CRF-CRF1 Receptor System in i nuclei Centrale è Basolateral di l'Amygdala Differenti Mediani A Caccia d'Alimentazione Potable (2013)

Neuropsychopharmacology. 2013 Nov; 38 (12): 2456 – 2466.

Pubblicatu in linea 2013 lug 10. Prubblicata in linea 2013 giugno 10. doi: 10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

Attilio Iemolo,¹ Angelo Blasio,¹ Stephen A St Cyr,¹ Fanny Jiang,¹ Kenner C Rice,² Valentina Sabino,¹ e Pietro Cottone^1,^*

astrattu

I cibi altamente gustosi è a dieta sò i fattori principali chì contribuiscenu à u sviluppu di mangia compulsivu in obesità è in disordini alimentari. Avemu dimustratu nanzu chì l'accessu intermittente à l'alimentu gustativu derivi in fattore di liberazione di corticotropin-1 (CRF)₁) comportamenti reversibili antagonisti-reversibili, chì includenu u prucimentu di alimenti apprezzabile eccessivu, hypofhagia di chow regulare, è u comportamentu anziunale. Tuttavia, e spazie di u cervellu chì mediatenu questi effetti sò ancora ignoti. I ratti Wistar maschii sò stati nutriti continuu per 7 ghjorni / settimanaChow / Chow U gruppu), o manciatu à l'alimentu interamente 5 ghjorni / settimana, seguitu da un saccarosu, una dieta gustosa 2 ghjorni / settimanaChow / Palatable gruppo). Dopu l'alternanza di una dieta cronica, l'incidenti di microinfusing di u CRF₁ l'antagonistu di u receptoru R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / latu) in u nucleo centrale di l'amigdala (CeA), u nucleo basolaterale di l'amigdala (BlA), o u nucleo di lettu di a stria terminalis (BNST) sò stati valutati in maniera eccessiva di a dieta palatable, chow hypophagia, è comportamentu anuviale-like. Inoltre, l'immunocolintazione CRF hè stata valutata in u cervellu di i ratti ciclati di dieta. Intra-CeA R121919 ha bloccatu un prugettu d'alimentu palatable eccessivu è un comportamentu simile à l'ansia in Chow / Palatable ratti, senza influenzà Chow hypophagia. À l'inversu, R121919 intra-BlA hà riduttu a hypophagia di chow in Chow / Palatable ratti, senza influenzà u prucessu d'alimentu gustativu o cumportamentu di ansia. U trattamentu intra-BNST ùn hà micca impurtatu. I trattamenti ùn hà micca cambiatu u comportamentu di u Chow / Chow ratti. L'immunoistochimica hà rivelatu un numaru crescente di cellule CRF-positive in CeA — ma micca in BlA o BNST — di Chow / Palatable ratti, durante a ritruvazione è l'inguere rinnovatu à a dieta palurosa, paragunatu cù i controlli. Quessi risultati fornenu una prova funzionale chì CRF – CRF₁ u sistema di i recettori in CeA è BlA hà un rolu differenziale in mediazione di comportamenti maladaptive chì derivanu da u ciclunità dietetica gustosa.

Segni: fattore di liberazione di corticotropin, BNST, dipendenza, ansia, hypophagia, ratu

A lingua

I cibi altamente saporiti (per esempio, l'alimentu riccu in zuccheri è / o grassi) si crede di esse un fattore di grande impurtanza in l'emergenza di manghjà compulsivu in certe forme di obesità è di disordini alimentari (Corwin, 2006; Yach Et al, 2006). Esistenu assai analogii tra a tossicità è a tassazione eccessiva di alimenti impurtanti di u sapè, cum'è a perdita di cuntrollu di l'alimentu, incapacità di terminà l'usu / manghjatura spessu, malgradu conseguenze negativi, angoscia è dysphoria quandu ci tentanu à astenu da droghiParylak Et al, 2011; Volkow è O'Brien, 2007). Questi sintomi cumuni sò stati pruposti per sorgenti da disfunzioni di circuiti cerebrali, chì si sovrappuniscenu in a tossicità è l'alimentu compulsivu.

Corticotropin-releating factor type 1 (CRF₁) l'antagonisti di u receptoru hè statu piazzatu cume brame terapeutiche novi per patologie addictive a causa di a so capacità di riduce gli effetti di motivazione di a ritruzione (Logrip Et al, 2011). CRF hè un mediatrice critica di risposte endocrine, simpatiche è comportamentali à u stress (Bakshi è Kalin, 2000; Vale Et al, 1981). U CRF in u nucleo paraventriculare di l'ipotalamus controlla a risposta di u ipotalamo-ipofizariu-adrenalin (HPA) à u stress, mentre l'incidenti comportamentali di CRF sò HPA indipendenti è mediati da regioni cerebrali extrahyphalamamic (HPA)Koob è Heinrichs, 1999). U CRF – CRF extraipitamicu₁ u sistema di recettori hè ricrutatu in dependenza da tutte e droghe cunnoscute per mezu di cicli di intossicazione / ritruvamentu, è questu iperattivazione hè cunsiderata un elementu cumunale, prumove assunzione di droghe eccessiva per mezu di un muvimentu rinfurzatu negativamente (cioè, l'azione di farmaci produttu da l'eliminazione di u ritiratu indotto emotiu negativu; Heilig è Koob, 2007; Koob, 2010; Shalev Et al, 2010).

Benchì e simuleesse tra i farmaci di l'abusu è l'alimentu sò stati largamente studiati in quantu à e so prupietà di rinforzamentu positiu (cioè, prutestimentu eccessivu di alimenti pruduttori impurtanti da u fattu di piacè; Avena Et al, 2012; Blasio Et al, 2013b; Corwin è Grigson, 2009; Cottone Et al, 2012; Hagan Et al, 2003), l'ipotesi chì l'ingestione eccessiva di alimenti pò risultà cum'è una forma di 'auto-medicazione' per alleviare u statu emotivu negativu assuciatu à u ritruvamentu da alimenti assai gustosi hè relativamente sottostudiata (Bale, 2005; Cottone Et al, 2009a; Shalev Et al, 2010).

Avemu dimustratu nanzu chì l'attaccamentu da l'accessu crònicu, intermittente à alimenti altamente gustosi, cause u recrutamentu di u sistema extrahyphalamamic CRF è l'apparizione di CRF₁ comportamenti maladaptativi dependenti da i recettori, chì includenu a mangiava eccessiva di l'alimentu cun accessu rinnovatu à a dieta altamente gustosa, hypophagia di l'alimentu di chow altrimenti accettatu, è comportamentu anuvianu durante l'astinenza (Cottone Et al, 2009a).

Tuttavia, evidenze funzionale dirette nantu à a zona cerebrale hè responsabile per u CRF₁ manca adattazioni di u comportamentu dipende da u receptor Stu studiu, dunque, hà pussutu determinà s'ellu hè antagonisimu di u situ specificu di CRF₁ i recettori in u nucleo centrale di l'amigdala (CeA), u nucleo basolaterale di l'amigdala (BlA) o u nucleo di lettu di a stria terminalis (BNST) pussia bloccà un consumo eccessivo di alimenti altamente gustosi, ipofagi di quistione chow, è an comportamentu anuvianu. In più, questu studiu hà avutu l'obiettu di determinà se l'espressione di CRF in CeA, BlA, è BNST hè stata aumentata in ratti ciclati di dieta in comparazione cù i controlli, cù immunoistochimica. Ancu se avemu dimustratu chì u ritruquamentu da l'alimentu gustosu hè associatu cù una espressione CRF aumentata in CeA, cum'è BlA è BNST sò influenzati da u ciclismo di dieta hè attualmente sconosciuta.

MATERIELI E METODI

Subjects

Maschi Wistar ratti (n= 140, di i quali ratelli 33 per sperienze CeA, ratti 46 per sperienze BlA, ratti 39 per esperimenti BNST, e ratti 22 per l'esperimentu immunoistochimica; Table Supplementary 1), pesavanu 180 – 230 g è 41 – 47 i ghjorni d'arrivaghju (Charles River, Wilmington, MA, USA), sò stati uni stesi in cavi di plastica (27 × 48 × 20 cm) nantu à una luce inversa 12-h ciclu (lumini spariti à l'ore di 1100), in umarium-vivarium approvatu da AAALAC (60%) è cuncepitu à a temperatura (22 ° C). I ratti avianu ad libitum accede à u chow à base di ceru (Dieta Harlan Teklad LM-485 7012; carboidrati 65% kcal, 13% di grassi, proteina 21%, energia metabolizabile 310 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, IN, USA) è acqua, a meno di specificà . I procedimenti aduprati in questu studi aderu à l'Institute National of Health Guide per a Cura è l'Utilizzo di Animali di Laboratoriu (publicazione NIH numero 85-23, rivisitato 1996) è i Principii di Cura di l'Arabia in Laboratoriu, è sò stati approvati da Boston University Medical Campus Institutional Cunsigliu di Cura e Usu di l'animali.

droga

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-dipropil-pirazolo [2,3-a] pyrimidin-7-amine, NBI 30775) hè statu sintetizatu cum'è descrittu in Chen Et al (2004). R121919 hè un CRF potente, micca peptidicu, di alta affinità₁ antagonista di u receptoruK_i= 2 – 5 nM), chì mostra in più di 1000 a attività più debula in a CRF₂ receptoru, proteina CRF-binding, o altri tipi di recettori 70 (Grigoriadis Et al, 2000). R121919 era solubilizzato cù una miscela 18: 1: 1 di salina: etanolu: cremophor.

Testi comportamentali

Ad libitum dieta accettabila alternance accesso

L'accessu à u ad libitum alterazione di a dieta palatable hè stata fatta cum'è descritta in precedenza (Cottone Et al, 2008, 2009a, 2009b; Iemolo Et al, 2012). Breve, dopu acclimatazione, i ratti sò stati spartiti in dui gruppi addivati cù u consumu di l'alimentu, u pesu di u corpu è l'efficienza di l'alimentu di i ghjorni precedenti 3 – 4 Un gruppu hè allora accumpagnatu ad libitum accede à una dieta Chow (Chow) per i ghjorni 7 à a settimana (Chow / Chow, u gruppu di cuntrollu di stu studiu) mentre un second gruppu avia accesso à chow per chjassi 5 à a settimana, seguitu da i ghjorni 2 di ad libitum a una dieta assai sfiziosa, aromatizata cù cioccolata, saccarosu alto (Palatable; Chow / Palatable gruppu). Tutti i testi comportamentali sò stati effettuati in topi chì sò stati dietati in cicculu per almenu 7 settimane. A dieta 'chow' era u chow basatu in corn sopra descritta da Harlan, mentre chì a dieta gustosa era una dieta nutrizionale cumpleta, aromatizzata à cicculata, alta in saccarosu (50% kcal), dieta basata in AIN-76A chì hè paragunabile in macronutrienti proporzioni è densità energetica per a dieta chow (formula à u gustu di cicculata 5TUL: 66.7% kcal carboidrati, 12.7% grassi, 20.6% proteine, energia metabolizzabile 344 kcal / 100 g (Test Diet, Richmond, IN, USA) formulata cum'è 45 mg di precisione pellets alimentari per aumentà a so preferenza). Per brevità, i primi ghjorni 5 (solu chow) è l'ultimi 2 ghjorni (chow o gustosi secondu u gruppu sperimentale) di ogni settimana sò chjamati in tutti i sperimenti cum'è C e P fasi. A dieta piacevule hè stata furnita in alimentatori GPF20 'J' (Ancare, Bellmore, NY, USA). E diete ùn eranu mai dispunibili simultaneamente.

Pruduzione

I sobiruli eranu furniti cù l'alimentu pre-pesatu in e gabbie di casa à l'istante di u cicculu scuro. I trattamenti sò stati datti in ratti chì eranu micca cicatrizzati per à u minimu 7 settimane dopu rinnuvitu l'accessu à a dieta gustosa (C→P fase), o à a dieta Chow (P→C fase). U R121919 era microinfusiu bilaterale in u Cea, in u BlA, o in a BNST (0, 0.5, è 1.5 μg / latu, 0.5 μl / latu, u tempu di trattamentu 30-min) utilizendu disegni Piatti Latini randomizzati in-subject.

Proba di scatula luce-scura

I ratuli sò stati testati per 10 min in una scatola rettangolare chiara-scura (50 × 100 × 35 cm) in cui u scompartimentu avversivo di luce (50 × 70 × 35 cm) era illuminato da una luce 60 lux. U latu scuro (50 × 30 × 35 cm) avia una copertura opaca è ∼0 lux di luce. I dui scambii sò stati collegati da una porta aperta, chì hà permesso à i sughjetti di spostà liberamente tra i dui. I test sò stati fatti dopu almenu 7 settimane di altramentu di dieta, 5 – 9 h dopu à u passu da a dieta palatable à a dieta Chow (P→C fase); stu puntu di tempu assicura a manifestazione di cumpressione di ansia indotta da u ritiratu da l'alimentu gustosu in Chow / Palatable ratti (Cottone Et al, 2009a, 2009b). I stelati sò stati tenuti in una galleria tranquilla è scura per almenu 2 h prima a prova. U rumore biancu era presente nantu à l'habituazione è in prova. U ghjornu di a prova, i ratti sò stati microinfusiti bilateralmente cun R121919 in u CeA, u BlA, o a BNST (0, 0.5, è 1.5 μg / latu, 0.5 μl / latu) 30 min prima di esse piazzati in u compartimentu scuru in direzzione di l'entrata è u comportamentu era video annotatu per un successu di puntuazione. I trattamenti sò stati datti cun un design tra i soggetti. U tempu passatu in u scompartimentu aperto hè statu misuratu cum'è un indice di comportamentu anuvianu. L'apparatu hè stato pulitu cù l'acqua è asciugatu dopu à ogni sughjettu.

Chirurgie intracranica, Procedura di Microinfusione, è Piazzamentu di Canule

Chirurgia intracranica

I Ratti sò stati impiantati stereotaksicamente cù cannule bilaterali, intracraneani, cum'è descrittu in precedenza (Cottone Et al, 2007; Iemolo Et al, 2012; Dicataldo Et al, 2007). In breve, l'acciaio inossidabile, cannule di guida (calibru 24, Plastics One, Roanoke, VA, USA) sò stati abbassati bilateralmente 2.0 mm sopra u CeA, u BlA o u BNST. Quattru viti di gioielleria in acciaio inox sò stati fissati à u cranu di u topu intornu à a cannula. A resina ripristinativa dentale (Henry Schein, Melville, NY, USA) è u cimentu acrilicu sò stati appiicati, furmendu un pedistallu chì ancura fermamente a cannula. E coordinate di cannula da bregma aduprate per u CeA eranu: AP +0.2, ML ± 4.2, DV −7 (da u craniu) cù a barra incisiva posta 5.0 mm sopra a linea interaurale, secondu l'atlas di Pellegrino (1979). E coordinate di a cannula aduprate per u BlA eranu: AP −2.64, ML ± 4.8, DV −6.5 (da craniu) cu craniu flat, secondo Paxinos è Watson (2007). E coordinate di a cannula usate per u BNST eranu: AP −0.6, ML ± 3.5, DV −4.8 (da craniu) cù craniu flat è angulu d'inclinazione di 14 °. Un mancuulatu d'acciau inossidabile (Plastics One) mantene l'attenziale di a cannula. Dopu a chirurgia, i ratti anu permessu un periodu di recuperu di 7-ghjornu, durante u quali sò stati trattati quotidianamente.

Procedura di microinfusione

A droga hè stata microinfusata in u cervellu di i ratti cum'è descrittu in precedenza (Blasio Et al, 2013b; Dore Et al, 2013). Per a microinfusione intracranica, u stylet fitty hè statu cacciatu da a cannula guida, è hè statu rimpiazzatu cù un iniettore d'acciaio inossidabile di calibratore 31 chì prughjetta 2 mm in ulteriore di a punta di a cannula di guida; L'iniettore hè statu piazzatu per mezu di tubi PE 20 à una microsyringe Hamilton (Hamilton, Reno, Nevada) guidata da una pompa di microinfusione multi-siringhe (KD Scientific / Biological Instruments, Holliston, MA, USA). I microinfusioni sò stati eseguiti in u quantità di 0.5 μl cuntrullata per 2 min; Iniettori sò stati lasciati in u postu per 1 ulteriore minuti per minimizà u riflusso.

U posizionamentu di a cannula

U posiziu di a cannula hè statu verificatu à a conclusione di tutti i testi (vede figura 1). I soggetti anestetizati (isoflurane, 2-3% in ossigenu) è trascinnintamente perfusati cù paraformaldehyde% 4% ghiaccio (PFA) in acqua (pH 7.4) è microinfusati cù viola Cresyl (0.5 μl / latu). I cervelli eranu dopu fissati durante a notte à 4% PFA è equilibrati in 30% saccarosio in PFA. E sezioni coronali di 40 μm sò state riunite cun un criostatu (Thermo Scientific HM-525) è i situazioni sò stati verificate sott'à un microscopiu. Quaranta argumenti (14 per CeA, 16 per BlA, è 10 per BNST) foru sclusi da l'analisi per via di u postu di a cannula errò. I dati da piazzamentu sbagliati sò stati analizzati per aiutà interpretà a specificità di u situ d'impatti.

figura 1

Disegnu di fette di cervellu di topi coronali. I punti rappresentanu i siti di iniezione in u nucleu centrale di l'amigdala (CeA) (a), nucleu basolaterale di l'amigdala (BlA) (b) è u nucleu di u lettu di a stria terminalis (BNST) (c) inclusu in l'analisi di dati. ...

CRF Immunohistochemistry

Procedura comportamentale, perfusioni, immunoistochimica

Ratti (n= 22) eranu ciclati di dieta per e settimane 7, anestetizzati, è perfuse 2 – 4 h dopu esse stati cambiati o da a dieta gustosa à a dieta ChowP→C fase) o da a dieta Chow à a dieta gustosa (C→P fase). I furmati sò stati anestetizzati è posti in crocardializazione cun salina + 2% (w / v) nitrito di sodiu (pH = 7.4) prima, e con 4% paraformaldehyde tamponato in Borax (pH = 9.5) successivo. I ratti fù poi decapitati è i cervelli immediatamente raccolti, postu in ∼20 ml di 4% PFA, e conservati in un saccharosio 30% in soluzione 4% PFA a 4 ° C fino a saturazione.

Per a visualizazione CRF, i cervelli sò stati tagliati in sezioni coronali 40 μm cù un criostatu è successivamente conservati in un crioprotettore à -20 ° C. Ogni sesta sezione (240 μm di distanza) di tuttu CeA, BlA è BNST hè stata scelta in modu sistematicu casuale è trattata per immunocitochimica. E sezzioni flottanti libere sò state lavate in salina tampone fosfatatu di potassiu (KPBS). Dopu à u lavu iniziale, e sezzioni anu ricevutu incubazione in 0.3% di soluzione perossidu di idrogenu KPBS per 30 min per bluccà perossidasi endogene. E sezzioni sò state poi lavate di novu è messe in soluzione di bloccu (3% di serum di capra nurmale, 0.25% di Triton X100 è 0.1% di albumin di serum bovinu) per 2 ore. E sezzioni sò state poi trasferite in anticorpi primari (diluzione 1: 100, anti-CRF (sc-10718), Santa Cruz Biotechnology) in soluzione di bloccu è incubate per 72 ore à 4 ° C. Dopu un lavatu supplementu, e sezzioni sò state incubate in anticorpu secondariu (diluzione 1: 1000, laboratori vettoriali anti-conigli biotinilati (BA-1000), Burlingame, California) in soluzione di bloccu per 2 ore à temperatura ambiente. E sezzioni sò state lavate è poi incubate in una soluzione ABC di perossidasi di avidina-biotina di rafano (Laboratori di Vettori) in soluzione di bloccu per 1 ora. E sezzioni sò state poi incubate cù un kit di substratu di diaminobenzidina (Laboratori di Vettori) secondu l'istruzzioni di u fabbricante è una volta chì a reazione hè stata cumpleta e sezioni sò state risciacquate in KPBS, montate nantu à diapositive è lasciate asciugà durante a notte. U lindumane, e diapositive sò state disidratate cù concentrazioni di alcolu graduate è coperte cù u montante DPX (Scienze di Microscopia Elettronica, Hatfield, PA, USA).

Quantificazione di corpi cellulari CRF +

A quantificazione di i corpuri di cellule CRF + hè stata fatta in accordu cù l'approcciu di stereologia imparziale. A serie di sezioni hè stata analizzata per ogni lotta di macchia. E Sezioni sò stati analizzati cù un microscopiu BX-51 Olympus (Center Valley, PA, USA) equipavatu cù una fotocamera di video live Rotiga 2000R (QImaging, Surrey, BC, Canada), un stadiu motorizzato MAC6000 XYZ a tre assi (Ludl Electronics, Hawthorne, NY, USA), è un postu di travagliu per computer personale. Tutti i conti di cellule sò stati fatti nantu à diapositive codificate da un investigatore cecu à e condizioni di trattamento. Ciascuna regione hè stata tracciata praticamente nantu à l'immagine digitata di ogni rùbbrica scelta in casu chì utilizza u modulu di u flussu di travagliu di fratturatura ottica di u software Stereo Investigator (MicroBrightField, Williston, VT, USA). Tutti i contorni sò stati attaccati à un ingrandimentu inferiore usando un obiettivo Olympus PlanApo N 2X cù apertura numerica 0.08 è contuettu cù un scopu Olympus UPlanFL N 40X cù apertura numerica 0.75. A cornice di a griglia è u schema di conteggio sò stati piazzati in 275 × 160 μm. Una zona di guardia di 2 μm è una altezza di dissector di 20 μm sò state usate. I tagli ghjustu sò stati originalmente tagliati à u so spessore nominale di 40 μm. L'immunoterapia è u montage anu da un spessore di sezione alteratu chì hà statu misuratu in ogni situ di conteggio. Un grossu di sezione media hè statu calciatu da u prugrammu è adupratu per stima u volumu totale di a regione campione è u numaru totale di cellule CRF +.

Analisi statistica

Studiente t-vene sò state aduprate prove per analizzà fattori cù dui livelli. ANOVAs sò stati effettuati per analizzà fattori cun più di dui livelli. In seguitu di l'effettu omnibus significativo di ANOVAs (p<0.05), LSD di Fisher post hoc sò stati aduprati testi di paragone. U test di Dunnett hè statu adupratu per determinà se R121919 hà normalizatu l'ingestione di Chow / Palatable i ratti per trattati cù a veìcula Chow / Chownivuli I pacchetti software / grafici aduprati sò stati Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software, Chicago, IL, USA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA, Stati Uniti), Statistica 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, USA), è PASW Statistiche 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA).

RESULTU

Effetti di Microinfusione di R121919 in u CeA

Un apertura eccessiva di alimenti gustosi

Per determinà s'ellu CRF₁ i recettori in u CeA medenu un assorbimentu eccessivu di alimenti gustosi in ratti ciclati di dieta, avemu site microinfusu specificamente u CRF selettivu₁ antagonista di u receptoru R121919 in questu spaziu cerebrale è misuratu l'assunzione di alimenti à l'iniziu di u P fase. Come mostra in Figura 2a, l'ingressu di un trattatu cù u veìculu palatable in dieta Chow / Palatable i ratti eranu duie volte più alti di quellu di u cuntrollu di chow-fed Chow / Chow ratti. Antagonismu di CeA CRF₁ I ricettori anu chjappu cumplettamente stu cunsumazione eccessiva di alimenti gustosi in Chow / Palatable ratti, senza influenzà l'ingimentu di alimenti in i ratti di cuntrollu (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.72, NS; Chow / Palatable, F (2, 14) = 5.02, p Post hoc paragunà hà rivelatu chì a più alta dose di R121919 (1.5 μg / side) riduce significativamente l'alimentu gustativu di u manghjista paragunatu à u veicule in Chow / Palatable ratti. Ingiru di Chow / Palatable i ratti trà u microinfusione di a dose 1.5 μg / latu sò ùn sò micca diferenti significativamente da l'ingressu di u vittaghju trattatu Chow / Chow ratti. A cunfirmazione di a specificità di i effetti per CRF₁ i recettori in u CeA, ùn ci hè micca micca cunsiderazione in l'ingressu di alimenti di sughjetti cun cannula misplacedChow / Palatable, F (2, 2) = 4.32, NS).

figura 2

Effetti di microinfusione di u fattore selettivu di liberazione di corticotropin-1 (CRF₁) antagonista di u receptoru R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / latu) in u nucleo centrale di l'amigdala (CeA) in mangia eccessiva di alimenti gustosi, hypophagia di reguli ...

Ipophagia di a dieta regula chow

Per determinà s'ellu CRF₁ i recettori in u CeA medianu l'ipofagi di a dieta di Chow in ratti ciclati di dieta, avemu Rinfondu microinfustionu in questu area di u cervellu è misuratu l'assunzione di alimenti à l'iniziu di u C fase. Come mostra in Figura 2b, l'ingressu di i veiculi trattati Chow / Palatable i ratti era ∼1 / 3 da l'ingressu di u veicule-trattatu Chow / Chow ratti (hypophagia). U trattamentu di R121919 ùn hà micca influenzatu l'ipofagi di u Chow regulare in Chow / Palatable ratti (Chow / Palatable, F (2, 12) = 0.14, NS). A cunfirmazione di i risultati ottenuti in P fase, microinfusione R121919 in CeA ùn hà influenzatu l'assunzione di Chow in cuntrollu Chow / Chow ratti (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.01, NS).

U comportamentu aghjuntu à l'ansietà da u ritruvamentu

Per determinà s'ellu CeA CRF₁ i recettori dighjà u situ mjetiticu negativu indotto da ritruvendu u manghjoru di i ratti ciclati, anu microinfusiu u specificu R121919 in questu spaziu cerebrale è misuratu u comportamentu anziunale di u scopu di u casu luce-scura 5 h in C fase. Come mostra in Figura 2c, i ratti acutamente ritirati da l'accessu crònicu, intermittente à a dieta altamente gustosa anu evidenziatu una diminuzione significativa di u tempu passatu in u scaffiu di a luce di u scatu-luce scura. Microinfusione di 1.5 μg / latu di R121919 in CeA, la dose che ha riduttu efficacemente l'alimentazione in eccessione di l'alimentu gustoso, ha bloccatu cumulativamente u comportamentu simile à l'ansietà aumentendu u tempu passatu in l'area luminosa della scatola in Chow / Palatable cunse, senza influenzà u comportamentu in Chow / Chow ratti (DOSE: F (1, 24) = 4.40, p<0.05). Cunfirmendu a specificità di l'effetti per CRF₁ i recettori in u CeA, ùn ci hè micca micca cunsiderazione in l'ingestioni di alimenti di sughjetti cun cannule misplaced (DOSE: F (2, 2) = 4.32, NS).

Effetti di Microinfusione di R121919 in u BlA

Un apertura eccessiva di alimenti gustosi

Per stabilisce sì BlA CRF₁ I Ricevitori mediatebbenu una manciata eccessiva di l'alimentu gustoso in ratti ciclati di dieta, avemu microinfusiu à u situ specificamente R121919 in questu spaziu cerebrale è misuratu l'assunzione di alimenti à l'iniziu di u P fase. A differenza di ciò chì era osservatu dopu a amministrazione di R1219191 in u CeA, cum'è illustratu in Figura 3a microinfusione bilaterale di u CRF selettivu₁ l'antagonista di u receptoru in u BlA ùn hà micca influenzatu significativamente l'ingimentu di i pasturadori in Chow / Palatable ratti (Chow / Palatable, F (2, 26) = 1.56, NS). Altramentu, cunsumu di regula in Chow / Chow i ratti ùn eranu micca influenzati da microinfusione R121919 (Chow / Chow, F (2, 18) = 0.52, NS).

figura 3

Effetti di microinfusione di u fattore selettivu di liberazione di corticotropin-1 (CRF₁) antagonista di u receptoru R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / latu) in u nucleo basolaterale di l'amigdala (BlA) sull'andamentu eccessivu di l'alimentu gustu, hypophagia di regulare ...

Ipophagia di a dieta regula chow

Per determinà s'ellu CRF₁ I ricettori in u BlA medienu l'ipofagi di u Chow in ratti ciclati, avemu Rinfondu microinfustionu in questu area cerebrale è misuratu l'ingimentu di l'alimentu à l'iniziu di u C fase. Come mostra in Figura 3b, un incremento significativu di u tipu regale di chow hè statu osservatu dopu a microinfusione di u CRF₁ antagonista di u receptoru in u BlA di Chow / Palatable ratti (Chow / Palatable, F (2, 26) = 4.46, p<0.05). Infatti, a dose più alta (1.5 μg) di R121919 microinfusa in u BlA durante C a fase hà aumentatu significativamente u cunsumu di a dieta regula chow da 221.1 ± 33.1 (M ± SEM) per centu rispetto à u veiculi-trattatu Chow / Chow ratti. R121919 attenua, ma ùn hà micca bloccatu cumpletamente, l'ipofagi di a retrazione indotta cù a più alta dose inietta. A confermazione di i dati ottenuti in P fase, microinfusione di R121919 ùn hà micca influenzatu l'ingerenza regula di Chow in Chow / Chow ratti (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.25, NS). A cunfirmazione di a specificità di i effetti per CRF₁ i recettori in u BlA, ùn anu fattu micca effetti nant'à i cunsumassi di l'alimenti di i sughjetti cun cannula misplacedChow / Palatable, F (2, 8) = 0.50, NS).

U comportamentu aghjuntu à l'ansietà da u ritruvamentu

Per stabilisce sì BlA CRF₁ i recettori dighjà u situ mjetiticu negativu indutu da l'attaccu acutu da l'alimentu gustosu in ratti ciclati, avemu microinfusiu u situ specificamente R121919 in sta zona cerebrale è misu u comportamentu anziunale 5 h in C fase. Come mostra in Figura 3c, pasturable di manghjà-ritiratu Chow / Palatable I ratti anu passatu menu tempu in u scrugliu di luci paragunatu cù Chow / Chow ratti (DIET: F (1, 23) = 84.03, p<0.001). R121919, microinfusatu in u BlA, ùn hà micca influenzatu significativamente u tempu passatu in a zona luminosa (DOSE: F (1, 39) = 0.01, NS).

Effetti di Microinfusione di R121919 in u BNST

Un apertura eccessiva di alimenti gustosi

Per stabilisce sì BNST CRF₁ i recettori dighjenu un manghjatu eccessivu di l'alimentu gustosu in ratti ciclati di dieta, R121919 era situatu specificamente microinfusu in sta zona cerebrale è l'ingimentu di alimenti era misuu à l'iniziu di u P fase. Come mostra in Figura 4b, microinfusione bilaterale di u CRF selettivu₁ l'antagonistu di u receptoru in u BNST ùn hà micca influenzatu significativamente l'ingimentu di i pasturadori in Chow / Palatable ratti (Chow / Palatable, F (2, 18) = 0.33, NS). Altramentu, cunsumu di regula in Chow / Chow i ratti ùn eranu micca influenzati da microinfusione R121919 (Chow / Chow, F (2, 20) = 1.03, NS).

figura 4

Effetti di microinfusione di u fattore selettivu di liberazione di corticotropin-1 (CRF₁) antagonista di u receptoru R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / latu) in u core di u stria terminalis (BNST) in mangia eccessiva di alimenti gustosi, hypophagia di ...

Ipophagia di a dieta regula chow

Per stabilisce sì BNST CRF₁ i recettori dighjà a ipofagi di a dieta Chow in ratti ciclati, anu microinfusiti R121919 in sta zona cerebrale è misuratu l'ingestu di alimenti à l'iniziu di u C fase. Come mostra in Figura 4a, A microinfusione di R121919 ùn hà micca incalzatu l'ingressu regale di u Chow in Chow / Chow ratti (Chow / Chow, F (2, 14) = 0.03, NS). Similmente, u trattamentu di R121919 ùn hà micca incalzatu a ipofagi di u Chow regulare in Chow / Palatable ratti (Chow / Palatable, F (2, 20) = 0.27, NS).

U comportamentu aghjuntu à l'ansietà da u ritruvamentu

Per stabilisce sì BNST CRF₁ i recettori dighjà l'ebenimentu negativu indutu da l'attaccu acutu da u manghjoru di i ratti ciclati, anu microinfusiu à u situ specificamente R121919 in questu spaziu cerebrale è misuratu u comportamentu anziunale 5 h P→C fase. Come mostra in Figura 4c, pasturable di manghjà-ritiratu Chow / Palatable i ratti anu passatu menu tempu in u scaffalu di luci paragunatu cù u cuntrollu Chow / Chow ratti (DIET: F (1, 17) = 17.11, p<0.01). R121919, microinfusatu bilateralmente à a dose di 1.5 μg / latu in u BNST ùn hà micca influenzatu significativamente u tempu passatu in a zona luminosa (DOSE: F (1, 33) = 0.47, NS).

CRF Immunohistochemistry

figura 5 illustra i micrografie rappresentativi di e cellule CRF + in u CeA, BlA è BNST in Chow / Chow e Chow / Palatable ratti, seguendu u ad libitum procedura di alternanza à a dieta palatable. L'analisi di l'immunoreattività CRF di u CeA hà rivelatu chì una differenza significativa trà Chow / Palatable e Chow / Chow ratti durante i dui C e lu P fase (F (2, 19) = 4.19, p<0.05). Nisuna differenza statisticamente significativa trà i gruppi hè stata osservata in BlA (F (2, 17) = 1.13, NS) o BNST (F (2, 19) = 1.16, NS).

figura 5

Micrografie rappresentative di u fattore di liberazione di corticotropin (CRF) in u nucleo centrale di l'amigdala (CeA) (a – d), nucleo basolaterale di l'amigdala (BlA) (e-h), è u nucleo di u stria terminalis (BNST) ) (i – l) ...

DISCUSSION

Stu studiu hè statu cuncipitu per identificà funziunamente u situ cerebricu responsabile per l'ingessu eccessivu mediata da CRF di l'alimentu altamente gustoso in ratti sottu à un regime di alternanza di dieta. I nostri risultati ghjunghjenu un rolu primu per u CeA in a mediazione di cunsumazione eccessiva di alimenti altamente gustosi. Inoltre, dimostremu chì u sistema CRF in u BlA, diversamente da u CeA, hà un rolu in u prucessu di svalutazione chì si faci quandu si sposta un downshifting in magnitudine di premiazione in cibo.

Avemu dimustratu nanzu chì i cicli ripetuti di accessu è u ritruvamentu acutu da una dieta zuccherata, altamente gustosa piglianu à l'alimentu eccessivu di alimenti gustosi, è à l'ipofagi di a rigidità acuta dipendente da u dieta regula di chow è di u comportamentu simile à l'ansiaBlasio Et al, 2013a; Cottone Et al, 2009a, 2009b). L'alimentazione eccessiva cunsultata quì hè ipotizzata à esse fattu da u mutivu negativu indu da l'episodii ripetuti di ritruvamentu acutu da i cibi altamente gustosi per via di un CRF – CRF extraipotamicu.₁ mecanismu mediate da u sistema di u receptore, chì s'assumiglia à u prucessu simile à u "kindling" sottostante à i disordini addictivi (Breese Et al, 2005; Cottone Et al, 2009a; Koob, 2008; Parylak Et al, 2011).

I risultati di stu studiu dimustranu chì CRF₁ i recettori di u CeA è di BlA mediaticamente diversificanu l'adattazioni di l'alimentu è u comportamentu anuvulativo di ratti ciclicamente croniche. Amministrazione di CRF selettivu₁ l'antagonistu di u receptoru in u CeA hà bluccatu un comportamentu eccessivo di mangia è ansia in Chow / Palatable ratti, senza influenzà l'ipofagi di a dieta regula sottu d'accusatu. A curiosità, l'administrazione di R121919 in BlA, attenuava l'ipofagi di a dieta chow menu di menu appetitivu (cioè, crescita di regula chow) in Chow / Palatable i ratti, senza influenzà l'alimentazione eccessiva o cumportamenti di ansia. Quandu microinfusiu in BNST, R121919 ùn hà micca incalzatu nisuna di e variabile misurata in Chow / Palatable ratti (manghjà eccessivu di a dieta altamente palatable, cunsumu di a dieta regula di chow è u comportamentu acutu indutturatu da u ritiratu). L'effetti farmaculogichi osservati sò stati selettivi per Chow / Palatable Ratti perchè R121919, microinfusiu in u CeA, BlA, o BNST di Chow / Chow cunnisciuti di cuntrollu, ùn anu fattu effetti. Perciò, u CRF – CRF₁ U sistema receptoru di u CeA è di BlA parenu mediatezziunamente i risultati di u comportamentu risultanti da u cicculu di dieta cronica gustativa palatable. D'altra parte, u CRF – CRF₁ u sistema receptoru di a BNST ùn sembra micca esse implicatu in l'adattazioni comportamentali indette da l'alternanza di dieta palatable.

I nostri risultati comportamentali è farmacologichi sò stati supportati da l'osservazione chì l'immunoreattività di CRF in u CeA di Chow / Palatable I ratti anu da significativamente aumentatu paragunatu cun Chow / Chow cuntrullà i so zitelli, durante u ritiratu da u seguitu di l'accessu rinnovatu à a dieta altamente gustosa (Cottone Et al, 2009a). A curiosità, ùn ci hè nisuna differenza significativa in immunofiritività di CRF tra i gruppi à u BlA è in BNST. L'immunore reattività CRF aumentata hà vistu in u CeA di Chow / Palatable i ratti sò compatibili cù a nostra ricerca precedente chì un ritruvamentu acutu da a dieta palatable hè associata à una maghjina di CRF in CeACottone Et al, 2009a). Tuttavia, à l'intestu di ciò chì hè statu mostratu in precedenza, rinnovà l'accessu à a dieta gustosa ùn hà micca causatu un ritornu di l'espressione CRF in u CeA à i livelli di cuntrollu. A discrepanza tra i risultati ottenuti quì è l'osservazione precedente pò esse alleata à u differente puntu di tempu di a raccolta di i cervelli, è a differente risoluzione anatomica di e tecniche aduprate per misurà l'espressione CRF. Tuttavia, l'incremento osservatu di l'espressione CRF in CeA durante u ritiratu è dopu à l'accessu rinnovatu à una dieta palurosa è cunsiste cù l'effetti selettivu di u blocchiu di u comportamentu simile à l'ansia (durante u ritruquamentu) è l'alimentazione eccessiva (accesso rinnuvatu) in Chow / Palatable ratti. L'apparente inconsistenza tra i dui studii pò, dunque, esse interpretata cum'è seguitu: nant'à a ritruvazione acuta di l'alimentu palatable, l'espressione CRF aumenta in u CeA di ratti ciclati di dieta paragunati cun i controlli è hè responsabile per l'apparizione di un affettu negativu. L'espressione CeA CRF rimane alterata finu à e prime ore d'accessu assai saporibile, inducendu l'alimentazione eccessiva. Dopu à un consumo eccessivu di gustu in cibo, CRF torna ind'è i livelli di cuntrollu (Cottone Et al, 2009a).

I risultati cumunali comportamentali, farmacologichi è molecolari dimustranti ipotesi chì u CRF – CRF₁ sistema di recettori in u CeA hà un rolu impurtante in mediazione di u statu affettivu negativu è l'ingessu eccessivo di alimenti gustosi in ratti ciclati di dieta, à u sensu di ciò chì hè stato dimostratu largamente per l'alcolu è a dependenza di droghe (Koob, 2010). In verità, i ratti dipendenti di etanu mostranu una maghjine extracellulare di CRF in CeA durante u ritiratu è l'administrazione di un antagonista di recettori CRF in u CeA pò blocà l'auto-cumpressione di u prutestiu durante u ritruquamentuFunk Et al, 2006; Merlo Pich Et al, 1995). Analogamente, l'animali dipendenti da oppiacei mostranu una espressione di CRF in u CeA durante u ritruquamentu.maghju Et al, 2003) è u blocchiu di i recettori CRF in CeA, ma micca u BNST, riduce i segni comportamentali di u ritruvamentu (Heinrichs Et al, 1995; McNally è Akil, 2002). Un rolu primu per CRF – CRF₁ u sistema in u CeA hè ancu dimustratu in a dependenza di a nicotina. In effetti, a ritruvazione di nicotina precipitata à mecamilamina hè associata à una iperattività di u CRF-CRF₁ sistema di recettori in CeA (George Et al, 2007), è intra-CeA, ma micca intra-BlA, microinfusione di un CRF₁ l'antagonista di u receptoru riduce a elevazione di a ritardu di a nicotina da a soBruijnzeel Et al, 2012). In ratti cannabinoidi-dipendenti, u ritruvamentu precipitatu hè associatu cù una elevazione marcata di a concentrazione di CRF extracellulare in u CeA (Rodriguez de Fonseca Et al, 1997). In tuttu, queste evidenze sustenenu fermamente l'ipettesi chì u CRF – CRF₁ u sistema di i recettori in u CeA hè un mediatrice primu di l'incidenti negativi indotti da un ritruvamentu acutu, nant'à un eccessivo ingestu di droghe è alcool in a dependenza. I nostri risultati espandenu sta cunniscenza à un'alimentazione eccessiva di alimenti apprezzabile, ma cunsiderendu chì neuroadaptazioni analoghe si nascenu.

I risultati di stu studiu mostranu chì l'ipofagi di u ritardu di l'alimentu gustativu à l'alimentu gustativu di a dieta chow menu di appetitività hè attenuata da microinfusione in u BlA di u CRF selettivu₁ antagonista di u receptoru, mentre l'alimentazione eccessiva è cumpressione di ansia ùn sò micca influenzate da u trattu di farmaci intra-BlA. A participazione differenziale di u BlA CRF – CRF₁ sistema di recettori in i risultati di u ciclismo in dieta suggerisce chì l'ipofagi di Chow pò rappresentà un prucessu comportamentale indipendente da u comportamentu simile à l'ansia. Invece, questi risultati sò in concordanza cù l'ipettesi chì u BlA media a so aspetti sensitivi è di incentivi di eventi di primu passivu. In verità, ci sò evidenze assai chì a BlA hè di primura importanza in a mediazione di i prucessi di devaluazione è di risposte avversive per ricompensà a riduzione (ie, l'effettu di Crespi, u cuntrastu negativu successivu, a svalutazione di u premiu, e sì; Hatfield Et al, 1996; Salinas Et al, 1996; Wellman Et al, 2005), è, perciò, l'ipofagi derivendu da u passu di una dieta altamente apprezzabile à a dieta chow menu appetitiva pò rappresentà un prucessu di svalutazione hedonica, anziché un muvimentu dipendente da l'omeostassi energetica (ie, indipendente da l'ingressu energeticu precedente o da u guadagnu di pesu corporeu). ; Cottone Et al, 2008, 2009b). Blocco di CRF₁ I cunnessi in u BlA sò dunque ipotizati à riduce a hypophagia da chow (cioè, per arricchisce u prucessu di chow) attenuendu u prucessu di svalutazione chì si faci quandu passa di l'alimentu altamente apprezzabile versu u ciuffu appetitivu. A pertinenza di stu cuntestu hè ancu a apparente incongruenza tra i risultati moleculari è u comportamentale / farmacologicu ottenuti in u BlA. Benchì u CRF₁ L'antagonista di u receptoru hà saputu riduce a magnitudina di a hypophagia da chow quandu iniziatu in u BlA, ùn ci sò micca differenze significative in immunoreactività di CRF in questu area quandu hà pussutu confrontà cun un rattu di cuntrollu. Questa apparente discrepanza pò esse spiegata cunsiderendu chì i prucessi di svalutazione BlA-dipendenti di e ricchezzioni alternative nascenu fisiologicamente è anu avè un significatu evolutivu impurtante in a selezzione di alimenti chì cunsultanu u più altu valore premiu / energia (Murray Et al, 2011). Hè cusì, hè discutibile chì a mediazione di questi processi in u BlA ùn abbiate micca bisognu di neuroadattamenti in u sistema CRF (simile à quelli osservati in u CeA). A favurità di sta ipotesi, mentre a mancia in eccessione impiega una ciccula di dieta cronica da sviluppà, l'ipofagi di u chow alternativa menu preferita successu dopu u primu passatu da a dieta altamente apprezzabile di ritornu à u chow regularCottone Et al, 2008). Inoltre, hè impurtante enfatizà chì, basatu nantu à i risultati ottenuti da l'iniezione di l'antagonista di u receptoru CRF1 in u BlA è in CeA, u CRF₁ L'ipofagi di u receptoru dipende da quì appare appi un prucessu comportamentale differente di l'aghedonia chì si vedi in ritruvamentu di droghe. Tuttavia, hè stata dimostrata una ritirata acuta da l'accessu intermittente à un cibo gustu chì induce ancu altre risposte simuli ipoedoniche cume l'aumentata immobilità in u test di nuvola forzata è diminuì risponde in un calendario di percentuale progressiva di rinforzamentu (Cottone Et al, 2008; Iemolo Et al, 2012).

È interessante di dà menu chì, ancu Chow / Palatable i ratti anu stati cronicamente dietati, i cambiamenti comportamentali è neurochimici mostrati quì si verificanu trà un ritruvazione acuta, anzi un cronicu, da una dieta gustosa. Sgualendu questu aspettu hè particolarmente pertinente cum'è in a ricerca di a dipendenza di e differenze profonde in a cunsequenza comportamentale, farmacologica è neurochimica di l'acuita acuta vs l'abstinenza prolungata sò state osservate (Heilig Et al, 2010; Koob è Le Moal, 2008). I futuri studii saranu preziosi per determinà cumu u prelievo prolungatu pò influenzà i risultati di u ciclismo di dieta.

Un puntu pertinente di discussione hè se u comportamentu eccessivu di assunzione di alimenti gustosi chì osservemu in u cuntestu di stu mudellu animale pò esse cunsideratu "compulsivu". In a ricerca preclinica di dipendenza, u terminu 'compulsivu' hè statu largamente adupratu per descrive l'ingestione eccessiva di droghe durante a ritirata, chì hè guidata da un statu affettivu negativu è hè alleviata à u rinnovu di l'accessu à a droga (Ahmed è Koob, 2005; Koob è Le Moal, 2005). Questa accettazione di u terminu "compulsivu" hè basatu annantu à u quadru concettuale chì i disordini compulsivi sò carattarizati da ansietà è stress prima di cummette un comportamentu compulsivu, è sollievu da u stress eseguendu u comportamentu compulsivu (Koob, 2009; Koob è Volkow, 2010). In u cuntestu di u mudellu animale adupratu quì, u cumpurtamentu eccessivu di manghjà puderia esse interpretatu cum'è una forma di cumpurtamentu "compulsivu" datu l'evidenza publicata in precedenza chì i topi cù accessu intermittenti à a dieta gustosa mostranu un statu emotivu negativu durante u ritruvamentu gustosu di l'alimentu, caratterizatu da cumportamenti ansiosi è depressivi, chì sò alleviati à u rinnovu di l'accessu (Cottone Et al, 2009a, 2009b; Iemolo Et al, 2012).

Riassuntu, i risultati di stu studiu fornenu evidenzii funziunali critichi chì u CRF – CRF₁ sistema di recettori di u CeA è di BlA hà un rolu differenziale in mediazione di comportamenti inadaptativi chì derivanu da l'accessu intermittente à l'alimentu gustosu. In u CeA, u CRF – CRF₁ U sistema di u receptore hè un mediatore chjave di u manghjamentu eccessivu di cibo gustosu è l'affettu negativu dipendente da u ritruvamentu, mentre chì in u BlA mediate e risposte avversive di i sughjetti suscitate da a riduzione di ricumpensa.

FINANZIATURA E DIFFUSIONE

L'autori di dichjaranu micca cunflittu di interessu.

Acknowledgments

Ringraziemu Duncan Momaney, Aditi R Narayan, Jina Kwak per l'assistenza tecnica, è Tamara Zeric per l'assistenza tecnica è editoriale. Ringraziemu ancu Elena F Crawford per suggerimenti utili in relazione à l'immunoistochimica CRF. Questa publicazione hè stata resa pussibule da i numeri di cuncessione DA023680, DA030425, MH091945, MH093650 è AA016731, da l'Istitutu Naziunale per l'Abusu di Droghe (NIDA), l'Istitutu Naziunale di Salute Mentale (NIMH), è l'Istitutu Naziunale per l'Alcohol Abuse and Alcoholism ( NIAAA), da u Peter Paul Career Development Professorship (PC) è da u Programma di Opportunità di Ricerca per u Studiu Universitariu di Boston (UROP). Sta ricerca hè stata sustinuta ancu da i Programmi di Ricerca Intramurali NIH di l'Istitutu Naziunale per l'Abusu di Droghe, è l'Istitutu Naziunale di l'Alcohol Abuse and Alcoholism, NIH, DHHS. U so cuntenutu hè solu a responsabilità di l'autori è ùn rapprisenta micca necessariamente i punti di vista ufficiali di l'Istituti Naziunali di Salute.

Footnotes

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