatu da Charles River Laboratories (Montreal, QC, Canada) sò stati dui per ghjaddina in cage standard plexiglas. U salottu di l'animali hè stata mantinuta à un centru di lumière inversa 12 / 12 (apaga a 10.00 h). Alimentazione è acqua eranu dispunibili ad libitum. Tutte e prucessione hè stata realizata duranti a prima parte di a fasgula scura sottu a illuminazione russa tinta. I femini stimulanti usati per i cumpurtamenti sessuale eranu bilaterally ovariectomized under anesthesia deep (13 mg / kg ketamine è 87 mg / kg xylazina) è aghjunghjenu un implantu sottucnuttante chì contenia 5% estradiol benzoate (EB) è 95% colesterol. A ricivenza sessuale hè stata inducida da sottucutea (sc) amministrazione di 500 μg progesterone in 0.1 ml sesame oil 4 h prima di pruvà. Tutti i procedimi eranu appruvati da u Cumplimentu di Curesca di Animalia à l'Università di l'Ontario Occidentali è cunforme à e guida dentali da u Cunsigliu Canale di Cura Animal.

Disinteggi Eperimentale

Sperimenti 1 è 2: Fasi masciali (n = 37) sò stati permessi par avè una femminile receptiva à una eyaculazione (E) o per 30 min, chì ghjera sempre prima in epositi di purificatu (60 × 45 × 50 cm) -secondamenti di pre-test session, per assicurà l'espirienza sessuale. Duranti l'ultimi dui sessi, tutti i parametri standard per u rendimentu sessuale hè statu registratu, cumprese: latenza monte (ML; tempu da l'intruduzioni di a femmina finu à a prima muntagna), latenza intromissione (IL; tempu da l'intruduzione di a femmina finu à a prima muntagna cù penetrazione vaginal), latenza in l'eyaculazione (EL; time from the first intromission à l'ejaculazione), l'interval d'ejaculazione (PEI; u tempu da l'eyaculazione à a prima intromissioni), numetadore di muntagni (M), è numaru di intromissioni (IM) (Agmo, 1997). Tutte l'uvizzile ricevenu 1 ml / kg inzegnu di ogni ghjornu di 0.9% NaCl (saline; sc) 3 ghjorni consecutivi prediletti à u ghjornu di teste, per habituation à manipulazione è in injezzioni. Un ghjornu prima di u ghjornu di teste, tutti i machini eranu stati unifamiliati. In i masci anziani, Fos pò esse induzzione per cundizioni contextuali cunnisciuti associati cù a sperimentazione sessuale prubulari (Balfour et al, 2004). Allora tutti l'attuali e cuntrollu di manipulazione durante i prucessi finali sò stati cunnisciuti in a cage di casa (evitenate di e cundizzioni predichi) per impediscenu l'attivazione inducida induciata in i machuluzzi senza mancu. I Bianchi sò stati distribuiti in quattru gruppi esperimenti chì ùn anu micca diffirenziu in ogni misura di u performance sessuale durante l'ultimi dui sessi d'acrobatzimentu (data micca dimustrava). Durante a prova finali, i machu eranu o pirmetti per aduttatu in a so casetta di casa, finu à chì anu esse l'ejaculazione (sessu) o ùn anu micca riceve femina (senza sessu). Tutte e cose chjappi sò stati prufumiati 60 minuti dopu à l'iniziu d'appuntamentu per permette l'analisi di l'espressione Fos-induciutu. I Mali hà avutu una iniezione di 4 mg / kg Meth o 1 ml / kg salina (sc) (n = 4 culu), o 10 (esperimentu 1) o 15 (esperimentu 2) min prima di a perfusión, per l'analisi di fosforilazione inducida di droga di MAP kinase. A dosificazione è u tempu prima di prufusione sò stati basati annantu à rapporti previ (Choe et al., 2002, Choe è Wang, 2002, Chen è Chen, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Gruppi di cuntrollu aghjunghjenu i machitti chì ùn anu micca matte, ma aghjunghianu Metu 10 (n = 7) o 15 (n = 5) min prima di sacrificiu, o injettazione di salina 10 (n = 5) o 15 (n = 4) min prima di sacrificà . Dopu u sacrificiu, i prupii eranu trasfurmati per l'immunohistochemistry.

Sperimentu 3: Perchè una alta dosi di meth hè statu utilizata in l'esperimentu 1 è 2, un esperimentu neuroanatomicu addizzioni hè statu fattu per studià se u cumpurtamentu sessuale è una dosi minimu di Meth induce patenti di dependenza di u bacinu di l'attivazione neuritale superpupanti. Stu studiu hè stata fattu di manera identica cum'è spirimenti 1 è 2. In ogni casu, nantu à a prova finali, i studienti misificati è micca stampati (n = 6 cadascun) hà ricevutu 1 mg / kg Meth (sc) 15 min prima di sacrificà.

Sperimentu 4: Per pruvà si l'attivazione neurale causata da u sessu è Meth hè specificu per Meth, stu sperimentu anu investigatu se chjassi simili di l'attivazione neurucinale superpiziu anu vistu cù u psicota stimulant d-anfetamina (Amph). Stu spirimèntu si era fattu d'una manera identica cum'è spirimenti 1 è 2. In ogni casu, nant'à u teste finali, i machini eranu amministrati Amph (5 mg / kg) o salina (1 mg / kg) (sc) 15 min prima di sacrificà (n = 5 cadascun). Controle i machins unmati receberon saline o Amph 15 minuti prima di sacrificà. Una ricunniscenza di i gruppi esperimenti utilizzati in esperimenti 1-4 hè in furnita in Table 1.

Table 1      

Panorama di gruppi esperimenti cumpresi in l'esperimenti 1-4.

Tissue Preparation

L'animali eranu anestetizzati cù pentobarbitate (270 mg / kg; ip) è transcardially perfusedie cù 5 ml di salina seguita da 500 ml 4% performaldehyde in 0.1 M fosfate buffer (PB). U cervellu sò stati eliminati è post-fissi per 1 à a temperatura di l'ambienti in u listissimu pusitivu, da quandu infroscrittu in 20% sucrose è 0.01% Sodium Azide in 0.1 M PB è almacenatu in 4 ° C. E seculi coronali (35 μm) sò stati chjappi in un microtome glaciale (H400R, Micron, Germania), cullate in quattru seri paralleli in solu crioprotitta (30% saccharosa è 30% etilenglicole in 0.1 M PB) è almacenatu à 20 ° C finu à più trasfurmazioni.

Immunohistochemistry

Tutte l'incubazioni sò stati realizati à a temperatura di l'ambienti cun agitazioni gentile. I securizii traversi fluvii eranu chjappi assai cù a salina tamponada di fosfate 0.1 M (PBS) trà incubazioni. E sezione eranu incubati in 1% H2O2 per 10 min, poi forra in a sante d'incubazioni (PBS cuntenente 0.1% bovine serum albumin è 0.4% Triton X-100) per 1 h.

pERK / Fos

U Tissue hè statu incubatu à ghjornu cun l'anticcu policlonal di cunigghiu contra p42 è p44 mape kinases ERK1 e ERK2 (pERK; 1: 400 experiment 1 lot 19; 1: 4.000 experiment 2 è 3 lot 21; Cell Signalling Cat # 9101;), seguitu da un Incubazioni 1 h incù un antisu risu biotinatu IgG (1: 500; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) è cunxidosu avidin-rossu perossidi (ABC Elite; 1: 1000 Vector Laboratories, Burlingame, CA). Dopu, u tecido hè incubatu per 10 min cù tiramide biotinatu (BT; 1: 250 in PBS + 0.003% H2O2; Tyramid Signification Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) è per 30 min cù Alexa 488 strepavidin conjugate (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Adupratu, u tisu fù incubatu à a vigiglia cù un anticruppu policlonal di cunghjettu contra c-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz Biotechnique, Santa Cruz, CA), seguitatu da una incubationi 30 incinta di u caprettu anti-rabbit Alexa 555 (1: 200; Jackson Laboratori Immunoresearch, West Grove, PA). Dopu tuccatu, i sezzioni erani chjappi à appruvistà in 0.1 M PB, muntatu nantu à u slides di vetru cù 0.3% gelatina in ddH20 è copercati cun un mediimentu à ubligatoriu (Gelvatol) chì cuntene l'agentu antifattante 1,4-diazabiciclo (2,2) ottanu (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, San Luigi, MO). Os cuntrollii immunohistochemichi inclusi l'omissioni di unu o l'urti anticorpi primariu, risultannu d'assicuranza di l'etichettatura in u largu d'onda addattata.

Analisi di Dati

U cumpurtamentu sessuale

Per tutti quattru esperimenti, i parametri stàndali per u spettaculu sessuale sò stati registrati cumu scritta supra e analizatu cù l'analisi di varianza (ANOVA). L'analisi di dati di cumpurtamentu sessuale durante u ghjornu di testi finali ùn anu revelatu nisuna differenza significativa entre gruppi in quellu di i parametri di u realizazione sessuale.

pERK / Fos Cell Counts

Cellulates singulates è doppia ciule per Fos è pERK eranu counted in i nivuli caudal di cungressi di Nc è duminiu, l'amigurine basolateral (BLA), l'amigurine medial posterodoriali (MEApd), l'amiguria cintrali (CeA), u nucleus preòticu medial (MPN), posteromedial è nucliu bedu posterolatuali di a stria terminalis (BNSTpm e BNSTpl), è l'area cingulati anteriu (ACA), prelimbic (PL), è infralimbic (IL) sotturgioni di u mPFC. L'imàgini fù catturati cù una camera CCD rinfriscata (Microfire, Optronics) attache à un microscope Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Allemagne) è software Neurolucida (MicroBrightfield Inc) cù setting camera fida per tutti i sugetti (usando 10x objectives). Utilizendu un software neurolucudu, i siti di analisi sò stati definiti nantu à i marcelli (Swanson, 1998) unicu per ogni repertorii di u cori (vede figura 1). Eghjiefani standardi di analisi sò stati utilizati in tutti l'aramenti fora di u core e cunchiglia di NAc. Nta l'ultimi area, l'espressione pERK è Fos ùn era micca omoogenu è ha statu in patch-like patterns. Dunque, u core entero è cunnessione scrivanu nantu à i marcelli (ventricella laterali, commerce preesta è e isuli di Calleja). I sierzii di analisi ùn anu micca diffirenti trà gruppi esperimenti, è erani 1.3 mm2 in u core e cunchiglia. Eghjenzi standard di l'analisi per i spazi risalti sò: 1.6 mm2 in u BLA, 2.5 è 2.25 mm2 in u MEApd è ceA rispettivament, 1.0 mm2 in a MPN, 1.25 mm2 in i subregioni BNST è mPFC, è 3.15 mm2 in u VTA. Dui rotulazioni eranu countati bilateralmenti per ogni repertoriu di u cereu per animali, è u numaru di celluli singuli è duali culu per pERK è Fos è ancu per u percentinu di i celuli pERK chì sprimenu di Fos èranu calculati. Per l'esperimenti XMUMX, 1 è 2, i medichi di u gruppu sò paragunate da dui modu ANOVA (fattura: atturazione è droga) è LSD di Fisher per post hoc paraguni in un significatu di 0.05. Per l'esperimentu 3, i medichi di u gruppu si sò paragunate cù e teste senza parezi in un significatu di 0.05.

figura 1      

Schematic dipinti è imaghjini illustrendu i scorni di anàlisi. À l'analisi indicanu eranu basati nantu à e marcelli privati ​​per ogni repertoriu di u funziunamentu, ùn eranu micca diffirenti trà gruppi esperimentali, è eranu 1.25 mm2 in subregioni mp5 (a), 1.3 mm2 in u ...

Images

Imagine di digitale per figura 3 eranu catturati cù a camera CCD (DFC 340FX, Leica) attaccati à un microscope Leica (DM500B) è anu impurtatu in Adobe Photoshop 9.0 software (Adobe Systems, San Jose, CA). L'imàgine ùn anu micca cambiatu in ogni modu, fora di l'aghjuntu di luminosità.

figura 3      

I imaghji rappresentante di e vacanze NAC imunificati per Fos (red; a, d, g, j) è pERK (verde; b, e, h, k) di l'animali di ogni gruppu esperimenti: No Sex + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), No Sex + Meth (g, h, i), è Sex + Meth (j, k, l). Pane dritta sò ...

RESULTU

Attivenza Neurale di u Sistema Limbicu per Cumportamentu Sexuale è Meth Administration

Sperimentu 1: L'analisi di i celuli simulate è doppia culiulati per i matrigeri inducivani Fos è Meth induci in i masci chì anu ricivutu Meth 10 minuti prima di u sacrifiziu palesanu l'induzzioni induvatu Fos in u MPN, BNSTpm, u core Ncc, u BLA, VTA, e tutte e sottucquiii di mPFC, cunzistenti cù studii d'amparà chì dimustranu l'espressioni di Fos induvinate in queste spazii (Baum e Everitt, 1992, Pfaus è Heeb, 1997, Veening è Coolen, 1998, Hull et al., 1999). L'amministrazione di Meth 10 minuti prima di u sacrificiu induvatu PERK in NAc core è cunghjilla, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl, è e regioni di mPFC, chì cunzistenti cù patti d'attivazione induciuti da altre psicostimulanti (Valiente et al., 2000, Valiente et al., 2004, Valiente et al., 2005).

Inoltre, i trè piacè di cungressu di l'attivazione neurale per i cumpurtamenti sessuale è u meth anu osservatu: Prima, i spazii di u sensu eranu identificati unni u sessu è a droga activated no-overlapping populations neural (Table 2). Specificamente, in u CeA, MEApd, BNSTpl è mPFC, aumenti significativi sia in PERK indotta da droga (F (1,16) = 7.39-48.8; p = 0.015- <0.001) sia in Fos indotta da sessu (F (1,16, 16.53) = 158.83-0.001; p <1,16) sò stati osservati. Tuttavia, in queste regioni ùn ci hè stata alcuna crescita significativa di neuroni marcati duali in maschi trattati cù Meth accoppiati. L'unica eccezzione hè stata a MEApd, induve un effettu di accoppiamentu nantu à u numeru di cellule doppie etichettate hè statu trovu (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Tuttavia, ùn ci era micca un effettu generale di u trattamentu di droghe è a doppia etichettatura in i gruppi trattati cù Meth ùn era micca significativamente più altu ch'è in i gruppi trattati cù salina, dunque ùn era micca causata da a droga (Table 2). Sicunna, i spazii di u core eranu identificati unni l'activazioni neurucinali hè statu solu induzzione d'attuale (Table 3). Specificamenti, a MPN, BNSTpm è VTA foru attivati ​​solu cù attuali, è cuntenenu aumentos significati di Fos (F (1,16) = 14.99-248.99; p ≤ 0.001), ma nè pERK induci in meth.

Table 2      

Panorama di l'espressione pERK induciosa Fos e Meth induciata in i spazii di u core in chì u sessu è a droga activate non-overlapping populations neural.
Table 3      

Panorama di l'espressione pERK induci da Fos e meth induci in i spazii di u core chì l'activazione neurucina hè stata induce sola cù l'acrobata.

Finalmente, i campi di u core erani truvati in u sexu e drogu activated populamenti superpugati di neuroni (figura 2 e And3) .3). In u core NAc è shell, BLA, è ACA, ci sò stati effetti generali di l'accoppiamento (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) è di trattamentu di droghe (F (1,16) = 6.39- 52.68; p = 0.022- <0.001), è dinò una interazione trà questi dui fattori (F (1,16) = 5.082-47.27; p = 0.04- <0.001; nisuna interazione significativa in ACA) nantu à u numeru di cellule chì esprimenu entrambe Fos induciutu da l'accoppiamentu è PERK induttu da Meth. L'analisi post hoc hà rivelatu chì i numeri di neuroni doppia etichettati eranu significativamente più alti in maschi accoppiati di Meth-injected paragunati à trattati di Meth senza accoppiamento (p = 0.027- <0.001), o maschili trattati cù salina (p = 0.001- <0.001)figura 2 e And3) .3). Quandu a data era spressa com'è u percentinu di i neuroni attivati ​​di droga, 39.2 ± 5.3% in NAc core, 39.2 ± 5.8% in NAc cunnessione, 40.9 ± 6.3% in BLA, è 50.0 ± 5.3% di i neurone ACA hè statu attivatu da sia assuciatu è Meth.

figura 2      

Sex induced Fos and Meth induced expression expression in NAc, BLA, and ACA neurons 10 min after administration of 4 mg / kg Meth. A quantità media ± sem de Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), è duali (c, f, i, l) ...

Una osservazione imprudata hè chì a cumpurtamentu sessuale hà influinzatu a pERK induci a meth. Ancu si meth inzertatu indettendu à i nivuli pERK in i mischiati è unmatii meth-injected groups, in NAc, BLA, è ACA, l'etiqueta di pERK era significativamente di più in i machini inglessi cù meth-injected metamparatu cù unmated male injected meth (Figura 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Questa troviu pò più avantaghju l'ipotesi chì u sessu è a droga aggriganu nantu à i stessi neuroni, ma pò ancu esse indicative d'alterazione induvati in l'uptake di droga o di u metabolismu chì, à u cambu, ponu altere risposti neuroniali à Meth. Per studià se u cumpurtamentu sessuale prupone un attore tempurale tempurali di l'attivazione induvatu per droga, secche di a NAc, BLA è ACA anu manciatu per i masci sacrificati in un puntu di u tempu dopu (15 min) dopu l'amministrazione di droga (esperimentu 2).

Sperimentu 2: L'analisi di cidulesi singuli è duali cumminati cunfirmati i scuperte deskritti più arriba chì u cumpurtamentu sessuale è l'esezzioni sussegwenti à u Meth 15 minuti prima di u sacrificiu rimettianu i sviluppi impurtanti di Fos è puzzulà immunolabeling in u core NAc è corse, BLA è ACA. Inoltre, anu infurmatu significativu di u pèritu induciutu Fos e Meth induci sò incubati in questa zona (figura 4; effettu di accuppiamentu: F (1,12) = 15.93-76.62; p = 0.002- <0.001; effettu di a droga: F (1,12) = 14.11-54.41; p = 0.003- <0.001). U numaru di neuroni duali etichettati in maschi inghjettati di Meth accoppiati era significativamente più altu paragunatu à i maschi trattati cù Meth senza pattu (p <0.001) o trattati cù salina accoppiata (p <0.001). Quandu i dati sò stati espressi cum'è percentuali di neuroni attivati ​​da droghe, 47.2 ± 5.4% (core NAc), 42.7 ± 7.6% (NAc shell), 36.7 ± 3.7% (BLA), è 59.5 ± 5.1% (ACA) di neuroni attivati da accuppiamentu sò stati ancu attivati ​​da Meth. Inoltre, pERK indotta da droghe ùn differia micca trà animali accoppiati è animali non accoppiati (Figura 4b, e, h, k), in tutte e zone eccettu per l'ACA (p <0.001). Queste dati indicanu chì u comportamentu sessuale causa in effetti una alterazione di u mudellu temporale di induzione pERK da Meth.

figura 4      

Sex induced Fos and Meth induced expression expression in NAc, BLA, and ACA neurons 15 min after administration of 4 mg / kg Meth. A quantità media ± sem de Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), è duali (c, f, i, l) ...

Attivenza Neural wara Behavior Sexual u 1 mg / kg Meth

Quelli risultati finiscinu chì i cumpurtamenti sessuale è di 4 mg / kg Meth activated populamenti superpugati di neuroni in NAc core e shell, BLA, è ACA. To investigate l'influenza di a dosa di droga in questa superposizione in l'attivazione, i patti di l'attivazione neuruciniana anu studiatu cù una dosia più freca di Meth. U NAc core è corse, BLA è ACA analizate per attivazione induciutu da u sessu è Meth. Indubbiitu, u cumportamentu sessuale è l'esposizione sussegwenti à Meth rivoluntanu in l'aumentu significativu di l'immunolabeling Fos e pERK in a subcuntura di NAc è di culu, u BLA, è ancu ne neuroni in a regione ACA di u mPFC (figura 5). Curiosamente, a dosi più minimi di Meth rivolvii in parechji volumi di neuroni pERK da induciutu da 4 mg / kg Meth in i quattru reute di u brain analizate. Di più impurtante, u centru di NA è u cunceculu, BLA, è ACA exhibentanu aumenti significati in u numaru di doppia culiuletta (Figura 5c, f, i, l) paragunatu à i masci senza metazione iniettati da Meth (p = 0.003- <0.001). Quandu i dati sò stati espressi cum'è percentuali di neuroni attivati ​​da droghe, 21.1 ± 0.9% è 20.4 ± 1.8% in u core NAc è cunchiglia rispettivamente, 41.9 ± 3.9% in u BLA, è 49.8 ± 0.8% di i neuroni ACA sò stati attivati ​​da u sessu è Meth.

figura 5      

Sex induced Fos and Meth induced expression expression in NAc, BLA, and ACA neurons 15 min after administration of 1 mg / kg Meth. A quantità media ± sem de Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), è duali (c, f, i, l) ...

Attrazione Neurale dopu à aducazzioni sexuale è l'amministrazzioni di d-Anfetamine

Per pruvà si i risultati di l'altri eranu specifiche per Meth, un esperimentu supplementu hè statu capu per studià l'attivazione per l'estimulazione è l'induzzioni neuritali inducida à Amph. L'analisi di i celuli simulate è doppia ciule per pERK è Fos hà dimostratu chì u cumportamentu sessuale è l'esposizione sussegwenti à l'Amph rescindentanu d'aumentazioni significati di Fos è puzzulature immunolabeling in NAc core è cunchiglia è BLA (figura 6; effettu di accuppiamentu: F (1,15) = 7.38-69.71; p = 0.016- <0.001; effettu di a droga: F (1,15) = 4.70-46.01; p = 0.047- <0.001). Inoltre, i numeri di neuroni doppia etichettati eranu significativamente più alti in trattati Amph trattati paragunati à trattati Amph non trattati (p = 0.009- <0.001), o trattati salini accoppiati (p = 0.015- <0.001) maschi (Figura 6c, f, i). Quandu a data hè statu spressu cum'è u percentinu di i neuroni attivati ​​di droga, 25.7 ± 2.8% è 18.0 ± 3.2% in u core NAc è capicurale rispettivamente, è 31.4 ± 2.0% di i neurone BLA s'activulonu da i cungu è Amph. A regione ACA di u mPFC mostra parechje nivele impurtante di Fos (Figura 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Tuttavia, à u cuntrariu di Meth, Amph ùn hà micca risultatu in aumenti significativi di i livelli di pERK indotti da droghe in ACA (Figura 6k) o nùmmaru di neuroni dumandati duali in l'ACA (Figura 6l) quandu si compara à i machini di salini-injected machinate è unmated.

figura 6      

Sei induducti a Fos e Amph-induciduced expression expression in NAc, BLA, e ACA neurons 15 min dopu l'amministrazione di 5 mg / kg Amph. A quantità media ± sem de Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k), è duali (c, f, i, l) ...

DISCUSSION

L'attuali studiu demoniu à un nivulu celular un overlap entre l'activation neurucinale per a forza naturali rinfurzà a cumpurtamentu sessuale è u psico-stimulante Meth. Dunque, queste dades demonice chì micca solu l'attuali di i medicazione nantu à e so reguli di u bordu chì regulanu a ricumpensa naturali, ma in factu, i drogu activate e sti chjavi cuntenenu à a regulazione di a ralazione naturali. Specificamenti, hè statu indicatu quì chì u cumpurtamentu sessuale è Meth co-activated una populazione di neuroni in u nucleu NAc è u cunceculu, BLA, è regione ACA di u mPFC, identificanu siti potenziale induve meth puderia influenzà a cumpurtamentu sessuale.

U truvatu cusì chì u cumpurtamentu è l'amministrazzioni sessuale di Meth attivate populazione di neurone in NAc, BLA, è ACA hè in cuntrastu cù i valutati da altri studii chì indicanu chì e diverse populazioni di neurons NAc codificanu a droga è a rereva naturali.

In particulare, studienti elettrofisiulogichi chì paragunemente l'activazione neurucale durante l'autuditazione di ricumpinsi naturali (l'alimentarii è l'acqua) è a cocaine intravenosa anu indicatu chì l'autogestionariu di cocaini attivate una pupulazione diffirenti di a neurona chì ùn anu suvitatu chì ùn era in generale ùn risponde à l'operant à risponde à l'acqua è rinfurzà u manghjà (92%). Sulu 8% di i neuron accumbal amaru l'attivazione per a cocaine è a ricumpensa naturali (Carelli et al., 2000).

U cuntrastu, a maiuranza (65%) di a cellula in a NAc amaru l'attivazione per i so ricche naturali (l'alimentariu è l'acqua), ancu s'ellu un rinforzu era più piacevule (saccharose) (Roop et al., 2002).

Diversi fatturi pudianu avè cuntribuitu à a discrepanzia cù i risultati attuale. Prima, i tecnichi tecnichi diffirenti anu usatu per studienti l'attività neurali. U studiu attuali utiliscia un metu neuroanatomicu per a sognu di l'activazione neuruccanica concurrenti da dui stimuli diffusi cù un immunocitotomicu fluoriscentiali di Fos è pERK, chì permettenu l'investigazione di l'attivazione di cellu singulari nantu à largu grandi di e siti di u core. In cuntrastu, i studii da Carelli è i so cumpagni chì utilizanu studi elettrofisiulogichi limità à a NA di cumpurtamentu animali per indirizzà l'amministrazione d'autucchiera di drogu di abusu attivate u stessu circuitu neurunale utilizatu da ricuperà naturali.

Sicunna, l'attuali studiu investigatu una ricumpensa naturali différence, per esempio, u cumerciu sessualu cumparatu cù studii anche studianti, chì anu usatu l'alimentu è l'acqua in ratu ristrettu (Carelli, 2000). L'alimentu è l'acqua pò avè un valore ridottanti menu di l'acrobata. U cumpurtamentu sessuale hè assai ricciante è i ratas sò prontu facilmente CPP à copulazione (Agmo è Berenfeld, 1990, Martinez è Paredes, 2001, Tenk, 2008). Ancu, a dieta ristretta di fugliali facenu CPP per l'acqua (Agmo et al., 1993, Perks è Clifton, 1997) è nutritura (Perks è Clifton, 1997), dieti fugliali senza restrittu cunsumeti è formate CPP per più comi palatabbili (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

Terzu, i nostri studii inclusi difeenti droghe di abusu cumparatu cù studii previsti cù usu di methaphetamine è anfetamine in u cuntu di cocaine. I risultati attivi chì dimustranu metanu, è à una dimenzione minima l'anfetamina, risultatu à l'attivazione di i neuroni ancu attivati ​​da u cumpurtamentu sessuale. Drogenza perchè ancu hà ancu fattu un factor in a nostra trovi. I studi prisenti utilizati l'animali chì anu spirimintatu sessualmente, ma a droga naïve. In cuntrastu, l'studiu elettrofisiulogichi di Carelli è i coperti utilizzati l'animali "ben preparati" chì anu ricivutu esposizione ripetuti à coca.

Hè per quessa, hè pussibile chì l'activazione induve induve u meziornu di i neuroni attivati ​​da u cumpurtamentu sessuale hè cambiatu in i fugliali pruziati. In ogni modu, studienti preliminarii da u nostru laboratori ponu suggerisce ch'è l'experience di droga hè improbabile di esse un factor importantu cum'è un cumpurtamentu sessuale è u trattamentu di Meth in machini trattatu crontamenti cù Meth per esporizzioni cumporciati simili di neurone attivati ​​per droga cum'è dichjaratu in u studiu curà (20.3 ± 2.5% in NAc core è 27.8 ± 1.3% in NAc shell; Frohmader è Coolen, osservazioni inedite).

Infine, l'attuali studiu investigatu l'attività "diretta" di i drogu utilizendu l'amministrazione passiva. Per quessa, l'analisi attuale ùn ùn ne revele infurmazioni nantu à i circulevolti neurucinali implicati in a ricerca di droga o ligami assuciati à a ricumpensa di droga, ma piace revela attività neurali causata da l'accetta farmacològica di a droga. In i studii elettrofisiulogichi previsti, NAc attivitati neurali chì si sò in sicondi di risposti rinforzati ùn sò micca u fruttu di l'action farmacològica di a cocaine, hè fermamente dipindente di fatturi associu in u paradigmu di l'autuditazione (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Specificamenti, NAc attivita neuritali hè influinzata da presentazione indipendenti di rispunsèvuli di stimuli associati cù l'indipendente di cocaine intravenuali è ancu per una persunalizazioni instrumentale (per esempiu, pressu pressu) inherentanu in stu paradigmu cumportamentu (Carelli, 2000, Carelli è Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli è Wightman, 2004). In u summariu, i nostri ricerca di a co-attivazione per a rete naturali è di droga, pò esse specifiche per l'attivazione per cumpurtamentu sessuale è passatu amministratu Meth and Amph.

Meth è u sessu activate superpugliale e populazione di neuroni in u core NAc è corse in una manera dipendente di a dose. I neuroni co-activated in a NAc puderanu mediate l'effetti potenziale di Meth nantu à a motivazione è i pruprietà pruduzzione di u cumpurtamentu sessuale quant'è i leszii di l'NAc disturbanu a cumpurtamentu sessuale (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). Inoltre, queste neuroni sò potenzalmentu un locu per l'effettu di dipendente di dipendente di u dosi, da chì a dosia minima di Meth (1 mg / kg) hà riduciutu a quantità di cellulite dudu dittate da 50% in relazione à a dosia più altu di Meth (4 mg / kg). Invece chì stu studiu ùn si identificanu micca u fenotipu chimicu di neurone co-activated, studii previos anu manifestatu chì l'espressione PERK induci di droga è l'espressione Fos in NAc hè dipenu di a dopamina (DA) è di i receptori di u glutamate (Valiente et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valiente et al., 2005, Sun et al., 2008). Ancu s'ellu ùn hè chjaru se attivazione neuritali induvatu in a NAc hè dipindenti di questi receptori, questu hè statu dimustratu nantu à e altre regione cerebrale, particularmente in a zona preobptica mediala (Lumley è Casanu, 1999, Dominguez et al., 2007). TCasu, Metu pò esse attu nantu à i neuroni ancu attivatu durante a cumpurtamentu sessuale per l'attivazione di i receptors di dopamine è di u glutamate. U rolu di NAc glutamate in u cumportamentu sessuale ùn hè chjucu, ma hè ben stabilitu chì DA hè un rolu crítico in a motivazione per u cumpurtamentu sessuale (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). I studienti di i microdialisi anu infurmati l'incrementi in NAc DA efflux durante e fasciali appiccicatu è cunsummatoriu di u compulzione sessuale maschile (Fiorinu è Phillips, 1999a, Lorrain et al., 1999) è l'effulgenza mesolimica DA hè stata correlata à facilità di l'iniziu è di u mantenimentu di cumpurtamentu sessuale (Pfaus è Everitt, 1995). Inoltre, e studii di manipulation DA anu ghjunghje DA antagonisti in NAc inghjulenu u cumpurtamentu sessuale, mentri agonists facilitate l'iniziu di cumportamentu sessualer (Everitt et al., 1989, Pfaus è Phillips, 1989). Cusì, Meth puderà influenzà a motivazione per i compulsioni sessuale via l'activazione di i receptors DA.

U cuntrastu cù a NAc, u numaru di i celluli duuliani dumandati in u BLA è l'ACA mantendu micca mudificate independentemente da a dosa Meth. U BLA hè criticu per l'appruvamentu associativu discretu è hè inginutu spertu in a rinforzazione accurzata è a valutazione di ricumpensa duranti rispunsevuli (Everitt et al., 1999, Cardinal et al., 2002, Vede, 2002). BLA i rossi persequitè dimostranu a palanca diminuite pressu per stimuli cundiziunati pà parechje cun l'alimentu (Everitt et al., 1989) o rinfurzatu ligatu (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). In cuntrastu, sta manipulazione ùn anu micca a fiscazione cumpresa è l'alimentazione è u cumerciu sessuale (Cardinal et al., 2002). U BLA hà ancu attivatu un rol decisivu in memoria di stimuli cundiziunati associati cù stimuli di droga (Grace è Rosenkranz, 2002, Laviolette è Grace, 2006). Inducazzioni o inacenzatori farmacològii di u BLA bluccanu l'acquistu (Whitelaw et al., 1996) è espressioni (Grimm è See, 2000) cundine rinfurzata di cocaine cundinata, mentre chì ùn anu micca aduprà u prucessu di l'amministrazione di droga. Inoltre, Amph infused directly into the BLA results in a reintroducing drug potentiated in a presenza di e cundizi accunditati (See et al., 2003). Per quessa, hè pussibule chì a trasmissione di DA à i psico-stimulant-enhanced in u BLA risultati in salience emenziale potenziale è cercanu (Ledford et al., 2003) di ricumpenza sessuale, cuntribbuennu à u cuntenutu sessuale perfezzionitariu è u gustu annunziatu da l'abusanti Meth (Semple et al., 2002, Green and Halkitis, 2006).

In l'ACA, l'attivazione neurale di i neuroni attivati ​​di u sessu hè una dosa indipindenti è specifica per Meth, cum'è ùn era micca osservatu cù Amph. Ancu Meth è Amph sò pruprietà strutturali è farmacolòuti simili, Meth hè un psicostimulante più potente da l'Amph cù effetti più longu (NIDA, 2006). Studi di Goodwin et al. hà dimustratu chì Meth genera una forte effuluzione di DA è impida a speranza di a aplicazione applicata in a più efficaci di a rata NA da quellu Amph. Sti caratteristiche puderanu cuntribuisce à i propietati addictiri di Meth in quantu à Amph (Goodwin et al., 2009) è forsi a diferenza di attivazione neurmale osservata trà i dui drogi. Tuttavia, ùn hè micca chjaru se u difetti di i patti di risultati sò dovutu à e diffirenzi di efficacità trà e dispusitivi di fàvule o potenza in questu ligere di e dosi impiegati è esse di più investigazione.

A co-activation da Meth è u sessu ùn hè micca osservatu in l'altri sottunezioni di u mPFC (IL è PL). In a rata, l'AOC hè stata studiata extensamente cù un travagliu appetitivu, chì sustene un rolu in l'associazioni d'esercitu (Everitt et al., 1999, Vede, 2002, Cardinal et al., 2003). Ci hè una evidenza evidenze chì u mPFC hè involudatu in u prete di a droga è in u cuntenutu di fà di droga è di droga in l'umani è di u fugliu (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin è See, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas è Volkow, 2005). IIn lineu cù questu, hè stata pruposta chì a disfunzioni mPFC causata per esse ripetuta in drogu di abusu ponu esse responsabbili di un cuntrollu di impulse ridottu è l'incrementu a cumpurtamentu diretta di drogi cum'è osservatu in assai addicti (Jentsch è Taylor, 1999). L'infurmazioni ricenti di u nostru travagliu dimustrava chì i resultenza mPFC lesioni cuntinuavanu cuntinuvatu di u cumpurtamentu sessuale quandu era assuciatu cù un stimulus aversivo (Davis et al., 2003). Ancu se stu studiu ùn anu investigatu l'ACA, soporta l'ipotisi chì u mPFC (è l'ACA specificamente) mediate l'effetti di Meth in una pèrdita di cuntrollu in cuntribuzioni di cuntenutu sessuale quant'è rappurtati da l'abusanti Meth (Salo et al., 2007).

In cunclusioni, anu sti studii sò u primu passu crítico per una comprensione più bona di cumu chì i mediastini di abusive acture à i viulenzii neuronii chì normalment mediani riconvene naturali. Inoltre, issi logizi illustrate chì, in cuntrastu cù a creazione currentu, chì i droguesi di abusu ùn attivate micca e sti chjassi in u sistema mesolìmbicu comu rimpressu naturali, Meth, è à a minima anftale Amph, activate the same cells like behavior sexual. A so volta, sti populazione neuritali co-activated puderanu influenzallu a circustanza di ricumpendenza naturali dopu l'esposizione di droga. Infine, i risultati di stu studiu pò significà significativamente contru à a nostra intelligenza di a basa di l'addiction in generale. E comparii di e similarii è diffarenzii, cumu alteratorii in l'activazione neurucale di u sistema mesolìmbicu elicitati per i cumpurtamenti sessuale versus drogi di abusu ponu purtari à una megliu entendre di l'abbuutu di sustanzzioni è l'alterazzioni assuciati in u rimessu naturali.

Acknowledgments

Sta ricerca hè stata sustinutu da i subsidii da l'Instituti Naziunali di Salute R01 DA014591 è l'Instituti Canadisi di Salute Ricerca RN 014705 à LMC.

ABBREVIATIONS

  • ABC
  • Avidin-Biotin-Ruraghju perossidae
  • ACA
  • a cingulate
  • Amph
  • d-anfetamina
  • BLA
  • amygdala basolateral
  • BNSTpl
  • nucliu bedu posterolatuali di a stria terminalis
  • BNSTpm
  • Nucliu beddu posteromediale di a stria terminalis
  • BT
  • biramunzu biotinamentu
  • CeA
  • amistad centale
  • CPP
  • privilighjava u priamu preferitu
  • E
  • ejaculation
  • EL
  • latenza d'ejaculazione
  • IF
  • zona infralimbic
  • IL
  • latenza intromissione
  • IM
  • intromission
  • M
  • muntagna
  • MAP Kinase
  • mitogen-activated protein kinase
  • MEApd
  • amiguria mediala posterizzata
  • Meth
  • methaphetamine
  • ML
  • muntare latenza
  • mPFC
  • cortex prefrontal medial
  • MPN
  • nucleu preòticu medial
  • NAc
  • nucleus Accumbens
  • PB
  • fosfate buffer
  • Damien
  • fosfate buffered saline
  • PEI
  • intervalu utaculatu post
  • pERK
  • Farfà Kinase
  • PL
  • zona prelimbicu
  • VTA
  • zona tegmentali ventrali

Footnotes

Disclaimer di l'editore: Questu hè un schedariu PDF di un manuscrittu pocu editatu chì hè statu accettatu per a pubblicazione. Cum'è un serviziu per i nostri clienti, vi furnisce questa versione iniziale di u manuscrittu. U manuscrittu serà sottumessu editore, sintetizazione, è rivista di a prucede pruviamente prima ch'ella hè publicata in a so forma citatible finali. Innota chì durante u prucessu di produzzione pò esse scuperati alcune è puderanu influenzà u cuntenutu, è tutte e cundizzioni legale chì appieghjanu à a journal pertenenu.

Vede ancu

  1. Agmo A. U male cunnisciutu cumerciu sessuale. Brain Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. E rinforzamentu di l'ejaculazione in u male rat: rolu di opioids è dopamine. Behav Neurosci. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Pàdua M, Velazquez G. Reward è rinfurzatu pruduciutu da l'acqua potabili: Role of opioids è sottopoti di u receptore dopamine. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. U cumpurtamentu sessuale è ecc. Ambientali di sessu attivate u sistema mesolìmbicu in fugliali. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. A crescita di l'espressione di c-fos in l'area preoptique mediale dopu l'apparechju in fugliale maschili: Role di l'inseriti affilenti da l'amiguria mediala è u midbrain campu tegmentali cintrali. Neuroscience. 1992; 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Un rolu à u cortex prefrontal in a crescenza è a cocaine induce a reintegruzione di cocaine chì circunna in ratu. Psicopharmacologia (Berl) 2003; 168: 66-74. [PubMed]
  7. Cardinale RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emozione è motivazione: u rolu di l'amigdala, u ventral striatum è u cortex prefrontale. Neuroscienze è Risposte Biocomportamentali. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Funzione di l'antepredimentu cingulate anterior in u cuntrollu di cuntrollu di i stimuli cundurati di Pavlovianu in ratu. Neuroscienza di u cumportamentu. 2003; 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. A activazione di accumbens cell firing by stimuli associati à u cunsoru di cocaini durante l'autuditazione. Synapse. 2000; 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. U nucleu accumbens sparendu cellule durante i comportamenti diretti à l'obiettivu per a cocaina vs u rinforzu "naturale". Fisiologia è Comportamentu. 2002; 76: 379-387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. L'activazione selectiva di accumbens neuroni per l'estimuli associati di cocaini durante u schedariu multipli di acqua / cocaine. Brain Research. 2001; 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Pruvvidenza chì circate nurmale separate in u nucleu accumbens codice di cocaine versus "natura" (acqua è alimentariu) ricumpensa. J Neurosci. 2000; 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Micrucircuitriu funziunale in l'accumbens sottuspevatori di l'addiction di droga: perspettivi da u signaletimu in u tempu in u cumpurtamentu. Oraculu attuale in Neurobiologia. 2004; 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. A codificazione selectiva di cocaine versus recompensas naturali da i nucleus accumbens ùn hè micca cunnessu à l'esposizione chronica di droga. J Neurosci. 2003; 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. I risposti nutrittivi in ​​crostau prefrontali è nucleus accumbens duranti l'eroina di l'autuditazione in i fugliati liberi. Brain Res. 1997; 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Cocaine but Not Natural Reward Self-Administration, nè Passive Cocaine Infusion Produce Persistent LTP in the VTA. Neuron. 2008; 59: 288-297. [Articulu di u PMC] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Enhanced Cdk5 Attività è P35 Traslocation in u ventru Striatum di Rati Aggiungi è Chronii di Trevi Metanni. Neuropsychopharmacology. 2004; 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. A activazione limbicia durante u ciu in induce a crava di cocaine. Am J Psychiatry. 1999; 156: 11-18. [Articulu di u PMC] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. L'anfetamina addivò a fosforilazione di a quinasa regulata da signalazioni extracelleulare è i fatturi di transcrizione in a strataggine di a rata per i gruppi I i receptors di glutamate metabotropic. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII regule anchufetazione ERK1 / 2 induci antafetamina in neuroni statiali. Neuroreport. 2002; 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Sucietà per a Neuroendocrinologia Miducta. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormone è Comportamentu; 2003. I injurasi di l'escupru prefrontale medialu ùn disruptanu u cumpurtamentu sessuale in i rati masciali; p. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Drogen abotu per l'omu addivanu preferibbilamenti e cunflalità sinaptica di dopamine in u sistema mesolìmbicu di fugliale liberamente. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [Articulu di u PMC] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Cumpilation attivate receptori NMDA à l'area medica preobptica di ferrie masculi. Neuroscienza di u cumportamentu. 2007; 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. I predittori di riesce sessuale à l'usu novu di drogi. Re Journal of research sex. 2006; 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, J Bianco, Wickes W, Tiihonen J. Farmacoterapia di Addiccioni di Methamphetamine: Una aghjurnazione. Substance Abuse. 2008; 29: 31-49. [Articulu di u PMC] [PubMed]
  26. Everitt BJ. A motivazione sexuale: un'anàlisi neurale è cumportamentu di i miccanesi sottu risposti appetitivamenti è copulatii di rattimi masci. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. L'interazzione trà l'amiguria è ventral striatum in l'associazioni d'stimulus-ricumpenzione: Articuli chì utilizanu un schedariu di l'ordine secundale di rinfurzatu sessuale. Neuroscience. 1989; 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Studji di compulse strumentali cù rinfurzatu sessuale in rattimi masci (Rattus norvegicus): I. U cuntrollu di stimuli visuali brevi fusionati cù una femminenza receptiva. J Comp Psychol. 1987; 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Procesi Associative in Addiction e Righjunu A Funzione di l'Amygdala-Ventral Striatal Subsistema. Annali di l'Académia di i Sciences di New York. 1999; 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Studii di cumpurtamentu instrumentale cù rinfurzatu sessuale in rattimi masci (Rattus norvegicus): II. Effiani di e preopti di ezioni, castration è testosterone. J Comp Psychol. 1987; 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, See RE. A neurocircuitria di l'addiction: una generale. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261-274. [Articulu di u PMC] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Amphetamine-evoked c-fos mRNA expression nel caudate-putamen: l'effetti di l'antagonisti di u receptor di NMDA variaranu cum'è una funzione di u fenotipu neuronale è u cuntestu ambientale. Journal of Neurochemistry. 2003; 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Li cambiamenti dinamichi in nucleus accumbens dopamine efflux durante l'effettu di Coolidge in ferrie masculi. J Neurosci. 1997; 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. A facilitation of Behavior Sexual et Dopamine Efflux Avanzata in u Nucleus Accumbens of Male Rats after D-Amphetamine-Induced Behavioral Sensitization. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. A facilitation of sexual behavior in male rats following d-anfetamina induve a sensibilizazione di u cumportamentu. Psicofarmacologia. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amphetamine è Methamphetamine Affetta in Differenza di Dopamina Transporters in Vitru è in Vivo. J Biol Chem. 2009; 284: 2978-2989. [Articulu di u PMC] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Regulamentu di e risposte cundizionate di i neuroni amigdali basolaterali. Fisiologia è Comportamentu. 2002; 77: 489-493. [PubMed]
  38. Grant S, Londra ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Activazione di i circuiti di memoria durante u craving di cocaine elicitatu. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040-12045. [Articulu di u PMC] [PubMed]
  39. AI verde, Halkitis PN. Metanfetamina cristallina è sucialità sessuale in una subcultura gay urbana: Una affinità elettiva. Cultura, Salute è Sexualità. 2006; 8: 317-333. [PubMed]
  40. Grimm JW, See RE. A dissociazione di i nuclei lichbiali risali primariu è secundariu in un mudellu animale di recidiva. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormone-neurotransmitter interaczioni à u cuntrollu di u cumpurtamentu sessuale. Investigazione Cerebrale Comportamentale. 1999; 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Male behavior sexual. In: Pfaff DW, et al., Edituri. Hormone Brain and Behavior. San Diego, CA: Elsevier Science (USA); 2002. pp. 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamina è serotonina: influenze nantu à u cumpurtamentu sessuale maschile. Fisiologia è Comportamentu. 2004; 83: 291-307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Effects of single and repeated administration of methamphetamine or morphine on neuroglycan C gene expression in the rat brain. U Re Journal of Neuropsychopharmacology. 2006; 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Preferenza privata acquistata (CPP) à "cibo" di supercalomica in corsi di rata genetically propensu vs. resistente à obesità induvatu di dieta: Resistenza à u bloqueu di naltrexone. Biochemistia è cumpurtamentu di Pharmacologia. 2007; 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Effutivu di l'antagunisimu opioide nantu à i preferiti di u postu cuncettatu per i saluti. Biochemistia è cumpurtamentu di Pharmacologia. 2006; 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsività da a disfunzioni frontostriatal in l'abuso di droga: implicazione per u cuntrollu di i cumpurtamentu per stimuli rilassati. Psicopharmacologia (Berl) 1999; 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. A basa neurale di l'addiction: una patologia di motivazione è scelta. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE Memoria è addiczione: circuitu neurudale cumuni è meccanichi. Neuron. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Eppuru roles di u nucleu accumbens è a zona hipotalamica laterale anterali in u cuntrollu di u cumpurtamentu sessuale in u male rat. Revista Europea di Neuroscience. 2004; 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. I Cannabinuidi Potenziate Intrattenimentu Emocentricità Plastichi in Neuroni di a Medica Prefrontal Cortex a través Basolateral Amygdala Inputs. J Neurosci. 2006; 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Véneto RE. Reintegrazio Potenzatu di Coghonesu di Cocaine Cumu D-Anfetamine Infusion à l'Ammigdala Basolateral. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Espetulezze ripetuti intensificate micca di diminuite l'effetti rimettivi di l'anfetamine, morfina è coca. Psicopharmacologia (Berl) 1989; 98: 357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. U cumpurtamentu sessuale in i rossi masci cù a radiofrequency o dopamine-aghjettivu in i nuclei accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Lateral Hypothalamic Serotonin Inhibits Nucleus Accumbens Dopamine: Implicazioni per a Satiety Sexuale. J Neurosci. 1999; 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. Effiani di un antagonistiu di D1 è di l'espirienza sessuale nantu à a immunoreattività induvatu da copulazione in u nucleu preòticu medial. Brain Research. 1999; 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. L'acrobatzimentu strazzava solu ricumpinsanu in i rossi di tutti i sessi. Horm Behav. 2001; 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, See RE. Inattivazione selettiva di l'escali prefrontal di dorsomediale è l'amiguria basolateral attenuates conditioned-cued restituimentu di u cumpurtamentu di cocaine extinguished in ratu. Psicopharmacologia (Berl) 2003; 168: 57-65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. A facilitazione di cumportamenti sessuale in u male ratu in a presenza di stimuli cumbinati previamente cù injections sistemichi di morfina. Biochemistia è cumpurtamentu di Pharmacologia. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Reguli di Methamphetamine Reward da Kinase Regula-Signale Extracelular 1 / 2 / ets-Like Gene-1 Signaling Pathway via l'Activation of Dopamine NIDA ( Research Report Sèrie: Methamphetamine abuse and addiciton. 2006 NIH Publication number 06-4210. [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Rivalutazione di rinfurzatore è preferenza di locu cundiziunata. Fisiologia è Comportamentu. 1997; 61: 1-5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Camini di u Desire Sexuale. Journal of Sexual Medicine. 2009; 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. A psicofarmacologia di u cumportamentu sessuale. In: Bloom FE, DJ Kupfer, edituri. Psicofarmacologia: a quarta generazione di u prugressu. New York: Raven; 1995. pp. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Implicazioni di Induzione Genetica Imminata in u Cereu di l'Ecciteghja Sexuale di Rosii Mentri è Male. Brain Research Bulletin. 1997; 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Trattamentu è cumpurtamentu cumunitariu: una stima. Horm Behav. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Effittivi differenti di l'antagonistanti di u receptore dopamine nantu à u cumportamentu sessuale di ferrie masculi. Psicofarmacologia. 1989; 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. U sistema di dopamina mesolimbica: A via cumuna finale per l'effettu di rinfurzamentu di e droghe di abusu? Neuroscienze è Risposte Biocomportamentali. 2006; 30: 215-238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. L'accadera sessuale induce a plasticità funzjonali è strutturale in u sistema mesolìmbicu. Psichiatria Bioluggìa. 2009 In pressa.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopamina in u nucleu accumbens durante u mantenimentu, l'estinzione è a riintrazione di l'amministrazione di l'amfetamina intravenosa. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Drogini è effetti sessuale: rolu di tipu di dritti è generale. Journal of Substance Abuse Treatment. 2002; 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. U cumportamentu sessuale aumenta l'expressione c-fos in u primu di u male rat. Brain Res. 1991; 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. L'attività Accumbens durante un scelte multilettu per l'acqua è u saccu di sacrudu in i fugli. Synapse. 2002; 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Pruvenzi attentionale è Brain Metabolite Levels in Methamphetamine Abusers. Psichiatria Bioluggìa. 2007; 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. A methafetamina è l'estasi differenu in relazione à u segnu insaggio trà i giovani gay. Revista canadiana di salute publica. 2005; 96: 340-343. [PubMed]
  75. Vede RE. Sustrati neuronii di a cundizzioni cundizzioni cundizzioni à u cumpurtamentu di a droga. Biochemistia è cumpurtamentu di Pharmacologia. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
  76. Vede RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drogenziali, Raccalle, è l'Amygdala. Annali di l'Académia di i Sciences di New York. 2003; 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Motivazioni assuciati à l'usu di methamphetamine entre i genitori HIV chì anu sessu incù l'omi. Journal of Substance Abuse Treatment. 2002; 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. U mudellu di riabilimentu di recaustanti di droga: storia, metudiologia è e maiò trovi. Psicopharmacologia (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Sensibilizazione à l'effetti cundannati riabilitanti di cocaine: i caratteristicali farmacològichi è timpurali. J Pharmacol Exp. 1995; 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippengo Ts, Heidbreder C, Lefevour A. Sensibilizazione à l'effetti rimpruvuli di a morfina: farmaculugia è e caratteristicità timpurali. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. I prevedenti di i cumerci di risicamentu sessuale in una mostra di a cumunità di l'uggetti di l'injezione di droga. AIDS è cumpurtamentu. 2003; 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, D biancu, Kelder S. L'usu di u methamphetamine è i cumpurtamenti di risicamentu sessuale in i US High School Students: Findings from a National Risk Behavior Survey. Prevention Science. 2007; 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Effutte di dopamine è NMDA di i receptori nantu à l'espressione Fos di induce a cocaine in a striata di fuglii Fischer. Brain Research. 2008; 1243: 1-9. [Articulu di u PMC] [PubMed]
  84. Swanson LW, editore. Brain Maps: Struttura di u Rat Brain. Amsterdam: Science Elsevier; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Prudutti sessuale in rattimi masci: Effutte di l'espirienza sessuale nantu à privilegei di pusizioni cunnessi assuciatu cù l'ejaculations è intromissioni. Horm Behav. 2008 [Articulu di u PMC] [PubMed]
  86. Valente E, Corvol JC, Pagine C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Involvement di a cascata di cinasa ricuperazione di cina chì anu riferiti à a signalella extracellular. J Neurosci. 2000; 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valenti E, C Pages, Herve D, Girault JA, Caboche J. Medici addictive è non addictive induducenu mudelli distinti è specifici di l'attivazione ERK in u curu di u mouse. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valente E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. A regulazione di una cascata di fosfatasa di protezzione permette dalazione di dopamine è glumatma di convergenti per attivà ERK in a striata. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491-496. [Articulu di u PMC] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Alterazioni in a trasmissioni dopaminiu è glutagatoricu in l'induczione è l'espressione di sensibilizazione di u cuntalli: una critica critica di studi preclinichi. Psicopharmacologia (Berl) 2000; 151: 99-120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Attrazione neurale dopu à u cumpurtamentu sessuale in u cervu femminili è femine. Investigazione Cerebrale Comportamentale. 1998; 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. L'excitotoxic lesions of l'amygdala basolateral impair l'acquistione di cumpurtamentu di cocaine in un schedariu d'infurmazione seconda. Psicofarmacologia. 1996; 127: 213-224. [PubMed]
  92. Wise RA. Neurobiologia di l'addiction. Oraculu attuale in Neurobiologia. 1996; 6: 243-251. [PubMed]