A prupagazioni Naturali è Drug Rewards nantu à Mechanismu di Neuriteurimiticu Nurale cù ΔFosB com a Mediatori Chjave (2013)

Stu studiu hà studiatu l'effetti di a ricumpensa sessuale nantu à DeltaFosB è l'effetti di DeltaFosB nantu à u cumpurtamentu è a ricumpensa sessuale. I cambiamenti moleculari standard cunnisciuti per accadere cù a dipendenza da droghe sò stati trovati listessi chì accadenu cù u sessu. In altre parolle, DeltaFosB hà evolutu per stimuli sessuali, eppuru e droghe rapiscenu stu listessu meccanisimu. Què finisce u dibattitu nantu à cume l'addiczione à e droghe sò diverse da l'addicenzi cumportamentali, è cumu l'addicenzi cumportamentali sò simpliciamente compulsioni (qualunque cosa significhi). Stessi circuiti, listessi miccanismi, listessi cambiamenti cellulari, listessi cumpurtamenti assuciati - cun minime differenze.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

STUDIO COMPLETE

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

surghjente

Dipartimentu di Anatomia è Biologia Cellulare, Schulich School of Medicine and Dentistry, Università di Western Ontario, Londra, Ontario N6A 3K7, Canada, Dipartimentu di Fisiologia Moleculare è Integrativa, Università di Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Fishberg Dipartimentu di Neuroscienze è Friedman Brain Institute, Scola di Medicina di u Monte Sinai, New York, New York 10029, è Dipartimenti di Neurobiologia è Scienze Anatomiche è Fisiologia è Biofisica, Università di u Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi 39216.

astrattu

I drogi di abusu infundiscenu a neuroplastite in u percorsu naturali, specíficamente u nucleus accumbens (NAc), facendu per allora u sviluppu è l'espressione di cumpurtamentu additivu. L'evidenza recente suggerisce chì recompensas naturali pò causà cambiamenti simili in NAc, chì suggerenu chì i drogu puderanu attivà mekanismi di plasticità cumunu cù ricumpins naturali, è chì permettenu un interplay únicu entre recompensas naturali è di droga.

In stu studiu, dimustrà chì l'esercitu sessuale in u fugliale cù u passatu curatu o prolongatu di a perdita di a ricumpensa di u sessu prupone una recompensa d'amuletina rinfurzata, indirmatu da prifirenziu postu cuncetizatu sensitizzatu per a bassa dosia (0.5 mg / kg) anfetamine. Inoltre, l'iniziu, ma micca l'espressione di più longa, di a recompensa d'anfetamine rinfurzata hè stata correlata cù un augmentu transitori in spines dendritic in NAc. Adupratu, un rolu criticu per u transcripteur factor ΔFosB in a ricumpensa di l'anfetamine induciata per l'esperimentu sessu induva è l'aumentu assuciatu in i dendritic spines à i neurons NAc hè statu stabilitu usando viral vector gene transfer of the dominant-negative binding partner ΔJunD. Inoltre, era statu dimustratu chì a ricerca di droga favuritu di a pruducenza di l'esperimentu sessuale, ΔFosB è spinogeneesi sò dipendenu à l'attivazione di u receptore di dopamine D1 induciosa da NA. Bloquette farmacològicu di u receptore D1, ma micca u recipient D2, in a NAc durante u cuntenutu sessuale attenuate l'induccionu ΔFosB è impeditu l'espinogeneesi aumentati è a sensibilizazione di l'anfetamine recompensa.

Tpiù ricchi, sti trovi juru chì i drogu di abusu è cumpurtamenti naturali cumpurtavanci attuali nantu à cumulus molecular and cellular mechanisms of plasticity, chì cuntrolanu a vulnerabilità à l'addiction di droga, è chì questa vulnerabiltà aumentada hè mediata da ΔFosB è i seus verbos transcripcionales downstream.

I MUVRINI

A cumpensazione di ricuperazione naturali è a reward di droga sò cunvergne nantu à una via neurale cumuna, u sistema dopamine mesolimbic (DA), in quale u nucleus accumbens (NAc) hè un rol centrale (Kelley, 2004). Drogini di l'abusu induce a neuroplasticità in u sistema mesolìmbicu, chì ghjocu un rolu putativu in a transizione di l'usu di drogi à l'addiction di drogi (Hyman et al., 2006; Kauer è Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob è Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli è Luscher, 2011). Hà stata ssistazione chì e droghe è i ricuperii naturali ùn attivanu micca e so neurone in u sistema mesolìmbicu, è cusì chì e drogu s'activa unicu è altere stu circuitu (Cameron è Carelli, 2012). Tuttavia, hè diventatu sempre più chjaru chì e ricchezze naturali è droga aghjenu à u sistema mesolimbicu in modi sia simili sia diversi chì permettenu una interazione tra ricompensa naturale, ricumpenza spiciali di u sessu, è l'effetti di e droghe d'abusu (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

U cumpurtamentu sessuale hè assai gionosa (Tenk et al., 2009),

Questi sugetti suggerenu chì e pussibuli di ricerchi naturali è di ricerchi di guidanu cumunu misurenzi cumuni di a plasticità neurale, chì in turne influenza a vulnerabilità à l'abusu di sustegnu.

L'ubbignu di l'attu studiu attu per a determinazione di i miccanichi celularie chì mediavanu a plasticità induvatu in spiegazione di sperienza, chì in u turnu causanu una ricumpenza di droga. Specificamenti, u rolu di u fattore di transcrizione ΔFosB hè stata investigata perchè hè involuttu in l'effetti di i premiu naturali è di a droga (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Inoltre, u rollu di i receptori dopamine D1 (D1R) per a plasticità neuritali induve a spiegazione sessuale hè statu esaminatu perchè l'inducazione Nc ΔFosB è a densità di l'espina annu dopu à l'amministrazione psicoci stimulante sò spressi in D1R-containing neurons (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) è dipindenti à l'attivazione D1R (Zhang et al., 2002).

Eccu, avemu l'espressione virali di media cunversione negativu per u ΔFosB, etiche diOlistic è manipulazione farmacològgica per pruvalerà l'ipotesi chì l'effetti di sensibilizazione di l'essenza sessuale perseguite da a ritinanza di l'astinenza annantu à a ricumpensa Amph recenti sò mediate da un D1R-induzzione dipende di ΔFosB in a NAc è l'incrementu sussegwente di a densità di spina di NA. Insemi, i trovii pruveni chì e ricerchi naturali è di droga recumbentanu cumunni cumuni di a plasticità neurale, cù ΔFosB com un mediativu criticu.

Materiale è Metodi

Animals.

U male adultu (225-250 g à u ghjornu) è femina (210-220 g) Sprague Dawley (Laboratorii Charles River) anu allatu in e Plexiglas cages in i pari di u sexu in l'esperimenti, sottu regulazione di a temperatura è umidità è in un 12 / 12 h lume / ciculu scuru cun l'alimentu è l'acqua liberamente dispunibili. I sindividi femminili per i sesioni di appuntamentu eranu ovariectomizzati è ani sottumessu sottuviunanti chì cuntenenu 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) è injections of 500 μg di progesterone (in 0.1 ml d'oliu di sesame, Sigma-Aldrich) 4 h prima di pruvà. Tutti i procedimi eranu appruvati da i Cumitatu di l'addevu animali è u Cumitatu d'usu di l'Università di l'Ontario occidentali è l'Università di Michigan è cunformatu à u Cunsigliu Canale di i Cunsiglii Veterinari è l'Istituti Naziunali di Salute chì participanu animali vertebrati in ricerca.

U cumpurtamentu sessuale.

I attraversi di acrobatzimentu duranti a prima fossa scurazione (entre 2 è 6 h dopu l'iniziu di u periodu scuru) sottu una illuminazione tintu rita, in i ghjagni di teste neve (60 × 45 × 50 cm). I Ratati masciali catted to ejaculation during 4 o 5 sessions di cating diurnati. Cinqui settimuli fù sceltu perchè avemu indicatu prima chì stu paradigmu causa facilità longu di u cumportamentu sessuale (Pitchers et al., 2010b), a sensibilizazione creta a Amph attività locomotiva (Pitchers et al., 2010a) è ricumpensa (Pitchers et al., 2010a). L'Ejaculamentu fù sceltu com'è l'endpoint di ogni settimana perchè aghju avemu vistu prima per esse essinziali per l'effetti di l'espirienza sessu à l'amph sensibilizazione locomotrizità (Pitchers et al., 2010a), chì ùn anu micca fattu quandu l'animali anu permessu di l'accugliendu cù e femmi senza display d'ejaculazione. I paràmetti di cumportamentu sessuale (per esempiu, latenza à a prima muntagna, intromissioni è l'ejaculazione, è nummira di munti è intromessi) sò stati registrati cumu avessi (Pitchers et al., 2010b). Per tutti l'esperimenti, i gruppi di spiunata sessualmente sò parechje per u cumpurtamentu sessu (numeru totale d'ejaculations è latenza à l'ejaculazione in ogni cingolla). Doppu a cinquena sessione d'accordu, i masci si sò stati accunsentutu cù i so cumpaguli sessuale è ùn sò micca permessi di maritu durante l'epichi d'astinenza sessuale di 1, 7 o 28 d. L'animali chì anu persu essendu attaccatu sessuale hè stata aduprata è stati in i stessi salotti com'è malati sessualmente viventi. Inoltre, i cuntrolli ingèninu sò stati nant'à i ghjurnati di teste à nìuli per una ora durante i ghjorni consecutivi 5, senza accessu à una femina ricerca.

ΔFosB expression.

L'animali eranu anestetizzati (pentobarbitate di sodium; 390 mg / kg; ip) è intracardialevule perfused cun 50 ml di 0.9% saline, seguitatu da 500 ml di 4% performaldehyde (Sigma-Aldrich) in 0.1 fosfate buffer (PB) per u tempu puntu è antagonist di l'esperimenti DR. U cervellu sò stati eliminati è postfixed per 1 à a temperatura di l'ambienti in u listissimu pusitivu, dopu almacenatu in 4 ° C in 20% sucrose è 0.01% sodium azide in 0.1 m PB. Per l'esperimenti antagonistii di DR, i prupii eranu stati eliminati è findi à u liceu sagittal. A mità era guardatu in PB è utilizatu per DiOlistics, è l'altru era stata per ΔFosB. E seculi curali (35 μm) sò stati cututi cù un microtome glaciale (Microm H400R), cullate in quattru seri paralleli in solu crioprotitta (30% saccharosa è 30% etilenglicole in 0.1 m PB) è almacenata in -20 ° C. I securizii traversati eranu dilunati cù 0.1 m PBS, pH 7.35, tra incubazioni, è tutti i passi sò in a temperatura di l'ambienti. Sezione eranu sposti à 1% H2O2 (10 min) è a suluzione d'incubazioni (1 h; PBS cuntenente 0.1% BSA, Fisher; è 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). E sezzioni eranu dopu incubati à a notte in l'anticucu policlonal di rabbia pan-FosB (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnologia), validatu prima (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). L'anticorpu pan-FosB hè statu alzatu contr'à una regione interna spartuta da FosB è ΔFosB, è hè statu prima caratterizatu per visualizà specificamente e cellule ΔFosB in i punti di tempu aduprati in stu studiu (> 1 d dopu stimulu) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). In seguente, i sezzione era incubated in biotin-conjugated goat anti-rabbit IgG (1 h; 1: 500 in PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h; ABC elite; 1: 1000 in PBS; Vector Laboratories) , è 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min; Sigma-Aldrich) cù 0.02% níquel sulfate in 0.1 m PB cun perossu di l'idrogenu (0.015%). Sezione eranu muntau nantu à Superfrost plus glass slides (Fisher) è fundate cù dixilatate di diputil.

Nummari di i cipresi ΔFosB-IR sò stati in l'intesa di NAc è u core in l'estensi standardi di analisi (400 × 600 μm) cumu anu scrittu (Pitchers et al., 2010b). Dui cuntenuti foru attribuiti per a subcursa di NA, media per animali. In l'esperimentu di u puntu, i numeri di cipresi ΔFosB-IR sò esprimi in modu di mudificazione di u gruppu di cuntrollu inguernu à u puntu di u tempu appiru è paragunatu cù gruppi invechji è espertu per ogni subregionu in ogni u puntu di tempu ind'è unpaired t prucessi cù u livellu di significanza di p <0.05. In l'esperimenti antagonisti ΔJunD-AAV è DR, sò stati aduprati rispettivamente un ANOVA bidirezionale o unidirezionale, è u metudu Holm-Sidak. Inoltre, e cellule ΔFosB-IR sò state contate in u striatum dorsale (area di analisi: 200 × 600 μm), immediatamente dorsale à u NAc è adiacente à u ventriculu laterale, in tutti l'animali in l'esperimentu antagonistu DR. ANOVA à un modu è t i testi anu usatu per paragunate trà gruppi.

DiOlistics.

Per u puntu di u tempu è u esperimentu di u viral vector, i rati eranu infattiati cù intravardiali cù 50 ml salina (0.9%), seguitu da 500 ml di 2% performaldehyde in 0.1 m PB. U cervellu saranu securizati (100 μm coronal) usando un vibratome (Microm) è e stagliteghe in 0.1 m PB cun 0.01% sodium azide à 4 ° C. Revestimentu di particulate tungstenu (di diammellu di 1.3 μm, Bio-Rad) cù u lipògliu di carbocyanina DiI (1,1'-dioctadecyl-3,3,3'3'-tetramethylindocarindocarindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) hè statu fattu cum'è predefinitu (Forlano è Woolley, 2010). I particeddi di tungstenu di dichi eranu entri in u tessulu in 160-180 psi in u sistema di l'ellu Helios (Bio-Rad) per un filtru cù 3.0 μm pori di porus (BD Biosciences) è permette di difusisà per i membranzi neuronali in 0.1 m PB per 24 h, mentri prutezzione luminosa in 4 ° C. In seguitu, fette era postfixed in 4% performaldehyde in PB per 3 h à a temperatura di l'ambienti, lavatu in PB, è muntatu in cunfruce certi stampati (Bio-Rad) cù gelvatol li cuntenenu l'agenti anti-fading 1,4-diazabiciclo (2,2) ottanu ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Neuroni dii etiquetadas anu imaged using Zeiss LSM 510 m microscope confocal (Carl Zeiss) è l'elli / neon 543 nm laser. Per ogni animali, i neuroni 2-5 in ogni subcursa di NAc, o in u cunceculu (basatu in locu in relazione à i marcelli, cumprendi i ventricle laterali è a comissura antica) in ΔJunD-AAV è antagonist di l'esperimenti DR, anu usatu per truvà una regione di interessu nantu à una dendritta per a quantità di spina. Per ogni neurone, ani analizati dendriti 2-4 per quantificà una durata dendritica di 40-100 μm. I segmenti dendrali fù captuinatu cù 40 × immersione di acqua à l'intervalu 0.25 μm à u z-axis, è una storia 3D hè statu ricustruita (Zeiss) è hà sappiutu a deconvolucione (Autoquant X, Media Cybernetics) chì utilizanu l'adativamentu (invidatu) è a configurazione PSF teorica cumu ricurgane da u software. A densità spine hè stata quantificata cù u filamentu di filamentu di u pacchettu software Imaris (versione 7.0, Bitplane). Nummari di spines dendritic hè statu spressu per 10 μm, averigatu per ogni neurone è dunque per ogni animali. Difunità statistici sò stati determinati cù l'ANOVA di biddezza in l'attempiu di a serie di tempiu entre l'animali di vita di i vitture è di l'espirienza in ogni puntu di u tempu (fatturi: l'espurtazioni sessuale è a subcultura NA) è in l'esperimentu D Δ JunD (fatturi: l'espirienza sessuale è u viral), è una -One ANOVA in l'esperimentu di l'antagonista DR. E comparii di gruppu sò stati fatti cù u metu Holm-Sidak cun un nivulu di significazione p <0.05.

Situazione privata.

U prugramma esperimentu CPP era identicu cumu hà scrittu (Pitchers et al., 2010a), utilizendu un apparatu imparziale di tri-compartimentu (Med Associate), è u dissenyu imparziali, cù prucessu d'acopladore unificatu d-Amph sulfate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc calculata nantu à basa di basa) in a camara cumparata è a salina in l'unpaustamentu fora di ghjornu di l'altri, è hà rializatu duranti a prima parte di a fase luminosa. Annuli di cuntrollu anu recebutu a salina in i dui cameri.

I CPP hè calculatu per ogni animali cum'è u tempu spentu (in sicundu) in l'impresa cù a cumpara durante u post-test minus the pretest. Ogni modu ANOVA è u metu Holm-Sidak sò usatu per paragunà gruppi in l'esperimenti puntuale. Unpaired t Pruvenza cù significanza assicurata p <0.05 hè stata aduprata per paragunà Naive-Sal è Naive Amph in ogni puntu di tempu in l'esperimentu di u puntu di tempu, è in ogni trattamentu di vettore virale in l'esperimentu ΔJunD. In l'esperimentu di u tempu, ANOVA unidirezionale è u metudu Holm-Sidak sò stati aduprati per paragunà i gruppi sessualmente sperimentati (Exp-Sal, 7 d Exp Amph è 28 d Exp Amph), è senza paru t A prova hè stata utilizata per paragunà i gruppi xivinis 2. L'ANOVA bidirettu è u metu Holm-Sidak sò usati per paragunà ogni gruppu in l'esperimentu di l'antagonista DR. Dui micca adrejati t testi sò usati per paragunate Naive-Sal è Naive Amph gruppi cù ogni cundizione di trattazione di virsu virali (GFP o ΔJunD), chì a data era troppu varià in i gruppi ΔJunD biex jippermettu analiżi ANOVA. Tutti i niveli di significanza sò stati setturi p <0.05.

Esperimenti vettali virali.

I rati masci anesthetizzati cù ketamina (87 mg / ml / kg; ip) è di xilazina (13 mg / ml / kg ip), sottumessu à un apparatu stereotaxicatu (Kopf Instruments), è accettatu microinjections bilaterali di codificanti vectores virales adenoassociati recombinanti GFP solu (fluoriscenza verde fluoriscente), o ΔJunD (partner vinculante dominante-negativu di ΔFosB) è GFP, in NAc (coordenées: AP + 1.5, ML ± 1.2 da bregma; DV -7.6 da craniu), in un volume di 1.5 μl / hemisferio per 7 min cù una siringa di Hamilton (Harvard Apparatus). ΔJunD diminuta a transcription mediata da ΔFosB per eterodimerizazione competitiva cù ΔFosB è perchè impediscenu l'ubligatoriu di ΔFosB à a regione AP-1 in e rigioni di u favore di i genichi di u focu (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Ancu si ΔJunD s'uneva cun affinità alta à ΔFosB, hè pussibule chì parechji effetti di l'ΔJunD anu tistimunziatu per antagonizà l'altre prutezzione AP-1. Tuttavia, pare chì ΔFosB hè a prupositu predominanti AP-1 espressa sottu i cundizzioni (Pitchers et al., 2010b). Intra 3 è 4 setti simane dopu, l'animali anu ricivutu eserciziu sessuale durante a sessione di cunfurmazione consecutivi di 4 o esse inghjenu per crià gruppi 4: ingannuleghja sessuale GFP, GFP spécialement sessuale, inessu sessualmente ΔJunD, è anu travagliatu sessualmente ΔJunD. L'esplicita sessuale hè stata di a sessione di battagghia cumpresa consecutiva di 4. L'animali eranu testati per CPP è di iLuviale. A verificazione di i siti di inezione hè stata espresa cum'è predefinitu (Pitchers et al., 2010b). Sezzioni in NAc (coronali; 100 μm) eranu immune-processing for GFP (1: 20,000; anticellulent anti-GFP rabbit; Invitrogen). A sparghjera di u virus hè stata primuramente limitata à a splutazioni di l'NAc, cù spedizione addizzjonali à u core.

D1R / D2R antagonisti.

I rati masci anesthetizzati cun una injezione intraperitoneale (0.1 ml / kg) di ketamina (87 mg / ml) è xilazina (13 mg / ml), è pusatu in un apparatus stereotaxicu (Kopf Instruments). Cunsules di guida 21-gauge bilaterali (Plastics One) hè ridutta versu a NAc à AP + 1.7, ML ± 1.2 da bregma; -6.4 DV da u craniu è assicurati cù l'acrilica dentale, adherite à trè velli pusuti in u cranu. L'animali eranu tratati ogni ghjornu per usanza à i prucessi di infuzione durante un periodu di recuperazione di 2. Quince minuti prima di l'iniziu di ogni di l'attrezzi di cungressu di 4 intruduciutu a femina recetavule, i rati masci ricivutu i microinjections bilaterali di l'antagonist D1R R (+) SCH-23390 hydrochloride (Sigma-Aldrich), D2 receptor (D2R) antagonist S- ( -) èclopride idroschloru (Sigma-Aldrich) sò disoltu in salina sterile (0.9%; ognuna in 10 μg in 1 μl per hemisferu, dissolt in 0.9% salina), o salina (1.0 μl per hemisferu), à un flussu di 1.0 μl / min per un intervalu di 1 min seguitatu da 1 min cù l'cannule d'iningrazione in u locu per a diffusione di droga. U voluminu di sta ineducazione infunderà core è cunchiglia, cum'è infuzzioni di 0.5 μl sò ristritti à caghutula o sindividualità nucleari (Laviolette et al., 2008). I distanzi sò stati basati nantu à studii d'amparà chì analizeghja chì e duie dosages minimamente affundati di fàvule è riducimentu naturali (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). I seguenti cuntrolli anu persu inghjulinu sessualmente, ma avutu a salina intra-NAc prima pratunaghju in a casetta teste vacante, durante a sessione di manutenzione 4. Una settimana dopu a st'artesi finale o gestimentu, i machini sò stati pruvati à Amph CPP è di l'analisi spina è ΔFosB. L'usu di quattru sessiali, invece di cinque sessione cum'è in l'altri esperimenti, fù sceltu per eliminà l'acqua di l'NAc causata da l'infuzzioni ripetuti è permettenu l'analisi spina è ΔFosB. Infatti, lu dannu ùn era micca evidenti, è analizeghja a spine è ΔFosB in NAc d'animali infuziunati à a salina ammanate data simili di gruppi non infused in l'esperimenti precedente. U viulente ANOVA è u metu Holm-Sidak cun significazione settendu p <0.05 hè stata aduprata per determinà a facilitazione indotta da l'esperienza sessuale di u comportamentu sessuale.

Risposte alla lingua

U secondu sessu induve l'ΔFosB upregulation hè longu

Prima, i correlati timpurali trà i cambiunà induve induva u sessu induve l'espressione ΔFosB, i spicchi di dendriticità in NAc, è Amph-CPP sò stati determinati, specifichi dopu unspensioni longu è longu di l'astinenza da a ricumpenità sessuale (7 o 28 d). Avanzamente, era statu dimustratu chì l'esercitu sessuale di e persone di cungressu di 5 hà pruvucatu una accumulation of ΔFosB in tuttu u sistema mesolìmbicu, sopra à l'NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Nta stu studiu passatu, i livelli di ΔFosB fighjenu in u 1 d dopu a cumpurtamentu sessuale, è ùn era cunnisciutu se l'accumulazioni di ΔFosB persistenu dopu longu periodi di ritinanza di l'astinenza. I machini vivuti sperienti anu infruinzatu 1, 7, o 28 d dopu a finali di i sesioni di cumbattimentu di 5, durante li quali i masci si sò studienti à una l'ejaculazione. Controti nimpiali nuvuli anu perfuduta in u stessu puntu dopu a finali di sesioni di manutenzione di 5. Nummari di i cipresi di ΔFosB-IR in u cunnessu NAc è core eranu significativamente maiori chì i cuntrolli ingiustamenti sessuale in ogni puntu di tempu (Fig. 1A, cunchiglia; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig. 1B: core; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 j, p <0.001), eccettu in u cunchju NAc dopu 28 d astinenza (p = 0.280). Cusì, ΔFosB upregulation persista durante l'astinenza dopu l'espirienza sessuale per un periudu di almenu 28 d.

Figura 1.     

L'esplicazione sessuale hà pruvucatu una crescita immediata è persistente nant'à certi celluli ΔFosB-IR. Cumpete cambià a quantità di cipresi di ΔFosB-IR in u cunceculu NAc (A) è core (B) in animali sessualmente (nìvuru) in comparatori cù cuntenuti nimicativamente (bianchi) (n = 4 ogni gruppu). Dati sò gruppi media ± SEM. *p <0.05, differenza significativa paragunata à i controlli ingenui. Rappresentante di immagini di Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), è Exp 28 d (F). ac, Commissure precedente. Scale bar, 100 μm.

L'augmentu induvatu induve u sensu in a spina dendritica hè transitoria

Pitchers et al. (2010a) hà infurmatu prima cù tecnichi d'impregnazioni di Golgi chì l'experientialità sessuale da 7 d, ma micca a 1 d, di l'abstinenza per u prugramurà pruvucò aumentatu significativamente a ramificazione dendritica è u numaru di spines dendritici nantu à l'intarsa ​​di NAc è i neuroni core (Pitchers et al., 2010a). Eccu, l'espinogene in i machicultori veri è di l'anziani anu studiatu u 7 d o 28 d dopu a prima affari. I travaglii attuale chì utilizanu un metuulicu di tagazziu diLlisticu cunfirmaru chì l'esercitu sessuale seguitatu da un periodu d'astinenza di 7 d s'abbicinò u numaru di spini dendritici (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig. 2A-C). Specificamenti, u numaru di spines dendritic hè statu significativamente crescenu in u cunnessu di NA è u core (Fig. 2A: cunchiglia, p = 0.011; core, p = 0.044). In ogni casu, questa densità di u spinu aumentatu era transitante è ùn esiste più detta dopu un perìnu prolongatu di l'abstinenza sessuale di 28 d in una subcunia di NAc (Fig. 2B).

Figura 2.    

L'experientu sessuale hà pruvucatu un incrementu in quantità di spini dendritic in NAc è anu ricumpendenza sensibilitatu. A, BU numaru di spines dendritic in u cunnessu di NA è core di 7 d (A) o 28 d (DB di inghjùlie sessuale [biancu] è anziani [neri] anziani; n = 4 o 5). Dati sò gruppi media ± SEM. #p <0.05, differenza significativa paragunata à i controlli ingenui. CI segmenti dendrali rappresentanti da l'elementi di Naive 7 d è Exp 7 d utilizati per quantificà a densità di l'espina. Scale bar, 3 μm. DA quantità di u tempu passatu in a coppula (Amph or saline) durante u post-test minus u cingulari (puntefine CPP) per i cattivi nativu (biancu) o anziani (nìvuru) pruvate nè 7 d o 28 d dopu l'affari finali o Sessione di manutenzione: Naive-Sal (7 d after handling; n = 8), Naive Amph (7 d dopu a gestione; n = 9), Exp-Sal (aghjunghjenu gruppi di animali pruvate nù 7 d o 28 d dopu l'attrusciu; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d dopu l'attu; n = 9), è 28 d Exp Amph (28 d dopu a cumpilation; n = 11). Gruppi Sal diventonu Sal pariteghja cù i dui cameri. *p <0.05, differenza significativa paragunata à i controlli salini sessualmente sperimentati.

L'amphie sensibilitatu induve u sensu in a Sperma hè longa

Avemu prumittu chì a sughjura di u sensu di 7-10 d d'astinenza résultat in a ricumpensa Amph recensioni (Pitchers et al., 2010a). Specificamenti, anu anu travagliatu sessualmente furmatu una prublema di cundizione privatu induve (CPP) per dosis minimi di Amph (0.5 o 1.0 mg / kg) chì ùn ùn inducenu CPP in cuntrolli sessualmente ingèninu. U studiu attuali cunfirmatu è estenda sti risultati previosu cuminciannu a dimustrà Amph recompensata in l'animali di spirimintatu sessualmente dopu à un 7 d è ancu per un periodu d'astinenza di 28 d (Fig. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Specificamenti, animali sperimentati sessualmente cù u 7 o 28 d u tempu d'esibitu passatu assai u tempu più grande in l'Amph-Paired Camera during the post-test in comparsu cù cuntrolli negativamenti prufessi sessualmente chì receberonu salina in i dui camere (Fig. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). A cunferma di truvazioni previ, animali persone inghjuliosi ùn passanu più tempu in l'Amph-Paired Camera during the post-test and did not differ in preferenza da u gruppu di cuntrollu salivanu sessuale (Fig. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

L'attività di ΔFosB hè critica per a sperenza sensitivata induve a sensazione di sessu

I risultati sò quì prufunendu chì l'accertazioni sessuale pruvucaru l'accumulazioni longa di ΔFosB in NAc neuronii correlati à a Amph recompensa. Per determinar si l'attività aumentata di ΔFosB hè critica per a ricumpensa Amph recenti, ΔJunD, un associu d'affari negativu negativu di ΔFosB chì suprime a transcription mediata d'ΔFosB (Winstanley et al., 2007), fu sparsiatu traversu a trasmissione geneticu di u mediastru virali in NAc (Fig. 3A,B). I risultati di i Testi Amph CPP mostranu chì l'atenuazzione di l'attività di ΔFosB per espresi ΔJunD in NAc impediscenu l'effetti di l'espirienza sessuale è u 7 d rilassatu sessu à l'astinenza à annantu à l'Amph recompensa. Annu sperimentati spiciali ΔJunD ùn anu micca un CPP significativu per Amph è ùn ùn eranu difendenti da i cattivi in ​​vita di ΔJunD (Fig. 3B). In contraste, l'animali di cuntrollu di GFP anu travagliatu sessualmente furmatu un CPP per Amph chì hè indicatu da un puntuatu CPP significativamente maiori in comparatore cù cuntenuti pruvinenti sessualmente ingissi (Fig. 3B, p = 0.018).

Figura 3.    

Attenuating ΔFosB activity in the NAc blocked sensitized AMPH recompensa è aumentu in numeru di NAc spine in animali sessualmente di vivere. AI imagine rappresentante di l'espressione di GFP in trè animali chì ricevenu una iniezione di recombinante viral adeno-ΔJunD diretta à u nucleus accumbens, illustrattu siti di ineziu (situ) da u ghjornu intermediu (mediu) è grande (giustu). ac, commissure precedente; LV, ventricle laterali. Scale bar, 250 μm. B, Schematic illustration di i locu più impurtanti è i patti di sparte di virus. In tutti l'animali, a GFP hè stata detta in u cunchju, ma spreghjenu à u core hè variata. CA quantità di u tempu spentu in a Cumpagnia Amph durante a post-test minus a couture (punte CPP) per uvucatu sessualmente (biancu) è anzevuli (bianchi) chì anu avutu una iniezione di vettore di verificazione di GFP (Naive, n = 9; Exp, n = 10) o ΔJunD vector (Naive, n = 9; Exp, n = 9). DL'imagine rappresentante di i segni dendritici da GFP anu travagliu sessuale è ΔJunD utilizatu per quantificà a densità di l'espina. Scale bar, 3 μm. EU numaru di spines dendritic in a NAc d'animali naziunale (biancu) è espertu (nìuru) chì anu receu una iniezione di vettore di cuntrolda GFP o ΔJunD vector. Dati sò gruppi media ± SEM. *p <0.05, differenza significativa paragunata à i controlli ingenui. #p <0.05, differenza significativa da GFP cuntrolli sperimentati.

L'effetti attenuanti di l'esprissioni di l'ΔJunD ùn anu micca u risultatu d'una disturbazione di u cumpurtamentu sessuale durante l'acquistitu di l'espirienza sessuale. L'Expression of ΔJunD in a NAc hè statu stata prublema per impedisce a facilità di i cumportamenti sessuale dopu l'esperta sessuale (Pitchers et al., 2010b). Infatti, questa era cunfirmata in u prughjettu attuale. GFP cuntrolanu animali amparati i laturi più curti in muntagna, intromissioni è l'ejaculazione, e menu varietà è intromissioni durante u quartu ghjornu consecutivu di teste di cunghjuntura, cumparatu cù u primu ghjornu d'attrachju (Table 1). A cuntrastu, l'animali di l'ΔJunD-injected ùn amparanu micca latenzi periculosi più veloce in munumentu o intromissione o nuvola di montatura durante u quartu ghjornu d'attualità in cunfrontu cù a prima. Cusì, l'infuzzioni di ΔJunD in NAc attenuate l'effetti di l'esperta sessuale. In ogni risparmiatu, ùn anu parechji differenzi significati in certi parametri attraenti entre u cuntrollu di u GFP è i gruppi infundati ΔJunD durante qualcosa di e teste di cunghjuntura, chì indicanu chì l'effetti di l'infuzzioni di ΔJunD in sensibilizazione induvatu sessu di Amph CPP ùn sò micca u risultatu di differenzi attuali cresce per se (Table 1).

Visualizza stu tavulinu:     

Table 1.    

Parametri di i cumpurtamentu sessuale durante l'acquistitu di l'espurtazioni sessuale in gruppi chì ani ricivutu infuzioni di NAF di GFP- o ΔJunD chì esprimenu vectors viralia

ΔFosB hè critica per a crescita in induce l'esperimentu sessu in i spines dendritic NAe

L'attività di l'ΔFosB hè statu ancu necessariu per a densità di l'espina di NAc neurons dopu l'espirienza sessuale è 7 d sessione recompensa l'abstinenza (Fig. 3C,D). Per l'anàlisi spine in l'NA di l'animali deskritti prima pè CPP, l'ANOVA bidiretichi amenu effetti significati di l'esperanza sessuale (F(1,34) = 31.768, p <0.001) è u trattamentu virale di vettore (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), cum'è una interaczione (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Spicciamenti, anu cuntrolatu cù a scola sessuale di GFP ani un numeore di numeri di NAc cumparati cù cuntenuti GFP inedite sessualmente (Fig. 3D: p <0.001), cunfermendu a nostra ricerca precedente (Pitchers et al., 2010a). A cuntrastu, i animali anu travagliatu sessualmente di ΔJunD ùn anu micca significativu diffirenti di i gruppi inediti sessualmente ΔJunD, è anu significativamente inferioresu cumparatu cù animali di cuntrollu di GFP anu sperimentatu sessualmente (Fig. 3D: p <0.001). Cusì, l'espressione unJunD in u NAc hà bluccatu l'effetti di l'esperienza sessuale è premia l'astinenza nantu à a spinogenesi NAc.

L'antagunista D1R s'impegna in u cuntenutu di l'ΔFosB induzzione sessuale

Per esse attene à l'attivazione D1R o D2R in NAc durante l'appaciamentu hè necessariu per l'upregulation ΔFosB indubitata è di l'amph CPP sensitized inducizione sessuale, l'animali anu ricivutu infusione locale di un antagonista D1R o D2R (o salina) in a NAc 15 min prima di ogni di 4 ghjorni consecutivi. Imparazione impurtante, nè D1R e D2R antagonist infusions à a NAc affected iniziazione o esprissioni di cumportamentu sessuale durante qualsiasi di e sesioni di creazione (Fig. 4D-F). Cumu hè listessa, L'antagunisimu D1R o D2R ùn impedisce à l'effetti faciulenti di l'espirienza sessuale à l'acrobata, cum'è tutti i gruppi amparanu facilitation of sexual conduct, tistimunati da l'alecculazione i latinu di latenza in u ghjornu 4 cù u ghjornu 1 (Fig. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Figura 4.    

Antagonisti di u receptor dopamine infunditamenti in a NAc ùn anu micca aducatu un cumpurtamentu sessuale. Seconuti di Cuntinentiu Nc (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 da bregma) indicazione di siti di inezione intra-NAc per tutti l'animali. E Cannulare era bilaterale ma sò rapprisentati unilaterale per a facilità di presentazione di tutti l'animali (Naive-Sal, biancu, n = 7; Exp-Saline; grisgia scura, n = 9; Exp D1R Ant, grigio, n = 9; Exp D2R Ant, nero, n = 8). ac, commissure precedente; LV, ventricle laterali; CPu, caudate-putamen. A latenza muntosa (D), latenza intromissione (E), e latenza d'ejaculazione (F) per tutti i gruppi spiunatu sessualmente (Saline, biancu; D1R Ant, grise; D2R Ant, nìvuru). Dati rapprisentanu media ± SEM. *p <0.05, differenza significativa trà u ghjornu 1 è u ghjornu 4 in u trattamentu.

L'analisi di u numaru di i celeri ΔFosB-IR in NAc 7 d dapoi l'ultima infusione di NA è a sessione d'acrobatoriu o di manutenzione palesa diffirenzii significati entre i gruppi in l'intesa di NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) è core (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Prima, l'esperienza sessuale in controlli infusi di salina hà causatu una significativa regolazione ascendente di ΔFosB paragunatu cù i controlli sessualmente ingenuiFig. 5A, cunchiglia p <0.001; Fig. 5B: core, p <0.001), cunfermendu i risultati sopra. L'antagonisimu di D1R, ma micca di D2R, hà impeditu o attenuatu sta regulazione ascendente di ΔFosB. In u cunchju NAc, l'antagonistu di D1R trattatu maschi sessualmente sperimentati ùn hà mostratu alcuna crescita di e cellule ΔFosB-IR rispetto à i controlli sessualmente ingenui (Fig. 5A: p = 0.110), è l'espressione ΔFosB hè significativamente bassu cumparatu cù i masci salini (Fig. 5A: p = 0.002). In u core NA, l'antagunisimu D1R hà avutu un effettu partuali: ΔFosB hè significativamente aumentatu in i male D1R anatu à tratta in casu cù i controle inguernu di salina (Fig. 5B: p = 0.031), ma questu upregulation era sensibule più bassu cumparatu cù i masci tratti di salina (Fig. 5B: p = 0.012). U trattamentu antagonista di D2R ùn anu influitu l'induczione induve l'induccioni di l'ΔFosB è di l'antagonisti di D2R anu un numaru significativu maiu di celluli ΔFosB-IR cumparati cù contenuti inguvinore di salina (Fig. 5A: cunchiglia, p <0.001; Fig. 5B: core, p <0.001) è maschi trattati da antagonisti D1R (Fig. 5A: cunchiglia, p <0.001; Fig. 5B: core, p = 0.013), è ùn era micca diffirenti da i machini di salina attualmente sessuale.

Figura 5.     

U Blocking D1R in NAc attenuate l'aumentu di numeru di ΔFosB-IR cèl·lula in a NAc d'animali di venerà spiegà. Cumpete cambià a quantità di cipresi di ΔFosB-IR in u cunceculu NAc (A) è core (B) in animali sessualmente (nìvuru) in cunfronti cù cuntenuti nimici (viva) (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Dati sò gruppi media ± SEM. *p <0.05, differenza significativa paragunata à i controlli ingenui. #p <0.05, differenza significativa cunfrontu cù saline è D2R Ant animali sperimentati. Rappresentante di e immagini di Naive Sal (C), Exp Exp (D), Exp D1R Ant (E), è Exp D2R Ant (F). ac, Commissure precedente. Scale bar, 100 μm.

Per cuntrollu di sparte di e D1R o D2R antagonisti in u spaziu dorsali, l'espressione ΔFosB hè analizata in una zona immediata da a dorsali à a NAc è adjoenti à u ventriculu laterali, cum'è induczione di ΔFosB in u spaziu dorsali da psikostimulanti è opiate hè dipende à D1R attività (Zhang et al., 2002; Muller è Unterwald, 2005). L'espurtazioni sexuale aumentava u numaru di i celeri di ΔFosB-ir in u striatu di dorsali in i masci di salina (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), cunfermendu u nostru rapportu precedente (Pitchers et al., 2010b). Inoltre, nè D1R e D2R antagonist infusions in a NAc affectatu sessualità induce l'ΔFosB in u spaziu dorsali (Sp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir cell; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir cell; p <0.001 paragunatu cù i controlli Naive-Sal). Queste scoperte suggerenu chì a diffusione di infusioni antagoniste era principalmente limitata à u NAc.

L'antagunista D1R in NAc blucca sensibilizà Anf recompensa

D1R impiecu in NAc durante l'acrobata ancu impiegatu a recompensa Amph enhanced induced sex experience, pruvatu 7 d dopu l'ultima infuczione NAc è a prova (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Annimali sperimentati in modu sensu chì anu ricivutu salina in a NAc durante i passageri spentu passà un quantore significativu di u tempu in a Cumpara Amph paraguni cù i masci ravagalli (Fig. 6A, p = 0.025), cunfirmannu risultati supra. Ancu cuntrastu, animali anu cuntrullati di modu veratu chì ani l'antagonist intra intra-NAc D1R durante l'acrobata ùn anu micca un CPP per Amph. Ùn diferendu micca di cuntrolli sessualmente ingèninu, è spentu significativu menu di tempu in l'Amph-Paired Camera in compara cù Saline (Fig. 6A: p = 0.049) o antagonist D2R (Fig. 6A: p = 0.038) infatti maschili anu travagliatu sessualmente. L'infuzzioni antagonist di D2R ùn anu micca a fine à l'Amph recompensa per l'animali anu cuntrullati di anzutrali di NAc D2R anu fattu un Amph-CPP significativu cumparatu cù cuntenuti solu di salina (Fig. 6A: p = 0.040) è D1R antagonist animatu animali (Fig. 6A: p = 0.038), è ùn era micca diffirenti da i machini di salina attualmente sessuale.

Figura 6.     

Reintegraturi D1 bloquee in a NAc abulisce a ricumpensa Amph sensitizzata è incruciate i spines dendritic in animali anu travagliatu sessualmente. AA quantità di u tempu passatu in l'Amph-paired chamber during the post-test minus the pretest (punctuazione CPP, secondi) per iniquità sessuale (biancu, n = 6) è anziani (neri) chì anu ricivutu salina (n = 7), antagonist D1R (n = 9) o D2R antagonist (n = 8). Dati sò gruppi media ± SEM. *p <0.05, differenza significativa paragunata à i controlli salini ingenu. #p <0.05, differenza significativa da D1R Ant animali sperimentati. BU numaru di spines dendritic (per 10 μm) per uvucatu sessuale (biancu, n = 7) è anziani (neri) chì anu ricivutu salina (n = 8), antagonist D1R (n = 8) o D2R antagonist (n = 8). Dati sò gruppi media ± SEM. *p <0.05, differenza significativa paragunata à i controlli salini ingenu. #p <0.05, differenza significativa da i cuntrolli salini sperimentati.

D1R antagonist trattamenti blocelli spinogenesi di NAc induced induced sex experience

L'analisi di a densità di l'espina in a NAc di sti animali di l'altru animali ammanate chì l'attivazione D1R durante l'acrobata era necessaria per incrementu a densità di a spina di NAC dopu l'espirienza sessuale è a 7 d d'ottinanza di u sessu l'abstinenza (Fig. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Specificamente, i controlli salini sessualmente sperimentati è l'animali antagonisti D2R anu avutu un numeru significativamente più grande di spine paragunatu cù i controlli salini sessualmente ingenui (Fig. 6B: p <0.001) cunfermendu i nostri risultati precedenti (Pitchers et al., 2010a) è i trovi cun GFP cuntrolla vetrate virali scritte davanti. In cuntrastu, l'animali anu-infused anu mannatu di D1R anu mancu difendenu micca da cuntenuti infirmi inghjulinu sessualmente (Fig. 6B). Ci hè ancu un effettu partziale di l'infuzione antagonista D2R cum'è D2R l'animali infuziunati anu dimostratu densità di spina sotturfuttu di i cuntrolli di salina sessualmente (Fig. 6B: p = 0.02), ma numeri de spines significativamente maiori cumparati à cuntrolli di salina sessuale ingèninu è di male D1R (p <0.001; Fig. 6B). Cusì, u bloqueu D1R in NAc durante l'attualiu cuntenutu ubligatoriu l'effetti di l'esperitatu sessuale è a ricunniscenza à l'astinenza annantu à l'espinogene.

Articulu discussione

In l'attuali attuali, dimostra a sensibilizazione cruz di u ricumpendimentu naturali è di droga, quandu a ricumpensa naturali hè seguita da un periodu d'astinenza. Specificamenti, avemu indicatu a sperienza cù cumpurtamentu sessuale, seguita da 7 o 28 d d'astinenza, pruvucarà una recompensa Amph à valurizazione. Sti achbiunzione anu similarità cù u rolu criticu di u tempu di l'abstinenza da i drogu di abusu in l'incubazioni di u disignu di a droga (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Lupu, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Inoltre, l'ΔFosB induvatu naturali à a ricerca in a NAc hè critica per l'effetti di sensibilizazione intellettuale di l'astinenza nant'à a ricunzia naturali à a rializazione psicoestimulante, potenzalmentu per l'espinogene in l'NAc durante un periodu d'astinenza di piacè. Avemu dimustratu chì l'accumulazione ΔFosB in NAc dopu l'esperta sessuale hè longa durata è dipende di NAc D1R attività durante l'acrobata. In u turnu, questu D1R-mediated ΔFosB upregulation in NAc hè statu muratu per esse criticu per a ricumpenza per a Amph è di a densità di spina in NAc, anche ancu esse risultati di l'espirienza sessuale sò dipende à un periodu d'abstinenza da ricerchi sessuale (Pitchers et al., 2010a). Infine, avemu indicatu chì a spinogene DNC pò cuntribuisce à u sviluppu iniziale di l'espressione curretta di a recensione Amph sensitizzata ma hè micca critica per l'esprissioni persunale di a reward di droga favorevule, cum'è a densità di l'espina in NAc era transiente è osservata dopu à una 7 d, ma non 28 d, u pezzu di astinenza.

Hè cunnisciutu assai chì a dopamine hè liberata in a NAc durante a cumpurtamentu naturali di ricumpensa, inclusi u cumpurtamentu sessuale. Dopu l'intruduzioni di una dopamina femminiliali receptiva, extravaganza in a NAc hè crescitata è ferma ferma durante l'acrobata (Fiorino et al., 1997). U studiu attuali hà dimustratu chì l'antagonisti di u receptore dopamine infunditore à l'NAc durante l'attuali ùn anu micca un effettu supra a inizione o esercitu di cumportamentu sessuale, chì hè cusì cun l'idea chì a dopamina ùn hè micca implicata in l'espressione di cumpurtazione di recompensa per se, ma per attribution of incentive salience of sex related pauses (Berridge è Robinson, 1998). Indubbenu, u preghjudiziu di a ricumpensa di u sessuale causanu attivazione di i neuroni in u sistema di recompensa dopamine mesolìbicu, cumprese i coperbini dopaminercichi in l'area tegmentali ventrali è u so destinazione, a NAc (Balfour et al., 2004). U cumpurtamentu ripetutu sessu induce l'ΔFosB in a NAc, chì, à u tempu, medie u rinforzu induve di a spirienza (Pitchers et al., 2010b). I risultati attuali ponu vede chì l'upregulation ΔFosB induvatu induve hè, deveria, dipindenti di l'attivazione D1R in NAc durante l'acrobata. Sta basa hè assimilata di studii previos chì ammanenu chì l'amministrazione psicoestimulante ripetuta persistente anu aumentatu ΔFosB in NAc medium neurons spiny expressing D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) è chì l'upregulation ΔFosB du funziona di l'attivazione D1R (Zhang et al., 2002). Inoltre, risposti di droga, sensibule, nurmalmenti osservati in una droga animata per l'animali, ponu esse produttu in l'absenza di l'esplicazione di droga antica da a soberexpressione di ΔFosB in D1R chì esprimenu i neuroni in u striatum (Kelz et al., 1999). TCasu, i riabilimenti naturali è di e droguerie aumentanu ΔFosB in NAc via un mecanismu dipendente di D1R per sensibilà i cumpurtamenti di premia.

Inoltre, i valuti di u situ pruvince chì ΔFosB hè un mediatore criticu di a sensibilizazione creta entre l'esperienza di ricerche naturali è a rializazione psicoestimulante. Cumu l'avete indicatu, l'attività di ΔFosB in a NAc hè stata prublemiata in risposti di a droga sensitizzata, cum'è ΔFosB sottusprisurazioni in a NAc sensibilita l'attivazione locomotiva à a cocaine dopu l'agutazione previa è amministrazione repetida (Kelz et al., 1999), aumenta a sensibilizazione à cocaine è morfina CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), è pruvà l'autuditazione amministrativa di dosis minimi di coca (Colby et al., 2003). L'attuali studiu mostra chì u bloqueu di l'attività D1R o ΔFosB in a NAc durante l'attualiu abuliu a sensibilizazione induvatu sessu di Amph recompensa.

L'attuali studiu dimostrau chì un tempu d'astinenza da una ricumpenità sessuale hè necessariu per a sensibilizazione di Amph recompensa è di spinogeneze NAc. L'intesessi chì ΔFosB durante u periodu di l'astinenza annunziali a funzione neuronali alterendu l'espressione generale downstream per inizià spinogenesi è cambia a forza sinaptica. In autumàticu, ubligatoriu l'induczione di ΔFosB in a NAc durante l'attrachju evitatu l'aumentata di a densità di l'espina in NAc detecta da a prucissioni di l'abstinenza. Inoltre, infuzione di un antagonista D1R in a NAc prima di ogni settimana di cundimentu impeditu l'aumentu induvatu in a prucidenza sessuale in ΔFosB è a sussurna di a densità di spine.

ΔFosB hè un fattore di transcrizione chì pò agisce cum'è attivatori transcripcione o ripressore per influenzà l'espressioni di una settanta generosa di geni di u focu chì ponu influenzà a densità di l'espina è a forza sinaptica in a NA (Nestler, 2008). Più specificamente, ΔFosB attivate a kinase-dependent cyclic-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), fattur nukleari κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), è a subunità GluA2 di u receptor AMPA di glutamate (Vialou et al., 2010) è rEpressa a trascrata di u primu genimu c-fos (Pitchers et al., 2010b) e histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). CYclic-dependent kinase-5 regula i proteini citoscularii è neurite (Taylor et al., 2007). Inoltre, attivendu NF-κB aumenta u numeru di spine dendritic in NAc, mentri chì l'inibitui di NF-κB reduciu a spina basali di dendriticità è si prulunisce u crescinu induve cocaine in spines (Russo et al., 2009b). Hè per quessa, a ricumpenza sessuale aumenta a ΔFosB in NAc, chì puderanu alterà a densità di l'espagne (NAc) in una miraculi multiplici (per esempiu, a quasi-cyclic dependent kinase-5, NF-κB) è chì a cunseguenza generale hè ricunnisciuta per a rete di droga, Russo et al. (2009a) per l'azzioni di cocaine ripetuta.

Una osservazione inaspettata in u studiu attuale era chì a crescita di densità di spina in a NAc era transitorio, è ùn hè più detta à 28 d dopu a sperienza sessuale. Cusì, a densità di spine aumentata era correlata cù a manifestazione di a ricumpensa di Amph incremento è pò cuntribuisce à u sviluppu iniziale o l'espressione di breve tempu di risposte Amph sensibilizate. Tuttavia, a densità di spine aumentata ùn era micca necessaria per a perseveranza di u premiu Amph sensibilizatu dopu i periodi prolungati di l'astinenza. Avemu dimustratu in precedenza chì l'esperienza sessuale duvule un tempu breve (7, ma micca 28, ghjorni dopu l'ultimu accatastamentu) di a subunità di recettori NMDA NR-1 in a NAc, chì torna à i livelli basali dopu periodi luggiuti di astinenza (Pitchers et al., 2012). Questa aumentu di l'esprissioni di u receptore NMDA hè stata prununzia per esse indicativa di sessu cunnisciutu induve cunnisciutu synapse (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), è suggerente di a pussibilità chì u spinu in induzzione induvatu sessu hè dipendente di l'attivazione di u ricchiertu NMDA (Hamilton et al., 2012).

In cunclusioni, l'attuali studiu palesa a sensibilizazione di u sensu di a recompensa di droga per una ricumpensa naturali (sessu) è a so dependenza da un pezzu d'abstinenza à una persunale. Inoltre, sta plasticità di cumportamentu hè statu mediata da ΔFosB via D1R activation in NAc. Per quessa, e dati suggerenu chì a perdita di una recompensa naturali quandu a ricumpenza a sperienza pò fà sughjetti vulnerable à u sviluppu di l'addiction di droga è chì un mediatori di sta vulgarisare alcuna hè ΔFosB è i so miri transcripcionales downstream.

Footnotes

  • Received October 16, 2012.
  • A ricordia ricivuta nantu à dicembre 12, 2012.
  • Accettate December 23, 2012.

  • Stu travagliu fu sustinutu da l'Instituti Canadisi di Salute (LMC), l'Istitutu Naziunali di Salute Mental (EJN) è u Catedra di Scienze Naturale è Ingenieria di Canada (KKP è LMC). Dunque aghjate u Dr Catherine Woolley (Università Nordughjilita) per assistenza cù a tecnica di l'etiqueta diOlistic.

  • I autori di dichjaranu micca interessi finanziari oghjinchi.

  • La Correspondenza deve esse diretta à Dr. Lique M. Coolen, Dipartimentu di Fisiulugia è Biofissica, Università di u Centru Médico Mississippi, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [email prutettu]

Vede ancu

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) E cumpurtamentu sessuale è ecc. Ambientali sessuale attivate u sistema mesolìmbicu in fugliali. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Cume hè u rollu di dopamine in recompensa: l'impactu hedonic, ricumpenu l'aprenu, o salience d'incentive? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) E l'effetti di l'esposizione cronica di a cocaine sò regulati da a Cdk5. Escursioni 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) A cumpurtamentu sessuale induve a c-Fos in u nucleus accumbens è l'attività d'atmomoru stimulatu anfetaminas sò sensitizzati di l'aspettuale sessuale in i capelli siriali femminili. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Un mecanismu basatu di sinapse in silenziu per a sensibilizazione di locomotora induve cocaine. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) L'astinenza di cocaine altere u nucleiu accumbens firmanu dinamica durante i cumpurtamenti diretti per u cocaine è a saccharosa. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Pluralità synaptic in u sistema mesolìmbicu: implicazione terapèttica per l'abusu di sustegnu. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Self DW

    (2003) Striatal induve spingizione specificu di cellu di ΔFosB rinforza l'incentive per a cocaine. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Cambiamenti dinamichi in nucleus accumbens dopamine efflux durante l'effettu di Coolidge in ferrie masculi. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Analisis quantitatiu di i pre-postinsacità di u diferenzi di u sessu in u nucleus accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Pleasures di muzzina: rivista di l'effetti di e droghe in cumpurtamentu sessu in umani è mudelli animali. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) L'attuali di methamphetamine nantu à i sottupulazioni di i neuroni chì regule u cumpurtamentu sessuale in i rossi masci. Neuroscience 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Hell JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Crescente di a crescita di l'attività di i novi spini dendritic hè regulatu da u proteasome. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB a soberexpressione in u nucleu accumbens mellora a ricerche sessuale in i hamsters siriani femini. Genes Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) L'experienta di cocaine in vivo genera sinuasi silenzii. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) I miccanichi di l'addiction: u rolu di l'impresa è a memoria ricunnisciutu. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) L'ipotesi di l'omeastasi di u gluutatma di l'addiction. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Synaptica di plasticità è addiction. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Memoria è addiczione: circuitu neurudale cumuni è meccanichi. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Duttore AB,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Expression of the transcription factor ΔFosB in u cereu cuntene a sensibilizazione à a cocaine. Escursioni 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baronu M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Formazione di dendriti di dendriti inducida per methylphenidate è ΔFosB expression in nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitru di l'addiction. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Duttore AB,
    13. Nestler EJ

    (2005) A rimudellazione di cromatina hè un mecanicu chjave sottumessu di a plasticità induve a cocaine in striatum. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Bishop SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Dopamine signalendu per D1-like versus D2-like receptors in u nucleus accumbens core versus shell diversamente modulates nicotine recompensa sensibilita. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Formazione di a spina dendritica induve a cocaine in D1 è D2 receptore di dopamine chì cuntene medie spine neurone in nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Un microscopiu migliore improvedu per u microscòpia di l'immunofluorescenza. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) L'amygdala cintrali, a via di sinchera ERK, hè critica per incubà di u ciuvanu di cocaine. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Plasticità sin'àttica è addiczione: i miccanizazioni di l'alive scurdate. Neurofarmacologia 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mechanic M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) U rollu esenciale di a histona methyltransferase G9a in a plasticità inducida per cocaine. scienza 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf mi,
    5. Marinelli M

    (2011) In u nucleus accumbens sinapsi dopu à a retirazzioni prolongata da l'autogestionariu di cocaine, i Cocaine amministrativi di prufessiunale. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Esperienze sessuale in i rosi femminili: i miccanichi celular è cunsegniati funziunali. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 receptors dopamine modulate ΔFosB induzioni in rat striatum dopu l'administrazione di morfina intermittente. J Pharmacol Exp 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Meccanichi trasccionale di l'addiction: rolu di ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

    (2001) ΔFosB: un mudellu moltuule sustinutu per l'addiction. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB in u nucleus accumbens regule u cumpurtamentu basatu di l'alimentariu è a motivazione. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Ricuperi naturali, neuroplasticità è addicenzi di i medicazione. Neurofarmacologia 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Induzioni di ΔFosB in strutturi cerebrarii ricerciati per una recompensa dopu à u stress crònicu. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Duttore AB,
    14. Nestler EJ

    (2008) Distinti patti di ΔFosB induzioni in u core da drogode di abusu. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Nepllastitezza in u sistema mesolìmbicu induciutu da a ricumpensa naturali è a sussistenza sussundanti di l'astinenza. Biol Psichiatri 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB in u nucleus accumbens hè criticu per rinfurzà l'effetti di a richiage sessuale. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) L'experientu di ricerche naturali rimburscà a distribuzione AMPA è NMDA è a funzione in u nucleu accumbens. U so paese 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    (2012) A modulazione di u receptore Dopamine D1 in nucleus accumbens rinfriscà a rotazione volontaria in freccia creata per esercitu distanze. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Factore neurotrofiche è plasticità strutturale in l'addiction. Neurofarmacologia 56 (Supplà 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Green TA,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Nurmale Factor κB signalling regula a morfologia neurona è a recompensa di cocaine. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Inhibizzione di Cdk5 in u nucleiu accumbens mellora l'attivazione locomotiva è l'incentive-motivazione di a cocaine. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Prudutti sessuale in ratu masci: effetti di l'espirienza sessuale nantu à e preferenze di u locu cundivatu cun l'ejaculazione è i intromessi. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neaplastità in u sistema dopamine mesolìbicu è di l'addiction di cocaine. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB à i circudi di recensioni di u cerezu mediate a resistenza à l'estressi è à l'antidipressa. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Green TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) L'influenza di ΔFosB in u nucleu accumbens nantu à cumpurtamentu naturali recompensu. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB regula a rota in corruzzione. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Green TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Duttore AB,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB induzzione in orbitalfrontal cortex medie a tolerenza à cocaine induve disfunzioni cognittori. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) U Triangulu di Bermuda di i neuroadaptazioni induci di a cocaine. Trends Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Regulamentu di u trafficu di u receptore AMPA in u nucleu accumbens da dopamina è di cocaine. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Neuroscience: effetti di cuntrollu di a cocaine riversata. Escursioni 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Un prucessu di ricuperazione di extinzione di memoria per impedisce u crave di fàvule è rinfriscenu. scienza 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Un rol essenziale per ΔFosB in u nucleu accumbens in l'attività di morfina. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) U receptore DXAMUM D1 hè un mediatore criticu per l'espressione generale induve cocaine. J Neurochem 82: 1453-1464.

Articules citatini stu articulu

  • I pussibbili cuntributi di una forma novella di plasticità sinàttica in Aplisia per recompensai, memoria, è e so disfunzioni in u cerebrumi di mammiferi Learning & Memory, 18 di settembre di u 2013, 20 (10): 580-591

U STUDIO COMPLETE - SEZIONE DI DISCUSSIONE:

In u studiu attuale, avemu dimustratu sensibilisazione incrudenti tra a ricompensa naturale è di droga, quandu a ricompensa naturale hè seguita da un periodu di astinenza. In particulare, mustràvemu chì l'esperienza cun comportamentu sessuale, seguita da 7 o 28 d d'astinenza, produce una ricompensa Amph rafforzata.

Queste scoperte anu a similarità cù u rolu criticu stabilitu di un periodu di abstinenza da droghe d'abusu in l'incubazione di a brama di droghe (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Inoltre, u FosB naturale induce da u premiu? In u NAc hè criticu per effetti di sensibilisazione incrociata di l'astinenza naturale premiata in ricompensazione psicostimillante, potenzialmente da a spinogenesi in a CNA durante un periodu di ricessu à l'astinenza.

Abbiamo dimostratu chì l'accumulazione di FosB in a NAc dopu à l'esperienza sessuale hè di durata è dipendente da l'attività di NAc D1R durante l'accoppiamento. A so quessa, quest'ultima regolazione di FosB mediata da D1R in a NAc hè stata dimostrata critica per una maggiore ricompensa per Amph è aumentata densità di spina in NAc, ancu se questi risultati di esperienza sessuale sò dipinduti da un periodu di abstinenza da ricompensa sessuale. et al., 2010a). Infine, hà mostratu chì a spinogenesi NAc possa cuntribuisce à u sviluppu iniziale di l'espressione di breve tempu di a ricumpensa Amph sensibilizata ma ùn hè micca critica per l'espressione continua di ricompensa drogata, cum'è a densità di spina aumentata in NAc hè stata transitoria è osservata dopu à un 7 micca 28 d, periodu di astinenza.

È a so tempu hè cunnisciutu chì a dopamina hè liberata in a CNA nant'à un comportamentu naturale di ricumpensa, annantu à cumportamentu di u comportamentu sessuale. Quandu l'introduzione di una femina riceve, dopamina extracellulare in a Nc hè aumentata è rimane elevata durante l'accoppiamento (Fiorino et al., 1997). U studiu attuali hà dimustratu chì l'antagonisti di u receptore dopamine infunditore à l'NAc durante l'attuali ùn anu micca un effettu supra a inizione o esercitu di cumportamentu sessuale, chì hè cusì cun l'idea chì a dopamina ùn hè micca implicata in l'espressione di cumpurtazione di recompensa per se, ma per attribution of incentive salience of sex related pauses (Berridge è Robinson, 1998). In verità, i segnali di predicazione di ricompensa sessuale causanu l'attivazione di neuroni in u sistema mesolimbic di dopamina ricompensazione, includendu e cellule dopaminergiche in a zona tegmentale ventrale è u so destinu, u NAc (Balfour et al., 2004).

U comportamentu sessuale ripetutu induce? FosB in a Nac, chì à mezu à a medità u rinfurzamentu indotta da l'esperienza di u comportamentu sessuale (Pitchers et al., 2010b). I risultati attuali mostranu chì l'upregulazione FosB indotta da l'accumpagnamentu hè, anzi, dipendente da l'attivazione di D1R in a NAc durante l'accoppiamento. Quest'ultima hè cunsegna cù studii precedenti chì mostranu chì a ripetizione di l'amministrazione psicostimillante aumenta persistenti? FosB in neuroni spinosi medii NAc esprimendu D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) è chì tale upregulation di FosB dipende da l'attivazione di D1R (Zhang et al., 2002). In più, e risposte sensibilizate di u medicamentu, di solitu osservate in un animalu sperimentatu da una droga, pò esse pruduttu in mancanza di esposizione di medicamentu in precedenza da a eccessiva espressione di? FosB in D1R espressione di neuroni in u striatum (Kelz et al, 1999). Cusì, sia i premii naturali è medicinali aumentanu? FosB in a NAc cù un meccanettu dipendente D1R per sensibilizà i comportamenti di ricompensa.

Inoltre, i scuperzi attuali dimustranu chì? FosB hè un mediatore criticu di a sensibilisazione incrociata trà a sperienza di ricompensa naturale è a ricompensa di psicostimillante. U notamentu,? L'attività di FosB in a Nc hè ancu esse implicata in risposte à i farmaci sensibilizati, cume a è a morfina CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 1999), è cause di autocessione di dosi più basse di cocaina (Colby et al., 2006). U studiu attuale hè accunsente l'imbusciata di l'attività D1R o? FosB in u NAc durante l'accumpagnamentu abacumatu abusatu di u sensu sessuale di sensibilizazione di Amph. THè, ricompense naturali è medicinali cunverghjanu micca solu nantu à a stessa via neurale, cunverghjanu nantu à i stessi mediatori molecolari (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), è prubabilmente in i stessi neuronii in NAc (Frohmader et al., 2010b), di influenzà a salienza di incentivu è u "desideriu" di dui tipi di ricompense (Berridge è Robinson, 1998).

U studiu attuale hà dimucatu chì un periodu di astinenza da ricompensa sessuale hè necessariu per a sensibilizazione di u premiu di Amph è a spinogenesi NAc. Emi ipotizzeru chì? FosB durante stu periodu di astinenza influisce à a funzione neuronale da mutà l'espressione genica a valle di avviare spinogenesi è alterà a forza sinaptica. In verità, impedisce l'induzione di? FosB in a NAc durante l'accoppiamento impedìu a crescita densità di spina in NAc scuppae dopu à l'astinenza premiata. Inoltre, infusione di un antagonista di D1R in a CNA prima di ogni sessu di accatastamentu ha impeditu l'aumentu indotto da l'esperienza sessuale di?. ? FosB hè un fattore di trascrezioni chì pò agisce cume un activatore trascrizzionale o un repressore per influenzà l'espressione di una miriade di geni bersu chì ponu à l'iniziu à influenzà a densità di e spine è a forza sinaptica in a NAc (Nestler, 2008). Più specificamente,? FosB attiva cinasi-5 ciclulendente (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), fattore nucleare? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b), è a subunità GluA2 di u receptoru glutamatu AMPA (Vialou et al., 2010) è reprime a trascrezione di u gene immediatamente pricessu c-fos (Pitchers et al., 2010b) è istone metiltransferasi G9 (Maze et al., 2010). A kinase-5 dependente ciclica regula e proteine ​​citoscheletriche è a crescita di neurite (Taylor et al., 2007). Inoltre, l'attivazione di NF-? B aumenta u numaru di spine dendritiche in a CcA, mentre l'inibizioni di NF-decreased B diminuì in u spina dendritica basale è blocca l'incrudimentu indotto da a cocaina in u spine (Russo et al., 2009b). Dunque, a ricompensa sessuale aumenta? FosB in a NAc, chì pò alterà a densità di u spina dorsu NAc in più obiettivi (cioè, kinase ciclica-dipendente 5, NF-? B) and chì a conseguenza cumpleta hè a ricumpensa drogata sensibilizzata, cume era ipotizzatu da Russo et al. (2009a) per e azzioni di cocaina ripetuta

Una osservazione inaspettata in u studiu attuale era chì a crescita di densità di spina in a NAc era transitorio, è ùn hè più detta à 28 d dopu a sperienza sessuale. Cusì, a densità di spine aumentata era correlata cù a manifestazione di a ricumpensa di Amph incremento è pò cuntribuisce à u sviluppu iniziale o l'espressione di breve tempu di risposte Amph sensibilizate. Tuttavia, iA densità di u spina incresciata ùn era micca necessaria per a perseveranza di u premiu Amph sensibilizatu dopu i periodi prolungati di l'astinenza. Avemu dimustratu in precedenza chì l'esperienza sessuale duvule un tempu breve (7, ma micca 28, ghjorni dopu l'ultimu accatastamentu) di a subunità di recettori NMDA NR-1 in a NAc, chì torna à i livelli basali dopu periodi luggiuti di astinenza (Pitchers et al., 2012). Quest'ultima espressione aumentata di NMDA hè stata ipotizata per esse indicativu di sinapsi silenziose indette da sessu sessuale (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), e suggestive di a possibilità chì induce spessu sessu. a crescita di e spine dipende da una maghjina di l'atturatore di NMDA (Hamilton et al., 2012).

In conclusione, l'attualu studio mette in evidenza a crosssensitization di ricompensazione di droghe per una ricompensa naturale (sessu) è a so dipendenza da un periodu di astinenza ricompense. Inoltre, sta plasticità comportamentale era mediata da? FosB via attivazione D1R in a Nac. Dunque, i dati suggerenu chì a perdita di una ricompensa naturale dopu sperienza di ricompensazione pò fà l'individui vulnerabile à u sviluppu di a tossicità e quellu mediatore di questu aumentatu vulnàbilità hè? FosB è i so bui trascrezioni à u ventu.