Biol Psichiatri. 2008 dic 1; 64 (11): 941-50. Epub 2008 Jul 26.
Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL.
surghjente
Dipartimentu di Biologia Biulogica, Università di Pennsylvania, Filadelfia, PA 19104-6046, USA.
astrattu
A SFONDA:
A sensibilità à ricumpenza hè stata implicata cum'è fattore predisposa per i compulatorii di l'abusi di cunsidirezzione di drogu è di u manghjendu. Tuttavia, i miccanichi sottuffendu à cuntribuisce à ricumpinsà a sensibilità sò micca scunnisciuti. Avemu a ssusurità chì una disregulazioni in a signalazione dopamine puderia esse una causa sottu à a sensibilità di una recompensa elevada induve l'stimuli gratulenti puderanu contru à normalizà u sistema.
METHODS:
Avemu usatu un mudellu geneticu di u mouse di a sensibilità di una recargata più grossa, u Delta FosB-overexpressing mouse, per esaminà a ricumpenza di a strada cambiamenti in risposta à una dieta dilettante d'alta fatta. Markers di ricumpensa di a signallazione in issi rossi hè stata esaminatu basalmente è seguente di 6 sette di una esposta di dieta pittante. Mice sò stati cunziggheri nantu à una prova di cumportamentu dopu à a retirazzioni di u dietu di grassa di grassu per valutà a vulnerabili di questu mudellu per a rimettiera di stimuli gratificanti.
RESULTU:
I nostri risultati ponanu amurrerà a attivazione passageria di ricumpensa ricumpenza longu di u nucleiu accumbens-hypothalamic-ventral tegmentale di u circondu tirone di a soberexpressione di Delta FosB in u nucleus accumbens è e regions striati. I nivimi di fosfatata d'adenosine cisterna cilica (cAMP) (pCREB), fatturicu neurotrofi di u cirurgiu (BDNF), e dopamine è a mulèfoca pulita regulada da monofosfat di adenosine cìlicu cù una massa molecular di 32 kDa (DARPP-32) in u nucleus accumbens sò ridduciuti in i fossi di Delta FosB, suggerenti di signalazione di dopamina ridutta. Sittimi settimani di esità di dietetta altissima di grassu anu cumplimintata bè cù questi diffirenza, affirmannu a potenza di ricuperazione di una dieta diletiva. I rossi Delta FosB hà ancu dimustratu un incrementu significativu di l'attività locomotiva è di l'ansietà-rispunsabilità 24 l'ora dopu a retirazzioni grassa.
CONCLUSION:
Questi risultati stabilitenu una sensibilizazione sottuviata à i cambiamenti in ricumpensa riguardenti à a disregulazioni di Delta FosB è dopamine à a signallazione chì pò esse normalizate cun dipendi palatabile è pò esse un fenotipu predisponent in certi formi d'obesità.
I MUVRINI
Malgradu u nostru sapè creatu di i sistemi neuronii chì cuntrolanu l'appetite è a sazziità, i ritimi di l'obesità cuntinueghjanu à risurrezzione in l'Stati Uniti. I trattamenti di droguali attuale sò efficaci limitati, e mudificazioni di cumportamentu suffrenenu minimu cumplimentu longu (1). U cunsumu d'alimenti cusì densi è gustativi hà vinutu ligatu cù i cambiamenti in i cuttingsi è ricuperazione in u cori, chì suggerenu chì i pruprietà prughjettante di i suchi ci pudianu annullà signalie di equilibriu d'energia (2-4). Alimentarii in alta fatica cum'è recompensas naturali, attivendu i ricerche di cerebrali in un modu similar à drogi di abusu, è chì tali sò stati usati in paradigmi d'autogestionamentu (5-8). Cusì, hè prubabile chì i cumandamenti è a motivazione per u manghjendu è di l'abitudine di cunsumà cumunioni sottuuscenza cumunitali, chì potenzalmentu apre u novi aveni di trattamentu per i dui cundizioni.
In studià a rapportu entre i corsi alimentari è i rini favurendu a rigalazione è u stress in u core, avemu pricidutu priculosamenti molekulari è biochemichi di reduceru ridire è crescita tensione dopu à a rinunziana da una dieta dilettante d'alta fat (HF). Simuli à drogi di abusu, l'esposizione a una dieta diletiva in i nostri studii rallitanu in u nivulu di u transcription factor ΔFosB in u nucleus accumbens (NAc), una struttura di recompensa di u core (9, 10). Mazzini chì inevitabbilità sottuspremenu l'ΔFosB mostranu un accunciamentu recurrenti per una ricumpensa di l'alimentari (11), facenu un valezza di l'uttene per esaminà u rolu di a sensibilità di piacè è di a disregulazioni longa di u sistemu di recompensa in i risposti moleculare è bioquimichi à una dieta diletiva.
In u studiu prisentatu, avemu utilizzatu l'ΔFosB-overexpressing rats per esaminà alteratorii longu in i marcatori di ricumpinsata in a NAc-hypothalamus-ventral tegmental area (VTA) neurocircuitry in risposta à una dieta DOP potable. Basatu nantu à l'studiu precu in sti fruttivi sensibilizati per una ricumpensa, avemu a propugnazione di l'ΔFosB induve cambiamenti à a sensibilità di ricumpensa chì anu una disregulazione in dopamine signalamentu resultante da NAc feedback à u VTA. Ancu avemu l'hypotesi ca l'esposizione a una ricumpensa naturali di una dieta dilettante energica di l'HF aduverà nurmalizà u sistema dopaminérgicu in issi rissanti, risultannu in una risposta esagerata à l'estressu di rinunzimentu da sta dieta HF. L'aspettu unicu di aduprà una dieta dilettante cum'è una pruduzzione ricumpienta permette di cumpressione i ingaghjamenti ipotalamichi per recompensà circulevanze in un fenotipu chì pò esse predictive di una pupulazione predisposti à l'obesità resistenti di trattamentu. Per esaminà questa ipotesi, hà studiatu marcatu di a neurotransmission dopamine, include pCREB, BDNF, è DARPP-32 in NAc è tirosine hydroxylase è u trasportu dopamine in u VTA, seguitu l'esposizione HF. Hè anch'elli analizati cunnessione specìficu di equilibriu d'energia chì anu influenzatu a dopamina, inclusi leptina è i receptors d'orexin in a VTA è l'espressione orexin in u hipotálamo lateral.
Materiale è Metodi
animali
I rossi bitraggenici masciali chì induve overexpressione induvinamente ΔFosB in neurori di dinastilanti pusitivi in a NAc è dorsali striatum (Kelz et al., 1999) erani generati nantu à sfondate mixte (ICR: C57Bl6 / SJL) à l'Università di u Texas Southwestern Medical Center è mantenenu è pruvatu à l'Università di Pennsylvania. Tutti i sali eranu mantinuti nantu à doxycycline (100 μg / ml in l'acqua potable) finu à l'arrivu à l'Università di Pennsylvania. Per induve sottuspressioni, doxycycline hè statu eliminata (n = 23) (12). Ictruzzi (n = 26) cuntinuavanu a riciviri a droga. Morti sò stati assignati à gruppi di dietu quattru settimani dopu a rimuzione di l'doxycyline à quale l'espressione di u tempu hà statu dimustratu per alcuni livelli maximi (13). I sguardi sò stati manteni in un centru di 12: 12 cilestu per u lume (lampari in 0700) cù alimentariu è acqua disponible ad libitum. Tutti i studii eranu rializati sicondu i protocoli esperimentali appruvati da l'Univirsità di u Pensamentu di u Cunsigliu Animalizativu è U Cunsigliu di l'Ughjettivu, è tutti i procedimenti eranu rializati in accordu di guidai istituzzjonali
Dieta esposa
Morti sò stati mantinuti nantu à a casa chow (n = 16) o sia nantu à HF (n = 16-17) durante sei simani. Casa chow (Purina Lab Dieta, San Luigi, MO) cuntatu 4.00 kcal / g, cunzistenti di 28% proteini, 12% fat, è 60% carbohydrate. HF diet (Dietetica di Ricerca, New Brunswick, NJ) cuntenenu 4.73 kcal / g, cunzistenti di 20% protein, 45% fat, è 35% carbohydrate.
Biocuimica è espressione generale
I misgi analizate dopu à sei settimani di esposizione di dieta. U bracci serebbe sguassati da u cranu è o esistitu tuttu nantu à u cane siccatu o a NAc dissected (circa 0.5 - 1.75 mm da bregma, à una prufundità di 3.5 - 5.5 mm) è cungiulata in nitrogenu lituu. U Tissue fu guardatu in -80 ° C finu à assaillatu.
Analisi biocuimica
I Metu per i blots Westerns sò deskritti in materiali supplementarii. Ancu i cure antica: Cdk5, CREB e BDNF (1: 500, Santa Cruz Biotechnique, Santa Cruz, CA) è fosfo-CREB (pCREB) (Ser 133) (1: 500, Cell Signaling Technology, Danvers, MA).
Autoradiografia Receptor
I mètti dettualmenti per l'autoradiografìa sò deskritti in materiali supplementari. Ligands utilizati eranu 2 nM H3 - SCH 23390 è 5 nM H3 - spiperone (PerkinElmer, Boston, MA).
Hibridization in situ
U processu tissu è l'hibridization funu rializati cum'è predefinitu (14). A sonda DARPP-32 hè stata amata da P. Greengard (Università Rockefeller), è a sonda orexin by J. Elmquist (U Universitariu di Texas Southwestern Medical Center). I slidi assaisciuti per DARPP-32 anu appostu à filmà per 3 ghjorni, è i slide assaiutu per l'orexin sò apposed à film per 4 ghjorni. A quantificazione di e film hè guidatu cum'è predefinitu (10).
QRT-PCR
RNA hè statu isolatu da u VTA è l'espressione di geniu individuale valutatu uscu l'esame di geniu TaqMan d'expression (Applied Biosystems, Foster City, CA). Mètichi detallati è analisi statistici pò esse truvati in materiale supplementari.
Analisi di cumpurtamentu
Per esaminà l'effetti di a sensibilità di piacè in i cambiamenti di cumportamentu induvatu di dieta, un subelettore di sanu hè retiitu da l'HF dopu à quattru sette anni d'esposizione è tornatu à a casa chow (n = cuntrollu 9, n = 8 ΔFosB). Quattro 4 ore dopu à a rinunzia, i sappressu sò stati esposti à a prova di u campu apertu in cunfurmazioni cù u nostru paradigma di retirazzione di u dieteticu (10) di pubblicatu previamente. Più brevi, u ghjornu hè statu in u centru di l'apparatu di u campu apertu è monitoratu durante cinque minuti. A linia di cruciali solu, boli fecal, tempu in u centru, è crucii in u centru eranu misurati.
statistiche
Tutti i dati eccettu Western blots sò stati analizzati cù una ANOVA bidirezionale seguita da u test PLSD di Fisher cun trattamentu doxiciclina (espressione ΔFosB) è cundizione di dieta cum'è variabili indipendenti. Per analisi RT-PCR, un valore P riduttu hè statu adupratu per curregge parechje paragoni in gruppi di geni cunnessi (vede materiali supplementari). Western blots sò stati analizzati cù u test t di un studiente cun trattamentu di doxiciclina cum'è variabile indipendente, paragunendu densità ottiche in a stessa macchia. Tutti i dati sò presentati cum'è media ± SEM.
Risposte alla lingua
Differenzi basi di biocuimichi
Per elucidà i percorsi moleculari chì sottostanu à a sensibilità aumentata di a ricumpensa in topi ΔFosB-sovraespressivi, i livelli di parechje molecule di segnalazione chjave sò stati esaminati in NAc. Ci era una tendenza per livelli aumentati di Cdk5 in u NAc di topi ΔFosB paragunatu à l'animali di cuntrollu littermate mantenuti nantu à a doxiciclina (F = 5.1, P = 0.08; Fig. 1A). I topi osFosB esprimenu livelli significativamente ridotti di pCREB (F = 7.4, P <0.05; Fig. 1B) è ancu livelli totali di CREB (F = 5.4, P = 0.05; Fig. 1C). Una riduzione significativa in BDNF hè stata ancu osservata in u NAc di topi ΔFosB (F = 10.6, P <0.05; Fig. 1D).
figura 1
Mice sotturiscenu ΔFosB exhibited biochemical markers dpamine di signalling in a NA
Intake alimentariu è pezzu di u sughjettu di grassu
Dopu avemu esaminatu l'effetti di una dieta HF gratificante naturalmente nantu à alterazioni in molecule di segnalazione in i topi ΔFosB-sovraespressivi. Ùn ci era nisuna differenza trà i topi ΔFosB è i cuntrolli in l'assunzione di alimenti sia in casa sia in HF. Tuttavia, ci hè stata una diminuzione generale di l'assunzione calorica normalizata à u pesu di u corpu quandu hè esposta à HF chì era specifica per i topi ΔFosB (F = 11.2, P <0.01; Fig. 2A). À a fine di sei settimane di esposizione à a dieta, i topi chì ricevenu HF pesavanu significativamente più di quelli in dieta chow (F = 17.2, P <0.001), è i topi ΔFosB pesavanu menu in generale di i cuntrolli (F = 5.6, P <0.05; Fig. 2B). Stu effettu era specificu à e differenze trà i gruppi nantu à a dieta chow (P <0.05).
figura 2
ΔFosB overexpressing ratons ùn anu nisuna differenza à l'ingest inodore nantu à a chow or high diet fat (HF)
Differenzi biocuimichi nantu à a dieta grassa
Per stabilisce quale diferenzi basali in NAc signalling puderà esse alteratu da a dieta HF, a stessa proteini di signallazioni studiati in basi sò stati scuperta in animali chì avianu ricivutu sei simani di FH. Ùn ci anu nisuna differenza significativa in Cdk5 livelli (Fig. 3A). I nivelli di pCREB è a CREB totali ùn anu più differente dopu à settimani di HF (Fig. 3B, C). I nivadi di BDNF anu significativamente elevatu in ΔFosB rossi seguiti sei simani d'esposizione HF (F = 6.5, P = 0.05; Fig. 3D).
figura 3
A dieta di grassu altu (HF) hà avutu luntatu di i diferenzi di signalazioni osservati in a NAc di ΔFosB rippressioni di surcinu
L'autoradiografia di u receptore Dopamine
Avemu usatu l'autoradiografia di i recettori per valutà se l'alterazioni indotte da ΔFosB in a segnalazione di dopamina in NAc sò in relazione cù cambiamenti in l'espressione di u receptore di dopamina (Fig. 4A). A dieta alta in grassu pareva aumentà leggermente a densità di u ligame di u receptore dopamina D1 (P = 0.14), è sta differenza era più grande in i topi ΔFosB (Fig. 4B). Ci era ancu una tendenza versu un aumentu di l'area di ubligatoriu D1 dopu à HF (P = 0.06), è i test post hoc anu mostratu chì era significativu in i topi ΔFosB (P <0.05; Fig. 4C). In cuntrastu à i recettori D1, nisun cambiamentu in a densità di cunnessione di u receptore D2 (cuntrollu chow = 97.6 ± 6.9, cuntrollu HF = 101.1 ± 8.2, ΔFosB chow = 91.6 ± 1.0, ΔFosB HF = 94.8 ± 9.5) o area di ligame (control chow = 47.3 ± 3.4, cuntrollu HF = 53.8 ± 6.0, ΔFosB chow = 51.9 ± 3.7, ΔFosB HF = 49.0 ± 3.3) sò stati osservati.
figura 4
U dietu grassu altu (HF) hà purtatu à cambiamenti in D1 binding binding receptor dopamine è DARPP-32 in u nucleus accumbens (NAc) di ΔFosB rippressioni di surcinu
Esempiu DARPP-32 in NAc
L'ibridazione in situ hè stata aduprata per determinà i livelli di espressione di DARPP-32 in u NAc (Fig. 4D). A dieta alta in grassu hà significativamente aumentatu l'espressione DARPP-32 in questa regione cerebrale (F = 5.1, P <0.05), è ci era una interazione significativa trà a dieta è l'espressione ΔFosB (F = 8.9, P <0.05), cù i topi ΔFosB chì mostranu una più grande cambiamentu induttu da dieta (Fig. 4E). Una differenza basale in l'espressione DARPP-32 tra u cuntrollu è i topi osFosB hè stata rivelata da test post hoc (P <0.01), oltre à un significativu aumentu di l'espressione DARPP-32 in i topi ΔFosB in HF (P <0.01).
L'espressione generale in u VTA
QRT-PCR hè statu utilizatu per valutà i cambiamenti in l'espressione genica in u VTA, mirendu à parechji geni chjave precedentemente implicati in a regolazione di a ricumpensa. Tutti i campioni sò stati normalizzati à β-actina. Per assicurà chì l'espressione di β-actina ùn sia stata alterata da u trattamentu, un test separatu hè statu fattu per paragunà β-actina à un secondu cuntrollu internu, GAPDH. Ùn ci era nisuna differenza significativa in l'espressione β-actina (valori ΔCT, β-actina - GAPDH: cuntrollu chow = 2.29 ± 0.21, cuntrollu HF = 2.01 ± 0.04, ΔFosB chow = 2.32 ± 0.49, ΔFosB HF = 2.37 ± 0.10).
Una tendenza per un'interazione trà l'espressione di osFosB è u trattamentu di a dieta hè stata osservata per l'espressione di tirosina idrossilasi (F = 3.6, P <0.06; Fig. 5A). Sei settimane di esposizione à HF parevanu diminuite l'espressione di tirosina idrossilasi in topi di cuntrollu è aumentanu l'espressione in topi BFosB. Una interazione significativa trà l'espressione di osFosB è l'esposizione à a dieta hè stata osservata per l'espressione di u trasportatore di dopamina (F = 6.7, P <0.03; Fig. 5B). Simile à a tirosina idrossilasi, l'esposizione à HF riduce l'espressione di u trasportatore di dopamina in topi di cuntrollu è aumenta significativamente l'espressione in i topi ΔFosB (P <0.05). A differenza basale in l'espressione di u trasportatore di dopamina trà u cuntrollu è i topi BFosB ùn hà micca righjuntu a significazione (P = 0.16), ma dopu 6 settimane di HF, i topi ΔFosB esprimianu livelli significativamente elevati di trasportatore di dopamina paragunatu à i controlli (P <0.05).
figura 5
L'esurtazione di nutrazione di grassu (HF) è l'espressione ΔFosB hà purtatu à cambiamenti in l'espressioni di una parechje molte chjaru in u VTA
Ci era una tendenza chì indicava un effettu di aumentata espressione di ΔFosB per riduce i livelli di TrkB in u VTA (F = 5.7, P <0.04; Fig. 5C). Ancu s'ellu ùn ci era micca effetti principali nantu à l'espressione di u recettore κ-oppioidi, ci era una tendenza versu una espressione ridutta in i topi ΔFosB (P = 0.08; Fig. 5D). L'espressione di u receptore di leptina hè stata determinata ancu in u VTA. Un effettu significativu di l'esposizione à a dieta hè statu trovu (F = 6.1, P <0.03), cù HF riducendu significativamente i livelli di u recettore di leptina in u VTA sia in ΔFosB sia in i topi di cuntrollu (Fig. 5E). L'espressione di u receptore orexin 1 in u VTA hè stata ancu esaminata. Ci era un effettu significativu di a dieta nantu à l'espressione di u receptore orexin (F = 9.0, P <0.02), cù i topi esposti à HF chì esprimianu livelli più alti in u VTA (Fig. 5F). Ci era ancu una tendenza per i topi ΔFosB per sprimà livelli più alti in generale di u recettore orexin 1 in questa regione cerebrale (P <0.05).
E espressione Orexin in u hypotanale lateral
Avemu misuratu i livelli di orexin in l'ipotalamu laterale, l'origine di innervazione orexinergica di u VTA, per ibridazione in situ (Fig. 6A). Ci hè stata una interazione significativa trà l'espressione ΔFosB è l'esposizione di dieta nantu à l'espressione orexin (F = 9.1, P <0.01), cun HF aumentendu significativamente i livelli di orexin in topi di cuntrollu (P <0.05) è diminuendu l'espressione in i topi BFosB (Fig. 6B). Ancu s'ellu ùn ci era nisuna differenza significativa in l'espressione di orexin in u statu basale, dopu à 6 settimane di HF, i topi ΔFosB esprimianu livelli significativamente ridotti di orexin paragunatu à i controlli (P <0.05).
figura 6
A dieta di altì di grassu (HF) anu effetti differenzali nantu à l'espressione orexin in u cuntrollu (Ctrl) è ΔFosB rippressioni di surcinu
BeAnalisi cumpiacente
Per valutà l'alterazioni in l'eccitazione è l'emozionalità per via di cambiamenti dietetichi, i topi sò stati esposti à a prova in campu apertu 24 ore dopu a ritirata di a dieta HF (10). E traversate di linea totali, chì sò state marcate cum'è una misura di eccitazione, sò state significativamente influenzate da l'espressione di osFosB (F = 6.6, P <0.05) è di dieta (F = 4.6, P <0.05; Fig. 7A). I topi osFosB sò stati più attivi in l'ambiente novu di i contrils, è i test post hoc anu mostratu chì i topi ritirati da HF eranu significativamente più attivi di quelli esposti à chow (P <0.05). I boli fecali sò stati contati cum'è una misura di comportamentu simile à l'ansietà (10). Ci era un effettu principale di l'espressione ΔFosB (F = 10.2, P <0.01), cù i topi ΔFosB-sovraesprimenti chì producenu più boli fecali in l'ambiente novu, in particulare in i gruppi di ritruvamentu di casa è HF (Fig. 7B). I topi osFosB mantenuti in dieta HF producenu menu boli fecali di quelli mantenuti in chow è quelli ritirati 24 ore prima di u test. I topi di cuntrollu ùn parenu micca esse affettati da a dieta. Ùn ci sò stati effetti significativi di l'espressione ΔFosB o di a dieta nantu à u tempu passatu in u centru di u campu apertu (cuntrollu chow = 14.5 ± 3.1 sec, cuntrollu HF = 18.0 ± 3.2 sec, cuntrollu W / D = 15.4 ± 1.9 sec, ΔFosB chow = 16.9 ± 2.4 sec, ΔFosB HF = 13.1 ± 3.9 sec, ΔFosB P / P = 19.8 ± 2.6 sec).
figura 7
I misgi supra-expressing ΔFosB eranu più sensittivi à l'effetti di u retirement di l'alimentazione di grassu grassu (HF)
Articulu discussione
In u trattamentu di l'obesità, ci hè una bisogni critica per l'identifiazione di fatturi chì influenzanu a susceptibilité per alimentarii è di pisu. I ricchezzi di Brain reculse ghjucanu un rolu impurtante in a motivazione è a risposta à l'alimenti palatables è i cambiamenti dietetichi (6, 10, 15, 16). Comu signalli orexigenic and anorexigenic can directly influence the recompensa signalling via un circuitu hypothalamus-VTA-NAc, elucidation of genes responsive à dieti palatables rich in energii in centri di recompensu puderanu furnisce militanti terapèuti novi in u trattamentu d'obesità (17, 18). Eccu, anu studiatu biocuimichi è marculogi molekulari di ricumpensa è u balanculu d'energia signalendu u circuleghju hipotálamo-VTA-NAc in risponde à una dieta HF in ΔFosB-overexpressing ratons com un mudellu di sensibilità mejoratu à i cambiamenti in recompensa (13, 19, 20) , è a sensibilizazione di u cumpurtamentu seguità à a retita dieta. Avemu a ssusurità chì a dysregulation basal de signaling dopamine in ΔFosB seria nurmalizatu da l'effetti riorevuli di una dieta HF, cumprendi a intersezione di signalhe di equilibriu d'energia è u sistema dopamine.
Per esaminà marcadore indicative di una disregulazioni in dopamine signalatu in a NAc, analizava i nivelli di u repertoriu di D1 è l'effettu currenti. Ancu s'ellu ùn anu nisuna differenza significativa à l'invellatore di D1, Ci hè una tendenza per l'esposizione HF per creà a zona d'impiegazione in i rossi ΔFosB. Questu interessante cum'è induczione di ΔFosB per droga è ricerchi naturali pare avanti in u sottilepinu di dinastia propriu di neurone spine mediu chì primuramente esse riprisentate D1 (9, 21). I nivimi di u pragu di u pragu Signalizadori dopamine di u fiumu era ridottatu significativamente in ΔFosB, supportive di l'attivazione di u recipienti di D1 in questa regione di u cereu (22, 23). Curiosamente, avemu detatu ancu una diminuzione significativa di l'altri nivelli CREB in ΔFosB, suggerenti una capacità ridutta più di a transduzione di u sinteri dopamine chì pò esse secundariu à u riassuntu risultatu da una diminuzione prolongada in pCREB (24). L'espressione di BDNF hè regulata da pCREB, hè elevatu cù l'attivazione D1, è hè un mediatore impurtante di neuroplasticité recompensata in NAc (25, 26). Hè cunsideratu, avemu detattatu una diminuzione significativa di a proteina BDNF in a NAc di ΔFosB.
Tutte e neurones spine medius in a NAc express DARPP-32 (27). I so numerosi efficace à a righjunali fate un attuali vitalu in i percorsi ricuperatori (28), è hè statu implicatu in l'addiccioni di droga è in altri disordini chì impliquennu u sistema dopamine, inclusi i disordini affettivi è l'esquizofrenia (27, 29). Avemu detecciutu reduczioni basali profundamenti in DARPP-32 espressione in a NAc di ΔFosB. L'espressione DARPP-32 hè regula da BDNF, è per quessa l'espressione ridutta pò esse direttamente direttamente cù e reduczioni in niveddi di BDNF detecati in ΔFosB (27, 29, 30). Ancu cambiate mudificate in u statu di fosforilazione di DARPP-32 pò diri à alterazione sustiniti in a signalazioni intracelulari in a NAc (27). Studi prubulari anu avutu micca cambiatu in a proteini DARPP-32 in ΔFosB rêve in seguitu una distruzzione di 12 da doxycycline quandu una stata stata più larga era purtata (31), suggettu ca l'effetti di ΔFosB à DARPP-32 pò esse u tempu è a regione specifiche.
L'avemu prununziatu chì a dramazioni di i reducione in i indices di dopamine chì signalanu in a NAc di ΔFosB rossi forti prublemi di cambiamenti in i vechji di a prupurazioni dopamine VTA, ancu se ΔFosB ùn hè micca overexpressatu in questi neuroni. Cusì averemu esaminatu l'espressione di genesi di dopamine in a VTA, inclusi a tirosina idrosilasa è u trasportatore dopamine. I nivimi di trisina idrosilasa è transportadora dopamine sò correlati positivamenti cù a produzzione dopamine. Ci hè una tendenza per i ΔFosB rossi per esse exhibitu ridutta di tirosine hydroxylase è una reduccione significativa di u trasportatore dopamine, in keeping with the disregulation of dopamine signalling in the NAc. Cumu questa reduczioni basali in geni dati per a dopamine in u VTA di i rossi ΔFosB presumably reflecte u so rispundimu alteratu da a NAc durante a longa ΔFosB esplicitazioni, avemu scansatu l'espressione di u receptore di BDNF, TrkB, com'è un possible mecanismu di NAc feedback à u VTA (32). Simuli à a tyrosine hydroxylase è u transportador dopamine, l'espressione TrkB amene ancu una tendenza per esse basamente ridutta in ΔFosB rossi chì ùn anu micca signalatu quandu anu curretta per comparazione multiplica. U complexu BDNF-TrkB pò esse trasportatu retrogradamente è attu di a VTA per affettà l'espressione generale di u genulu è prumove a crescita è a mantenza di i celluli (33). In più, l'attivazione di BDNF di TrkB presinapticu in l'NAc pò stimulerà direttamente a neurotransmisione dopamine (32), chì sustene una diminuzione sottiliu di dopamine signalendu in issi rissanti.
A attivazione di dinulina di i receptors κ-opioide règula a signalazione dopamine è hè un altru furmatu chì u NAC offra risposti à u VTA (34). Avemu chì l'espressione di u receptor κ-opioide in a VTA amenu a tendenza à esse ridutta in ΔFosB. Quandu l'espresioni di l'ΔFosB hè statu dimostratu à diminuite l'espressione di dinastia in a NAc (20), ΔFosB ra a prupietta troppu ricustamenti profundi in a reta VTA κ-attivazione opiaciale. Ancu se a segnalazione di dinorfina esercita nurmalmente un effettu inibitorio nantu à i neuroni dopaminari (35), i topi chì mostranu una auto-amministrazione migliorata di droghe di abusu presentanu livelli ridotti di dinorfina in u NAc, indicendu un rolu per a dinorfina basalmente ridotta di segnalazione in a sensibilità à a ricumpensa (36) , 37). A disregulazione di u sistema dynorphin - io-opioide hè stata ligata à l'acquisizione è a persistenza di l'abusu di droghe, supportendu un equilibriu criticu di segnalazione di oppioidi in a normalizazione di e vie dopamine (38).
Basatu nantu à a capacità gratificante di una dieta dilettante energetica HF, avemu a ssusurità chì una disregulazione in dopamine è a rivisione opioidea signalendu à i rossi ΔFosB pianu predispone à sti frati à risposti di ricumpensa più avanzati à una dieta, per aduce nurmalizà u sistema di recompensa per l'activazione di l'ipotalettu -VTA-NAc circuit. Duranti l'esposizione di settimana di settimana, ùn anu osservatu nisuna differenza di ingestiziu alimentariu entre ΔFosB è i sanu di cuntrollu, chì suggerenu chì i cambiamenti truvati in i marcatori biocuimichi è molekulari di a rennia signalazioni in ΔFosB sò micca stati diferenzi in i calori chì cunsumanu. Comu anticipatu, i diferenzi basales detecati in pCREB, u CREB, BDNF, DARPP-32 è di u receptor di κ-opioidi trà ΔFosB è i richieste di cuntrollu anu atuatu, prubabilmente dovutu per l'augmentu di dopamine in ΔFosB rissanti in HF (29, 39-41) .
L'esaminazione di u tirosine hydroxylasa è u trasportu dopamine in u VTA ammaniscenu risposti sorprenimi opposti di ΔFosB è cuntenenu sanu seguenti HF. Rice di cuntrollu amparò una diminuzione di tirosine hydroxylase è dopamine transporter expression, mentri li rossi ΔFosB fugglienu l'expressionu di dui di i geni di dopamine. Curiosamente, l'espressione di trisine hydroxylase hè cambiatu in u VTA da cocaine cronica o l'amministrazione di methaphetamine (42-44), chì suggerenu chì ΔFosB rêve pò truvà a ricumpensa naturali di l'HF più salienti chì cuntene rossi.
Per esaminà quandu u vostru input potenzale iputu à u VTA pò esse rimborsu i signali chì riflettenu l'equilibriu d'energia, l'espressione di u receptore di l'alptina è u receptor d'orequinus-1 eranu analizati ancu. Li nivuli di leptina circula sò aumentati da HF, è a leptina pò esse attu à u VTA per alterà a signalling dopamine (18, 45). L'espressione di u receptore di a leptina VTA hè statu dimostrata da HF, in ΔFosB è di cuntenenu sanu, in keeping with similar weight gain and diet intake in HF. U grassu grassu hà ancu cresce a più spressione di u receptor d'orequinulatorie in a VTA da i dui ΔFosB è di i suzzini di cuntrollu. Orexin attivate i neurone dopamine in u VTA, prumove a plasticità VTA, è aumenta i livelli dopamine in NAc (1-46). A dieta di grassu hè statu dimustratu per cresce l'espressione orexin in ratati, in accordu di e nostre observazioni (48, 49). Cusì, l'esprissioni più grande di u receptore d'orequin, in modu di i cambiamenti di leptina in a VTA, puderanu sviluppà a ricumpendenza di a dieta in i ΔFosB è i richiesti di cuntrollu, chì sustegnu a dissoziazione entre i rotulazioni chì trasmettenu signalazioni d'equilibriu d'energia è quelli attaccati direttamente per recompensar.
Per esaminà l'effetti di sperienze di u ritruvimentu, i sappi ghjunghjenu in un testi di testi aperti 24 hrs dopu a rimorca di HF. ΔFosB sò più sensibiliati à l'effetti agichi di u retirazzioni di a dieta preferita, chì mostra l'attività di l'allevazione è a pruduzzioni di u fecal bianchi in u palcuscenu novu in u pianu cumparatu cù tutti l'àutri gruppi di cuntrollu è di dieta. I rossi di l'ΔFosB anu ancu un patti di cumpurtamentu interessanti in questa pruvisione suggerente di ricumpensa è a sensibilizazione di l'estresse, cù a dieta HF di prima riduzzione di a boli fecal relative à u chow, è a rinuncia di novu aumentu di sta risposta ansiosa. Questu risultu hà osservatu in l'attività di u campu apertu ùn si correlate micca cù mudelli di l'espressione orexin, chì suggerenu una rilazioni à l'arruevule induve l'estresse chì ùn hè micca solu un effettu di i cambiamenti in a signalling mediata d'orexin. In generale, questa dati sustenemu a nostra ipotesi chì i ΔFosB sò micca più sensibiliati à l'effetti aguti di u retirement di preferenza preferita per a so sensibilità di ricumpensa più altu.
Cumu a supersexpressione longa di ΔFosB in NAc cume à i cambiamenti di u modu di cumpurtamentu è ricumpensa in a signallazione? Avemu propiu un mudellu di dettazione coinvagante VTA induve alterate risposti di u NAc e hypotalamo rila signalazioni in quantu u statutu di recompensa per stabilisce a regulazione di u sistema dopamine chì pò sostene un vincenu trà u regule di regenerà di ricerca è una predisposición à l'obesità (Fig. 8). Durante l'esposizione HF, parechji pruduzioni chì riflettenu l'equilibriu d'energia è u statutu di piacè converge in u VTA. Aumenta a leptina è a signalling d'orexin, invece di u ritrattu alteratu da a NAc à l'hypotalamo lateral pò influenzarii à quale sti signalesi oreigenici rispundenu à l'HF in i bandi ΔFosB (17, 18, 45, 47, 51-53). L'elevazioni induve induve a crescita di grassu in BDNF puderanu furnisce rispunsevule à u VTA, promettendu sempri prublemi di l'espressioni genetica di dopamine.
figura 8
A dieta di grassu grassu (HF) face normaliza a rennia di regule in i signali in ΔFosB
Questi risultati delineate i marcatori molekulari di sensibilità di piacè è indicanu chì a disgliulazione longa di u sistema dopamine pò predispone una individuale à l'addicenza è l'obesità. Cumplementu, sti dades furniscenu un passu impurtante versu elettu di i novi targeted terapetichi novi in u trattamentu è a prevenzioni di l'obesità è l'altri disordini chì ponu centru nantu à u sistema di recompensa. In u futuru, serà impurtante per studià quantu stu sistema risponde à a rimoluggia di a dieta di l'HF, è per studià n ogni differenza di u sessu in a sensibilizazione per recompensà è di esse di dieta fatta alta.
Material Supplementary
Supp. Metodi
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Acknowledgments
L'autori volenu à ringrazià à Cathy Steffen per aiutu cù a ripruduzzione animali è u trasferimentu. Stu travagliu fu sustinutu da una partenza da l'Università di Pensabuli Diabetes Center (DK019525) è da ottenimentu di l'Istitutu Naziunali di Salute Mental (R01 MH51399 è P50 MH66172) è National Institute on Drug Abuse (R01 DA07359).
Footnotes
Rispostezzi finanzjarji: Tutti l'autori di dichjaranu chì ùn anu micca interesse finanziari biomedici o cunflitti d'interesse.
Vede ancu
1. Wadden TA, Berkowitz RI, Womble LG, Sarwer DB, Phelan S, Cato RK, Hesson LA, Osei SY, Kaplan R, Stunkard AJ. Randomized trial di modificazione di stiliu di modu è farmacoterapia per l'obesità. N Engl J Med. 2005; 353 (20): 2111-20. [PubMed]
2. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Reduced recompensa ta 'nikotina fl-obeżità: cross-comparison in human and mouse. Psicopharmacologia (Berl) 2005
3. Franken IH, Muris P. Dificuti individuali in a sensibilità di piacè sò assuciati à u craving di l'alimentariu è u pienu di corpu relative in donna sana. Appetite. 2005; 45 (2): 198-201. [PubMed]
4. Kelley AE, Berridge KC. A neuroscienza di ricumpinsi naturali: pertinenza à i droghe additivi. J Neurosci. 2002; 22 (9): 3306-11. [PubMed]
5. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Ricette cù dopamina elevata cronicamente exhibe motivazione grandilocu, ma micca d'amparà, per una ricumpensa alimentaria. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]
6. Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham chì furnisce l'oliu di granu aumenta accumbens dopamine in a rata. Am J Physiol Regul Integr Compi Physiol. 2006; 291 (5): R1236-9. [PubMed]
7. Mendoza J, Angeles-Castellanos M, Escobar C. L'entratze cù un alimentu dulce induce l'attività d'anticipazione alimentaria è l'espressione di C-Fos in i spazii recarani di u core. Neuroscience. 2005; 133 (1): 293-303. [PubMed]
8. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE. Un profitu cumuni di l'attivazione corticala prefrontale dopu l'esposizione à i pezzi contextuale nicotine o chocolatale. Neuroscience. 2001; 105 (3): 535-45. [PubMed]
9. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: un mudellu moltuule sustinutu per l'addiction. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98 (20): 11042-6. [PMC article free] [PubMed]
10. Teegarden SL, Bale TL. Diminzioni in preferenza dietetica producenu l'emozioni è u risicu per a recidda dietetica. Biol Psichiatri. 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]
11. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB in u Nucleus Accumbens Regula l'Alimentazione Strumentaliste rinforzatu è a Motivazione. Re Journal of Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
12. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, Picciotto MR, Duman RS, Nestler EJ. Annimali trasgeneichi cù espressione genetica inducible è dirigita in u core. Mol Pharmacol. 1998; 54 (3): 495-503. [PubMed]
13. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, D DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Expression of the transcription factor deltaFosB in u cereu cuntene a sensibilizazione à a cocaine. Natura. 1999; 401 (6750): 272-6. [PubMed]
14. Bale TL, Dorsa DM. Differenzi sessali è effetti di l'estrògenu nantu à l'espressioni d'un receptore à l'oxytocin à l'expression à ribonucleic acid nel l'hipotalamo ventromedial. Endocrinologie. 1995; 136 (1): 27-32. [PubMed]
15. Avena NM, Long KA, Hoebel BG. I furiosa di zuccarinu indumentu dimustratu rispunniu per u zuccheru dopu l'astinenza: evidenza di u prublemu di privatu di zuccherera. Physiol Behav. 2005; 84 (3): 359-62. [PubMed]
16. Will MJ, Franzblau EB, Kelley AE. Nucli accumbens mu-opioids regulanu l'ingesimu di una dieta grassa cum'è fatta per l'attivazione di una xarxa di u cilindru distribuitu. J Neurosci. 2003; 23 (7): 2882-8. [PubMed]
17. Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Orexin in segnu in a zona tegmentali ventrali hè necessariu per l'appetite d'alta fatigue induci da a stimulazione opioide di u nucleus accumbens. J Neurosci. 2007; 27 (41): 11075-82. [PubMed]
18. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. Leptin receptor signalling in midbrain dopamine neurons regulates l'alimenta. Neuron. 2006; 51 (6): 801-10. [PubMed]
19. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatal induve spressione speciale di u spetaculu di DeltaFosB aumenta l'incentive per a cocaine. J Neurosci. 2003; 23 (6): 2488-93. [PubMed]
20. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Un rol essenziale per DeltaFosB in u nucleu accumbens in l'attività di morfina. Nat Neurosci. 2006; 9 (2): 205-11. [PubMed]
21. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Cocaine induci a formazione di spina dendritica in D1 è D2 receptore di dopamina chì cuntene medie spine neurone in nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103 (9): 3399-404. [PMC article free] [PubMed]
22. Blendy JA, Maldonado R. Anàlisi geneticu di addiccioni di droga: u rolu di cAMP unica di rispundimentu à un'altra proteina. J Mol Med 1998; 76 (2): 104-10. [PubMed]
23. Nestler EJ. Mekanelli Molecularie di l'addiction di droga. Neurofarmacologia. 2004; 47 1: 24-32. [PubMed]
24. Tanis KQ, Duman RS, Newton SS. CREB Attenti è Attività in u Cereu: Specificzialità Regionale è Induzioni per Vultu Elettronvulsivu. Biol Psichiatri. 2007
25. Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. A rimudellazione di cromatina hè un mecanicu chjave sottumessu di a plasticità induve a cocaine in striatum. Neuron. 2005; 48 (2): 303-14. [PubMed]
26. Graham DL, Edwards S, Bachtell RK, Dileone RJ, Rios M, Self DW. L'attività dinamica BDNF in nucleus accumbens cù l'usu di cocaini aumenta l'autuditazione è a relazione. Nat Neurosci. 2007; 10 (8): 1029-37. [PubMed]
27. Svenningsson P, Nairn AC, Greengard P. DARPP-32 mediates l 'azzioni di parechje droghe di abusu. Aaps J. 2005; 7 (2): E353-60. [PMC article free] [PubMed]
28. Palmer AA, Verbitsky M, Suresh R, Kamens HM, Reed CL, Li N, Burkhart-Kasch S, McKinnon CS, Belknap JK, Gilliam TC, Phillips TJ. Differenzi gene expressioni in i sappressioni diventamenti seleccionati per a sensibilizazione di methaphetamine. Genomu Mamm. 2005; 16 (5): 291-305. [PubMed]
29. Bogush A, Pedrini S, Pelta-Heller J, Chan T, Yang Q, Mao Z, Sluzas E, Gieringer T, Ehrlich ME. AKT è CDK5 / p35 mediate l'induzzioni inurite di neurotrofiche induve u cirere di DARPP-32 in neurone spiny mediu in vitro. J Biol Chem. 2007; 282 (10): 7352-9. [PubMed]
30. Benavides DR, Bibb JA. Ritu di Cdk5 in l'abusu di a droga è di a plasticità. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
31. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Efectos da cronica di a cocaine sò regulati da Cdk5. Natura. 2001; 410 (6826): 376-80. [PubMed]
32. Blochl A, Sirrenberg C. Neutrophins stimulan l'alliberamentu di dopamine da neurons mesencephalic per via Trk è p75Lntr. J Biol Chem. 1996; 271 (35): 21100-7. [PubMed]
33. Berton O, McClung, CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. U rollu essenziale di BDNF in a via mesulimica di dopamine in a scopu di scuntalia suciale. Scienza. 2006; 311 (5762): 864-8. [PubMed]
34. Nestler EJ, Carlezon WA., Jr. U circudu di recompensa di dopamine mesolimbic in depressione. Biol Psichiatri. 2006; 59 (12): 1151-9. [PubMed]
35. Ford CP, Beckstead MJ, Williams JT. Kappa opioid inhibition of somatodendritic dopamine inhibitory postsynaptic currents. J Neurophysiol. 2007; 97 (1): 883-91. [PubMed]
36. Nylander I, Vlaskovska M, Terenius L. Dinastru di u cerezu è sistemi di encephalin in Fischer è fuglii di Lewis: effetti di a tolerenza è di rinfurzata di morfina. Brain Res. 1995; 683 (1): 25-35. [PubMed]
37. Nylander I, Hyytia P, Forsander O, Terenius L. E Differences between preferenza d'alcohol (AA) è arraggiunà à l'alcohol (ANA) in u sistemu prodignurinu è proenchfaline. Alcohol Clin Exp Res. 1994; 18 (5): 1272-9. [PubMed]
38. Kreek MJ. Cocaine, dopamine è u sistema endògenu opioide. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 73-96. [PubMed]
39. Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ. I tanti carde di CREB. Trends Neurosci. 2005; 28 (8): 436-45. [PubMed]
40. Dudman JT, Eaton ME, Rajadhyaksha A, Macias W, Taher M, Barczak A, Kameyama K, Huganir R, Konradi C. Dopamine D1 receptor mediate CINCB phosphorylation via fosforilazione di u receptore NMDA à Ser897-NR1. J Neurochem. 2003; 87 (4): 922-34. [PubMed]
41. Self DW. A regulazione di i compulibile di drogueru è di spirienza di i neuroadaptazioni in u sistema dopamine mesolìbicu. Neurofarmacologia. 2004; 47 1: 242-55. [PubMed]
42. Beitner-Johnson D, Nestler EJ. Morphine è cocaine esercanu cumercii cronichi cummechi nantu à trisina hydroxylase in i regioni dopaminergica di ricumpinsioni di u cerezu. J Neurochem. 1991; 57 (1): 344-7. [PubMed]
43. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT. Neuroadaptazioni moleculari in l'accumbens è a zona tegmentali ventrali durante i primi ghjorni di 90 d'astinenza forzata da l'autogestionamentu di cocaini in ratas. J Neurochem. 2003; 85 (6): 1604-13. [PubMed]
44. Shepard JD, Chuang DT, Shaham Y, Morales M. Effutimu di l'amministrazione di metanfetamina in tirosine hydroxylase è i nivellu di transportador di dopamine in i modi mesoprèvii è dopamine nigrostriatal di a rata. Psicopharmacologia (Berl) 2006; 185 (4): 505-13. [PubMed]
45. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Regulamentu di Leptin di a via mesuaccina di dopamine. Neuron. 2006; 51 (6): 811-22. [PubMed]
46. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Implicazione di a cuminina di a prutezione C in l'elevazione induvata d'orexin di i nivuli di dopamina extracelular è u so accenti ricuperà. Eur J Neurosci. 2007; 25 (5): 1537-45. [PubMed]
47. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Participazione diretta di sistemi orexinergici à l'attivazione di a via dopamine mesolìmbica è i carei relacionados induci da morfina. J Neurosci. 2006; 26 (2): 398-405. [PubMed]
48. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A in a VTA hè critica per l'induzione di a plasticità sinàttica è a sensibilizazione di u compulmaru à a cocaine. Neuron. 2006; 49 (4): 589-601. [PubMed]
49. Park ES, Yi SJ, Kim JS, Lee HS, Lee IS, Seong JK, Jin HK, Yoon YS. Cambiamenti in l'orexin-A è l'eterna neuropéptide in l'iputà di a fastidie è di nutrazione di altri grassesa. J Vet Sci. 2004; 5 (4): 295-302. [PubMed]
50. Wortley KE, Chang GQ, Davydova Z, Leibowitz SF. I Péptidosi chì regulanu l'ingesta di alimentazione: l'espressione generale d'orexin hè cresciutu duranti i stati di hypertriglyceridemia. Am J Physiol Regul Integr Compi Physiol. 2003; 284 (6): R1454-65. [PubMed]
51. Zheng H, Corkern M, Stoyanova I, Patterson LM, Tian R, Berthoud HR. I Péptidi chì regulanu l'ingesimu di l'alimenta: l'appetite-inducing accumbens manipulazione activate i neurone hypothalamic orexin è impida i neuroni POMC. Am J Physiol Regul Integr Compi Physiol. 2003; 284 (6): R1436-44. [PubMed]
52. Baldo BA, Gual-Bonilla L, Sijapati K, Daniel RA, Landry CF, Kelley AE. L'activazione d'una subpopulazione d'orexin / hypocretin chì contientanu i neurone ipotalamichi per l'invocazione mediate da u receptor di GABAA da l'accusu nucleari accumbens, ma micca per esposizione à un ambiente novu. Eur J Neurosci. 2004; 19 (2): 376-86. [PubMed]
53. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Un rollu per i neuron hypothalamic lateral orexin in ricerche circà. Natura. 2005; 437 (7058): 556-9. [PubMed]
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