Regulamentu Striatal di DeltaFosB, FosB è cFos durante l'autogestionariu di cocaine è u rinunciu (2010)

J Neurochem. Manuscrit de l'auteur; dispunibule in PMC u 1 d'ottobre di u 2011.
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astrattu

L'esposizione cronica di droghe induce alterazioni in i profili di l'espressione genica chì sò pensati per sottumette u sviluppu di a dipendenza da droghe. U presente studiu hà esaminatu a regulazione di a famiglia Fos di fattori di trascrizione, in particulare cFos, FosB, è ΔFosB, in sottoregioni striatali durante è dopu l'amministrazione cronica di cocaina intravenosa in ratti auto-amministrativi è ghjudicati. Avemu trovu chì cFos, FosB è ΔFosB mostranu mudelli d'espressione distinti righjunali è temporali, cù una più grande accumulazione di proteina ΔFosB in u nucleu accumbens (NAc) shell è core dopu l'amministrazione cronica di cocaina, mentre chì ΔFosB aumenta in u caudate-putamen (CPu) restava. simile per l'amministrazione acuta o cronica. In cuntrastu, a tolleranza sviluppata à l'mRNA indotta da cocaina per ΔFosB in tutte e 3 sottoregioni striatali cù amministrazione cronica. A tolleranza hè ancu sviluppata à l'espressione FosB, soprattuttu in a cunchiglia NAc è CPu. Curiosamente, a tolleranza à l'induzione di cFos indotta da cocaina era dipendente da u cuntrollu volitivu di l'assunzione di cocaina in e regioni striatali ventrali ma micca dorsali, mentre chì a regulazione di FosB è ΔFosB era simile in l'animali auto-amministratori di cocaina è in giogo. Cusì, i neuroadattamenti mediati da ΔFosB in u CPu ponu accade prima di ciò chì si pensava prima cù l'iniziu di l'usu di cocaina intravenosa è, inseme à una più grande accumulazione di ΔFosB in u NAc, puderia cuntribuisce à aumenti legati à l'addiction in u cumpurtamentu di ricerca di cocaina.

Segni: cocaine, self-administration, ritirata, striatum, Fos

I MUVRINI

L'esposizione ripetuta à droghe addictive produce neuroadattazioni in i percorsi di ricumpensa di u cervellu chì sò pensati chì sò sottumessi à u sviluppu di l'assunzione compulsiva di droghe è a persistenza di a brama è a ricaduta in u cumpurtamentu di a ricerca di droga in u ritirata. Parechje di sti neuroadattazioni risultanu da l'induzione di fatturi di trascrizzione è a regulazione sussegwente di l'espressione genica, chì ponu avè effetti potenzialmente longu nantu à a struttura è a funzione neuronale.Zhang et al. 2006). A famiglia Fos di fattori di trascrizione hè di particular interesse, postu chì i membri di sta famiglia mostranu mudelli di induzione differenziale in e regioni striatali dopu l'esposizione acuta è cronica di cocaina. Quandu a cocaina hè amministrata in modu acutu in modu passiu, non contingente (vale à dì, per iniezione intraperitoneale (IP)), aumenta cFos è FosB mRNA è a proteina sia in u dorsale (caudate-putamen, CPu) sia in u ventrale (nucleus accumbens, NAc) striatu (Graybiel et al. 1990; Giovane et al. 1991; speru et al. 1992), mentre chì a tolleranza à sta risposta si trova cù l'amministrazione passiva cronica (speru et al. 1992, 1994; Alibhai et al. 2007). In cuntrastu, i livelli striatali di ΔFosB (35-37 kDa), una variante di splice troncata stabile di u fosB gene, sò elevati dopu l'esposizione passiva cronica ma micca acuta di cocaina (speru et al. 1994; Nye et al. 1995; Chen et al. 1995, 1997). Queste isoforme stabili di ΔFosB ponu heterodimerize cù diverse proteini di a famiglia Jun da cFos o FosB (Chen et al. 1995), è pò ancu formà omodimeri funziunali cun ellu stessu (Jorissen et al. 1997), suggerenu chì a furmazione differenziale di cumplessi di proteina attivatore-1 (AP-1) dopu a cocaina cronica pò cambià l'espressione genica in i siti AP-1 in una manera distinta da l'espressione genica prodotta da l'esposizione acuta di cocaina (Speranza, 1998; Kelz è Nestler, 2000). I cambiamenti differenziali in i profili di l'espressione genica si verificanu ancu secondu se l'elevazioni di ΔFosB sò di corta durata o di longa durata, è questi cambiamenti ponu purtà à l'espressione differenziale di cumpurtamenti mediati da cocaina. (McClung è Nestler, 2003). Esposizione cronica à altre droghe cumpresi anfetamina, morfina, Δ9-THC, nicotina, etanolu è fenciclidina porta ancu à l'accumulazione di isoforme ΔFosB stabili in e regioni striatali (McClung et al. 2004; Perrotti et al. 2008). Inoltre, i risultati recenti suggerenu una interazione negativa trà l'accumulazione di ΔFosB è i cFos indotti da l'anfetamine chì ponu cuntà a tolleranza à l'induzione di cFos truvata dopu l'esposizione à stimulante cronica.Renthal et al. 2008). Inseme, sti risultati anu purtatu à l'ipotesi chì l'isoforme ΔFosB stabili ponu agisce cum'è un "switch molecular" è facilità a transizione da l'usu iniziale di droghe à stati biologichi più addicted. (Nestler et al. 2001; Nestler, 2008).

Mentre a maiò parte di i studii precedenti anu utilizatu trattamenti ripetuti di cocaina passiva per studià l'espressione di e proteine ​​​​di a famiglia Fos, è ci sò relativamente pochi esempi di sta regulazione quandu a cocaina hè autoamministrata per via intravenosa (IV) per parechje ore tipiche di i mudelli di abusu umanu. Un studiu hà truvatu chì l'ARNm cFos hè elevatu in u CPu dopu una sola sessione di 30 minuti di auto-amministrazione di cocaina in topi (Kuzmin è Johansson, 1999), mentre chì ùn sò micca stati trovati cambiamenti in u CPu di i rati dopu à una sub-cronica. 3 ghjorni) o cronica (6-12 settimane) auto-amministrazione di cocaina (Daunais et al. 1993, 1995). Dopu un periodu di ritirata, l'aumentu mediatu da a cocaina in a proteina cFos in u NAc hè ridutta in i ratti cù l'ingesta di cocaina prima aumentata (Ben-Shahar et al. 2004), mentre chì i livelli elevati di cFos si trovanu in tuttu u striatum dopu l'esposizione à i segnali associati à a cocaina (Neisewander et al. 2000; Kufahl et al. 2009). In cuntrastu cù cFos, l'aumentu di i livelli di proteina di ΔFosB sò stati dimustrati in tuttu u striatum dopu l'auto-amministrazione cronica di cocaina, è questa accumulazione pò persiste per almenu 1 ghjornu in a retirazzione (Pich et al. 1997; Perotti et al. 2008). Tuttavia, ùn ci sò micca rapporti chì paragunanu cambiamenti in a risposta di parechje proteine ​​​​di a famiglia Fos à una tale amministrazione di cocaina per via intravenosa cù esposizione acuta o cronica. Data l'interazzione potenziale trà ΔFosB è cFos, a capacità di a furmazione di cumplessu AP-1 differenziale per pruduce effetti differenziali nantu à l'espressione genica, è u pussibule impattu di queste differenze nantu à u cumpurtamentu mediatu da cocaina, hè ancu impurtante di cunfirmà chì l'alterazioni in l'espressione genica. L'espressione di cFos, FosB, è ΔFosB chì si verificanu dopu l'amministrazione non contingente si trovanu ancu quandu a cocaina hè autoamministrata volontariamente, è per determinà quantu tempu queste alterazioni ponu persiste dopu a fine di l'amministrazione di cocaina. Dunque, in u presente studiu avemu paragunatu l'effetti di l'amministrazione cronica di cocaina IV nantu à l'espressione di ΔFosB, FosB, è cFos in i sottoregioni striatali durante l'amministrazione di cocaina è u ritiru. Avemu paragunatu a regulazione truvata cù l'auto-amministrazione volitiva cù a regulazione in l'animali chì ricevenu una quantità identica è un mudellu temporale di cocaina per infusioni di jugulu non volitivu dopu l'esposizione acuta o cronica. Siccomu FosB è ΔFosB sò varianti di splice di u listessu fosB genu, avemu ancu paragunatu a regulazione di mRNA per FosB è ΔFosB cù a regulazione à u livellu di a proteina.

Procedure sperimentali

Sughjetti è Chirurgia

I ratti Sprague-Dawley maschi adulti chì pesavanu inizialmente circa 250-300 g sò stati allughjati in un ambiente cuntrullatu da a temperatura è l'umidità nantu à un ciculu di luce-scuru di 12 h (luci nantu à 7:00 AM). L'animali sò stati alimentati cù l'acqua è l'alimentu ad libitum in ogni mumentu cù l'eccezzioni chì sò stati mantinuti à 85% di u so pesu di alimentazione libera durante a furmazione di pressa di leva per pellets di saccharose (45 mg, BioServ). A furmazione di lever-press hè stata realizata in camere operanti ventilate (Med Associates, Georgia, VT) finu à chì i criterii d'acquistu sò stati scontri (100 pellets per sessione per 3 sessioni consecutivi) sottu un schedariu di rinforzu di 1 (FR1) di rinforzu fissu. Allora l'animali sò stati alimentati ad libitum per almenu 24 ore prima di a cirurgia. Per a cirurgia, i rati sò stati dati atropina (0.04 mg / kg, sottucutanea) per aiutà a respirazione è un catetere cronicu indwelling hè statu inseritu in a vena giugulare destra sottu anestesia di pentobarbital di sodiu (50 mg / kg, IP) secondu e prucedure publicate prima (Edwards et al. 2007a). Dopu a cirurgia, i rati anu datu una iniezione di penicillina (200,000 0.2 IU / kg, intramuscular) per prevene l'infezzione, è i cateteri sò stati lavati ogni ghjornu cù 20 ml heparinized (0.33 IU / ml) saline bacteriostatic chì cuntene gentamicin sulphate (XNUMX mg / ml). Tutte e prucedure sperimentali sò state realizate in cunfurmità cù l'Istitutu Naziunale di Salute Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, è sò stati appruvati da l'UT Southwestern Medical Center Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC).

Apparatu è prucedure Self-amministrazione

Dopu à 1 settimana di ricuperazione da a chirurgia, l'animali sò stati divisi in parechji gruppi sperimentali / tempu di retirazzione (Fig. 1A), è hà tornatu à e camere di teste operanti in sessioni di ogni ghjornu cum'è descrittu prima (Edwards et al. 2007b). I ratti in u gruppu di cuntrollu micca trattatu sò stati allughjati è trattati ogni ghjornu in i so gabbie di casa senza esposizione à l'ambiente di l'auto-amministrazione. I ratti in u gruppu di l'auto-amministrazione di cocaina (CSA) sò stati permessi di autoamministrare volontariamente cocaina (infusione di 0.5 mg / kg / 50 μl) sottu un schedu di rinfurzamentu di ratio fissu 1 (FR1) in sessioni di 4 ore di ghjornu, realizate 6 ghjorni. / wk, per un totale di 18 ghjorni. Ogni pressa di leva attiva produceva una infuzione di cocaina di 2.5 s chì era assuciata cù l'illuminazione di una luce di cue sopra a leva attiva. A luce di a casa hè stata spenta durante l'infusioni di cocaine, è ci era un periodu di timeout supplementu di 12.5 s dopu l'infuzione in quale a luce di a casa hè stata spenta. Lever chì risponde durante u periodu di infuzione è timeout hè statu registratu, ma ùn hà micca cunsiquenza. Una palanca inattiva addiziale era presente in e camere, ma risponde à sta leva era senza cunsiquenza. I ratti in u gruppu di u jugu cronicu (CY) sò stati accoppiati à i ratti chì si autoamministranu attivamente è anu ricevutu infusioni passive di cocaina in quantità è mudelli temporali identici à i so cumpagni autoamministratori. I ratti in u gruppu di u jugulu agutu (AY) sò stati ancu assuciati à i ratti in u gruppu CSA cronica, ma anu ricevutu infusioni saline passive invece di cocaina finu à l'ultimu ghjornu di l'auto-amministrazione, quandu anu ricivutu una sola sessione di infusioni di cocaina passiva per u primu. tempu. Infine, u gruppu Saline SA hè statu permessu di auto-amministrari saline in tuttu per identificà cambiamenti potenziali ligati à a cirurgia, a prova o altre prucedure sperimentali in paragunà cù i cuntrolli senza trattamentu. I paraguni trà i gruppi AY è CY sò stati utilizati per identificà cambiamenti in a reattività di cFos, FosB, o ΔFosB cù l'esposizione acuta è cronica di cocaina, mentre chì i gruppi CSA è CY sò stati paragunati per identificà cambiamenti in l'espressione cFos, FosB o ΔFosB chì eranu specificamente ligata à l'effetti gratificante versus farmacologicu di a cocaina. U tissutu da tutti i gruppi di studiu hè statu recullatu immediatamente dopu a sessione di teste finale di 4 h per paragunà a regulazione indotta da cocaina di cFos, FosB è ΔFosB, è a persistenza di cambiamenti indotti da cocaina hè stata determinata per alcuni gruppi di studiu cù tissuti raccolti 24 h o 3. wk dopu a sessione di teste finale. E prucedure quantitative western blot è RT-PCR sò state aduprate nantu à dissezioni di subregioni striatali per aggirà i prublemi potenziali in relazione à a reattività croce di l'anticorpi è migliurà a sensibilità per a rilevazione di cambiamenti.

figura 1  

(A) Cronologia raffigurante l'amministrazione di cocaina è i regimi di ritirata (WD). Linee solide indicanu l'amministrazione endovenosa di infusioni di cocaina (0.5 mg / kg / infusione) in animali auto-amministratori di cocaina cronica (CSA) è animali cronichi (CY) per un totale. ...

Raccolta di tissuti

I ratti sò stati sacrificati da l'irradiazione di microondas destinata à a regione di u capu (5 kW, 1.5 s, Murimachi Kikai, Tokyo, Japan). I cervelli sò stati rapidamente disseccati è refrigerati, è i punzoni di tissuti bilaterali (14 gauge) di u nucleus accumbens (NAc) shell, NAc core è caudate-putamen (CPu) sò stati ottenuti da fette coronali di 1.5 mm basate nantu à coordinate ottenute da Paxinos è Watson (1998, illustrata in Figura 1B). I campioni di tissuti sò stati homogeneizzati da sonicazione in buffer di lisi chì cuntene inibitori di proteasi è fosfatasi. L'omogenati sò stati poi bolliti per 5 minuti, posti nantu à u ghjacciu, è dopu analizati da Lowry per determinà a cuncentrazione di prutezione. L'omogenati sò stati allora aliquotati in campioni di 20 μg è conservati à -80 ° C finu à l'usu.

Western Blots

I campioni di tissuti sò stati caricati nantu à 12% di gel di poliacrilammide per a separazione per elettroforesi in Tris / Glycine / sodium dodecyl sulfate buffered saline solution (TGS; Bio-Rad, Hercules, CA). Dopu a separazione, i campioni sò stati trasferiti per elettroforesi (250 mA per 18 h) à membrane di fluoruru di polivinilidenu (PVDF; Amersham, Piscataway, NJ) è successivamente bluccati in 3% di latte seccu senza grassu è 1 × soluzione salina tamponata Tris/Tween (TTBS; Bio). -Rad, Hercules, CA) per a notte à 4 ° C. I membrani sò stati poi incubati in 1: 1000 dilution of primary Fra antibody (gentilmente furnitu da Dr Michael Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) in una suluzione 3% milk / 1 × TTBS durante a notte à 4 ° C. Membranes sò stati lavati. in 1 × TTBS (4 volte, 15 min ognunu), è incubatu in 1 × TTBS chì cuntene una diluzione 1: 25000 di l'anticorpu secundariu di capra anti-cunigliu cunjugatu à perossidasi di rafanu (Bio-Rad, Hercules, CA) per 1 h à a stanza. temperatura. I membrane sò stati lavati di novu è poi sviluppati cù Pierce Super Signal West Dura (Thermo Fisher Scientific Inc., Rockford, IL) rilevazione mediata da chemiluminescenza nantu à Hyperfilm (ECL plus; Amersham). La localizzazione di bande di proteine ​​cFos, FosB e ΔFosB è illustrata in Figura 1C. Avemu sceltu di esaminà solu e forme di ΔFosB espresse in modu stabile (vale à dì, 35-37 kDa) in stu studiu, postu chì sò queste forme chì sò pensate per accumulà cù l'usu cronicu di droghe è pruducenu a neuroplasticità chì sottumette a dipendenza (Nestler et al. 2001). Scion Image (Frederick, MD) hè stata utilizata per assignà l'immunoreattività assoluta à e bande, è un scanner hè stata utilizata per piglià l'imaghjini digitale di i filmi. Dopu a rilevazione, e membrane sò state spogliate è re-sondate per a β-tubulina (1: 200000, Cell Signaling, Danvers, MA). I livelli di β-tubulina sò stati usati cum'è un cuntrollu di carica per nurmalizà i livelli di proteini Fos-related.

RT-PCR

A RT-PCR quantitativa (qRT-PCR) hè stata aduprata per determinà i cambiamenti di l'mRNA FosB è ΔFosB immediatamente è 24 h dopu l'amministrazione di cocaina. L'animali sò stati eutanasiati da una decapitazione rapida è u core NAc, a cunchiglia NAc, è u CPu sò stati isolati cum'è descrittu (Graham et al. 2007; Bachtell et al. 2008). I campioni individuali sò stati immediatamente omogenizzati in RNA-STAT-60 (IsoTex Diagnostics Inc, Friendswood, TX) è congelati in ghiaccio seccu finu à chì l'ARNm hè stata estratta secondu l'istruzzioni di u fabricatore. In breve, u cloroformu hè aghjuntu à ogni mostra è a capa aquosa hè stata isolata dopu a centrifugazione. L'ARNm totale hè statu precipitatu cù isopropanol in presenza di acrilamide lineare (Ambion, Austin, TX). I campioni sò stati centrifugati è i pellets di mRNA estratti sò stati lavati cù 70% etanolu è resuspende in acqua DEPC. L'ARNm totale hè statu trattatu cù DNAasi (Ambion, Foster City, CA) è trascrittu inversamente à cDNA cù esameri casuali utilizendu Superscript III (Invitrogen, Carlsbad, CA). Le sequenze di primer utilizzate per amplificare FosB, ΔFosB, e gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPDH) erano 5′-GTGAGAGATTTGCCAGGGTC-3′ e 5′-AGAGAGAAGCCGTCAGGTTG-3′, 5′-AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGACT-3′ è 5′-AGGCAGAGCTGGAGTCGGAGACT-3′ ′, è 5′-AGGTCGGTGTGAACGGATTTG-3′ è 5′-TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA-3′, rispettivamente. I soglia di u ciclu (cT) sò stati calculati da reazzioni triplicate cù a seconda derivativa di a curva di amplificazione. I valori di FosB è ΔFosB cT sò stati normalizzati à i valori di GAPDH cT (ΔcT) postu chì GAPDH ùn era micca regulatu da a cocaina. I cambiamenti di piegate sò stati calculati utilizendu u metudu ΔΔcT cum'è descrittu prima (manuale di Applied Biosystems).

Analisi statistica

I livelli di ogni proteina sò stati spressi cum'è % di cambiamentu da i cuntrolli micca trattati per ogni regione di u cervellu è u puntu di tempu, è i gruppi di studiu sò stati paragunati da l'analisi di varianza unidirezionale (ANOVA), cù u livellu di significazione stabilitu à p <0.05. L'effetti generali sò stati seguiti da paraguni post-hoc utilizendu testi LSD di Fishers. E correlazioni trà l'assunzione di cocaina è i cambiamenti in i livelli di prutezione sò stati valutati cù a regressione lineare.

Risposte alla lingua

L'animali in u gruppu CSA chì anu permessu di auto-amministrari volontariamente a cocaina mostravanu mudelli stabili di auto-amministrazione di cocaina da a terza settimana di SA (ghjorni 13-18). Durante l'ultima settimana di SA, l'assunzione media di cocaina in i ratti CSA è i so cumpagni CY era di 46.9 (± 1.8) mg / kg / ghjornu (range: 37-60 mg / kg / ghjornu). U ghjornu di a prova finale, i ratti CSA in u gruppu di ritirata di 0 h (WD) anu autoamministratu 44.5 (± 2.5) mg / kg di cocaina (range 25.5-57.5 mg / kg), è una quantità identica di cocaina hè stata ricevuta da u so CY. è i partenarii AY.

A regulazione differenziale di a proteina ΔFosB in i subregioni striatali dopu a cocaina acuta o cronica

A regulazione differenziale di a proteina ΔFosB hè stata trovata in i subregioni striatali immediatamente dopu à 4 h di amministrazione di cocaina intravenosa (0 h WD). In a cunchiglia di NAc, solu a cocaina cronica hà pruduciutu aumenti significativi in ​​i gruppi CSA è CY (45-61%) cumparatu cù cuntrolli micca trattati (Fig. 2A, F4,60 = 4.22, p = 0.005). In u core NAc, aumenti significativi in ​​ΔFosB (41%) sò stati truvati dopu l'esposizione aguda in u gruppu AY (Fig 2B, F4,60 = 17.04, p <0.001), è ancu aumenti più grande (89-95%) sò stati truvati dopu a cocaina cronica. In cuntrastu à una più grande accumulazione di ΔFosB in NAc cù l'amministrazione cronica di cocaina, u CPu hà dimustratu aumenti simili in ΔFosB (86-102%) in i gruppi di cocaina acuta è cronica (Fig 2C, F4,78 = 19.09, p < 0.001). Ùn ci era nisuna differenza in l'aumentu di ΔFosB trà i gruppi CSA è CY in ogni subregione striata, chì indica chì a regulazione era ligata à l'esposizione à a cocaina indipendentemente da u cunsumu volitivu di cocaina. A regulazione di ΔFosB persisteva per almenu 24 ore dopu a cocaina cronica in a cunchiglia NAc (F2,32 = 5.19, p = 0.02), core NAcF4,60 = 4.53, p = 0.02) et CPU (F2,34 = 12.13, p <0.001), ma hà tornatu à i livelli di basa dopu à 3 settimane. Aumenti simili in ΔFosB sò stati trovati quandu i gruppi di cocaina sò stati paragunati à u gruppu Saline SA, salvu chì aumenti più chjuchi in a cunchiglia NAc di l'animali AY anu ottinutu significativu quandu paragunatu à Saline SA, ma micca à i cuntrolli micca trattati. Tuttavia, ùn ci era micca una regulazione significativa di ΔFosB in animali chì si autoamministravanu saline durante a furmazione in paragunà à i cuntrolli micca trattati, chì indicanu chì a regulazione di ΔFosB era dovuta à a cocaina è micca un risultatu di e procedure chirurgiche o di prova.

figura 2  

Regulamentu di ΔFosB immediatamente dopu l'amministrazione di cocaina è à 24 h è 3 settimane WD. I livelli di ΔFosB (35-37 kDa) sò spressi cum'è a media ± SEM percentu di cambiamentu da i cuntrolli di casa senza trattamentu (Control). Tissu da saline ...

Tolleranza à a regulazione di a proteina FosB dopu a cocaina cronica

In cuntrastu cù a regulazione di ΔFosB, una sola esposizione à 4 h di amministrazione IV di cocaina hà pruduttu aumenti sostanzialmente più grandi di a proteina FosB in tutte e 3 sottoregioni striatali, ma una tolleranza sostanziale in questa risposta sviluppata dopu l'amministrazione cronica di cocaina. In a cunchiglia NAc, FosB hà aumentatu (260%) immediatamente dopu à 4 h di amministrazione aguda di cocaina in animali AY, ma questi aumenti sò stati ridotti (à 142-146%) dopu l'amministrazione cronica in i gruppi CY è CSA (Fig. 3A, F4,77 = 23.16, p < 0.001). Aumenti simili in FosB (295%) sò stati trovati in u CPu di l'animali AY chì sò stati ancu ridotti (à 135-159%) dopu l'amministrazione cronica di cocaina in gruppi CY è CSA (Fig 3C, F4,69 = 13.362, p < 0.001). In u core NAc, l'amministrazione aguda di cocaina hà produttu aumenti menu sustanziali in FosB (164%) in animali AY cumparatu cù l'altri regioni cerebrali; in ogni modu, questi aumenti eranu sempre più grande di quelli pruduciuti dopu l'amministrazione cronica (109-112-%) in i gruppi CY è CSA (Fig 3B, F4,57 = 20.23, p < 0.001). Cum'è truvatu cù ΔFosB, a regulazione di FosB dopu a cocaina cronica ùn era micca modulata da u cuntrollu volitivu di l'assunzione di cocaina. Tuttavia, in cuntrastu à ΔFosB, l'aumentu di a proteina FosB ùn anu micca persiste in a cunchiglia NAc è in u core dopu à 24 h, anche se aumenti residuali (38-52%) persistanu in u CPu (F2,32 = 3.590, p < 0.05). I livelli di FosB ùn sò micca stati affettati da prucessi chirurgici o di prova in animali salini auto-amministratori.

figura 3  

Regulamentu di FosB immediatamente dopu l'amministrazione di cocaina è à 24 h è 3 settimane WD. I livelli di proteina di FosB (46-50 kDa) sò spressi cum'è a variazione media ± SEM percentuale da i cuntrolli in casa senza trattamentu (vede figura 2 legenda per l'abbreviazioni) ...

Attenuazione di l'induzione di mRNA ΔFosB è FosB dopu a cocaina cronica

L'esposizione acuta à 4 ore di somministrazione di cocaina per via endovenosa hà pruduttu aumenti simili (11-16 volte) in ΔFosB mRNA in a cunchiglia NAc (F3,19 = 15.82, p < 0.001), core NAc (F3,19 = 13.275, p < 0.001, è CPU (F3,11 = 5.78, p = 0.03) paragunatu à i cuntrolli Saline SA (0 h WD, Fig. 4A). Tuttavia, sta risposta hè stata fermamente soppressa in i gruppi CY è CSA dopu l'amministrazione cronica di cocaina in a cunchiglia NAc (3-4 volte), core NAc (4 volte) è CPu (3 volte). Malgradu u fattu chì l'amministrazione acuta di cocaina IV hà pruduttu aumenti più grandi in a proteina FosB rispetto a ΔFosB, l'amministrazione acuta di cocaina induce aumenti relativamente più bassi di mRNA per FosB (4-9 volte) rispetto a ΔFosB (11-16 volte) in tutte e 3 sottoregioni striatali (Fig 4B). Questa risposta hè stata praticamente abulita dopu a cocaina cronica in a cunchiglia di NAc (F3,19 = 26.22, p < 0.001) è CPU (F3,11 = 4.24, p < 0.05), anche se aumenti chjuchi ma significativi (2 volte) sò stati in i gruppi CY è CSA in u core NAc (F3,19 = 11.10, p < 0.001). L'aumenti indotti da a cocaina in ΔFosB è FosB in l'animali AY ùn sò micca stati ritenuti dopu à 24 h WD paragunatu à stu stessu gruppu di cuntrollu Saline SA. Ulteriori analisi di u rapportu di FosB à i livelli di mRNA di ΔFosB à u puntu di tempu WD di 0 h hà dimustratu chì l'amministrazione di cocaina hà riduciutu significativamente a quantità relativa di FosB à ΔFosB mRNA in a cunchiglia NAc (F3,19 = 4.79, p = 0.02), core NAcF3,19 = 4.49, p = 0.02) et CPU (F3,11 = 5.59, p = 0.03) per via di una furmazione più grande di l'isoforma ΔFosB, è indipendentemente da una sostanziale tolleranza à a risposta indotta da cocaina in i dui mRNA dopu l'amministrazione cronica (Fig 4C). Ùn ci era micca una differenza significativa in questi rapporti se a cocaina hè stata autoamministrata o ricevuta passivamente per infusione di jugulu, è i rapporti relativi di FosB: ΔFosB eranu tornati à a normale in tutte e trè regioni cerebrali da u puntu di tempu WD 24h (dati micca mostrati).

figura 4  

Regulamentu di mRNA per FosB è ΔFosB immediatamente dopu l'amministrazione di cocaina è à 24 h WD. RT-PCR quantitativa di trascrizioni per ΔFosB (A), FosB (B) è u rapportu FosB / ΔFosB trascrizioni (C) sò espressi cum'è a media ± ...

Tolleranza di rinfurzamentu à i cFos indotti da cocaina in NAc

In cuntrastu à a regulazione di i prudutti di geni FosB chì rapprisentanu una risposta farmacologica à a cocaina, indipendentemente da l'amministrazione passiva o volitiva, a regulazione di cFos in i sottoregioni NAc hè stata fortemente influenzata da u cuntestu di l'auto-amministrazione di cocaina in paragunà cù l'animali chì ricevenu cocaina per infusioni passive. L'esposizione à a cocaina hà aumentatu i livelli di proteina cFos (109-126%) sia in a cunchiglia NAc sia in u core cù amministrazione acuta o cronica in gruppi AY è CY (Fig. 5A-B). Tuttavia, quandu l'infusioni di cocaina sò state consegnate in una manera contingente di risposta in animali auto-amministratori, sta risposta hè stata ridutta (à 55%) in a cunchiglia NAc (F4,60 = 9.14, p < 0.001), è hà fallutu per aumentà significativamente cFos in u core NAc (F4,57 = 5.92, p < 0.001). In u CPu, a tolleranza à i cFos indotti da cocaina hè sviluppata cù l'amministrazione cronica di cocaina passiva o volitiva (Fig 5C), è l'induzione di cFos in animali AY (164%) hè stata ridutta (à 45-57%) in i gruppi CY è CSA (F4,67 = 13.29, p <0.001), simili à u sviluppu di a tolleranza in l'induzione di a proteina FosB in tutti i 3 subregioni striatali. Cusì, a tolleranza di rinfurzamentu à i cFos indotti da a cocaina hè accaduta specificamente in e regioni mesolimbiche di u striatum. In tutte e 3 regioni striatali, l'aumentu di cFos ùn sò micca stati trovati in l'animali salini auto-amministratori è ùn anu micca persiste dopu à 24 h WD.

figura 5  

Regulamentu di cFos immediatamente dopu l'amministrazione di cocaina è à 24 h WD. Livelli di proteini di cFos (52-58 kDa) in ratti di cuntrollu (Control, Saline SA), in ratti chì anu ricevutu cocaina passiva in forma acuta (AY) o cronica (CY), è in ratti chì anu subitu. ...

Relazione trà l'assunzione di cocaina, cFos è ΔFosB in i sottoregioni di striatum

Siccomu l'ammonti di auto-amministrazione di cocaina variavanu trà l'animali individuali è i so partenarii cunghjuntati, avemu paragunatu a quantità di assunzione di cocaina cù l'induzione di i livelli di proteina cFos, FosB è ΔFosB per analisi di regressione lineari multipli (vede Tavola complementare 1 per i risultati di tutte e potenziali correlazioni). Ci era una correlazione significativa trà l'assunzione di cocaina è i livelli di cFos in ratti chì anu ricivutu amministrazione acuta di cocaina per infusioni passive, è queste relazioni differivanu in subregioni striatali dorsali è ventrali. In u core NAc, l'induzione di cFos immediatamente dopu à 4 h di amministrazione aguda di cocaina IV era forte è negativamente correlata cù l'ingesta di cocaina, mentre chì una relazione simile ma insignificante hè stata trovata in a cunchiglia NAc (Fig. 6). In cuntrastu, l'induzione di cFos hè stata correlata positivamente cù l'assunzione di cocaina in u CPu. Ùn ci era micca correlazioni significative trà l'assunzione di cocaina (sia attiva o passiva) è i livelli di proteina di FosB o ΔFosB in ogni subregione striatale. Tuttavia, ci era una forte correlazione positiva trà i livelli di cFos è ΔFosB in a cunchiglia NAc 24 h dopu a cocaina, ma solu in l'animali chì anu ricevutu cocaina per l'auto-amministrazione volitiva (Fig. 7), è malgradu u fattu chì i livelli di cFos generale ùn sò micca stati alterati à 24 h WD. Tendenze simili (p <0.07) per correlazioni pusitive trà i livelli di proteine ​​​​cFos è ΔFosB sò stati trovati immediatamente dopu à 4 h di autoamministrazione di cocaina in u core NAc, è in u CPu di l'animali chì ricevenu cocaina per a prima volta (gruppu AY).

figura 6  

Correlazione specifica di a regione trà l'assunzione di cocaina è l'immunoreattività cFos dopu a cocaina acuta (AY). L'aumentu percentuale di l'immunoreattività cFos hè correlata negativamente cù l'ingesta di cocaina in a sessione finale in u core NAc (A) è correlata positivamente. ...
figura 7  

Correlazione significativa trà cFos è ΔFosB in a cunchiglia NAc in animali auto-amministratori. L'aumentu percentuale di l'immunoreattività cFos hè correlata positivamente cù l'immunoreattività ΔFosB dopu 24 h WD in l'auto-amministrazione di cocaina ...

Articulu discussione

In u presente studiu, avemu esaminatu l'effetti di l'esposizione acuta è cronica di cocaina intravenosa o di l'auto-amministrazione cronica nantu à a regulazione di i livelli di ΔFosB, FosB, è cFos in a conchiglia NAc, NAc core, e subregioni striatali CPu. Studi precedenti anu sempre truvatu chì ΔFosB hè aumentatu solu dopu l'esposizione ripetuta, è micca dopu l'amministrazione aguda di cocaina cù iniezioni passive di cocaina IP (speru et al. 1994, Nye et al. 1995; Chen et al. 1995). In listessu modu, avemu trovu chì l'esposizione cronica IV à a cocaina aumentava ΔFosB in tutte e sottoregioni striatali esaminate, indipendentemente da esse amministrata in modu volitivu o passiu. Tuttavia, una differenza maiò da i studii precedenti hè chì l'amministrazione aguda di cocaina hà aumentatu i livelli di proteina ΔFosB sia in u core NAc sia in CPu, è si avvicinava à u significatu in a cunchiglia NAc. (p < 0.1). Una spiegazione pussibule per sta differenza pò esse a dosa è / o a durata di l'esposizione à a cocaina, postu chì i ratti in u gruppu AY anu ricevutu parechje infusioni di cocaina IV in a sola sessione di 4 ore chì risultanu in un insumu tutale di cocaina chì variava da 25.5 à 57.5 ​​mg / kg in tuttu. animali individuali, chì supera di granu dosi di 10-20 mg / kg tipicamente aduprate cù una sola iniezione IP di bolus (speru et al. 1994; Ventu et al. 2006). Inoltre, a cocaina hè stata amministrata via una via di amministrazione IV più diretta chì produce livelli più alti di u cervellu di cocaina è dopamina chì persistenu in tutta a sessione, mentre chì questi effetti sò generalmente diminuite in una ora dopu l'iniezione IP.Bradberry, 2002). Cusì, a capacità di ΔFosB di accumulà dopu una sola esposizione acuta à a cocaina hè probabilmente dipendente da a forza è a durata di u stimulu di cocaina utilizatu in u presente studiu. In ogni casu, a scuperta chì ΔFosB pò accumulà dopu una sola esposizione à a cocaina indica chì ΔFosB puderia esercite i so effetti più rapidamente di ciò chì si pensava prima, possibbilmente risultatu da una binge iniziale di autoamministrazione.

Curiosamente, a quantità di accumulazione di ΔFosB differì trà e regioni striatali dorsali è ventrali in u cursu di l'amministrazione cronica di cocaina. In u core NAc, a quantità di ΔFosB truvata immediatamente dopu à l'ultimu ghjornu di l'amministrazione cronica (0 h WD) era più di u doppiu di a quantità chì hè stata truvata dopu l'amministrazione aguda, è l'aumentu di ΔFosB più chjucu in a cunchiglia NAc hà righjuntu significatu solu dopu l'amministrazione cronica. , Indipendentemente da se a cocaina hè stata autoamministrata o ricivuta da infuzione passiva di yoked. L'aumentu cù l'amministrazione cronica di cocaina probabilmente riflette l'accumulazione di proteina ΔFosB altamente stabile postu chì anu persistutu per almenu 24 ore dopu l'ultima esposizione. In cuntrastu, i grandi aumenti in a quantità di ΔFosB in u CPu ùn anu micca differisce cù l'esposizione aguda o cronica, potenzialmente riflettendu un tettu pruduttu da l'esposizione aguda in questa regione cerebrale. Tuttavia, ancu in u CPu, l'accumulazione di proteina ΔFosB probabilmente hà cuntribuitu à l'aumentu persistente di i livelli di ΔFosB dopu l'esposizione cronica, postu chì una sostanziale tolleranza sviluppata à mRNA indotta da cocaina per ΔFosB in tutte e 3 regioni cerebrali cù amministrazione cronica.

L'amministrazione acuta di cocaina IV hà ancu aumentatu i livelli di proteina FosB di lunghezza completa, cù aumenti più grande in a cunchiglia CPu è NAc cà u core NAc. Tuttavia, l'ARNm per FosB hè statu induttu da quasi 10 volte in a cunchiglia NAc, è menu di 5 volte in u core CPu è NAc. Una tolleranza sostanziale sviluppata à a capacità di a cocaina di induce sia mRNA sia proteina per FosB cù amministrazione cronica, anche se una induzione più bassa di a proteina FosB hè rimasta è puderia potenzialmente compete cù ΔFosB per i partenarii di legame AP-1. U rapportu relativo di FosB / ΔFosB mRNA hè statu ancu ridutta da l'amministrazione di cocaina aguda per una induzione relativamente più grande di ΔFosB, in cunfurmità cù i rapporti precedenti chì utilizanu anfetamina (Alibhai et al. 2007). In cuntrastu cù i risultati precedenti cù trattamenti ripetuti di anfetamina, a riduzione di u rapportu relativo di FosB / ΔFosB mRNA da a cocaina acuta hè rimasta dopu l'amministrazione cronica, riflettendu l'induzione residuale relativamente più alta di ΔFosB chè FosB.

U fattu chì i livelli di ΔFosB aumentanu dopu ancu a cocaina acuta chì utilizanu mudelli è a durata di l'amministrazione più tipica di l'usu di droghe intravenose umane hà implicazioni impurtanti per u prucessu di dipendenza. Cusì, ΔFosB puderia cuntribuisce à l'attività di legame AP-1 cù l'usu iniziale di cocaina se dosi adeguate sò state autoamministrate. Tuttavia, ΔFosB compiterebbe cù FosB è cFos per l'attività di legame AP-1, purtendu à l'espressione genica downstream è a neuroplasticità chì hè distinta da l'amministrazione cronica quandu ΔFosB hè elevatu cù cFos è FosB sostanzialmente ridotti. Dunque, ΔFosB pò avè effetti più grande dopu l'amministrazione cronica di cocaina per via di una più grande accumulazione in u striatum ventrale è di a diminuzione di a cumpetizione per i partenarii di legame AP-1 in u striatum dorsale è ventrale. Dapoi chì l'espressione eccessiva di ΔFosB specifica per striata aumenta a motivazione per a cocaina (Colby et al. 2003), una tale accumulazione rapida di ΔFosB cù l'esposizione iniziale di cocaina puderia perpetuà l'usu di cocaina in fasi assai iniziali di u prucessu di dipendenza. Inoltre, una tale espressione ΔFosB prominente è diffusa in tuttu u striatum cù l'esposizione aguda alteraria l'attività di legame AP-1 in una manera chì puderia facilità a furmazione di abitudini compulsivi attraversu l'ingaghjamentu precoce di i circuiti striatali dorsali.Belin è Everitt, 2008).

In cunsiderà a stabilità di l'isoforme ΔFosB, i livelli di ΔFosB sò rimasti marcatamente elevati 24 ore dopu l'ultima sessione di amministrazione di cocaina, in cunfurmità cù studii precedenti chì utilizanu amministrazione di cocaina intravenosa cronica (Pich et al. 1997; Perotti et al. 2008). Altri studii chì utilizanu l'amministrazione di sperimentazione passiva di iniezioni di cocaina IP anu truvatu chì l'accumulazione di ΔFosB pò persiste per 1-2 settimane di ritirata (speru et al. 1994; Brenhouse è Stellar, 2006; Ventu et al. 2006), ancu s'è no avemu trovu evidenza per questi cambiamenti 3 settimane dopu a cessazione di l'amministrazione di cocaine. Inseme, sti studii suggerenu chì l'accumulazione di ΔFosB pò persiste per periodi di ritirata relativamente brevi (< 3 settimane), è cuntribuiscenu direttamente à l'usu cuntinuu di cocaina, ma ùn pò micca cuntribuisce direttamente à una più grande propensione per a ricaduta in un ritirata prolongata. Tuttavia, l'immunoreattività di ΔFosB hè stata rilevata in neuroni striatali chì cuntenenu u receptore D1 dopu a retirazzione di 30 ghjorni da a cocaina ripetuta in i topi (Ventu et al. 2006). Un tali campionamentu specificu di e cellule pò esse più sensibile à l'accumulazione residuale di ΔFosB cà l'analisi di tissuti interi utilizati in u presente studiu, o forse i cambiamenti di ΔFosB persistenu solu più longu in i topi chè in i ratti. Hè ancu pussibule chì ΔFosB induce una cascata di avvenimenti trascrizionali chì portanu à cambiamenti morfologichi di longa durata, cum'è a furmazione di a spina dendritica in neuroni striatali chì cuntenenu D1.Ventu et al. 2006; Maze et al. 2010). In questu sensu, parechji miri ΔFosB cumpresi Cdk5 è NFκB sò aumentati dopu a cocaina cronica, è questi fattori ponu mudificà i circuiti di nucleus accumbens attraversu cambiamenti in a struttura è / o funzione neuronale (Manca et al. 2001; Benavides è Bibb, 2004; Nestler, 2008). Cusì, hè pussibule chì l'accumulazione sustinuta di ΔFosB durante u ritiru ùn hè micca necessariu per u so impattu longu nantu à u futuru cumpurtamentu di presa o di ricerca di droghe, ma invece puderia rapprisintà un "switch molecular" chì attiva parechji prucessi cellulari chì facilitanu a transizione à più. stati biologichi addicted (Nestler et al. 2001).

TU studiu attuale hà truvatu chì l'accumulazione di ΔFosB mediata da cocaina ùn hè micca influenzata da u cuntrollu volitivu di l'assunzione di cocaina in animali auto-amministratori in cunfurmità cù studii precedenti chì utilizanu prucedure immunoistochimiche è parechje droghe d'abusu. (Perotti et al. 2008; Pich et al. 1997). Questu indica chì l'aumenti indotti da a cocaina in ΔFosB è FosB sò probabilmente ligati à a risposta farmacologica à a cocaina o à altri eventi downstream di a segnalazione di u receptore monoaminergicu. Contrairement à ΔFosB, avemu trovu chì u sviluppu di a tolleranza à i cFos indotti da a cocaina hè stata influenzata in modu sostanziale da u cuntrollu volitivu nantu à l'ingesta di cocaina in NAc, ma micca in u CPu. Cusì, a tolleranza à i cFos indotti da cocaina in u NAc ùn hè micca successu in l'animali chì ricevenu cocaina passivamente per infusione chronica in paragunà cù l'infuzione acuta.. Questi risultati differiscenu marcatamente da numerosi rapporti di tolleranza à i cFos indotti da psicostimulanti in u NAc quandu e droghe sò datu da iniezione IP passiva (speru et al. 1994; Nye et al. 1995; Chen et al. 1995, 1997; Alibhai et al. 2007). Dapoi chì a tolleranza à cFos in animali auto-amministratori di cocaina parallella à parechji studii cù iniezioni ripetute di IP, a mancanza di tolleranza cù l'amministrazione intravenosa cronica pò esse ligata à u stress assuciatu à iniezioni multiple è imprevisible di cocaina.Goeders 1997). A perdita di tolleranza in u striatum ventrale invece di dorsale seria coherente cù un effettu selettivu nantu à i circuiti limbic implicati in risposti motivazionali è emotivi. Inoltre, mentre chì a tolleranza à l'induzione di cFos hè accaduta in l'animali chì si autoamministranu a cocaina, restava un incrementu sostanziale di circa 50% in a proteina cFos in a cunchiglia NAc immediatamente dopu a so sessione finale di autoamministrazione, è una tendenza (p < 0.1) per cFos aumenti sò ancu accaduti in u core. I motivi di sta discrepanza probabilmente riflettenu e differenze trà l'iniezione IP è l'infusioni IV multiple in un periodu di 4 h cum'è discutitu sopra. L'induzione residuale di cFos in u NAc dopu l'auto-amministrazione cronica di cocaina hè una nova scuperta chì forza a riconsiderazione di u so rolu in u prucessu di dipendenza, induve i cumplessi AP-1 chì cuntenenu cFos, ΔFosB è FosB coesisteranu tutti in una certa misura dopu l'esposizione cronica. .

Data l'evidenza recente chì cFos hè direttamente regulatu da l'accumulazione di ΔFosB in striatum dorsale (Renthal et al. 2008), hè interessante chì i cFos indotti da cocaina in u CPu sò stati paralleli da aumenti di ΔFosB cù esposizione acuta di cocaina. Una pussibilità hè chì l'accumulazione di ΔFosB cù l'amministrazione acuta si faci troppu tardi in a sessione di 4 h per affettà l'induzione di cFos, mentre chì a so presenza 24 h dopu a cocaina in animali trattati cronicamente impedisce l'induzione di cFos cù l'esposizione di cocaina successiva. Questa idea hè coherente cù una tendenza (p = 0.067) per una correlazione positiva moderata trà i livelli di cFos è ΔFosB in u CPu cù amministrazione acuta di cocaina (0 h WD). Questa nozione hè ancu coherente cù a forte correlazione positiva trà l'induzione di cFos è l'assunzione di cocaina in u CPu di l'animali aguti. Questi risultati suggerenu chì, simile à ΔFosB, a risposta cFos pò riflette a dosa di cocaina chì hè stata ricevuta. Tuttavia, in u NAc, a più grande accumulazione di ΔFosB cù l'amministrazione cronica di cocaina in jugulu ùn pò micca cuntà a mancanza di tolleranza in a risposta cFos in questi animali. Inoltre, anche se a tolleranza à l'induzione di cFos era evidenti in l'animali auto-amministratori, a forte correlazione positiva trà i livelli residuali di cFos è ΔFosB in a cunchiglia NAc dopu a retirazzione di 24 h ùn sustene micca una interazione negativa trà cFos è ΔFosB in u striatum ventrale. Un'altra differenza da i dati CPu hè chì cFos in u core NAc hè stata correlata negativamente piuttostu chè positivamente cù l'assunzione di cocaina immediatamente dopu l'amministrazione aguda di cocaina, chì puderia riflette una tachifilassi intra-sessione chì si trova cù una esposizione di dosi più elevate in u striatum ventrale.

In generale, i risultati di u presente studiu indicanu chì cFos, FosB è ΔFosB sò sottumessi à mudelli di espressione regiunale distinti dopu l'amministrazione di cocaina intravenosa acuta è cronica. Questi mudelli di espressione dipendenu unicamente da a durata è a quantità di l'esposizione à a droga, è a tolleranza à i cFos indotti da a cocaina hè assai dipendente da l'auto-amministrazione volitiva di a cocaina. I risultati mostranu ancu chì ΔFosB pò accumulà cù l'amministrazione di cocaina acuta è cronica per iniezione intravenosa, sustenendu l'idea chì l'accumulazione di ΔFosB pò esse impurtante in i primi prucessi chì prumove un cumpurtamentu di ricerca di cocaina aumentatu è cuntribuiscenu à u sviluppu di a dipendenza da cocaina. In ultimamente, serà impurtante capisce cumu ΔFosB pò influenzà indirettamente a brama persistente di droghe in u ritirata per via di influenze relativamente brevi nantu à l'espressione genica durante l'usu di cocaina è i periodi di ritirata iniziale. I sforzi per identificà i diversi miri downstream è i so effetti nantu à a morfologia neuronale è / o a funzione, in fine, chjarificà u rolu di ΔFosB è altri antigeni legati à Fos in l'espressione di cumpurtamentu addictive.

Material Supplementary

Supp Table S1

Table Supplemental 1. Risultati di correlazione generale per l'analisi di regressione lineale. I trè pannelli di manca cuntenenu correlazioni trà l'assunzione di cocaina è i livelli di cFos (pannellu superiore), FosB (pannellu mediu), o ΔFosB (pannellu inferiore). I trè pannelli dritti cuntenenu correlazioni trà cFos è ΔFosB (pannellu superiore), cFos è FosB (pannellu mediu), è FosB è ΔFosB (pannellu inferiore). E regioni relative di u cervellu è i punti di tempu WD sò indicati per ogni analisi individuale, cù i valori r è p currispundenti. *p<0.05, T0.1>p>0.05.

Acknowledgments

L'autori dichjaranu micca cunflitti d'interessi in quantu à stu travagliu. Stu travagliu hè statu sustinutu da i cuncessioni NIH DA 10460 è DA 08227, è da u Wesley Gilliland Professorship in Biomedical Research.

Abbreviazioni usate

  • CPu
  • caudate-putamen
  • NAc
  • nucleus accumbens
  • AY
  • giogo acutu
  • CY
  • jugu cronicu
  • CSA
  • autogestione di cocaina
  • WD
  • uparazioni
  • IV
  • intravenosa
  • IP
  • intraperitoneale.

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