Un Modelu di Circulare Cumportamentu è di Circuit Based on Sugar Addiction in Rats (2009)

astrattu

ADDICZIONI NATURALI È DROGI

A definizione di dipendenza hè aperta à u dibattitu. Una prima vista hà descrittu a dipendenza da a droga chì era dovuta à una mancanza di putere di vuluntà, facendu di l'addiction una condizione morale.¹ In seguitu, l'addiction hè stata descritta in termini muderni di neuropsicofarmacologia cum'è una "malattia" causata da adattamenti cronichi indutati da a droga in a funzione cerebrale chì cambianu un cumpurtamentu voluntariu in un abitudine incontrollable.² Questa vista di dipendenza da a droga cum'è un statu di a malatia spustà parzialmente a culpa da a persona à a droga; in ogni modu, e duie opinioni riprisentanu u risultatu finale in termini di cumpurtamentu compulsivu è perdita di cuntrollu. Recientemente, ci hè statu un avvicinamentu in a direzione di disemphasizing di droghe è chì suggerenu chì l'addiction, cumpresa l'addiction à attività cum'è manghjà o cumportamentu sessuale, sia incruciatu cum'è unusually fort, desideri di piacè.^3-7 U Manuale di Diagnosticu è Statisticu di Disordini Mentali ha sottolineatu u prublemu di l'addiczione, per se, è focalizatu nantu à i criteri per "dipendenza", cù abusu di sustanza continuu, disruptive in a vita, cum'è benchmark per a diagnosi.⁸ U cumpurtamentu disruptive hè cuntinuatu malgradu a cunniscenza di prublemi fisichi o psicologichi persistenti, chì sò prubabilmente causati o aggravati da a sustanza di abusu.⁹ I dibattiti sò apparsu in anticipazione di u prossimu manuale di diagnosticu.¹⁰ A nostra vista, basata principalmente in evidenza da ricerca di laboratoriu in animali, hè chì l'addiction à u zuccheru puderia esse un prublema è pò involucà e stesse adattamenti neuronali è alterazioni cumportamentali cum'è l'addiction à droghe.^11,12 Questi cambiamenti sò osservati in casi di alimentazione aberrante, chì pò esse mudele in u laboratoriu. A condizione umana più vicina à u nostru mudellu animale di laboratoriu seria u disordine alimentariu binge o a bulimia nervosa. Evidenza per l'addiction in pazienti cun disordini alimentari hè stata prisentata.^13,14 Studi di imagini cerebrali anu focalizatu l'attenzione nantu à i cambiamenti simuli à l'addiction in a pupulazione obesa, induve i risichi psicologichi di a dipendenza sò aggravati da risichi medichi, cume una deficienza cardiovascular è una tipologia di diabete 2.^15,16

Per capisce "l'addiction", unu deve identificà i sistemi neurali chì l'averanu. E droghe addictive agiscenu, in parte, via i sistemi chì anu evolutu per comportamenti ingestivu è forse riproduttivi. Questu significa chì l'addiczione à mudelli di cumpurtamentu specificu pò avè evolutu à traversu benefici genetichi chì anu sceltu animali cù processi addictivi innalizati. In casu, ci sò tippi di addiccioni 2 principali, e duie volte ponu diventà un cumportamentu compulsivu è qualchì volta periculosu: (1) cumpurtamentu di sopravvivenza, cum'è quellu chì porta à un cumpurtamentu risicatu per manghjà e accampatura è (2) cumportamentu inadattivo chì ignora l'inhibitore normale. segnali sensoriali è stimula artificialmente i sistemi di ricumpensa, cum'è in u casu di droghe di abusu.

In riassuntu, l'addiction naturale pò accade quandu i stimuli ambientali agiscenu via sistemi designati nurmali di u receptore, cum'è u zuccheru chì agiscenu via i glucoreceptors. In questu casu, u "sistema" implicatu hè unu chì hà evolutu cù a regulazione energetica cum'è u benefiziu di sopravvivenza. L'addiccioni à a droga pò esse risultatu da composti chì ponu elusione inputs sensoriali è agiscenu in un sistema chì hè carattarizatu da a so funzione neurochimica. Cusì, droghe cum'è psicostimulanti o opiate ponu attivà multiple sistemi cù diverse funzioni fisico-cumportamentali. Seria illogicu affirmà chì solu e droghe ponu esse addictive, se puderia esse dimustratu chì a stimulazione naturale, cum'è l'attivazione di u sistema di cuntrollu di l'energia, pò esse abbastanza per u prucessu addictivu.

QUANDU SUCRE PRODUVE UNA ADDICZIONE NATURALE? U MANGhjU IN BINGES PODE FACILITÀ ADDICTION

Dopu à 10 anni di ricerca in a dipendenza di u zuccaru,^11,17,18 usemu sempre a listessa tecnica di basa per uttene signali chjaru di dipendenza alimentaria, imponendu un schema di alimentazione chì induce ripetutamente u soffiu di u zuccheru dopu un periudu di cume. In u nostru mudellu animale di u zuppe di zuccheru, un "binge" hè definitu solu cum'è un pranzu insolitamente grande, cumparatu cù l'animali chì manghjanu a stessa dieta ad libitum. Periódica, a restrizione alimentaria di 12-hour hè aduprata per creà a fami è l'anticipazione di manghjà. Allora l'animali sò offriti 25% glucose (o 10% sucrosi per simulare a concentrazione di zuccaru di un bevande spicchendu) inseme cù u so puddaru di rosi. L'uppurtunità di inizià a prima merenda di u ghjornu hè stata ritardata 4 ore oltre u tempu chì avarianu normalmente cuminciatu à manghjà à principiu scuru.¹⁹ In u corsu di 3 settimane, sta restrizione di l'alimentu ogni ghjornu è l'alimentazione ritardata risultati in 32% di l'apportu caloricu di u topu chì vene da u zuccheru. I Ratti annantu à questu prugramma di 12 ore ogni ghjornu di zuccheru è chow scalanu a so assunzione quotidiana di zuccheru durante e settimane di accessu. Hè interessante di nutà chì alcuni topi cun accessu di 12 ore à u zuccheru piglianu micca solu un grande pastu à l'iniziu di l'accessu, ma ancu binge spontaneamente durante u periodu di alimentazione.¹¹

I ratti cun accessu à l'Libbitum à a suluzione di zuccaru sò un gruppu di cuntrollu preziosu. Bevanu zuccheru ancu durante a fase ligera inattiva. Questi animali cunsumanu a listessa grande quantità di suluzione di zuccaru cum'è i rati per bisogna; però, hè spartu annantu à u cursu di e ore 24. Ùn vedemu micca evidenza di cumportamentu à manghjà cun binge ad accessu à zuccheru ad libitum.¹¹ Per via di questu, ùn mostranu micca signali di dependenza. Cusì, hè u calendariu d'alimentazione intermittente chì pare avè criticu per induce u bingeing è i segni sussegwenti di dependenza. In figura 1, a cugliera hè indicata com'è a prima tappa in a strada per l'addiction.

 

FIGURA 1

Rappresentazione schematica di alcuni criterii utilizati per classificà sustanzi di abusu cumu deskrittu da Koob è Le Moal.⁴² Avemu appiicatu questi criteri à u studiu di l'addiction à l'alimentariu. L'accessu limitatu di ogni ghjornu à una soluzione di zuccheru porta à l'incarnazione è à seguità à cume opiate ...

PERCHÉ RISULTATU BINGEING DI SUCRE IN COMPORTAMENTI ADDICATIVI?

U bingeing provoca una liberazione ripetuta è eccessiva di dopamina (DA) è stimulazione di opiacei chì hè seguita, durante l'astinenza, da cambiamenti progressivi chì aumentanu a probabilità di recadenza.

Adattazione Dopaminergica è Signi di Sensibilizazione

Un sistema opioide in u midbrain ventral hè parzialmente rispunsevule di stimulà e cellule DA durante u cunsumu d'alimenti assai gustosi.^26,27 In diverse parti di u striatu, u soffiu di zuccheru dà risultatu in un aumentu di l'alligazione di DA à i receptori D1 accumpagnati da una diminuzione di u legame di i receptori D2.²³ Questa pò accade perchè ogni binge libera DA in modu suficientemente per elevà i livelli extracelulari à circa 123% di basa.^28,29 A cuntrariu di e modelli tipichi d'alimentazione, a liberazione di DA in risposta à l'alimentazione binge ùn diminuite micca cù manghjà ripetuta, cume normalmente vistu cun alimenti chì ùn sò più novità.^30,27 Cumu vistu in figura 2, e cundizioni di rinfriscazione di restrizzione imposti da u nostru mudellu di laboratoriu di manghjà di binge causanu un surge di DA, ancu dopu à 21 ghjorni di esposizione quotidiana. I testi ripetuti di DA possono alterare la produzione di geni e i meccanismi di segnalazione intracelulare di neurone postsinaptiche, presumibilmente conducenti à adattamenti neuronali che compensanu una eccessiva stimolazione di DA.³¹

 

FIGURA 2

I ratti cun accessu intermittenti à u zuccaru liberanu DA in risposta à a bevanda di saccrosa per 60 minuti in u ghjornu 21. DA, cume misurata da microdialysis in vivo, aumenta per a sucrosi intermitente di ogni ghjornu è i rati chow (cerchi aperti) in i ghjorni 1, 2, è 21; invece, ...

L'attivazione psicostimulante ripetuta di u sistema DA mesolimbica provoca sensibilizazione cumportamentale.^32-36 L'evidenza suggerisce chì u sistema DA mesolimbicu hè ancu alteratu da u sbulicamentu di u zuccheru. Una sfida d'anfetamina causa l'iperattività locomotrice in i rati cun una storia di bingeing nantu à u zuccheru.³⁷ L'effettu hè accadutu 9 ghjorni dopu chì i rati si sò cacciati, suggendu chì i cambiamenti in a funzione DA sò di longa durata. Inversu, quandu i rati sò sensibilizati per l'iniezione di l'amfetamine ogni ghjornu, mostranu iperattività 10 ghjorni dopu quandu bevanu u zuccheru.³⁸ Interpretemu questu significheghju chì l'iniezzioni di zuccheru è l'anfetamina sensibilizeghjanu u stessu sistema DA, risultatu in una sensibilizazione croce di cumportamentu.

QUI ALIMENTI SONU POTENZIALMENTE ADDICTIVE? HÈ UNA ALTRE SPECIALI DI SUGARO

HÈ UN LIGLIU BEZZU BINGE EATING E OBESITÀ? DEPENDE SULLA DIETA

UN MODELLU DI CIRCUITU NEURALE SIMPLIFICATU DI FUNZIONI DI ACCUMBENI

Siccomu a dipendenza di u zuccheru, cum'è l'obesità, hè in relazione cù i livelli basali di DA è da a liberazione indotta da l'alimentariu DA, avemu bisognu di un mudellu chì descrive u rolu di i circuiti DA in a motivazione cumportamentale. Un si speria chì stu circuitu interagisse cù i sistemi opioidi. Avemu prupostu un mudellu in u quale a NAc hà produtti GABA separati per a motivazione chì sò simili à i produtti ben documentati in u striatus dorsale per a locuzione.⁸⁷ Cume u sbilanciu di neurotransmisori in u mutore porta a Huntington Chorea è a malattia di Parkinson,^88,89 L'equilibriu neurotrasmettitore in l'accumbens pò esse ligatu à l'iperattività motivativa generale è a depressione. Esempi specifici ponu esse manifesti cum'è iperfagia è anorexia. Pighendu i nostri pisti da l'estensiva letteratura di malattia di Parkinson,⁹⁰ vi prupunemu chì ci hè un chjassu GABA di accumbens chì hè specializatu per a motivazione positiva, "vai" ("avvicinamentu"), cumprese l'approcciu amatu è u cumpurtamentu apetitivu, è un altru per a motivazione negativa, "no-go" ("evità"), cumprese l'aversione amparata.^91,87 Incalchendu annantu à a cunchiglia, a via di avvicinamentu seria a "via diretta" cù dynorfina è a Sustanza P cum'è cotransmissori. A strada d'evità presumibbilmente usa l'encephalin cum'è cotransmissore è piglia una "via indiretta" à u thalamo è à u midbrain ventral. I cicli di cortex-striatal-pallidum-thalamus-cortex ponu circondà volte in una spirale, guidendu da processi cognittivi à l'attività motrice.⁹² I percorsi Striatale-midbrain sò stati ancu qualificati di spirale, cù a cunchiglia chì influenza u core, chì influenza u striatu mediale è poi u striatum dorsallateral.⁹³ Questu porta u midbrain ventrale cù i so neuroni DA ascendenti è GABA in u schema per a cunuscenza per esse trasfurmata in azione. Direttamente o indirettamente i pruduzzioni accumbens ghjunghjenu ancu l'ipotalamo.⁹⁴ In l'ipotalamo laterali, l'input di glutamate iniziatu à manghjà è GABA l'arresta. Questu fù dimustratu tramindui a microiniezione è i nostri studii di microdilisi.^95,96

Cumu mostu in figura 3, L'introduzione DA da u midbrain à u NAc pò agisce per stimulà l'approcciu è inibisce l'evitazione, cusì favurisce a repetizione di cumpurtamentu. L'eccitazione hè prevista via i receptori D1 in i neuroni GABA-dynorphin "avvicinamentu" è l'inhibizione via i tipi D2 in i neuroni GABA-enkephalin "evità". In effetti, a stimulazione D2 lucale pò induce signali di avversione, cum'è sfracatura è freccia di chin.⁹⁷ A DA attraversu recettori D2 riduce a reazione di GABA a neuron striatal-pallidum à u glutamate è prumove una depressione a longu termine di trasmissione glutamatergica.⁹⁸ I receptori D1 sò riportati per prumove risposte à una forte-coordinata input gluta-mate è potenziamentu à longu andà, almenu in i neuroni GABA chì prughjettanu a nigra.^99,100 Ricevitori D1 in i caudate potenziati movimenti ochji in relazione à recompensa, è di novu, a funzione receptore D2 era u cuntrariu.¹⁰¹ Questu furnisce u supportu per u schema indicatu in figura 3 à a fine chì a cochiglia accumbens hè organizata in linee simili à a striatta dorsale. Ci sò diverse opinioni spressu in a letteratura chì discrive i camini da l'accumbens à u pallidum, nigra, è l'ipotalamo. Ogni pò avè diverse funzioni in quantu à l'acquisto è l'espressione di risposte cundizionate è u rendimentu strumentale.^102-104 Dentru l'accumbens, a cunchiglia è u core deve esse distinti, in quantu di e so funzioni è di a so sequenza d'azzione.^105-109 D’altronde, e misura subsecundarie per voltammetria in vivo mostranu la liberazione di DA in “microambienti” di l’accumbens pò varià cù subpopolazioni funzionali specifiche di input DA.¹¹⁰

 

FIGURA 3

Diagramma simplificata chì mostra influenzi opposti da DA è ACh nantu à i output GABA duali chì sò teoricamente assuciati cù un cumpurtamentu di approcciu è evità. U latu left of the diagram rappresenta u nucleu accumbens. Innota chì l'input di DA nantu à u ...

L'elevazioni DA in risposta à droghe di abusu causanu cambiamenti in downstream, cum'è l'accumulazione postsinaptica, intracelulare di Delta FosB, chì puderia cambià a produzzione di geni per i receptori è altri cumpunenti cellulari in forma di compensazione; questu puderia allora favurisce a reinstituzione restaurativa di a presa di droga durante l'abstinenza.³¹ Suggeriamu chì se questa cascata di cambiamenti intracelulari pò accade in risposta à e droghe di abusu, puderia ancu accade quandu i ripetuti surghjenti di DA sò causati da a curruzzione di u zuccheru.^11,61 Questa ipotesi hè sustinuta da evidenza recente chì mostra chì i rinforzatori naturali, cum'è u zuccheru è u cumpurtamentu sessuale, alteranu l'espressione Delta FosB in u NAc.¹¹¹

L'internet d'acetilcolina pò agisce cum'è un prucessu di avversariu per interrompe u cumpurtamentu, facendu u cuntrariu di DA da alcune sinapsi accumbens cum'è suggerite in figura 3. ACh in teoria teorizeghja l'approcciu apetitivu è stimula a strada di aversione-evitata; questu puderia esse a causa di effetti sinaptici in i receptori muscarini M2 è M1, rispettivamente (Fig. 3). Numerosi studii in u sughjettu sustegnu a vista chì accurbe à i interneuroni di l'ACh inibiscenu u cumpurtamentu, cumpresa l'inibizione di u comportamentu di l'alimentazione è u consumu di cocaina.^{61,91,112,113} Un agonista muscarinicu applicatu in u locu à l'accumbens pò causà una depressione cumpurtamentale in a prova di natazione è un antagonista M1 relativamente specificu allevia a depressione.¹¹⁴ Dynorphin è altri trasmettitori entranu ancu in u cuntrollu di stu sistema cù a depressione cum'è unu di i risultati.¹¹⁵ Un avversione cù u gustu cundizionale libera ACh¹¹⁶ è neostigmine, adupratu per elevà i livelli lucali di ACh, hè abbastanza per engendrà una aversione à un sapore chì era prima accoppiatu cù l'iniezione cholinergica.¹¹⁷ Questu suggerisce chì l'ACh eccessivu pò causà un statu avversariu chì hè manifestu cum'è una avversione à u gustu cundizionatu. I pussibuli azzioni di altre droghe muscarine è nicotiniche in l'accumbens ùn sò micca adattate à u nostru mudellu^94,118,119 è sò discututi in altre parte in vista di a pussibilità chì alcuni agonisti muscarinici liberanu DA è alcuni antagonisti muscarini possu agisce via i receptori M2 per rilascià ACh.^87,120 L'interiore di ACh pò esse inibitu da DA via i receptori D2, cum'è rivisatu da Surmeier et al.⁹⁸ Stu suggerimentu si adatta cun figura 3, chì indica chì a liberazione di menu ACh riduce l'attività in u "percorsu d'evità" è prumove "l'approcciu".

Dopu avè suggeritu chì i surghjenti di DA causati da bingeing di zuccaru puderanu agisce per via di meccanismi cunnisciuti per prumove a dipendenza, hè cogente di nutà chì l'alimentazione tinta, chì pò riduce i segnali di satia ACh,⁶¹ faria a risposta generale à l'accumbens ancu più cum'è a risposta DA chì una vede cù qualchì droga di abusu cum'è opiati¹²¹ è l'alcohol.¹²² Hè tentativu di speculà chì questu traduce in u disordine di purificazione binge-umana cum'è vistu in bulimia. A purificazione di zuccheru è purgatura, secondu l'esperimenti di u ratu, produzianu una liberazione di DA chì hè inibita da ACh in l'accumbens.

I risultati GABA accumbens, sottu l'influenzi opposti di DA è ACh, participanu à u cuntrollu di u glutammatu ipotalamicu laterale è di a liberazione di GABA. U gruppu Rada hà novi dati chì mostranu chì e cellule di uscita GABA accumbens anu recettori muscarinici, è chì un agonista muscarinicu iniettatu in u NAc provoca cambiamenti significativi in ​​u glutammatu è a liberazione di GABA in l'ipotalamu laterale (Rada et al, ineditu). Questu hè coerente cù a microdialisi è l'evidenza di iniezione locale chì u glutammatu ipotalamicu laterale hè implicatu in l'iniziu di un pastu è GABA in a so fermata.^95,123,124 Cusì, u mudellu hè sustinutu da evidenza chì i pruduzzioni accumbens participanu à u cuntrollu di i sistemi d'alimentazione ipotalamica è di a sacietà. Nantu à l'accumbens, DA è ACh ponu inizià è frenà a motivazione per manghjà cuntrullendu queste funzioni attraversu a liberazione di glutamate è GABA in l'ipotalamo. Claramente, questu hè un oversimplification, ma hè una teoria chì i nostri dati sustene attualmente è pò, dunque, esse una parte di l'immagine più grande chì eventualmente emergerà.

CONCLUSIONES

Questu articulu sintetizza e dati chì suggerenu chì, un ingrossu eccessivu ripetutu, di zuccaru pò purtà à cambiamenti in u cervellu è u cumpurtamentu chì sò notevolmente simili à l'effetti di e droghe di l'abusu. Cusì, u zuccheru pò esse addictivu in circustanzi speciali. Per d 'altra banda, bingeing nantu à u grassu, o ancu à u grassu dolce, hà datu risultati negativi in ​​quantu à a retirazzione, chì suggerenu chì ci sò implicati diversi sistemi neuronali. Una dieta alta in grassu, se i rati si sganghjanu ogni ghjornu, pò purtà à un aumento di pesu. I rati propensi à l'obesità in una dieta alta in grassu mostranu livelli di DA basali basali in u NAc, cumu facenu i rati sottovalutati, chì suggerenu chì tutti i dui ponu manghjà di manera opportunistica in una manera chì ritorna i livelli di DA. I surgi di DA induviata da binge ponu esse parzialmente rispunsevuli di l'adattazioni neurali manifestate cum'è sensibilizazione locomotrice è rinfurzà da motivazione per l'alimentariu induttu da l'astinenza. L'opioids sò una altra parte impurtante di a stampa, ma u sistema esattu ùn hè micca cunnisciutu, perchè l'opioidi pò induce l'alimentazione in parechje regioni cerebrale. Sembra chì l'opioidi pò esse rispunsevuli di i segni di retirazzione è di incubazioni indutinamente indutinute di una recaduta induvinata da cue. ACh in a NAc hè una di e forze compensatorii in questu prucessu. U zuccheru di zuccheru pare da posponi a liberazione di l'ACh, è l'alimentazione inghjustu l'attinente assai. Questu hè tuttu cuncordante cun un mudellu in u quale DA stimula l'approcciu è inibisce i risultati di evità in u NAc. ACh faci u cuntrariu, à menu chì ùn sia eludibile da droghe di abusu, di zuppe di zuccheru, o di purgazione.

Acknowledgments

Vede ancu