A dimensionalità addicucità di l'obesità (2013)

Nora D. Volkow, Gene-Jack Wang, Dardo Tomasi, e Ruben D. Baler

Vede u cummentariu "I Modelli Animali guidanu u modu per capiscenu più dipendenza da l'alimentariu è dinò di furnisce l'evidenza chì e droghe aduprate cun successu in Dipendenzi ponu esse successu in u trattamentu di a sobria"In Biol Psichiatri, vulume 74 à pagina e11.

U nostru cervellu hè duru per risponde è cercà premi immediati. Cusì, ùn hè micca surprisante chì assai persone si manghjanu troppu, chì in certi pò purtà à l'obesità, mentre chì altri piglianu droghe, chì in certi pò purtà à l'addiction. Ancu se l'apportu alimentariu è u pesu di u corpu sò sottu regulazione homeostatica, quandu l'alimentazione altamente gustosa hè dispunibule, a capacità di resistenza à a voglia di manghjà caghjole in autocontrol. Ùn ci hè un regulatore homeostatic per cuntrolla l'ingestione di droghe (cumprese l'alcohol); cusì, a regulazione di u cunsumu di droga hè principalmente guidata da autocontrolu o da effetti indeseati (vale à dì, sedazione per l'alcohol). A disrupzione sia in i prucessi neurobiologici chì sottumettenu a sensibilità à ricumpinsà è in quelli chì stanu sottu à u cuntrollu inhibitore pò purtà à un ingrossamentu alimentariu compulsivu in certi individui è un ingrossu compulsivo di droga in altri. Ci hè una evidenza crescente chì a disrupzione di l'omeostasi energetica pò influenzà i circuiti di ricompensa è chì a cunsumazione di alimenti gratificanti pò purtà à cambiamenti in i circuiti di ricumpensa chì resultanu in un apportu alimentariu compulsivo simile à u fenotipu vistu cù l'addiction. A ricerca di dipendenza ha produttu evidenza nova chì suggerisce significativamente cumunu trà i substrati neurali sottostanti a malattia di l'addiccioni è almenu alcune forme d'obesità. Questa ricunniscenza hà spurtatu un dibattitu sanu per pruvà è accertà in quale misura questi disordini cumplessi è dimensionali si sovrappongenu e se una comprensione più profonda di u crosstalk trà i sistemi homeostatiici è di recompensa usherà in opportunità uniche per a prevenzione è u trattamentu sia di l'obesità è drogheria.

Reward, Condition, e Motivazione

Drogi di abusu travaglianu attivendu u circuitu di ricumpensa DA, chì, sì cronicu, in individui vulnerabili, pò purtà à l'addiction. Certi cibi, in particulari quelli ricchi di zuccheri è di grassu, sò ancu potenzialmente gratificanti (40) è pò causà addictioni cum'è cumpurtamenti in animali di laboratoriu (41) è umani (27). In verità, l'alimenti altamente in calore pò prumove a cunsumazione eccessiva (vale à dì, manghjà chì ùn hè scunnisciuta da i bisogni energetichi) è causanu associazioni apprese trà l'stimulu è a ricumpensa (cundizzione). Questa pruprietà di cibuli gustativi hè stata evoluzionariamente vantaghosa quandu l'alimentariu era scarsu, ma in ambienti induve tali alimenti sò abbundanti è omnipresenti, hè una responsabilità periculosa. Cusì, i cibu gustativi, cum'è e droghe di abusu, rapprisentanu un putente disattivatore ambientale chì, in individui vulnerabili, hà u potenziale di facilità o aggravà u stabilimentu di cumpurtamentu micca cuntrullati.

In l'omu, l'ingestione di l'alimentazione piacevule libera DA in u striatu in proporzione à i qualificazioni di u piacevule di manghjà (42) è attivà i circuiti di ricumpensa (43). Coherente cù i studii preclinici, i studi di imaging anu dimustratu ancu chì i peptidi anorexigenici (p.e., insulina, leptina, peptide YY) diminuiscenu a sensibilità di u sistema di ricumpensa di u cervellu à a ricompensa alimentaria, mentre chì quelli orexigenici (per esempiu, ghrelin,) aumentanu [vedi rivedimentu (44)]. Sorprendentemente, i soggetti addicti è obesi mostranu menu attivazione di i circuiti di ricumpensa quandu datu a droga o l'alimentazione piacevule, rispettivamente (45). Questu hè contrafinitivu postu chì l'incrementu di DA hè media per i valori gratificanti di i premii di a droga è di l'alimentariu; per quessa, e risposte di DA curruzzate durante u cunsumu deveru prevede l'estinzione cumportamentale. Siccomu questu ùn hè micca ciò chì si vede in a clinica, hè stata suggerita chì l'attivazione di DA sfondata da u cunsumu (di droga o di cibo) puderà inizià un overconsum per compensà a risposta sfiacata di u circuitu di ricumpensa (46). Studi preclinichi chì dimustranu chì l'attività di DA diminuita in VTA risultati in un drammaticu aumentu di u cunsumu di cibi à alta grassu (47) sustene parzialmente sta ipotesi.

In cuntrastu à e risposte à a riunione blunted durante u cunsumu di recompensa, tramindui u sughjettu addicatu è obesu mostranu risposte sensibilizate à e piste cundizionate predittive di a droga o di a recompensa alimentaria. A magnitudine di questi DA aumenta in i soggetti addicti predice l'intensità di cravings induuti da cue (48) è, in animali, predichjanu u sforzu chì un animale hè dispostu à esercite pè ottene a droga (49). In paragone cù individui di pesu normale, individui obesi osservanu stampi di alimenti altamente calori (stimuli à quali sò cundiziunati) mostravanu una attivazione aumentata in regioni di i circuiti di ricumpensa è motivazione (NAc, striatum dorsale, corteccia orbitofrontale [OFC], corteccia cingulata anteriore [ACC], amigdala, ipocampo, è insula) (50). In modu simile, in individui obesi cù disordine alimentari binge, liberazione di DA più alta - quandu esposta à indici alimentari - era assuciata cù a gravità di u disordine (51).

L'estensivi affetti glutamatergici a neuroni DA da regioni coinvolti nel processo di ricompensa (NAc), condizionamento (amigdala, ipocampo, corteccia prefrontal), e l'attribuzione di salenza (corteccia orbitofrontale) modulano a so attività in risposta a indicazioni condizionate (31). Più precisamente, e proiezioni da i neuroni amigdala, ippocampu, è OFC à DA è à NAc sò implicati in risposte cundizionate à l'alimentariu (52) e droghe (53). In effetti, studi di imaging anu dimustratu chì quandu i sughjetti masculini non-obesi si dumandavanu di inibisce a so voglia di manghjà quandu sò esposti à cues alimentari, anu diminuitu l'attività in amigdala, OFC, hipocampo, insula e striatum; e diminuzioni di l'OCC eranu assuciati à riduzioni di a craving d'alimentariu (54). Una inhibizione simile di l'attività OFC (è a NAc) hè stata osservata in i malati di cocaïna quandu anu dumandatu à inhibà ​​a so voglia di droga durante l'esposizione à i cues di cocaïna (55). Tuttavia, cumparatu cù i cimini di l'alimentariu, i cugini di droghe sò fattori più potenti di u cumpurtamentu di ricerca di rinforzanti dopu un periodu d'astinenza. Cusì, una volta estinguiti, i cumportamenti rinfurzati di droghe sò assai più suscettibili à a reintegrazione indotta da l'estressi cà i cumportamenti rinfurzati alimentari (56). Tuttavia, u stress hè assuciatu à un cunsumu aumentatu di alimenti gustativi è a crescita di pisu è una potente attivazione di l'OCC à recompensi alimentari (57).

Apparenu cum'è se l'attivazione DA di u striatum per indici (cumpresi i cuntesti cunnessi cù a droga) hè implicata cù a voglia (vulintà), cum'è u disattivante di cumpurtamenti orientati à cunsumà a ricumpenza desiderata. In effetti, DA modula ancu a motivazione è a persistenza (58). Perchè u piglia di droga diventa u principale motivaziunale in l'addiccioni, i sughjetti dipendenti sò suscitati è motivati ​​da u prucessu di ottene a droga, ma rinunziati è apatichi quandu esposti à attività non-droghe. Questa mutazione hè stata studiata cumparendu l'attivazione di u cervellu in presenza o assenza di cues di droga. In cuntrastu à a diminuzione di l'attività prefrontaliera riportata in abusu di cocaïna detoxificata quandu ùn hè micca stimulata cù droghe o droghe cue [vede revue (59)], regioni prefrontal ventrali è mediali (inclusi OFC è ACC ventral) diventanu attivati ​​cù l'esposizione à stimuli induttori di ansia (sia droghe sia cue) (60,61). Inoltre, quandu i sughjetti addictiu à a cocaïna inibiscenu intencionadamente i craving quandu esposti à l'indici di droghe, quelli chì anu riesciutu diminuì u metabolismu in OFC mediale (prucessi valore motivaziunale di un rinforzante) è NAc (predice a recompensa) (55), in cunfuranza cù l'implicazione di OFC, ACC, è striatum in a motivazione muta di a procurazione di a droga vista in l'addiction. L'OFC hè simile implicatu in attribuisce un valore di salenza à l'alimentariu (62), aiutendu à valutà a so piacevule è a palatibilità previste in funzione di u so cuntestu. I sughjetti di pesu nurmale esposti à i culi alimentari anu mostratu un'attività aumentata in OFC, chì era assuciata cù a voglia di l'alimentariu (63). Ci hè una evidenza chì l'OFC sustene ancu l'alimentazione cunditta da l'uccasione di cue (64) è chì cuntribuisce à overeating, indipendentemente da i segni di a fame (65). In effetti, parechje linee di ricerca sustenenu un ligame funziunale trà a deficienza OFC è l'alimentazione disordina, cumpresa l'associazione riportata trà manghjura disinhibita in l'adolescenti obesi è u voluminu OFC ridutta (66). In contru, più volumi di l'medecina OFC sò stati vistu in dui bulimia nervosa è binge-eating eating patients (67), è dannu u OFC in scimmie rhesus hè statu informatu per avè risultatu in iperfagia (68).

L'emergenza di cravings cundiziunati da u cue è motivazione di l'incentiva per u premiu, chì per l'alimentariu si trova ancu in l'individui sani chì ùn nutriscianu micca (69), ùn saria micca cusì devastanti se ùn si sò micca accumpagnati da i deficit deficit in a capacità di u cervellu di inibisce cumpurtamenti inadaptati.

Autocontrolu è a Capacità di Resistà à a Tentazione

A capacità di inibisce risposte prepotente è esercità di autocontrole cuntribuisce à a capacità di un individuale di soppressione cumpurtamenti inappropriati, cum'è piglià droghe o manghjendu u puntu di sazietà, modulendu cusì a vulnerabilità di addiczione o obesità, rispettivamente (70,71). Studi preclinichi è clinichi anu suggeritu chì i deficienze in a segnalazione DA striatale puderanu minà l'autocontrolu cum'è deskrittu in seguitu.

Studi di stampa anu revelatu chì a dispunibilità ridutta di i receptori striatali D2R hè una anormalità consistente in una larga varietà di dipendenze da a droga è una chì pò persistà mesi dopu a disintossicazione [riveduta in (59)]. Grafia simile, studi preclinicali anu dimustratu chì l'esposizione ripetuta à a droga hè assuciata cù riduzioni di longa durata à i livelli di striatale D2R è a signalazione (72,73). In u striatum, i receptori D2 mediaranu a segnalazione attraversu a strada indiretta chì modulanu e regioni frontocorticali, è a so regulazione à u rigalu aumenta a sensibilizazione di droghe in mudelli animali (74), mentri a so regulazione interferisce cù u cunsumu di droga (75). Inoltre, l'inibizione di D2R striatale o l'attivazione di e neurone striatali chì esprimenu u receptore D1 (mediate a segnalazione in a strada diretta striatale) aumentanu a sensibilità à a recompensa di droga (74). A dregulazione di a segnalazione striatale D2R hè statu ancu implicata in l'obesità (76,77) è in ingestimentu compulsivu di alimenti in rosulatori obesi (78). Tuttavia, quantu non ci sò prucessi regulatori simili opposti per i camini diretti (diminuiti) è indiretti (aumentati) in obesità ùn resta chjaru.

A riduzione di D2R striatale in dipendenza e in obesità hè assuciata cù attività diminuita in regioni prefrontalali implicati in attribuzione di salenza (OFC), rilevazione di errore e inibizione (ACC), e decisione (corteccia prefrontal dorsolaterale) (73,79,80). Cusì, una regulazione impropria da D2R mediata da a segnalazione DA di queste regioni frontali in soggetti addicti è obesi puderà sottolineà u valore motivazionale incentivatu rinfurzatu di droghe o alimenti è a difficultà per resisterli (70,71). Inoltre, perchè i deficienze in OFC è ACC sò assuciati à cumportamenti compulsivi è impulsività, a modulazione compromessa di dopamina in queste regioni hè prubabile cuntribuisce à i mudelli compulsivi è impulsivi di droghe (dipendenza) o di alimentazione (obesità).

Simile, una disfunzione preesistente di e regioni prefrontalali puderia ancu sottolineà a vulnerabilità per un cunsumu eccessivu di droghe o di cibo, chì seria più aggravatu da diminuzioni di D2R striatale (sia indotta da droga o di stress; non è chiaro se le diete obesogeniche diminuiscenu D2R striatale). ). In effetti, avemu dimustratu chì i sughjetti chì, malgradu avè un altu risicu geneticu per l'alcoholismu (storia familiale positiva d'alcoholismu) ùn eranu alcolici, avianu più altu di D2R striatale normale, chì era assuciatu cun u metabolismu prefrontal normale (81) chì puderanu avè pruteggiutu contra l'alcoholismu. Curiosamente, un studiu recente di fratelli discordanti per a so addiczione à droghe stimulanti hà truvatu chì l'OFC di i fratelli addicti era significativamente più chjuca di quella di i fratelli non addicti o di i sughjetti di cuntrollu (82).

I dati di l'imaghjini di u cervellu sustene ancu l'idea chì cambiamenti strutturali è funziunali in e regioni cerebrale implicati in funzione esecutiva (cume inhibitoriu) sò assuciati à un altu IMC in individui altrimenti sani. Per esempiu, un studiu di imaging di risonanza magnetica di e donne anziane hà truvatu una correlazione negativa trà l'IMC è i volumi di materia grigia (inclusi e regioni frontali), chì, in l'OCF, si correlau cù una funzione esecutiva imminuta (83). Altri studi anu truvatu una diminuzione significativa di u flussu di sangue in a cortezza prefrontal assuciata cù u pesu più altu in i sughjetti di cuntrollu sanu (84,85), è un studiu di imaging di resonanza magnetica funzionale hà dichjaratu una funzione esecutiva deteriorata in e donne obese (86). In modu simile, in i sughjetti di cuntrollu sanu, l'IMC hè stata correlata negativamente cù l'attività metabolica in e regioni prefrontalali per a quale l'attività hà preditu i punteggi nantu à e teste di funzione esecutiva (87). Curiosamente, i dieters di successu attivanu e regioni prefrontalali implicate in u cuntrollu inhibitore (corteccia prefrontal dorsolaterale è OFC) mentre manghianu (88). Questi è altri studii palesanu una correlazione trà a funzione esecutiva è l'addiction è u risicu di obesità / fenotipi, è e più ricerche di ricerca aiutanu à chjarificà i dettagli, è ancu e differenze trà sti fenotipi.

Claramente, e differenze individuali in funzione esecutiva ponu costituisce un risicu prodromalu per l'obesità più tardi in certi individui (89). Curiosamente, una investigazione in sezione di a capacità di i zitelli per autoregulà, risolve i prublemi, è impegnà in cumpurtamenti di salute diretta à scopi ha revelatu una capacità esecutiva di funzione esercitata in correlazione negativa micca solu cù l'usu di sustanza, ma ancu cù u cunsumu di manghjà di calore in alta caloria. è cun cumportamenti sedentari (90).

Sensibilizazione à i Signali Interoceptivi

L'insula media ghjucà un rolu criticu in i cravings per alimenti, cocaine, è sigarette (91-93). A so impurtanza in l'addiczione hè stata evidenziata quandu un studiu hà truvatu chì i fumatori chì anu subitu un colpu chì hà dannatu l'insula eranu capaci di smettere facilmente è senza sperimentà bramate o ricadute (94). L'insula, in particulare e so regioni più anteriore, hè cunnessa reciprocamente à parechje regioni limbiche è supporta funzioni intercepettive, integrendu l'infurmazione autonoma è viscerale cù l'emozione è a motivazione è dendu una cuscenza cuscente di queste urgenze (95). In cuncorda cù sta ipotesi, parechji studii d'imagine mostranu l'attivazione differenziale di l'insula durante u desideriu (95). In quantu, a reattività di l'insula hè stata suggerita cum'è biomarchatore per aiutà à predicà a ricadenza (96).

L'insula hè ancu una zona gustativa primaria, chì participeghja in parechji aspetti di u cumportamentu alimentariu, cum'è u gustu. Inoltre, l'insula rostrale (cunnessa à a cortezza di gustu primariu) furnisce infurmazioni à l'OCA chì influenza a so rapprisentazione multimodale di u piacè o di u valore di recompensa di l'alimentazione entrata (97). Per via di a participazione di l'insula in u sensu intercepceptivu di u corpu, in cuscenza emotiva (98), è in motivazione è emozione (97), una cuntribuzione di indebolimentu insulare in obesità ùn deve micca esse sorpresa. In effetti, a distensione gastrica dà risultatu in l'attivazione di l'insula posteriore, un riflessu prubabile di u so rolu in a cuscenza di i stati di u corpu (in stu casu di pienezza)99). Inoltre, in sughjetti magre, ma micca in obesi, a distensione gastrica hà risultatu in l'attivazione di l'amigdala è in disattivazione di l'insula anteriore (100). A mancanza di risposta amigdalare in i soggetti obesi puderia riflettà una cuscenza interoceptiva sfondata di i stati corporale ligati cù a satiri (stomacu pienu). Ancu se a modulazione di l'attività insularia da DA hè stata investigata pocu, hè ricunnisciutu chì a DA hè implicata in risposte à a degustazione di cibi gustativi chì sò mediati à traversu l'insula (101). In effetti, in l'omu, a degustazione di cibi gustativi hà attivatu l'insula è a zona medievale (102,103). Inoltre, a segnalazione DA pare ancu esse necessaria per avvistà u cuntenutu caloricu di l'alimentu. Per esempiu, quandu e donne cù u pesu normale assestavanu un edulcorante cù calorie (saccrosi), e zone insule è DA midbrain sò diventate attivate, mentre chì u gustu di un dolcificante senza calori (sucralose) hà attivatu solu l'insula (103). I sughjetti obesi mostranu una attivazione insulare più grande cà i sughjetti di cuntrollu normale quandu tastanu un manghjatu liquidu cun zuccheru è grassu (102). In contru, i sughjetti chì si sò recuperati da l'anorexia nervosa mostranu una attivazione menu insulare quandu tastate a saccarosa è micca associazione di sentimenti di piacevule cù l'attivazione insulare cum'è osservatu in i sughjetti di cuntrollu (104).

Latu Scuru di a Dimensione Addicciona

U latu scuru di l'addiczione hè statu inizialmente prupostu da Koob è Le Moal (105) per descriverà a transizione chì l'individui dipendenti di droghe experimentanu trà l'usu iniziale è piacevule di droghe à quellu chì, cun usu ripetutu, porta à u cunsumu di droga per allevà i stati emotivi negativi. Più recentemente, Parylak et al. (106. Eppuru, anu nutatu chì sia in a dipendenza da droghe sia in certi casi di obesità o di disordini alimentari, u stress è l'umore negativu (depressione, ansietà) ponu inizià una droga compulsiva (in dipendenza) o un ingestimentu alimentariu in l'omu (obesità è disordini alimentari). U so mudellu mette in risaltu l'impurtanza di i circuiti cerebrali chì modulanu a reattività di stress è antirretra, chì sò megliurendu dopu l'esposizione ripetuta à a droga, ma ancu dopu un accessu intermittenti à l'alimenti gustativi. Cintrali à u so mudellu hè una sensibilita mejorata di l'amigdala estesa è una signalazione aumentata per via di u fattore liberatore di corticotropina è di i peptidi rilativi di rilasciazione di un corticotropin, chì mediate risposte à u stress.

In parallelo, u ricunniscenza chì l'absula media inibizione di u tiro di neurone VTA DA quandu una ricumpensa prevista ùn si materializza (107) implica ancu sta regione in cuntribuisce à un tali circuitu antireward. Cusì, una sensibilita mejorata di l'ennula, risultatu di l'esposizione cronica à a droga, puderia sottutende una reattività più grande à i cues di a droga è cuntribuisce ancu à i stati disforici durante a retirazzione. In effetti, l'attivazione di l'havanula laterale, in mudelli animali di addiccazione à cocaina o eroina, hè stata assuciata cù una ricaduta (108,109). L'absula hè ancu implicata in a ricumpensa per l'alimentariu: neurone in u nucleu tegmentale rostromediale, chì ricevenu un input principale da l'absula laterale, prughjettanu à e neurone VTA DA è sò attivate dopu a privazione di l'alimentariu (110). Queste trovani sò cunzistenti cun un rolu per l'habula laterale in mediazione di risposti à stimuli aversivi o stati cum'è quelli chì si trovanu durante a dieta o a retirazzione di droga.

Questa ricerca hè stata sustinuta da l'Istituti Naziunali di Salute (Programma di Ricerca Intramurale di l'Istitutu Naziunale annantu à l'Alcoholismu è l'Alcohol Abuse).

L'autori ùn reportanu micca interessi finanziari biomedici o cunflitti di interessu.