Dissection ottugginètticu di circunfertazioni prefrontali mediale (2014)

► ► Scrittore Articulu di l'articulu ► Datu di copyright è infurmazione ►

Stu articulu hè statu citatu altri articuli in PMC.

A corticale prefrontale mediale (mPFC) hè criticamente implicata in numerose funzioni cognitive, cum'è attenzione, u cuntrastu inibitariu, a formazione di l'usu, a memoria di travagli è a memoria di longu andà. Inoltre, cù a so interconnessività densa cù e regioni subcorticali (eg, talismanu, striatum, amigdala è ippocampu), si pensa chì u mPFC eserciti u cuntrollu esecutivu top-down nantu à a trasformazione di stimuli avversivi è appetiti. Perchè u mPFC hè statu implicatu in l'elucirazione di una larga gamma di stimuli cognitivi è emozionali, si pensa chì funziene cum'è un hub centrale in i circuiti di u cervellu chì mediarenu i sintomi di i disordini psichiatrici. A nova tecnulugia di optogenetics permette una dissezione anatomica è funzionale di i circuiti mPFC cù una risoluzione spaziale è temporale senza precedenti. Questu fornisce importanti novità in a contribuzione di sottumuppulsioni neuronali specifiche è a so cunnessione à a funzione di mPFC in stati di salute è di malattie. In sta rivisione, presentamu a cunniscenza attuale ottenuta cù i metudi optogenetichi in quantu a funzione è a disfunzione di mPFC è integra ciò cù risultati di interventi tradiziunali aduprati per investigà i circuiti mPFC in mudelli animali di elaborazione cognitiva è patologie psichiatrichi.

Citoarchitectura di u mPFC

A rete mPFC locale hè prusenta cumunità di cellule piramidali eccitatoriali (80 – 90% di a populazione totale) è i interneuroni GABAergic inibitori (10 – 20% di a populazione totale), chì ponu esse spartuti in diversi tipi di cellule basate sulla morfologia, proprietà fisiologiche è molecolari (Ascoli et al., 2008; DeFelipe et al., 2013). I sottotipi GABAergici di interneurone GABAergic bè studiati includenu u interneuroni parvalbumina (PV) di cuscinularia perisomatica rapida, è i interneuroni dendritici destinati à la somatostatina (SOM). I interneuroni PV sono di particolare interesse clinico, perchè i loro numeri sò noti diminuiti in i pazienti di schizofrenia (discussi qui di seguito) (Beasley e Reynolds, 1997; Lewis et al., 2005). Entrambi i tipi di interneurine exercanu un forte cuntrollu nantu à i circarueri locali, chì sò capaci di sincronizzare l'attività di spinnette di cellule piramidali chì generanu oscillazioni neuronali (Kvitsiani et al., 2013). A photostimulation selettivu di i interneuroni PV è SOM espressivi in ​​ChR2 in u mPFC di i topi hè statu dimustratu di generà risposte à i circuiti distinti (Kvitsiani et al., 2013). I neuroni di Parvalbumina sò stati trovati per cuntrullà i risultati di principali neuroni piramidali, cume si esercitavanu inibizione rapida, potente è uniforme nantu à l'addome di cellule principali (Kvitsiani et al., 2013; Sparta et al., 2014). I neuroni di somatostatina à l'altra modularavanu l'ingressu chì e neurone piramidali principali ricevute è l'effettu inibitori di a fotostimolazione sincrona di sti neuroni era debitu, più variabile è allargatu per un tempu più luntanu (Kvitsiani et al., 2013). Approccii optogenetichi cunvalidà u contributu criticu di u sparatu di GABAergic interneuron per oscillazioni gamma è cumpurtamentu emozionale (Vertes, 2006; Cruikshank et al., 2012; Yizhar, 2012; Little and Carter, 2013). Neurone piramidale in u stratu V (vedi sottu) di u mPFC pò esse caratterizatu cum'è spesse cellule cespugliate, sottucorticalmente sporgenti è cume cellule sporgenti sottu ciuffu (Dembrow è Johnston, 2014). A modulazione optogenetica hà rivelatu chì cellule in proiezioni culussa innervanu nant'à i dui sottotipi è dimostratu chì l'interneuroni PV inibiscenu preferenzialmente a subcorticalmente sporgenti neuroni piramidali (Lee et al., 2014a). Li sottotipi piramidali di e cellule ponu esse distingueru basatu annantu à l'espressione di u receptoru D1 o dopamina D2 (D1-R è D2-R), di i quali neuroni D1-R sò stati implicati in u cuntrollu di l'assunzione di alimenti cù attivazione selectogenetica selettiva. Land et al., 2014).

Strati è connettività di u mPFC

L'organizazione laminare di u roditore mPFC hè leggermente diversa da quella di altre regioni corticali, chì anu una strata di entrata distinta IV (Uylings et al., 2003). E proiezioni efferenti di cuttuli granulari à e zone subcorticali nascenu da i strati profondi V è VI, è e cunnessioni granulare cortico-cortico sò fatte principalmente da neuroni in i strati superficiali II è III (Douglas è Martin, 2004). U roditore mPFC manca tuttavia di u stratu classicu di input IV (Uylings et al., 2003). Inoltre, sia i strati mPFC profondi è superficiali ricevenu inputs da ampiu spaziu da e regioni corticali è subcorticali è prughjettanu à altre strutture (limbiche) (Sesack et al., 1989; Gabbott et al., 2005; Hoover and Vertes, 2007).

U mudellu laminaru hà implicazioni impurtanti per a trasformazione di u signal in a mPFC. E proiezioni afferenti chì nascenu da regioni limbiche è corticali praticanu principalmente i strati superficiali I è II / III (Romanski et al., 1999). Per longhi, i vincoli tecnichi anu impeditu a mappatura di e cunnessioni funzionali, cume a sola sovrapposizione di una spina è a varicosità axonale ùn indica micca necessariamente una cunnessione funzionale è chì registrazioni accoppiate ùn sò micca adattate per esplorà cunnessioni di lunga distanza. 2007). Inoltre, a maggior parte di l'ingressi eccitatorii à longu rughjone sò tagliati in fette acute, impedendu misure cù stimolazione elettrica. L'attivazione Optogenetica di i terminali presinaptici espressivi di ChR2 ha dimostratu chì e neurone piramidale PLC di u stratu II anu avutu inputs funzionale di u mPFC contralaterale, di u nucleo talismanu mediale (MTN), di l'amigda basolaterale (BLA) è di l'ippocampu ventral (HPC; Little and Carter, 2012). Queste fibre d'entrata sintattanu à sceglie situazioni dendritiche, chì eranu spessu male previste da l'anatomia solu, è i ligamenti dimostranu biasi per e populazioni di spine di volume distinto (Little è Carter, 2012). Cum'è u spine di u spine hè statu suggeritu di currelà cù a forza di a corrente post-sinapticu eccitatariu (EPSC; Humeau et al., 2005), sta connettività anatomica è funzionale ben fine messa in situazione ideali di u mPFC per integrà è trasmette l'infurmazioni da e fonti affluenti preferenziali. Tutti dui dmPFC è vmPFC sò pesanti interconnessi cù u talamus (Gabbott et al., 2005; Verti, 2006). E cunnessioni talamocorticali sò vitale per mediazione di i prucessi di sensazione, percezione è coscienza (John, 2002; Alitto è Usrey, 2003). In più di l'ingressu thalamu ricevutu da i neuroni strati II (Little è Carter, 2012), neuroni talamichi chì sintassi nantu à i neuroni di u stratu mPFC I sò ancu statu identificati cun optogenetica (Cruikshank et al., 2012). A fotostimolazione di proiezioni thalamocorticali originarie di nucleo talámico di linea mediana è paralimira ha guidatu risposte sinaptiche veloci è robusti in interneuroni di fasciatura tardiva di strato I, che erano più eccitati che le cellule piramidali (Cruikshank et al., 2012). Questi interneuroni anu pututu guidà l'inibizione di avanti di e cellule piramidali di u stratu II / III (Cruikshank et al., 2012). In cuntrastu, l'attivazione farmaculogica di i interneuroni neocorticali di u stratum I cù aghuni colinergichi ùn induce micca l'inibizione di u preambulu (Christophe et al., 2002). Inoltre, i risposte sinaptiche di i interneuroni mPFC sò stati sustinuti per a fotostimolazione ripetitiva di e proiezioni thalamocorticali (Cruikshank et al., 2012). Queste scoperte optogenetiche suggerenu chì e neurone di proiezione thalamocorticali ponu guidà a trasmissione per periodi di tempi relativamente lunghi (minuti), necessarii per a funzione di memoria di travagliu (discusu di seguito).

E sottjunzioni mPFC sò ancu reciprocamente interconnesse (Heidbreder è Groenewegen, 2003). A cunnessione tra ILC è PLC hè stata valutata da metudii di seguitu è ​​di recente dinò da strumenti optogenetichi (Vertes, 2004; Ji e Neugebauer, 2012). Ji è Neugebauer mustraru chì a fotostimolazione di cellule piramidali ILC riduce l'attività spontanea è evocata in cellule piramidali PLC, probabilmente mediata da l'inibizioni di l'avanzate (Ji è Neugebauer, 2012). À u cuntrariu, l'attività spontanea è evocata in ChR2 esprimendu ILC piramidali di stratu profondo hè stata aumentata dopu l'attivazione ottica di sta populazione neuronale, senza influenzà u comportamentu di u neurun inibizione ILC (Ji è Neugebauer, 2012). Cum'è ILC è PLC prughjettavanu diversamente nantu à u cervellu è anu occupatu i roli differenziali in parechji processi, cum'è u comportamentu abituu, l'espressione di u timore condizionatu è u comportamentu addictive (Killcross è Coutureau, 2003; Verti, 2004; Van den Oever et al., 2010; Sierra-Mercado et al., 2011), questu meccanismu pò permette à l'ILC di inibisce l'output di PLC, mentre attivendu simultaneamente e so regioni di destinazione subcorticale.

U mPFC dà pesu à altre regioni cerebrali corticali è subcorticali, ciò chì li permette di esercità u cuntrollu di e funzioni viscerali, automatiche, limbiche è cognitive (Miller è Cohen, 2001; Hoover and Vertes, 2007). I studii di tracciamentazione anu evidenti un cambiamentu dorsoventrale longu u mPFC da e regioni di destinazione predominanti sensorimotoru di dmPFC per e regioni persiane limbiche di vmPFC (Sesack et al., 1989; Hoover and Vertes, 2007). E proiezioni glutamatergiche di u core mPFC à u nucleo accumbens (NAc) è a copertina sò state discuprate è validate da approcci optogenetichi (Britt et al., 2012; Suska et al., 2013). A curiosità, da microinieghju di un vettore ChR2 AAV di Cre-dependente in Dlxi12b: cuscini Cre, Lee et al. (2014c) furnitu evidenziazione di l'esistenza di neurone MPFC GABAergic chì anu prughjizazioni à longu postu à u NAc. Questu indica chì tutti i neuroni GABAergic residenti in mPFC sò tutti interneuroni lucali. Inoltre, e proiezioni glutamatergiche di PLC in BLA sò state studiate cù a tecnulugia di optogenetica. Questa strada hè pensata per esse impurtante per a integrazione di l'elaborazione cognitiva superiore à e risposti emozionali innati (Yizhar, 2012), un prucessu regolatu in i disordini di l'umoru (coperti in dettu quì sottu). Little and Carter (2013) a coppa II di l'OCP opticeneticamente attaccata è hà identificatu duie populazioni di cellule piramidali distinte in tale stratu chì prughjettanu à u mPFC contralaterale o à u BLA. Queste neurone di proiezione di PLC eranu simuli in l'anatomia è in a prupietà fisiologiche, cumplicendu analisi di a funzione di i so circuiti. A fotostimolazione di mPFC contralaterale o di terminali presinaptici espressi da BLA ChR2 abbinata a registrazioni intere-cellule di mPFC o BLA in proiezione di neuroni piramidali, dimostrau chì BLA in neuroni PLC in proiezione BLA esibivano la connessione sinaptica più forte. A trasmissione sinaptica raffurzata in sta via hè stata associata à una crescita di densità di spina, di u volume di spina maggiore è di focalizà sinapticu. Inoltre, BLA cumporta spine attinite vicinu à u soma di neuroni PLC-BLA, chì puderanu sfurtà EPSC più forti di proiezioni destinate à la dendrite (Little è Carter, 2013). E proiezioni di PLC-BLA targetizanu dinò una frazione di interneuroni GABAergici in a BLA, chì in certi casi evocavanu l'inibizione di u preambulu di a trasmissione GABAergic (Hübner et al., 2014). Questa interconnessione unica trà u PLC è BLA pò attivà una cumunicazione bidirazionale altamente efficiente, chì puderebbe esse impurtante per u cuntrollu in cunsultu da u risicu di stimuli emotivi.

Queste prime investigazioni dimostranu e possibili uniche di optogenetica per sonde i circuiti mPFC à u livellu di e cellule individuale, a connettività intra-mPFC è e prugressioni affenere è eferenti di largo spaziu. A fotostimolazione in a preparazione di una fetta acuta hè un metudu altamente pertinente per disseccà anatomicamente e cunnessioni funzionali è per misurare le proprietà sinaptiche tra diverse popolazioni neuronali. Tuttavia, per determinà se una cunnessione specifica hè implicatamente implicata in un prucessu cognitivo definitu, in vivo modulazione di l'attività neurale hè necessariu. In e sette sezioni, discuschemu scoperte derive da interventi optogenetichi in animali liberi in movimentu.

Spettaculu di memoria di travagliu, alerta è cuntrollu tempu

A memoria di travagliu hè un prucessu cerebrale cumpletu chì si riferisce à l'archiviazione temporanea di l'infurmazioni (scala tempu da secondi à minuti) necessaria per e prestazioni cognitive (Baddeley, 1992). U mPFC hè statu implicatu in stu prucessu in quantu si hè trovu chì l'inattivazione farmacologica reversibile di a prestazione di memoria di travagghiu di PLC hè guasgiu (Gilmartin è Helmstetter, 2010). A funzione di memoria di u travagliu pò esse valutata cù u scopu di u travagliu di spavimentu, in u quali un stimulu condizionatu hè seguitu da un stimulu incondizzatu avversiu dopu un ritardu di parechji secondi. I neuroni frontali sò cunnisciuti per exhibe un fugliu persistente durante u ritardu (Gilmartin è McEchron, 2005), suggerendu un rolu per u mPFC in mantenendu una rappresentazione di u stimulu condizionatu durante u ritardu. Tuttavia, evidenze causali per a necessità di una attività neuronal di mPFC pughjendu u ritardu hè stata recentemente furnita aduprendu l'intervenzione optogenetica. Gilmartin et al. (2013) ha espressu ArchT in neuroni PLC (cù un promotore CAG non selettivu) per permettere di inibite specificamente durante a fase di ritardu di u travagliu chì guarisce a paura. In verità, a photoinhibition durante u ritardu compromessa l'apprendimentu di un'associazione trà u stimulu condizionatu è incondizziunatu, cunfirmendu chì spiking di neuroni PLC è necessaria per a prestazione di memoria di travaglià durante a traccia di condizionamentu di paura. Un travagliu diversu di misurà e prestazioni di memoria di travagliu hè u compitu di alternanza ritardata operante, in cui l'animali alternanu pressa di leva cun un ritardu predeterminatu per ottenere una ricompensa (Dunnett et al., 1999). Le lesioni eccitotossiche è l'inattivazione farmacologica di u mPFC anomali in particulare l'acquistu è l'espressione di l'attività di ritardata alternanza cun longi ritardi, indicendu chì l'attività mPFC è cruciale quando e richieste di memoria di travagliu sono elevate (Rossi et al., 2012). Le lesioni di u striatum ventrale o l'ippocampu dorsale, e zone chì sò assai cunnesse cù mPFC, ùn anu micca purtatu à a prestazione di alternanza ritardata ridotta. È impurtante, l'attivazione mediata da ChR2 di i interneuroni PV in a PLC selettivamente durante u ritardu hà ancu compromisu significativamente u rendimentu in sta attività (Rossi et al., 2012). Insemi, sti studii mostranu chì l'attività di PLC hè necessariu per e prestazioni di memoria di travagliu è dimustra chì a fotoattivazione di i interneuroni PV pò mimà l'effetti di una lesione cronica è l'inattivazione farmacologica in modu spaziale è tempuramente.

A funzione di memoria di u travagliu di u mPFC hè modulata da parechji sistemi di monoamina, inclusu u sistema di noradrenalina è di dopamina (DA) (Rossetti è Carboni, 2005; Robbins and Roberts, 2007). Durante a memoria di travagliu spaziale, i livelli di noradrenalina extracellulare aumentanu in u mPFC è a stimolazione farmacologica di adrenerecettori alfa-2A in a prestazione di memoria di travagliu di PLC avanzata (Rossetti è Carboni, 2005; Ramos et al., 2006). Usendu l'optogenetica, hè statu scopu chì a fotoattivazione di e proiezioni noradrenergiche espresse da ChR2 da u locus coeruleus ha evuciatu spararone persistenti, un correlatu cellulare di memoria di travagli, in PLC è neurone piramidali di PLC è ACC, chì era mediata da l'attivazione di alrenomeceptori alpha1 presynaptici è postsynaptici (Zhang et al., 2013). A noradrenalina corticale ùn hè micca solu implicata in a funzione di memoria di travagliu, ma si crede di cunnesse più in generale cù stati di attenzione, di veghjona è di eccitazione (Berridge, 2008). Carter et al. (2010) hà utilizatu l'intervenzione optogenetica per evucà cun precisione a trasmissione di noradrenalina è per studià a so influenza nantu à a vigilenza in i topi. L'illuminazione di i neuroni noradrenergici chì esprimenu NpHR locus coeruleus hà riduttu a vigilia durante u periodu attivu di l'animali è hà causatu una diminuzione di i livelli extracellulari di noradrenalina in u mPFC. In ligna cun questu, a fotostimulazione tonica è fasica di i neuroni locus coeruleus chì esprimenu ChR2 producenu transizioni immediathe di sonnu à svegliu. Curiosamente, l'attivazione tonica hà aumentatu l'attività locomotoria generale, mentre chì l'attivazione fasica hà avutu l'effettu oppostu. Inoltre, una fotoattivazione à alta frequenza (> 5 Hz) sustinuta di i neuroni locus coeruleus hà suscitatu un statu di arrestu cumportamentale. Carter et al. (2010) mostranu chì questu ultimu effettu pò esse indu da un deplevamentu di magazzini mPFC di noradrenalina, cume fotostimolazione prolungata riduce i livelli di noradrenalina extracellulare in u mPFC, è l'arrestu di u comportamentu hè attenuatu da l'inibitori di ricaptazione di noradrenalina. Questu affascinante studiu mostra chì a liberazione prefrontale di a noradrenalina hè fine fine à influenzà a vegeta, è ancu sottumesse differenze aventi effetti significativi nantu à e transizioni di sonnu-à-vigilia.

A memoria di travagliu hè generalmente cunsiderata per rapprisenta a memoria di dui stimuli sensoriali chì sò separati da un ritardu. A traccia di tempu o a memoria di un intervallu definitu di tempu à una scala tempu di secondi pensa chì implichi un sistema di cronometro interno, in cui u circuitu mPFC hè ancu implicatu (Kim et al., 2013). In particulare, a trasmissione DA in u mPFC hè stata implicata in a tempu di un intervallu definitu chì utilizza u travagliu stabilitu d'intervallu-tempu (Drew et al., 2003). In un recente studiu, a trasmissione D1-R in a mPFC hè stata dimustrata per avè un rolu criticu in u cuntrollu temporale di u muvimentu versu un scopu (ricompensu) durante un intervallu definitu di tempu (Narayanan et al., 2012). Il blocco farmacologicu di D1-R, ma micca u D2-R in ILC è PLC impurtanza di u cuntrollu tempurale sopra risponde in l'attività di intervallo-tempu fissa. A sostegno di u rolu specificu di D1-Rs, l'inibizione ottica mediata da NpHR di mPFC D1-R à neuroni espressivi indebulisci u rendimentu di intervallo à intervalli fissi (Narayanan et al., 2012). Strabbante, a stimolazione mediata da ChR2 di neuroni D1-R durante l'ultimi 10 di un intervallu 20-s hà aumentatu rispondendu solu à 20 s. Basatu annantu à sta evidenza, i scrittori argumentanu chì u sistema mPFC D1 regula u cuntrollu temporale di un comportamentu indirizzatu à l'ughjettivu, anzi ch'è u codificiu di u passatu di u tempu.

Malgradu avanzi notevoli in l'ultimi anni, parechje restanu da imparà nantu à u substratu neurobiologicu di a memoria di travagliu è di e funzioni affine, paru parallele à interventi optogenetichi mPFC in diversi travagli in u listinu animale. Questu hè di rilevanza per, per esempiu, valutà i cumpetenze è e differenze in i meccanismi di i circuiti mPFC chì regulanu a fascia di intervalli è e prestazioni di a memoria di travagli. A spartera aghjunta di i neuroni MPFC D1 mediaturisce u cuntrollu tempurane preciziu nantu à a risposta rispettiva di l'ugge, ma l'attività piena di sta populazione neuronale hè necessariu per una prestazione ottimale di a memoria di travagliu restante da studiate (Narayanan et al., 2012; Gilmartin et al., 2013). Inoltre, ancu s'è l'approccii tradizionali di manipolazione spieghjenu chì u sistema colinergicu mPFC hà un rolu primu in a memoria di travagli (Chudasama et al., 2004), in u mPFC, stu sistema di neurotrasmittente ùn hè ancu micca destinatu à a tecnulugia di optogenetica.

Apprentu, memoria è extinctione

Si pensa à u mPFC di esercitare un cuntrollu cognitiu nantu à a rispondenza condizionata à stimuli avversivi è gratificanti, integraunu l'infurmazioni nantu à contesti è eventi sperimentati (Euston et al., 2012). U paradigma di condizionamentu di timore hè un mudellu animali largamente usatu per studà a funzione di l'apprendimentu è di a memoria, è dinò l'estinzione di i ricordi di timori acquisiti (LeDoux, 2000; Milad è Quirk, 2012; Maren et al., 2013). U ruli specifici per i sottoparè mPFC sò stati stabiliti in l'espressione di a memoria di paura condizionata, cù e regioni dorsali medianti a codifica è l'espressione di memoria di paura è regioni ventrali contribuendu à a consolidazione è à l'espressione di memoria di estinzione (Peters et al., 2009; Courtin et al., 2013). Queste scoperte sò supportate da lezioni, inattivamenti farmacologichi è in vivo registrazioni di spike (Morgan and LeDoux, 1995; Milad è Quirk, 2002; Courtin et al., 2013). Tuttavia, a ricerca nantu à a cuntribuzione temporale di elementi di circuitu mPFC specifichi hè stata principiatu recentemente. Usendu optogenetica, Courtin et al. (2014) hà stabilitu chì l'inibizioni fasiica di i interneuroni PV di dmPFC sò sottu à l'espressione di a paura, cum'è valutata da un comportamentu di congelazione in u paradigma di condizionamentu di a paura. Hè primu dimostratu chì l'attività di una subpopulazione specifica di interneuroni GABAergici hè inibita durante a presentazione di un stimulu condizionatu associatu cù u scossu di u piede. Dopu, sta subpopulazione hè stata identificata cume interneuroni PV, da a modulazione ottica ChR2- è ArchT-mediata di neurone PV, rispettivamente, espressione attenuata o evocata di timore condizionatu. Hè da rimarcarrà chì l'inibizioni ottiche di sti neuroni anu avutu in ellu u comportamentu di congelamentu prima di scruglificà a timore è si hè restituita l'espressione di a paura dopu a furmazione di l'estinzione (Courtin et al., 2014). Hè trovati chì a risposta di a paura controllata da e neurone PV era mediata da resettà l'oscillazioni di a fase theta in u mPFC è di disinibizione di cellule piramidali chì si prughjavanu à u BLA, purtenendu ulteriore u rolu di a proiezione mPFC-BLA in u cuntrastu emozionale. Questu studiu hà ancu identificatu una seconda populazione di interneuroni inebitarii chì hà mostratu attività crescente in i stati di paura. L'autori specula chì st'uppopulazione pò inibire i interneuroni PV è riceve entrate da e regioni di u cervellu (per esempio, l'ippocampu, BLA) chì guidanu l'espressione di a paura (Courtin et al., 2014), una ipotesi interessante chì resterà da esse affucata da e ricerche future. L'estinzione di u timore condizionatu hè assuciata cù una trasmissione di l'efficacia sinaptica diminuita di u mPFC à e cellule piramidali BLA, ma ùn hà influenzatu l'uscimentu di interneuroni BLA GABAergic è e cellule intercalate, cum'è dimostratu avè optogenetica (Cho et al., 2013). Di conseguenza, l'equilibru di eccitazione / inibizione (E / I) in sta via hè cambiata, propiziunendu l'inibizioni è chì dà una suppressione di a risposta di u tipu condizionatu (Cho et al., 2013). Questi studi optogenetichi cunfirmanu u rolu di u dmPFC in l'inizialisazione di a risposta di a paura è affine u contribuzione temporale di sottupupulazioni di interneuroni GABAergici in stu comportamentu. Un interessante studi da Lee et al. (2014c) hà mostratu chì a fotoattivazione di e proiezioni di MPFC di GABAergic di lunga distanza da a NAc evocava evità di posti in temps reale, suggerendu chì questu novu parcorsu pò regulà ancu a risponde à stimuli avversivi.

U comportamentu abituale

E abitudini sò definiti cum'è mudelli di comportamentu insensibili à i cambiamenti di u valore di u risultatu. U comportamentu abituu hè regolatu in maniera differente da e subabitazioni mPFC; mentre u PLC promuove flessibilità, l'attivazione di ILC inibisce a flessibilità è promuove a rigidità comportamentale (Killcross è Coutureau, 2003). Studii precedenti dimustrabanu chì a lesione è l'inattivazione farmaculogica di l'ILC inducenu un cambiamentu da a risposta rispettiva à a flessibilità (Coutureau è Killcross, 2003). U cuntrollu tempurale di i neuroni ILC in i comportamenti abituali hè statu cunfirmatu è raffinatu da una modulazione optogenetica ripetitiva. Una breve fotoinhibizione di cellule piramidali ILC ha bloccatu a formazione è l'espressione di u comportamentu abituu, ma a risposta postu comportamentale successiva dipende da u tempu di l'inibizione (Smith et al., 2012; Smith e Graybiel, 2013). In sti studi, u comportamentu abituu hè statu valutatu da furmazione di ratti per avè una ricumpensa in un compitu cued in T-maze. Dopu u overtraining, ratti diventò insensibili à a svalutazione di u premiu. L'animali continuavanu à cumpurtà à u scopu dirittu quandu e cellule piramidali ILC sò state optogeneticamente silenziate durante a furmazione di l'usu, ma una volta chì l'usu era sparitu, a fotoinhibizione ha evocatu un mudellu di novu abitu. Inoltre, quandu a fotoinhibizione è stata ripetuta durante l'esecuzione di u novu abitu, l'animali hà rigratu l'usu originali (Smith et al., 2012). Questa cambiazione immediata tra i cumportamenti abitudini dimostra chì ancu i cumportamenti semiautomatici sò sottu u cuntrattu corticale mentre sò eseguiti. A rughjone target ILC chì mediata cambiamentu trà abitudini ùn hè ancu micca identificata, ma e proiezioni di u striatus dorsolaterali sò di primu interessu, cume un mudellu di attività simile à spike hè stata osservata in ambele regioni dopu a stabilità di un'abitudine (Smith è Graybiel 2013). Basatu nantu à sta evidenza, i scrittori suggerenu chì u sviluppu di a prestazione abituente hè determinatu da l'equilibrio di l'attività striatale sensorimotor è da attività di ILC sensibile à valori. A curiosità, solu i strati ILC superficiali mimetizavanu attività di spiking in u striatum dorsolateral (Smith è Graybiel, 2013), ponendu l'accentu di a necessità di applicà manipolazioni optogenetichi specifichi strati è percorsi per studà i circuiti di l'usu in più dettu.

diprissioni

U Dipartimentu Di Depressione Maghiale (MDD) hè unu di i disordini psichiatrichi più impurtanti, stimati chì afectanu circa 5% di a pupulazione globale è cunsultatu dunque cum'è una di e principali cause di disabilità in u mondu (Organizazioni Mondiali di a Sanità, 2012). I criteri di diagnosi di u Depressione di u Disordine Maghju includenu l'umore depressu è l'anhedonia (capacità ridotta di sperimentà piacè) chì persistenu cù u tempu è cuncernanu ogni sperienza di vita di ghjornu (American Psychiatric Association, 2013). In più, a diagnosi di MDD include effetti sunatichi, cum'è perturbazioni in l'ingressu di l'alimentu (perdita di peso o guadagnu), in sonno (insonnia o ipersomnia), è nant'à livelli di attività psicomotoria (agitazione o ritardu). U discrimunzione cognitiva caratterizata da compromissioni di a memoria di travagliu è di a decisione, a perdita di concentrazione è di prusiti atenzionali hè ancu cunsiderata un fattore di primura in a perpetuità di u statu depressivo (Murrough et al., 2011). L'espressioni fenotipiche poliedrettu chì accumpagnanu la depressione sò attribuite à processi disfunzionali in più spazii di cervelli è circuiti, cumpresu i centri di ricompensa di u cervello, i centri di controllo affettivu è esecutivu.

Cum'è mPFC hè cunsideratu un hub di circuitu chì prumove funzioni cognitive di ordine più altu è prevede cuntrollu in cima à l'infinitu di i processi automatici associati à u sistema limbicu (Clark et al., 2009; Murrough et al., 2011; Treadway è Zald, 2011), si propone di avè un rolu criticu in i deficit di affettività è cognitivi associati à a depressione. N'umani, i stati depressivi sò legati à l'attività frontale interrotta (iper- o ipo-attivazione) è a morfologia, chì pensanu chì contribuiscenu à a mancanza di memoria di travagliu, a regolazione disadaptata di emozioni (anhedonia, influenza negativa), pregiudizii di attenzioni è compromessi Southwick et al., 2005; Fales et al., 2008; Beevers et al., 2010; Disner et al., 2011). L'esposizione à u stress, strettamente cunnessu cù a manifestazione è u sviluppu di u statu depressivo, hè cunsideratu dannoso per u funziunamentu mPFC. E prestazione di mPFC adatta hè necessariu per modulà adattamenti comportamentali indotti da u stress è pè exercà u cuntrollu nantu à e regioni subcorticali attivate da u stress (Amat et al., 2005; Czéh et al., 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira et al., 2009; Treadway et al., 2013). In l'ultimi anni, a casella di attrezze clinica per trattà a depressione hè stata allargata cù a stimolazione cerebrale profonda (DBS) di u PFC. Questi studii recenti dimustrabanu chì a stimolazione cronica di a corteccia cingulata subgenuale (Cg25), l'equivalente umanu di a vmPFC di rodenti (Hamani et al., 2010b; Chang et al., 2014), inversa u deficit di corticale funziunale indotta da depressione è allevia i sintomi in i pazienti depressi resistenti à u trattamentu (Mayberg et al., 2005). Studii successivi di trasrazzione inversa cunfirmavanu a participazione di u mPFC in risposte antidepressive, cume a stimolazione elettrica di alta frequenza di u PLC di ratu amenava u dispiacimentu da u comportamentu mudificatu in u test di nuvula forzata (FST; Hamani et al., 2010a), chì curriscula cun adattamentu attivu motivazionale à ambienti sfida. Simili, dopu à un stress moderatamente cruntu imprudettibile, vmPFC cronica DBS riduce l'anhedonia associata à a depressione, cum'è valutata da un test di preferenza di saccarosio in ratti è liberatu da evitazione sociale in topi suscettibili à u scumpimentu croniche (Hamani et al., 2012; Veerakumar et al., 2014). Insignati, nant'à i anni, a ricerca clinica è preclinica hà implicatu a mPFC cume un mediatrice fondamentale di a sintomatologia depressiva (Koenigs è Grafman, 2009), chì hà fattu scansione di una ricerca di causalità è di una chiarificazione di i contributi esatti di e sottoregioni di mPFC è di i so spiccati affluenzi è effferenti in u sviluppu di u disordine è a risposta antidepressiva.

I primi sperimenti optogenetichi chì valutavanu direttamente u rolu di l'attività mPFC in u comportamentu simile à a depressione cunfirmanu chì l'attivazione di i neuroni vmPFC invertisce a sintomatologia cumpressiva in una populazione vulnerabile di depressione di topi (Covington et al., 2010; Figura Figure1) .1). In questu studiu, i scrittori usavanu u paradigma di a sconfitta sociale cronica, un mudellu di depressione cù a validità alta di u visu, prognosticu è custruitu (Nestler è Hyman, 2010) per distinguere i topi in a so resistenza / vulnerabilità à u stress sociale. A fotostimolazione di u vmPFC hè stata fatta usando un virale virale di l'herpes simplex (HSV) virale che codifica per ChR2 guidato dal promotore IE4 / 5, che mirava ChR2 a neuroni mPFC in modo non selettivo (Covington et al., 2010). In particulare, l'ILC è u PLC di i surcrizie suscettibili à u stress sò stati stimolati in un mudellu simili à i parametri DBS chì anteriormente mitenu i sintomi depressivi, imitando u focu corticale (Hamani et al., 2010a). A fotostimolazione hà pienu restituitu i punteggi di l'interazione sociale è diminuitu anhedonia, cum'è espressu in preferenza per beve una soluzione di saccarosio sopra l'acqua, senza alterà i livelli di ansia o di prestazioni di memoria sociale (Covington et al., 2010). Hè in particulare chì e manipolazioni tradizionali di mPFC anu cunduttu à osservazioni contraddittorii. Per esempiu, lesioni generiche mPFC pussivanu l'espressione di u comportamentu depressivu-like, annantu à l'impurtanza studiatu (Klein et al., 2010), mentre inattivazione farmacologica transitoria di l'ILC hà statu in una risposta antidepressiva, cum'è valutata da l'FST (Slattery et al., 2011). Queste scunzioni contrarie sò originate da una risoluzione temporale diversa di e metodulugii è / o di e (sub) regioni esaminate, per esempiu, mPFC interu (Klein et al., 2010) vs vmPFC (Covington et al., 2010) o ILC (Slattery et al., 2011). Come attivazione optogenetica di u vmPFC da Covington et al. (2010) ùn era micca specificu per un subtipu neuronalu particulare, a direzzione di l'effettu netto di a stimolazione à u livellu di u circuitu rimane irrisariu. Questi dati ponu riflettere a variabilità di a participazione di mPFC veduta in studii umani, chì supportanu o l'attività ridotta o aumentata di spazii frontali distinti in l'espressione di u statu depressivo.

  

figura 1

Prudenza Optogenetica per a participazione di u mPFC in comportamenti depressivi cumu è ansia. Flash giallu: photoinhibition; flash blu: fotoattivazione; ↑ = effetti pro-depressivi / anxiogeni; ↓ = effetti antidepressivi / anxiolitichi. ¹Covington ...

In un studiu dopu, Kumar et al. (2013) impiegatu a fotostimolazione specifica di a cellula piramidale di u stratu V di u PLC per esaminà u cuntribuitu di sta sub-regione mPFC in a sintomatologia depressiva. A stu scopu, sò stati utilizzati topi Thy1 :: Chr2 chì esprimenu ChR2 in cellule piramidali chì spiccanu à strutture limbiche, cum'è u spaziu tegmentale ventrale (VTA), BLA è NAc. Stimolazione acuta di PLC in animali naïve induceva una forte risposta antidepressiva, cum'è espressa in una maghjina ridotta in FST. Di conseguenza, in l'animali sottu à u mudellu di a sconfitta sociale crònica, a stimolazione cronica ottica di cellule piramidali PLC hà indituu un effetti anxioliticu di lunga durata in u test elevatu più labirintu (EPM), un test classicu per valutà l'ansia. In più di l'effetti comportamentali di a stimulazione di PLC, i scrittori hà segnalatu un'attività oscillatoria sincronizzata nantu à e strutture limbiche target di PLC (VTA, BLA è NAc), fornendu evidenze di effetti di quellu di u modulu piramidale di cellule PLC in regioni subcorticali chì sò responsabile di l'elaborazione affettive è ricompensa . Impurtantissimu, alterazioni simili in a attività neurunale in stu circuit sò state osservate in i pazienti depressi (Sheline et al., 2010) è pò basà i effetti antidepressivi di mPFC DBS in umani (Mayberg et al., 2005). È interessante chì, in cuntrastu à l'attivazione di vmPFC, a stimulazione di e cellule piramidali di PLC ùn invegghi micca u fenotipo di evitazione sociale indebitu à u vittoriu caratterizatu (Kumar et al., 2013). Queste discrepanze ponu esse attribuite à i paràmetri di stimolazione di frequenza differente aduprati o di i diversi tippi di cellule è strà mPFC mirati. È impurtante, cume a fibra ottica in sti sperienze era destinata à ChR2 + somata in u mPFC, e e proiezioni esatte chì esercitavanu l'effetti antidepressivi anu da esse determinatu da u targeting specificu di prugettu.

Warden et al. esaminato u rolu di mPFC efferenti in comportamenti depressivi, cun focus in proiezioni à u nucleo dorsale raphe (DRN) e l'habenula laterale (LHb; Warden et al., 2012), regioni chì sò assai implicate in MDD (Sartorius et al., 2010; Willner et al., 2013; Albert et al., 2014; Mahar et al., 2014). A proiezione di mPFC-DRN hè di grande interessu, cume l'effettu antidepressivo di vmPFC DBS in ratti è accumpagnatu da alterazioni strutturali è funzionale in neuroni serotoninergici DRN (Veerakumar et al., 2014) è hè cumplettamente abolitu in seguitu di una depurazione serotoninergica in DRN (Hamani et al., 2012). N'animali nudi, l'attivazione optogenetica di a proiezione eccitatoria mPFC-DRN attraverso l'illuminazione di i terminali mPFC in DRN hà promuutu l'attivazione di u comportamentu in a FST (Warden et al., 2012). In cuntrastu, a fotoattivazione di i terminali mPFC in LHb induceva immobilità in a FST, mentre l'illuminazione di vmPFC piramidale cossu cellule era senza effetti. Di più recente, a contribuzione di a via di vmPFC-DRN à un statu depressivu cumu hè stata esaminata aduprendu u paradigma di a sconfitta sociale cronica (Challis et al., 2014). Nantu à l'animali innati, l'attivazione mediata ripetuta di ChR2 di e proiezioni vmPFC-DRN hà fattu aumentà a sgomentazione di un bitu sociale, indicendu un fenotipo simile à i depressivi. In linea cun stu, fotoinhibizione mediata da l'Arco di a stessa strada hà impeditu u sviluppu di u ritruvamentu sociale in animali sottu à a sconfitta sociale (Challis et al., 2014). L'autori dà evidenza chì i neuroni vmPFC vanu principalmente neuroni GABAergici in a DRN, chì inibiranu probabilmente i neuroni serotoninergici, spieghendu l'effetti pro-depressivi chì osservavanu. Tuttavia, i so dati sò incoerenti cù l'antivichi di depressione, effetti proattivi chì sò stati trovati in a FST dopu a stimolazione di u vmPFC-DRN (Warden et al., 2012). Questu suggerisce chì a via mPFC-DRN pò esse implicatu in a regolazione di l'interazione sociale è a disperazione comportamentale, i dui costrutti comportamentali chì stanu testanu valutanu. L'alternativa hè u scintillu contrastante pò esse spiegu per un effettu differenziale di acuta (Warden et al., 2012) vs. ripetutu post-scansione a fotoattivazione di a via di vmPFC-DRN (Challis et al., 2014) à espressione di cumpressione di depressione. Tuttavia, sti sperienze dimostrano i contributi di u mPFC à a capacità di adattamentu sottu fisicamente (reattività proattiva vs passiva) o condizioni sfidanti emozionalmente (decisione affettive), chì hè severamente disturbatu in depressione (Gotlib et al., 2008; Derntl et al., 2011; Volman et al., 2011; Cruwys et al., 2014). Vialou et al. (2014) dimustrò chì prugramme di PLC-NAc è PLC-BLA sò implicativamente implicate in a susceptibilità à a depressione è u comportamentu in anziani. Hè truvatu chì a sconfitta sociale cronica sottu regolavu-regolatu FosB in PLC, chì era legatu à l'aumentata espressione di u receptoru di cholecttokinin B (CCKB) è l'induzione di un fenotipu suscettibile à a depressione in animali esposti à u stress di a sconfitta di sub-soglia (Vialou et al. , 2014). A sostegno di questu, l'applicazione locale di un agonista CCK (CCK-8) in u PLC prugnau un fenotipu suscettibile è a stimolazione ottica mediata da ChR2 di terminali glutamatergichi di PLC in CNA ha previnutu difese sociali indette da a CCK-8 da a administrazione (Vialou et al. , 2014). L'infusione di CCK-8 in a PLC hà ancu fattu un effetto anxiogeno in l'EPM è quest'effettu è statu invertitu da fotostimolazione di PLC-BLA, ma non di PLC-NAc, via. Insemi, questi dati ponu in evidenza l'importanza di manipularà selettivamente projezioni specifiche di mPFC per determinà u so rolu in u cuntrollu in suu-uguali di e strutture subcorticali in comportamentu depressivo-like è reattività adattiva (mal) à stressors (Lobo et al., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav è Botvinick, 2013).

Oltre à a modulazione di e proiezioni efferenti, l'ottogenetica hè stata ancu usata per intervene cun projecture affuntere di mPFC affuntate (Chaudhury et al., 2013; Friedman et al., 2014; Gunaydin et al., 2014). Per manipule selettivamente a proiezione DA VTA-mPFC, Chaudhury et al. (2013) microinieghjatu un virus retrogradu di pseudoravia di i viaghji codificendu per Cre in i vettori mPFC è Cre-dependent ChR2 o NpHR in a VTA. Fotoinhibizione di a via di VTA-mPFC ha riduttu l'interazione sociale in i topi chì sò sottoposti à a sconfitta sociale da soffice (Chaudhury et al., 2013). A curiosità, si hè trovu ancu chì u tassi di sparamentu di neurone VTA DA chì prughjettendu à u mPFC hè stata significativamente riduttu in i topi sensibili chì avianu ricevutu u strettu à a sconfitta sociale. Insemi, questu indica chì a liberazione di DA in u mPFC pò impedisce u sviluppu di un fenotipo suscettibile di depressione. L'attivazione mediata da Channelrhodopsin-2 di a via VTA-mPFC ùn hà micca influenzatu u sviluppu di un fenotipu suscettibile in seguitu à a sconfitta sociale sottolivellente (Chaudhury et al., 2013). Tuttavia, stimolazioni ripetute di neuroni VTA-mPFC espresenti ChR2 hanu invertitu a prevenzione sociale in una populazione suscettibile à a depressione dopu a sconfitta sociale cronica (Friedman et al., 2014). Effetti contrari sono stati osservati di stimolazione mediata da ChR2 della via VTA-mPFC DA in topi naïve, che ha mostratu senza cambiamenti nell'interazione sociale, ma in mostra un aumento di comportamento simile all'ansia e avversione condizionata (Gunaydin et al., 2014). Insemi, sti studii dimustranu chì a direzzione di l'effetti comportamentali dipende da u statu comportamentale di un animali. In l'anima incù depressione, alterazioni in l'attività di proiezioni aferenti DA mPFC afferenti sò abbastanza per aumentà a vulnerabilità di sviluppà un fenotipu depressu o per invertire u comportamentu depressivo-like.

U controllo Optogeneticu di e regioni cerebrali mPFC è cunnessi hà avanzatu assai a nostra comprensione di e basi neurobiologichi di a depressione (Lammel et al., 2014). In particulare, sò stati fatti tappi importanti in a dissezione di l'appartenimentu di prugette efferenti mPFC specifichi à componenti specificamente comportamentali di a sintomatologia depressiva, cume i comportamenti sociali, di ansia è di ricompensa. A curiosità, sti studii anu rivelatu ancu meccanismi di resistenza, chì includenu percorsi anatomici (prugramma VTA-mPFC DA) è molecolari (CCK), chì puderebbenu esse utteni in a battaglia contr'à stu disordine debilitante. In u futuru, i profili di i cambiamenti di espressione di i geni è proteine ​​in u mPFC dopu a stimulazione optogenetica pussutu furnisce una visione di meccanismi molecolari sottu à a suscettibilità è a resistenza à u comportamentu depressivo è pò aprire nuove vie per interventi medichi (Lobo et al., 2012).

Malgradu quessi prugressi chì sò stati fatti pussibili da attrezze optogenetiche, parechji prublemi di pertinenza clinica ùn sò micca stati affrontati. Cum'è depressione hè carattarizata da un'espressione fenotipica basata individuale, cun sintomatologia versatile, a valutazione di un custruitu di cumportamentu simule à i depressivi è ansia aduprendu testi comportamentali relativamente simplisti (FST, EPM, preferenza di saccosu) pò limità u valore di traduzzione di questi risultati (Belzung et al., 2014), argumentendu per u sviluppu è l'usu di mudelli cun validità accumulata per studia un statu depressu. Impurtantissimu, manipolazioni corticali chì influenu in l'interazione sociale in animali ùn riflette micca necessariamente un fenotipo depressu-like, ma pò esse indicativo di meccanismi appoghju comportamentu sociale in generale. Cusì, i circuiti mPFC identificati anu ancu avè un rolu in altri cundizioni psichiatrichi chì sò carattarizati da compromissioni naziunali, per esempio, disordini di spettu autismu, disturbi d'ansia è schizofrenia (veda sottu; Yizhar, 2012; Allsop et al., 2014). Inoltre, a seconda di a lettura di comportamentu (eg., Sociabilità o anhedonia), l'intervenzione optogenetica pò avè un effettu differenziale (Albert, 2014), complicendu ulteriormente l'interpretazione di u rolu di elementi di circuitu specifichi in un statu comportamentale cumpletu. Infine, a perturbazione di i circuiti mediazione di u decliu cognitivo indotta da depressione, chì hè un fattore criticu di vulnerabilità per a perseveranza di u disordine, hè rimasu una zona inesplorata per a manipolazione optogenetica, ma hà a prumessa promessa di spiegà novu belli chì pò esse usati per u trattamentu di questu patimentu psichiatricu prevalente.

Schizophrenia

A schizofrenia hè carattarizata da sintomi cognitivi altamente eterogenei (memoria di travagliu, attenzione), sintomi positivi (allusioni, allucinazioni) è negativi (affettu pianu, anhedonia), ch'è u discorsu disorganizzato è un comportamentu motoru anormale (American Psychiatric Association, 2013). A farmacoterapia attuale scrive solu una piccula frazione di i sintomi, cù a maggior parte di i trattamenti esse limitati in u cuntrollu di deficit di psicosi è incapaci di affrontà a causa primaria di disabilità, ie, u declino cognitivo (Ross et al., 2006; Cho e Sohal, 2014). Cum'è a patogenesi di a schizofrenia rimane chiara è implichi probabilmente un circuitu neurale cumpletu, a dissezione optogenetica di i substrati neurali sottostanti è di neuroadaptazioni serà strumentale per capisce stu distichia mentale grave è attualmente incurable (Peled, 2011; Cho e Sohal, 2014).

Parechji di i difetti cognitivi che accompagnanu a schizofrenia, cume u deterioramentu di u travagliu è a memoria episodica è di u cuntrastu affettivu è l'evaluazione di e ricompense, sò stati rinvii in una funzione disregulata di PFC, avendu a causa di a connettività alterata cun aree subcorticali, cume l'amigdala, striatum è l'ippocampu Ross et al., 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten et al., 2012). Esistenu parechje teorie riguardanti l'alterazioni di mPFC chì causanu sintomi di schizofrenia, in particolare modulazione dopaminergica alterata, un cambiamentu in l'equilibrio E / I è un'attività oscillatoria anormale in a gamma di frequenza gamma (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). L'approccii Optogenetici anu principiatu per affrontà i meriti di queste teorie, fornendu intuizione causale in i meccanismi sottostanti di i sintomi eterogenei di schizofrenia, in particulare a disfunzione cognitiva è l'elaborazione informativa aberente associata à stu disordine (Wang e Carlén, 2012; Touriño et al., 2013).

A doppia funzione di dopamina hè stata ipotizata chì contribuisce à u sviluppu di a schizofrenia. In particulare, si pensa chì a trasmissione DA di più in u sistema mesolimbic è a ipoattività parallela di DA in mPFC tene in contu per l'espressione di sintomi schizofrenici (Brisch et al., 2014; Cho e Sohal, 2014). In più, attivazione squillata di D1-Rs corticali è D2-Rs, chì anu effetti contru nantu à l'eccitabilità neuronale (Beaulieu è Gainetdinov, 2011), hè cunsideratu cruciale per a pussibilità di l'elaborazione di l'infurmazioni è a manifestazione di i sintomi positivi è negativi in ​​schizofrenia (Seamans è Yang, 2004; Durstewitz è Seamans, 2008; Brisch et al., 2014). A participazione di D2-Rs hè supportata da u fattu chì tutti i antipsikotici chì sò stati usati per trattà i sintomi positivi di schizofrenia, blocchino a funzione D2-R (Cho è Sohal, 2014). Inoltre, D2-Rs prefrontali anu un rolu criticu in i prucessi cognitivi chì sò interrotti in a schizofrenia, cumpresu a memoria di travagli è u sferzimentu di sensori, cum'è determinatu cù i topi mutanti è interventi farmacologichi (Ralph et al., 1999; Seamans and Yang, 2004; Durstewitz è Seamans, 2008). A modulazione optogenetica di neuroni espressivi da D2-R in u mPFC hà furnitu novu sapè in a funzionalità di D2-Rs è u so contribuzione potenziale à i sintomi di schizofrenia. Infusione intra-mPFC di un vettore ChR2 di Cre-dependent in i manini D2-R :: Cre hà permesso l'espressione robusta di ChR2 in una subpopolazione di cellule piramidali di strati V chì si spunganu versu u talame (Gee et al., 2012). L'interpretazione acuta di fette ha dimostratu chì, basalmente, l'agonista di D2-R quinpirole abbia avutu un effetto minimo su iniezioni attuali in neuroni D2-R, tuttavia, un significativo dopo-depolarizzazione è accaduto quando l'applicazione di quinpirole è stata preceduta da attivazione optogenetica di D2-R sintendendu e neurone di proiezione di mPFC, generendu fluttuazioni di tensione è spinnuluga per centinaia di millisecondi (Gee et al., 2012). Vista a specificità di l'espressione di D2-R in neuroni di u stratu V di curice sporgenti cortico-talamicu, D2-R-mediata-doppuparamenta R pò aumentà i risultati à e strutture subcorticali. Sottu patologie, cum'è D2-R sovraffigurazione vista in schizofrenia (Seeman è Kapur, 2000), questu amplificazione di segnale sustinuta pussesse di arricchisce u livellu di rumu in u mPFC, in u vergghiu distorsione di u spaziu di l'ininformazione à e rughjette subcorticali è potenzalmente potenziate a suscitibilità à a psicosi. Cumu si cunfigura chì u livellu di sona in mPFC aumenta in i pazienti schizofrenici (discusu sotto), diminuendu u postu-depolarisazione mediata da D2-R pò esse una basa neurofisiologica per l'effettu beneficu di l'antipsychotics nantu à i sintomi di schizofrenia. Ulteriori ricerca cù in vivo i mudelli duveranu verificare se D2-R indotta dopu a depolarizazione hè implicata in a disfunzione cognitiva osservata in schizofrenia.

A teoria E / I equilibriu pone chì una elevazione in u raporsu di E / I corticale, mediata sia per iperexcitabilità di cellule piramidali o ipoattività di interneuroni inibitori, sottu à i sintomi comportamentali è cognitivi di schizofrenia, inclusa disfunzione sociale (Lisman, 2012; Wang e Carlén, 2012). L'effetti di rete è comportamentali di un equilibriu E / I alterato in mPFC è stato affrontatu cù a funzione di passu stabile opsin (SSFO), un mutante ChR2 con tempo di disattivazione significativamente riduttu (~ 30 min) (Yizhar et al., 2011b; Yizhar, 2012) dopu à un'eccitazione cù un singulu pulsu di luce blu, ridendu dunque a soglia di azzione di u potenziale d'azione in neuroni chì esprimenu SSFO. Breve fotoattivazione di neurone piramidali mPFC esprimenti SSFO hà aumentatu l'equilibrio E / I, l'eliminazione di l'elaborazione di l'infurmazioni à livelu cellulare è l'attività crescita di frequenza alta ritmica, simile à indicazioni di clinica di schizofrenia (Yizhar et al., 2011b) (vede a sezione sottu). À u livellu di u comportamentu, queste manipolazioni eranu abbastanza per abolisci l'interazzioni sociali è compromissioni reversibili di l'acquistamentu di a memoria di a spezialità condizionata. L'equilibrio miglioratu di E / I in a corteccia visuale primaria ùn hà micca cambiatu u comportamentu sociale, chì allude à a specificità di u mPFC in mediazione di questi deficit di comportamentu. A basa in tuttu, a depolarizazione di neurone PV di MPFC GABAergic di espressione di SSFO ùn hà micca influenzatu l'interazione sociali è a paura condizionata (Yizhar et al., 2011b), malgradu u fattu chì hà guaritu assai roburimentu è sinaptica. Tuttavia, i deficit sociali osservati dopu a fotoattivazione di e cellule piramidali esprimenti SSFO sò parzialmente salvatati da a co-attivazione di neuroni PV di espressione ChR2 (Yizhar et al., 2011b). Comu discuvau prima, l'inibizioni di i neuroni PV mPFC ponu in risultu in gravi deficit di memoria di u travagliu (Rossi et al., 2012), insistendu in più sull'importanza di un tonalità excitatory corticale ghjustu equilibrata. Hè in particulare chì un elevatu bilanciu E / I in mPFC hè ancu pensatu per cuntribuisce à una disfunzione sociale associata à disordini di spettu autisimu (Yizhar et al., 2011b), perciò, sti ritrova suttumettevanu à un muvimentu fisiopisulogicu chì media i disfunzioni generali in u comportamentu sociale. Sebbene l'usu di SSFOs aiuta à spiegà a conseguenza di un equilibriu mPFC E / I distorsionatu à livellu cellulare è in interazzioni sociali, equilibriu E / I alteratu in schizofrenia è autismu hè probabilmente u risultatu di un meccanismo neurodeveleval di aberrant. Dunque, in i pazienti, E / I equilibriu hè elevatu per un periodu di tempu chì hè ben più luntanu da a scala tempu di disattivazione di i SSFO attualmente dispunibili. L'effetti relativamente "acuti" di un cambiamentu in u equilibriu E / I in animali di sviluppu normali sò cusì interpretati cun prudenza. A causa di quessa, e manipulazioni optogenetiche chì usanu SSFOs anu evidenziatu per primu tempu effetti forti differenziali di una alterazione in u mPFC E / I equilibriu nantu à l'attività di a rete è u comportamentu. Inoltre, SSFOs pò esse aduprati per valutà s'ellu E / I equilibriu hè perturbatu in altre malattie psichiatriche, cumprendu l'autismu, depressione è a dipendenza, potenzialmente unisce l'etiologia di queste patologie (Tye è Deisseroth, 2012).

Una terza via chì hà scopu di spiegà i difetti cognitivi di i pazienti di a schizofrenia riguardava i ritmi gamma, l'oscillazioni neuronali 30-80 Hz chì ghjocanu una funzione primaria in a sincronizazione di l'attività neuronale in e zone, chì si sapi impiegata per a memoria di travagliu, a percezione è l'attenziazione (Lewis et al., 2005; Wang e Carlén, 2012), è hè impurtante impurtante per molte altre funzioni cerebrali. In i pazienti di a schizofrenia, l'ossilazioni gamma anormali sò state osservate sistematicamente, è sò correlate cù cambiamenti in a memoria di travagliu è u cunteintu cunniscitu (Uhlhaas et al., 2008; Uhlhaas e Singer, 2010). Quandu a funzione di neurone PV hè diminuita, un 'inibizione inibitoria subottimale porta à una desincronizzazione, contribuendu à a ritmia di u ritu gamma alterata è presumibilmente à debilità di memoria di travagli associati à schizofrenia (Lewis et al., 2005). In cunfurmazione cù sta nazione, a sintesi di GABA è u rigeneramentu locali sò sempre ridotti in u PFC di i pazienti di a schizofrenia è stu cambiamentu hè mediatu specificamente da neurone PV, implicendu una funzionalità aberrante di sta populazione di interneurore particulare (Lewis et al., 2005). Simili, hè stata segnalata una immunità reattiva PV in PFC di i pazienti schizofrenici (Beasley è Reynolds, 1997). Studii di optogenetica validatu l'importanza critica di i interneuroni PV cortiichi in a guida di l'oscillazioni di gamma (Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009). Sohal et al. (2009) hà mostratu chì a fotostimolazione di chR2-espressione di celle di piramidi PFC elicited oscillazioni di gamma in vivo, per quessa, l'inibizione simultanea mediata di NpHR di PV + interneuroni soppressu specificamente a potenza di gamma, suggerendu chì a stimolazione di le cellule piramidali attivi u neurone PV in u rughjone. Hè bè impurtante chì, quandu sottumessi neurone piramidali à l'intrusione di frequenza gamma, a trasmissione di microcircuitu di senu hè stata migliorata da riducendu u rumu di u circuitu è ​​amplificendu segnali di circuitu, cumprendu segnali à interneuroni locali (Sohal et al., 2009). A dependenza di sincronia neuronale mediata gamma-internaurata da Parvalbumina internauron sulla attivazione del recettore NMDA, come cancellazione del recettore NMDA mirata in neuroni fotovoltaici, ha compromesso l'induzione optogenetica di oscillazioni gamma e ha causato il declino cognitivo selettivo, simile a deficit schizofrenici (Carlén et al., 2012). Insemi, a modulazione optogenetica selettiva di l'attività di interneuron PV hà cunfirmatu chì stu sottotipu neuronale guida oscillazioni di gamma, chì prumove sequenzialmente un trattamentu di l'infurmazione rapida è puntata; a "nitidezza" di a risposta corticale à l'entrate sensatoriali (Wang è Carlén, 2012). I cambiamenti in a sincronia di l'oscillazione anu pensatu ancu sottu à e cundizioni psichiatrichi chì includenu u disordine bipoluale è l'autismu, è l'epilessia (Uhlhaas è Singer, 2006; Sheline et al., 2010). Cusì, i sforzi attenti à un ulteriore elucidazione di l'adattamentu di i circuiti è molecolari chì contribuiscenu à una generazione aberente di oscillazioni neuronali sò di a più impurtante.

Insemi, e prime manipolazioni optogenetiche di i circuiti mPFC anu validu in quantun parte teorie esistenti esistenti chì volenu spiegà meccanismi neuropatologichi à u fondamentu di a schizofrenia. L'azionamentu eccitatorio rafforzatu, potenzialmente in risultatu di a sovraespressione D2-R, avendu a causa di una trasmissione neuronale desincronizzata è alterata l'elaborazione di l'informazione corticale contribuisce à i sintomi associati à stu disordine. Data a natura moltupleta è cumplessa di a schizofrenia, sarà probabilmente impussibile à mimà u spettru fenoticu pienu in un mudellu animali. Benchè i manipulazione optogenetica in u cervello di i roditori sò inestimabili per furnisce novu direzzioni in stu campu di ricerca, u valore traslazionale di i meccanismi osservati rimane una sfida chì deve esse affrontata in futuro.

Addiction

L'individui dipendente mostra un repertoriu comportamentale restrittu à cicli ripetuti di ricerca di droghe, di consumu è di recuperu da l'usu di droghe malgradu spessu gravi conseguenze negative (Hyman, 2005). A tossicità hè u puntu di fine di una serie di transizioni da u sfruttamentu iniziale, hedonicu à l'usu di droghe abituale è, in ultima, di cumpitimentu, chì coincide cù l'adattazioni di lunga durata in circuiti neurali (Robinson è Berridge, 1993; Kalivas è Volkow, 2005). I tassi elevati di ricaduta sò un prublema maiore in u trattamentu di a dipendenza, cume l'individui dipendenti rimane altamente suscettibili à recidive ancu dopu longi periodi (mesi à l'anni) d'astinenza (Kalivas è O'Brien, 2008). Questa vulnerabilità persistenti hè pensata per esse mantenuta da ricordi associative forti è persistenti di effetti di droghe è spezie ambientali (Hyman et al., 2006). U circuitu cerebrale chì sustene a dipendenza hè complessu, ma evidenti abbastanza evidenziati chì u mPFC hà un rolu significativu in u sviluppu è a perseveranza di u comportamentu addictive (Kalivas, 2009). Più specificamente, u mPFC hè statu implicatu in l'attribuzione di salience à stimuli gratificanti, a scuppiata di farmaci compulsiva, l'espressione di ricordi associati à droga è ricaduta à a ricerca di droghe (Van den Oever et al., 2010; Hogarth et al., 2013; Peters et al., 2013). Approccii Optogenetichi cunfirmanu a funzione impurtante di mPFC in mudelli animali di comportamentu addictive è furnitu novu interessanti novità in a contribuzione temporale di sottoregioni mPFC e proiezioni à NAc à prende droghe compulsive e comportamenti in cerca di droghe.

L'esempio di studii di neuroimaging suggerisce chì l'ipofunzione di mPFC contribuisce à una perdita di controllo sopra limitante ingestione in tossicodipendenti umani (Goldstein e Volkow, 2011). Questa ipotesi hè stata recentemente affrontata cù optogenetica in ratti chì continuavanu à autocuntribuisce a cocaina, malgradu l'affamentu di ricumpensa di cocaina cù consegna di un stimulu di nuvità (foot-shock). Chen et al. (2013) hà dimustratu chì l'auturizazione di cocaina à paru lungu riduce l'eccitabilità di neurone di PLC, cun l'effettu più robustu in ratti resistenti à l'avversione. Ripristinà a funzione piramidale di PLC da a stimolazione optogenetica hà alleviatu l'inguranza di cocaina in ratti resistenti à l'avversione (figura) (Figure2A) .2A). À u cuntrariu, quandu i neuroni di PLC sò stati micca optogeneticamente silenziati, i ratti non resistenti travagliavanu in a autocumministrazione di cocaina cumparata cù u scossu di u piede. Questu studiu indica chì quandu l'usu di a cocaina hè accatastu cù una conseguenza negativa, a ipoattività di e cellule piramidali di PLC contribuisce à una perdita di controllo inibitivo nantu à l'ingimentu di cocaina.

  

figura 2

Prudenza Optogenetica per a participazione di u mPFC in un comportamentu addictive. Flash giallu: photoinhibition; flash blu: fotoattivazione. ↑ = aumentu di pruprietà / ricerca di droghe; ↓ = riduzione di droga / ricerca di droghe. A manipolazione Optogenetica indica ...

L'intervenzioni farmacologiche in i mudelli animali di ricerca medicamentu condizionata indicanu chì dmPFC è vmPFC contribuiscenu à l'espressione di stu comportamentu specificu. (Peters et al., 2009; Van den Oever et al., 2010). Mentre l'attività di dmPFC hè pensatu di fà parte di risposte à a ricerca di droghe, u vmPFC promuove o inibisce risposte à a ricerca di droghe secondu u tippu di farmaco anzianu amministratu è l'implementazione di sessioni di estinzione prima di una ricerca di drogat (McLaughlin and See, 2003; Peters et al., 2008; Rogers et al., 2008; Koya et al., 2009; Willcocks e McNally, 2013; Lubbers et al., 2014). In fattu, parechje righe di prova spostanu chì l'ILC media a consolidazione è l'espressione di a memoria di l'estinzione (Peters et al., 2008; LaLumiere et al., 2010), è cume, l'inibizioni di sta regione dopu l'apprendimentu di l'estinzione evoca espressione di a cocaina originali in cerca di risposta. A manipolazione optogenetica di u vmPFC hà stallatu sti ritrovamenti dimustrendu chì e celle di piramidi vmPFC contribuiscenu di sicuru à l'espressione è à l'extinction di a ricerca di cocaína condizionata, ma in un modu dipendente da u tempu (Van den Oever et al., 2013; Figura Figure2B) .2B). L'attivazione mediata da Channelrhodopsin-2 di cellule piramidali vmPFC hà facilitatu l'extinctione di una memoria di preferenza di u locu di CPOC (cocaina) condizionata solu quandu a fotostimolazione era applicata 3 settimane dopu, ma micca 1 à u ghjornu dopu à u condizionamentu. In linea cù sta osservazione, l'inibizione mediata di NpHR di sti neuroni bloccò l'extinctione di a memoria CPP 3 settimane dopu di condizionamentu. Hè sorprendente chì, photoinhibition attenuatu selettivamente l'espressione di una memoria di cocaina di ghjornu 1. Insemi, a manipolazione optogenetica di e cellule piramidali hà sceglitu una riorganizazione temporale di i circuiti chì cuntrolla l'espressione di memorie associate à a cocaina è un rolu differenziale di u vmPFC in a regulazione di a ricerca cocaica condizionata di u tempu.

I studii ottogenetichi cunfirmanu chì l'attività di PLC hè necessariu per a riaccattamentu di a ricerca di cocaina in animali spariti. Simile à l'inattivazione farmacologica, a photoinhibition di neuroni PLC (cù un prugrammatore non selettivu) hà riduttu a restituzione di a cocaine primata da cocaina (Stefanik et al., 2013). Inoltre, u listinu gruppu hà mostratu chì a via BLA-PLC hè impurtanza implicata in a restituzione di a ricerca di cocaina cù l'inibizioni ottiche di i terminali presinaptici BLA in u PLC (Stefanik è Kalivas, 2013). L'inibitazione Optogenetica di e neuroni piramidali dmPFC hà ancu attenuatu u restitueramentu induttostu da u stress di l'alimentu gustoso chì cerca in ratti (Calu et al., 2013), suggerendu chì diverse modalità attivanu i circuiti dmPFC per evucà a restituzione di a ricerca di ricompense. In più, questu casu mostra chì l'attività di PLC impegna a restituzione di a cocaina è di ricerca di ricompensa naturale, mentre l'attività crescita di i stessi neuroni sopprime l'evucazione di cocaina (Chen et al., 2013). A funzione contru di u PLC pò dipende da a presenza o l'assenza di cocaina in testi operanti. Questu hè appoghju à l'osservazione chì a photoinhibition di cellule piramidali PLC hà aumentatu l'auto-amministrazione di cocaine è a restituzione attenuata di a ricerca di cocaina in ratti chì sò stati sottu à un prugramma di assunzione di cocaína ad alta frequenza (Martín-García et al., 2014). I interneuroni GABAergic ùn sò micca stati manipolati nè in i mudelli di dipendenza, ma u rolu di i interneuroni PV in a ricerenza naturale (saccarosio) imparatu è l'extinctioni sò stati recentemente esaminati. L'attivazione mediata da Channelrhodopsin-2 di interneuroni PLC PV non ha influenzatu l'acquistu di saccarosu à l'auturèmia premiu, ma a sparizione accelerata di a ricerca di ricompense inibendu l'attività di rete PL (Sparta et al., 2014). L'attività PV di PVC influisce dinò nantu à l'extincione di a ricerca di droghe.

Incupendu l'infurmazione di fonti cume BLA, VTA è HPC è trasmette l'uscimentu eccitatariu à l'NAc, si pensa chì il mPFC eserciti u cuntrollu di i circuiti motori per regularà a risposta à droghe è stimuli drogati. (Kalivas et al., 2005). E regioni dorsali di u mPFC pruteggianu principalmente à u striatum dorsolateral è u nucleo NAc, mentri a rigatura ventrale hè u destinatu di u striatu dorsomediale è di a cata NAc (Voorn et al., 2004). Psperienze di disconnessione harmacologiche anu in effetti implicatu u core di dmPFC-NAc è vmPFC-NAc in a cocaina è in Coca-indotta da cocaina è ricerca di eroina (McFarland et al., 2003; LaLumiere è Kalivas, 2008; Peters et al., 2008; Bossert et al., 2012), ma cun questu metudu l'impatti nantu à i camini indiretti ùn pò esse scuntate. Photoinhibiton of PLC presynaptic terminals in the NAc core attenuated coca-primed reintegrement of cocaine seeking (Stefanik et al., 2013), cunfirmendu chì una proiezione glutamatergica monosynaptic da PLC in core NAc hà un rolu criticu in sta risposta comportamentale. L'evidenza ottogenetica per a participazione di a via di conteggio mPFC-NAc hè stata furnita da una modulazione ottica di terminali ILC in tagli di cervelli NAc ottenuti da animali chì sò stati esposti à cocaina (Suska et al., 2013). Questu rivelatu chì l'ingressu presinapticu di terminali mPFC in a copertura di NAc hè statu rinforzatu dopu à dopu stallu à tempu scuntentiale (1) è a lunga durata (ghjorni 45) da esposizione non contingente è contingente à a cocaina, ma solu dopu à l'esposizione contingente, stu rinfurzamentu aumentò significativamente cù u tempu. L'augmentazione presinaptica hè stata causata da un incremento di a probabilità di liberazione di glutamatu, anzi d'un incremento di quantità quantale di liberazione glutamatergica o di u numeru di siti di liberazione attiva (Suska et al., 2013). A curiosità, l'esposizione à a cocaina ùn hà micca influenzatu a trasmissione presinaptica in a proiezione di i coppi di BLA-NAc (Suska et al., 2013), per cunsiderà chì l'entrata di u mPFC hè prumovata nantu à l'input di BLA dopu a cocaina. In un elegantu studiu da Ma et al. (2014) hà statu dimustratu chì l'auto-amministrazione di cocaine induceva sinapsi silenziose in a via mPFC-NAc. A curiosità, i sinapsi silenziosi in a via di a cuncia di ILC-NAc sò maturati recruendu GPAA2-mancante AMPA-Rs (osservatu à ghjornu 45 di astinenza), mentre i sinapsi silenziosi in u parcorsu di core PLC-NAc recrutatu GluA2-AM. I recettori di acidi α-amino-3-hydroxy-5-metil-4-isoxazolepropionic mancanti a subunità GluA2 sò permeabili calciu, anu una maghjine conductance di canale, mostranu una cinetica più rapida di disattivazione di canali è contribuiscono à a segnalazione sinaptica rapida, a scala sinostatica omeostatica è a forma specializata di a plasticità à breve è a longu andà (per una riescenza eccellente vedi Isaac et al., 2007). Depressione a lunghezza chjamata Optogeneticamente evocata (1 Hz per 10 min) hà rializeggiati sinapsi silenziosi in entrambi i vie, ma questu sia miglioratu (conchiglia di ILC-NAc) o diminuitu (nucleo di PLC-NAc) in cerca di cocaina (Ma et al., 2014), susteghjendu ulteriori rendi differenziali di dmPFC è vmPFC in stu comportamentu.

A populazione di e cellule principali in u CNA consiste in neuroni medii spinosi GABAergic (MSNs) chì ponu esse suddivisi in una populazione esprimente D1-R è D2-R, insieme à ~ 90-95% di tutti i neuroni NAc (Lobo et al., 2006). L'espressione selettiva di ChR2 in ogni populazione di MSN di NAc hà dimostratu chì l'attivazione di neurone D1-R hà miglioratu l'apprendimentu di ricompensa di cocaina in u paradigma di CPP, mentri l'attivazione di neuroni D2-R ha un effettu contrariu (Lobo et al., 2010). A fotostimolazione di terminali mPFC nel core NAc induceva espressamente l'espressione di os FosB in neuroni D1-R, mentre in shell di NAc, espressione ΔFosB è stata indotta sia in sottotipi D1-R che D2-R. (Lobo et al., 2013). Chistu suggerisce chì a distribuzione di terminali mPFC nant'à neuroni NAc differisebbe per a conchiglia è u core (Lobo et al., 2013). Tuttavia, questu richiederà a validazione da registrazioni integrali in cellula. A rilevanza funzionale di mPFC à NAc D1-R prugette MSNs hè stata dimostrata da Pascoli et al. (2012) chì hà dimostratu chì a fotostimolazione di bassa frequenza (1 Hz) di a via di a cuncia di ILC-NAc hà inversatu a potenziazione sinaptica induceva a cocaina ind'i contingenti in neuroni D1-R è sensibilizzazione locomotore. Di più recente, u stissu gruppu utilizzava l'umetogenetica per rivelà a presenza di GFAA2 senza manca AMPA-Rs in a proiezione di ILC-NAc D1-R di MSN 1 mese dopu a self-administration (Pascoli et al., 2014). A fotostimolazione di questa via à 13 Hz, ma micca 1 Hz, ha reversu l'adattazioni sinaptiche dopu a self-administration di cocaina e ha abolito la ricerca di cocaina indotta da cue. L'autori ipotemuu chì una stimolazione 13-Hz fosse necessaria per quest'effettu perchè questu evoca mGluR da depressione a longu tempu mediata, un meccanismu efficace per rimuovere GPAA2 sinapticu-mancante AMPA-Rs (Lüscher è Huber, 2010). Tuttavia, questu ritrattu hè contraddutu cù l'osservazione di Ma et al. (2014); (discusu sopra). Differenze in a specifità di i circuiti (modulazione optogenetica di e proiezioni à neuroni D1-R vs. proiezioni à tutti i neuroni di a scorta di NAc shell) è in a regula di auto-amministrazione di cocaína pò spiegà l'effetti contrarii osservati in sti studi.

Oltre à esse implicatu in una ricaduta à a ricerca di droghe, a via mPFC-NAc hè stata implicata in u consumu d'alcool impurtante è resistente à l'avversione. A fotoinhibizione di a proiezione di dmPFC-NAc a prugna riduce l'assunzione di alcol cumparata cun stimuli avversivi di modi di sensori diversi è diversi metodi di assunzione (Seif et al., 2013). L'assunzione di alcoliu ùn era micca influenzata da a photoinhibition quandu ùn era micca abbinata à una conseguenza negativa, suggerendu chì questu parcorsu predominava in l'orchestra di l'aspetti resistenti à l'avversione, impulsivi di l'alcolismu, in cui l'assunzione hè spessu accumpagnata da conflitti o sfida (Tiffany è Conklin, 2000). Tuttavia, sti risultati si contrapunu à a ricerca chì a fotoinhibizione di u PLC aumenta l'ingestioni di cocaína resistente à l'avversione (Chen et al., 2013), per cunsiderà chì u PLC puderia regulà in maniera differente l'alimentu compulsivu di alcoliu è di cocaina.

U implicatu di a via mPFC-NAc in a pruprietà di premiu è di auto-amministrazione di droghe hè ancu statu sfruttatu cun avvicendie optogenetiche. Stuber et al. (2011) truvatu chì l'attivazione ottica di a proiezione di shell di mPFC-NAc (20 Hz) ùn supporti micca l'acquistu di un comportamentu operante di auto-stimolazione (risposte attivi innescavanu impulsi di luce rilasciati à i terminali presinaptici mPFC in a NAc), malgradu u fattu chì l'attivazione ottica di a proiezione mPFC ha suscitatu EPSCs in a NAc. Un studiu successivu hà dimostratu chì l'animali acquistanu auto-stimolazione ottica di a via di a cuncia di mPFC-NAc quando a frequenza di a stimolazione aumenta a 30 Hz (Britt et al., 2012). Dunque, a proiezione glutamatergica da u mPFC à NAc pò evucà solu a spinning di MSN è di rinforzà u cumportamentu cù forti attivazione di mPFC o quandu i livelli DA in a NAc sò elevati in parallelo. U situ di stimolazione esatta in u mPFC pò esse d'impurtanza critica per uttene stu effettu, considerendu chì l'ILC hè pensata per avè una prughjiziunazione più forte à a crosta NAc di u PLC (Voorn et al., 2004). Cum'è in i studii sopra menzionati l'espressione ChR2 ùn era micca specificamente miru à u PLC o l'ILC, resta da determinà s'è esiste una differenza in a potenza di e dui vie per evucà u spending in NAc shell MSNs è per rinforzà u cumportamentu di ricerca di ricompensa.

In linea cù e tecniche d'interventu tradizionali, manipulazione optogenetica di i circuiti mPFC in mudelli di dipendenza di rodenti hannu cunvalidatu u implicazione critica di sta regione in a regulazione di a pattu di droghe è di u comportamentu in cerca di droghe è ancu più supportu una segregazione funzionale lungo l'asse dorsale-ventral di mPFC. In più, a modulazione specifica di a strada hà furnitu novu sapè in u rolu di e proiezioni di BLA-PLC è mPFC-NAc. In particulare, a stimolazione ottica di terminali assonali PLC è ILC in preparazioni à fette acute cerebrali di u core di NAc è di a shell dimustravu neuroadaptazioni di vie percettive indotte da cocaina chì pudianu esse invertite cù frequenze di fotoattivazione definite (Pascoli et al., 2012, 2014; Ma et al., 2014). Questu pò fornisce l'occasioni per l'inversione mediata da DBS di neuroadaptazioni indotti da droghe in i tossiconi. Tuttavia, cume a stimolazione elettrica hà un impurtamentu nantu à l'attività neurunale in un modu micca selettivu, l'efficacia traslazionale à DBS rimane da avvicinà cù cautela è richiede studi ulteriore.

Mariana R. Matos hè finanzata da EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit, Sabine Spijker sò parzialmente finanzati da una sovvenzione accordata à NeuroBasic Pharmaphenomics consortium. Danai Riga hè in parte fundatu da un fundu di prova-di-cuncezione di a NCA (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever è finanziatu da una sovvenzione ZonMw VENI (916.12.034) è da un borsa di Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162).

• Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Tempu di cuntrollu in vivo preciso di a segnalazione intracellulare. Natura 458, 1025 – 1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Cruci Ref]
• Albert PR (2014). Rillievi a vostra vita: optogenetica per a depressione? J. Psichiatria Neurosci. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Circuitali corticali serotonina-prefrontali in fenotipi di ansia è depressione: uocchiu di pivotu di l'espressione di u recettore 5-HT1A pre- e post-sinaptico. Fronte. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Alitto HJ, Usrey WM (2003). Feedback di Corticothalamic è prucessu sensuale. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Cruci Ref]
• Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Intuzia optogenetica nantu à a relazione trà cumportamenti d'ansia è difese sociali. Fronte. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). A corticala prefrontale mediale determina cum a maneggevolezza di u stressore agisca u comportamentu è u nucleo di raphe dorsale. Nat. Neurosci. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Cruci Ref]
• Associazione Psichiatrica Americana (2013). Manuale di Diagnostica è Statistica di Disordini Mentali. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
• Arnsten AF (2009). Strade di segnalazione di u stress chì dénenu una struttura è una funzione di a corteccia prefrontale. Nat. Rev. Neurosci. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodulazione di u pensamentu: flessibilità è vulnerabilità in sinapsi di rete corticale prefrontale. Neuron 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Terminologia Petilla: nomenclatura di e funzioni di interneuroni GABAergici di a corteccia cerebrale. Nat. Rev. Neurosci. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Baddeley A. (1992). Memoria di travagliu. Scienza 255, 556 – 559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Cruci Ref]
• Beasley CL, Reynolds GP (1997). I neuroni parvalbumina-immunureactive sò diminuiti in a corteccia prefrontale di schizofreni. Schizophr. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Cruci Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). A fisiologia, a segnalazione è a farmaculugia di i recettori di dopamina. Pharmacol. Rev. 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cruci Ref]
• Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Sintomi di depressione è cuntrollu cognitivo di spunti d'emozione: un studiu di risonanza magnetica funzionale. Neuroscience 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetics per studia i circuiti di cumportamenti di timore è dipressione: un'analisi critica. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Cruci Ref]
• Berridge CW (2008). Modulazione noradrenergica di l'eccitazione. Brain Res. Rev. 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012). U rolu di e proiezioni da a corticala prefrontale mediale ventral è da a crassa di u nucleo accumbens in a reinizuzione di l'eroine cercata da u cuntestu. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Scala temporale milliseconda, cuntrollu otticu geneticamente puntatu di l'attività neurale. Nat. Neurosci. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Cruci Ref]
• Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). U rolu di a dopamina in schizofrenia da una perspettiva neurobiologica è evolutiva: antiquata, ma sempre in moda. Fronte. Psichiatria 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Profilo sinapticu è comportamentale di più ingressi glutamatergici per u nucleo accumbens. Neuron 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarra BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). L'inibitazione Optogenetica di a corteccia prefrontale dorsale mediale attenu u restimentu indotto da u stress di a ricerca di alimenti gustosi in ratti femminili. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). A cundutta in cellule in piccula rapida, induce u ritmu gamma è cuntrolla risposte sensoriali. Natura 459, 663 – 667. 10.1038 / nature08002 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). Un rolu criticu per i recettori NMDA in i interneuroni di parvalbumina per l'induzione è u comportamentu di u ritmu gamma. Mol. Psichiatria 17, 537 – 548. 10.1038 / mp.2011.31 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Suscitati di stimolazione cù a modulazione optogenetica di neuroni di locus coeruleus. Nat. Neurosci. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). L'inattivazione optogenetica modifica u comportamentu visuomotore di scimmia. Neuron 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). A modulazione optogenetica di ingressi prefrontocorticali discendenti à u raphe dorsale pregiudizeghji bidiriziunale sceglite e scelte sociuffettive dopu a sconfitta sociale. Fronte. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). A corticale prefrontale ventromedial regula u comportamentu depressivu-like è u movimentu ochju rapidu dorme in ratu. Neurofarmacologia 86C, 125 – 132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Chaudhury D., JJ Walsh, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. . (2013). Regolazione rapida di cumportamenti cù depressione per u cuntrollu di neuroni dopaminosa di cavallu mezanu. Natura 493, 532 – 536. 10.1038 / nature11713 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). Salvà a cipurione prefrontale indotta da a cocaina ind'è a ipupattività preventa a ricerca di cocaicina urganizante. Natura 496, 359 – 362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Cruci Ref]
• Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Codifica sinaptica di l'estinzione di a paura in i circuiti mPFC-amygdala. Neuron 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Cho KK, Sohal VS (2014). Approccii optogenetichi per investigà i vie di neurale implicate in schizofrenia è patologie affine. Hum. Mol. Genet. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Cruci Ref]
• Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Due tippi di recettori nicotinici medienu una eccitazione di i interneuroni di u stratu neocorticu I. J. Neurophysiol. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Cruci Ref]
• Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Modulazione colinergica di l'attenzia visuale è di a memoria di travagliu: effetti disociabuli di lezioni basali forbrain 192-IgG-saporin è infusioni intraprefrontal di scopolamine. Amparate. Mem. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Meccanismi neurocognitivi in ​​depressione: implicazioni per u trattamentu. Annu. Rev. Neurosci. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Cruci Ref]
• Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Circuiti neuronali mediali di corteccia prefrontale in comportamentu timore. Neuroscience 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Cruci Ref]
• Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C, Wurtz H., et al. . (2014). I interneuri di parvalbumina prefrontal furmavanu l'attività neuronalizata per guidà l'espressione di u timore. Natura 505, 92 – 96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Cruci Ref]
• Coutureau E., Killcross S. (2003). L'inattivazione di a corticala prefrontale infralimbica ripresenta a risposta risponde à u scopu in ratti sottosessuali. Behav. Brain Res. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Cruci Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010). Effetto antidepressivo di a stimolazione optogenetica di a corticala prefrontale mediale. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012). Cuntrollu thalamic di i circuiti 1 di strato in corteccia prefrontale. J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depressione è identità sociale: una recensione integrativa. Pers. Soc. Psychol. Riv 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Cruci Ref]
• Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., et al. . (2013). Novità tecnulugiche per esaminà u rolu di insiemi neurali in a tossicità è a paura. Nat. Rev. Neurosci. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). L'espressione sociale cronica inibisce a proliferazione cellulare in a corticale prefrontale mediale di l'adulte: asimmetria emisferica è inversione da u trattu di fluoxetina. Neuropsychopharmacology 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Cruci Ref]
• DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Novi approfondimenti in a classificazione è a nomenclatura di interneuroni GABAergic corticali. Nat. Rev. Neurosci. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Deisseroth K. (2010). Cuntrullà u cervellu cù luce. Sci. Am. 303, 48 – 55. 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [Cruci Ref]
• Dembrow N., Johnston D. (2014). A neuromodulazione specifica in circcircuitu in a corteccia prefrontale. Fronte. Circuiti Neurunati 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Correlati neurali di l'approcciu sociale è u ritruquamentu in i pazienti cù depressione maggiore Soc. Neurosci. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). L'ansia cronica causa una riorganizazione frontostriata è influisce in a decisione. Scienza 325, 621 – 625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Cruci Ref]
• Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. . (2011). Una scatula optogenetica progettata per i primati. Nat. Neurosci. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Meccanismi neurali di u mudellu cognitivo di depressione. Nat. Rev. Neurosci. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Cruci Ref]
• Douglas RJ, Martin KA (2004). Circuiti neuronali di u neocortex. Annu. Rev. Neurosci. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Cruci Ref]
• Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Effetti di l'antagonisti di dopamina nantu à u tempu di dui intervalli. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Cruci Ref]
• Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Le lesioni mediane prefrontali è neostriatali interromperanu e prestazione in un compianto operante di alternanza ritardata in ratti. Behav. Brain Res. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Cruci Ref]
• Durstewitz D., Seamans JK (2008). A teoria duvi-statu di a dopamina di a corteccia prefrontale serve per pertinenza di i genotipi di catecolu-o-metiltransferase è di schizofrenia. Biol. Psichiatria 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Cruci Ref]
• Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). U rolu di a corticale prefrontale mediale in a memoria è in a decisione. Neuron 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008). A trasformazione interferenziale emozionale modificata in i circuiti cerebrali affettivi è cognitivi-criptori in depressione maghjione. Biol. Psichiatria 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Friedman AK, JJ Walsh, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). L'aumenta di i meccanismi di depressione in neuroni dopaminari duvergii avvicina a resistenza aticmeostatica. Scienza 344, 313 – 319. 10.1126 / science.1249240 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Cortex prefrontale in ratu: prugrammi à i centri autunnali subcorticali, motorizati è limbici. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cruci Ref]
• Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). L'attività sinaptica smascherà a modulazione di u receptoru D2 dopamina di una classe specifica di neurone piramidali strati V in a cortesia prefrontale. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Gerits A., R. Farivar, Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). I cambiamenti di a rete comportamentale è funziunale inducevule l'otogeneticamente in primati. Curr. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Trace e condizionamentu di timore cuntestuale necessitanu attività neurale è trasmissione dipendente da receptoru NMDA in a corteccia prefrontale mediale. Amparate. Mem. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Nervi singuli in a corticala prefrontale mediale di u rattu mostranu codificazione tonica è fasiica durante u cundiziu di a paura. Behav. Neurosci. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Cruci Ref]
• Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). L'attività prefrontale mette in scena eventi chì ùn sò micca sfocati in memoria. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Disfunzione di a corteccia prefrontale in a dipendenza: risultati di neuroimaging è implicazioni cliniche. Nat. Rev. Neurosci. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Gotlib IH, J. Joormann, Minor KL, J. Hallmayer (2008). Reattività dell'asse HPA: un meccanismo sottostante à l'associazioni trà 5-HTTLPR, stress e depressione. Biol. Psichiatria 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007). Strategie di targetizazione è di lettura per u cuntrollu di u neurale rapidu in vitro è in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Cruci Ref]
• Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). E relazioni anatomiche di a corteccia prefrontale cun strutture limbiche è i ganglioni basali. J. Psychopharmacol. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Cruci Ref]
• Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014). Dinamica di proiezione neurale naturale sottu à u comportamentu sociale Cell 157, 1535 – 1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Effetti di paràmetri di stimolazione differente nantu à a risposta antidepressiva di cumunamentu di a stimolazione cerebrale mediale prefrontale mediale in ratti. J. Psychiatr. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Cruci Ref]
• Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Effetti antidepressivi simuli di a correzione profonda cerebrale mediale prefrontale in ratti. Biol. Psichiatria 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Cruci Ref]
• Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012). A stimolazione cerebrale profonda inversa u comportamentu anhedonicu cumu in un mudellu cronicu di depressione: u rolu di u serotonin è u fattore neurotropicu derivatu di u cervellu. Biol. Psichiatria 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Cruci Ref]
• Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). Un silenziatore neurale di alta sensibilità à u forte luce: sviluppu è applicazione à u cuntrollu optogeneticu di a corteccia di primati non umani. Fronte. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. . (2009). Cuntrollu otticu millisecondo-tempu di e dinamiche neurali in u cervellu di i primati non umani. Neuron 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Audizione MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Adattazioni indotta da cocaina in a segnalazione inibitoria metabotropica in u sistema mesocorticolimbic. Rev. Neurosci. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). A corticale prefrontale mediale di u ratu: evidenze di una distinzione dorso-ventral si basa nantu à e caratteristiche funzionale è anatomiche. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cruci Ref]
• Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Meccanismi di apprendimentu associativu à a volta à a transizione da l'usu di droghe da ricreazione à a dipendenza. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Cruci Ref]
• Hoover WB, Vertes RP (2007). L'analisi anatomica di e proiezioni afferenti à a curtex prefrontale mediale in u ratu. Cervello Struct. Funtu. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cruci Ref]
• Hübner C., D. di Bosch, Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). A dissezione ex vivo di mPFC attivatu di optogeneticamente è di entrate di l'ippocampu à e neuroni in l'amigdala basolaterale: implicazioni per a paura è a memoria emozionale. Fronte. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). L'eterogeneità dendritica di e spine determina a plasticità Hebbian specifica afferente in l'amigdala. Neuron 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Cruci Ref]
• Hyman SE (2005). Addiction: una malattia di apprendimentu è di memoria. Am. J. Psychiatry 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Cruci Ref]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Meccanismi neurali di a dipendenza: u rolu di l'apprendimentu in ricumpensu è di a memoria. Annu. Rev. Neurosci. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Cruci Ref]
• Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). U rolu di a subunità GluR2 in funzione di i recettori AMPA è a plasticità sinaptica. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cruci Ref]
• Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Movimenti oculari saccadichi evocati da l'attivazione optogenetica di primatu V1. Nat. Neurosci. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulazione di l'attività corticale prefrontale mediale usando registrazioni in vivo è optogenetica. Mol. Cervello 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• John ER (2002). A neurophsica di a coscienza. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Cruci Ref]
• Kalivas PW (2009). L'ipostate glutamatu di l'omostasi di a dipendenza. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cruci Ref]
• Kalivas PW, O'Brien C. (2008). A tossicità da droghe cume una patologia di a neuroplasticità mischjata. Neuropsychopharmacology 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Cruci Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). A basa neurale di a dipendenza: una patologia di motivazione è di scelta Am. J. Psychiatry 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cruci Ref]
• Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Motivazione impenetrabile in a dipendenza: una patologia in a trasmissione glutamata prefrontale-accumbens. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cruci Ref]
• Killcross S., Coutureau E. (2003). Coordinazione di azzioni è abitudini in a corticala prefrontale mediale di ratti. Cereb. Cortex 13, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Cruci Ref]
• Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Correlati neurali di a tempistica di intervalli in a corteccia prefrontale di i roditori. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Cruci Ref]
• Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). A lesioni di a corticale prefrontale mediale è di u nucleo subtalamicu influenzanu selettivamente à u comportamentu simu à a depressione in ratti. Behav. Brain Res. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Cruci Ref]
• Koenigs M., Grafman J. (2009). A neuroanatomia funzionale di depressione: i roli distinti per a corticale prefrontale ventromediale è dorsolateral. Behav. Brain Res. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). U rolu di a corticale prefrontale mediale ventralia in incubazione di a brama di cocaina. Neurofarmacologia 56 (Suppl. 1), 177 – 185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013). Cuntrollu corticale di rete affettive. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). I correlati cumunali di comportamentu è di rete di dui tipi di interneurine in a corteccia prefrontale. Natura 498, 363 – 366. 10.1038 / nature12176 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). A liberazione di glutamatu in u core di u nucleo accumbens hè necessariu per a ricerca di l'eroina. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cruci Ref]
• LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). A corticale infralimbica regolà a consolidazione di l'extinctioni dopu a self-administration di cocaina. Amparate. Mem. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Pruducerà a cunniscenza di i disordini di l'alimentu: a dissezione optogenetica di i circuiti neurali. Genes Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cruci Ref]
• Terra BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014). I neuroni dopamina prefrontali mediali D1 controllanu l'ingestione di alimenti. Nat. Neurosci. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• LeDoux JE (2000). Circuiti di emozione in u cervellu. Annu. Rev. Neurosci. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Cruci Ref]
• Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). A neurone piramidale in a cortesia prefrontale riceve sottotipi specifichi forme di eccitazione è di inibizione. Neuron 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: novelli strumenti per a scuppiata è u sviluppu di droghe. Drug Discov. Oghje 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). Una classe di neuroni GABAergic in a corticale prefrontale manda proiezioni di grande distanza à u nucleo accumbens è suscita un comportamentu acuta di evitazione. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Neurone inibitori corticali è schizofrenia. Nat. Rev. Neurosci. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Cruci Ref]
• J. Lisman (2012). Eccitazione, inibizione, oscillazioni locali, o cicli di grande scala: ciò chì causa i sintomi di a schizofrenia? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Little JP, Carter AG (2012). Connettività sinapticu subcululare di neuroni piramidali strati 2 in a corticala prefrontale mediale. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Little JP, Carter AG (2013). Meccanismi sinaptichi sottostanti a connettività reciproca forti trà a corticale prefrontale mediale è l'amigdala basolaterale. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). Stimolazione Optogenetica di un engramu di l'ippocampu attiva timore ricurdu di memoria. Natura 484, 381 – 385. 10.1038 / nature11028 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). A perdita specifica cella di u BDNF di a segnalazione di BDNF mima u cuntrollu optogeneticu di a ricompensa di cocaina Scienza 330, 385 – 390. 10.1126 / science.1188472 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). Prughjugamentu FACS-array di sottotipi di neurone di proiezione striatale in cervelli di mouse di giovani è adulti. Nat. Neurosci. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Cruci Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Utilità potenziale di optogenetica in u studiu di a depressione. Biol. Psichiatria 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). In L'induzione di FosB in sottotipi di neurone spinali miditi striatali in risposta à stimuli farmacologichi crònichi, emozionali è optogenetichi. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). L'inserzione di un recettore di u fasinu gamma-aminobutirrico prefrontale controlla una recidiva indotta cue à a ricerca di nicotina. Biol. Psichiatria 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Cruci Ref]
• Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Novità in u potenziale terapeuticu di i canali Girk. Trends Neurosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Lüscher C., Huber KM (2010). Gruppo 1 mGluR-dipendente depressione sinapticu à longu andà: meccanismi è implicazioni per i circuiti è a malattia. Neuron 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. . (2014). Modulazione bidirezionale di l'incubazione di a brama di cocaina per a rimodulazione basata su sinapsi silenziosa di corticala prefrontale basata à prugne accumbens. Neuron 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stressu, serotonina è neurogenesi di l'ippocampu in relazione à a depressione è à l'effetti antidepressivi. Neurosci. Biobehav. Rev. 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Cruci Ref]
• Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). U cervello cuntestuale: implicazioni per condizionamentu di a paura, estinzione è psicopatologia. Nat. Rev. Neurosci. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Cruci Ref]
• Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). A frequenza di l'auto-amministrazione di a cocaina influenza a ricerca di droghe in u ratu: evidenze optogenetiche per un rolu di a corteccia prelimbica. Neuropsychopharmacology 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Mattis J., Tye KM, EA Ferenczi, C. Ramakrishnan, DJ O'Shea, Prakash R., et al. . (2012). Principii per l'applicazione di strumenti optogenetichi deriva da analisi cumparativa diretta di opsine microbiunale. Nat. Metodi 9, 159 – 172. 10.1038 / nmeth.1808 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. . (2005). Stimolazione cerebrale profonda per a depressione resistente à u trattamentu. Neuron 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Cruci Ref]
• McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). A liberazione di glutamatu frontali in u core di u nucleo accumbens mediati a restituzione indotta da cocaina di comportamentu à a ricerca di droghe. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
• McLaughlin J., Vede RE (2003). L'inattivazione selettiva di a curtex prefrontale dorsomedial è l'amigdala basolaterale attenenu a restituzione à u cundiziunamentu determinatu di cumpurtamentu appiccutu in cerca di cocaina in ratti. Psicofarmaculugia (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Cruci Ref]
• Meyer-Lindenberg A. (2010). Da e cartine à i meccanismi per mezu di neuroimaging di schizofrenia. Natura 468, 194 – 202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Cruci Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2002). Neuroni in cintura prefrontale mediale aghjunghjenu a memoria per a sparizione di a paura. Natura 420, 70 – 74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Cruci Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2012). L'estinzione di a paura cume un mudellu per a neuroscienze traslazionale: dieci anni di progressu. Annu. Rev. Psychol. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Cruci Ref]
• Miller EK, Cohen JD (2001). Una teoria integrativa di a funzione di a corteccia prefrontale. Annu. Rev. Neurosci. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Cruci Ref]
• Morgan MA, LeDoux JE (1995). A contribuzione differenziale di a corteccia prefrontale mediale dorsale è ventrali, à l'acquistamentu è à l'estinzione di a paura condizionata in ratti. Behav. Neurosci. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Cruci Ref]
• Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Disfunzione cognitiva in depressione: neurocircuitry è nuove strategie terapeutiche. Neurobiol. Amparate. Mem. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Cruci Ref]
• Narayanan NS, Land BB, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Per a cuntrollu tempurale hè necessaria una segnalazione di DAMNX D1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Nestler EJ, Hyman SE (2010). Modelli animali di disordini neuropsichiatrichi. Nat. Neurosci. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Forme contrastanti di cocoa per quessa. Natura 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cruci Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). L'inversione di a potenzializzazione sinaptica evocata da koka riposa u comportamentu adattabile indotto da farmaci. Natura 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cruci Ref]
• Peled A. (2011). A cuntrollu neuronalizazione optogenetica in schizofrenia. Med. Ipotesi 76, 914 – 921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Cruci Ref]
• Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Circuiti di estinzione per paura è dipendenza sovrapponenu in a corteccia prefrontale. Amparate. Mem. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). A corticale prefrontale infralimbica hè responsabile di l'inibizione di a ricerca di cocaina in ratti spesi. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Targeting cunabori di cocaina versus eroina: i ruoli divergenti in a corticale prefrontale ventromediale. Trends Pharmacol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Cruci Ref]
• Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Mappatura circuitu assistita da Channelrhodopsin-2 di proiezioni di calosu di lunga distanza. Nat. Neurosci. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Cruci Ref]
• Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., et al. . (1999). U D2 dopamina, ma micca D3 o D4, sottotipu di recettore hè essenziale per a interruzione di l'inibizioni di prepulse prodotta da l'amfetamina in i topi. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
• Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Stimolazione di l'adrenoceptrice Alpha2A migliora a regulazione corticale prefrontale di comportamentu per l'inibizione di u segnale di AMPc in animali invecchiati. Amparate. Mem. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Robbins TW, Roberts AC (2007). A regolazione differenziale di a funzione fronto-esecutiva da i monoamini è l'acetilcolina. Cereb. Cortex 17 (Suppl. 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Cruci Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). A basa neurale di a brama di droghe: una teoria di l'incenti-sensibilisazione di a dipendenza. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Cruci Ref]
• Rogers JL, Ghee S., See RE (2008). U circuitu neurale sottu à a reintegrazione di u comportamentu che cerca a prupona di l'eroina in un mudellu animali di ricaduta. Neuroscience 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). I flussi duvi di affirenti auditivi si ponenu à cunnessione più domini in a corteccia prefrontale di primate. Nat. Neurosci. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologia di a schizofrenia. Neuron 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Cruci Ref]
• Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Elevazioni di noradrenalina è dopamina in a corteccia prefrontale di rati in memoria spaziale. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Cruci Ref]
• Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Meccanismi corticali frontali sottu à l'alternanza ritardata in i topi. J. Neurophysiol. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Cruci Ref]
• Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). Remissione di a depressione maghjina sott'à a stimulazione cerebrale profonda di l'habenula laterale in un paziente refrattariu à a terapia. Biol. Psichiatria 67, e9 – e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Cruci Ref]
• Seamans JK, Yang CR (2004). E caratteristiche primarie è meccanismi di a modulazione di dopamina in u corticale prefrontale. Prog. Neurobiol. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Cruci Ref]
• Seeman P., Kapur S. (2000). Schizofrenia: più dopamina, più recettori D2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Seif T., Chang SJ, JA Simms, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013). L'attivazione corticale di accumbens iperpolarizazione-attiva NMDARs media a consumazione di alcool resistente à l'avversione. Nat. Neurosci. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Organizzazione topografica di e proiezioni efferenti di a corticale prefrontale mediale in ratu: un studiu di traccia di i trattamenti anterograti cù Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurol. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Cruci Ref]
• Sheline YI, Price JL, Yan Z., Mintun MA (2010). L'IRM funzionale di ripresentazione in a depressione smascherà a connettività maghjina tra reti via u nexu dorsale. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Shenhav A., Botvinick MM (2013). Azione motivata: nova luce nantu à i circuiti prefrontali-neuromodulatori. Curr. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Cruci Ref]
• Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Roli disociabili di cortichi prelimbici è infralimbici, ippocampus ventral è amigdala basolaterale in l'espressione è l'extinctione di a paura condizionata. Neuropsychopharmacology 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). L'attivazione transitoria di a corteccia infralimbica induce effetti antidepressivi nant'à u ratu. J. Psychopharmacol. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Cruci Ref]
• Smith KS, Graybiel AM (2013). A veduta duvellente operatore di un comportamentu abituu chì rifletta una dinamica corticale è striatale. Neuron 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Cuntrollu in linea reversibile di cumpurtamentu abituale da perturbazione optogenetica di corteccia prefrontale mediale. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Sohal VS (2012). Intu sacconti in l'oscillazioni corticali chì nascenu da studii optogenetichi. Biol. Psichiatria 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). I neuroni di Parvalbumin è i ritmi gamma aumentanu e prestazioni di i circuiti corticali. Natura 459, 698 – 702. 10.1038 / nature07991 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). A psicobiologia di a depressione è a resistenza à u stress: implicazioni per a prevenzione è u trattamentu. Annu. Rev. Clin. Psychol. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Cruci Ref]
• Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). L'attivazione di i interneuroni di parvalbumina corticale prefrontale facilità l'estinzione di u comportamentu per ricumpensà. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Custruzione di fibre ottiche impiantabili per a manipolazione optogenetica a longu andà di i circuiti neurali. Nat. Protoc. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Cruci Ref]
• Stefanik MT, Kalivas PW (2013). A dissezione ottogenetica di e proiezioni di l'amigdala basolaterale durante u restitueru indebulente di u cocaine. Fronte. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Inibizione optogenetica di a cocaina in cerca di ratti. Addict. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Steinberg EE, DJ Christoffel, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Circuits illuminanti chì sò pertinenti à i disordini psichiatrichi cun optogenetica. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Sternson SM, Roth BL (2014). Strumenti chemogenetici per interrogà e funzioni cerebrali. Annu. Rev. Neurosci. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Cruci Ref]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). A trasmissione eccitariu da l'amigdala à u nucleo accumbens facilita a ricerca di ricompense. Natura 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). L'augmentazione presinapticu selettivu di a corteccia prefrontale à u nucleo accumbens è a via per a cocaina. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Tiffany ST, Conklin CA (2000). Un mudellu cognitivo di prucessione di a brama di l'alcolu è l'usu compulsivu di l'alcol. Addiction 95 (Suppl. 2), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Cruci Ref]
• Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetica in malattie psichiatriche. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). U stress percepitu prevede l'altramentu di u prucedimentu di ricompense è perdite in a corticala prefrontale mediale. Fronte. Hum. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Treadway MT, Zald DH (2011). Ricuniscendu l'anhedonia in depressione: lezioni da a neuroscenze di traduzzione. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Tye KM, Deisseroth K. (2012). Investigazione optogenetica di i circuiti neurali sottu à a malattia cerebrale in i mudelli animali. Nat. Rev. Neurosci. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Cruci Ref]
• Tzschentke TM (2001). Farmacologia è farmaculugia di comportamentu di u sistema di dopamina mesocortical. Prog. Neurobiol. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Cruci Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Sincronia neurale in patologie di u cervellu: rilevanza per disfunzioni cognitive è patofisiologia. Neuron 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Cruci Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Oscilazioni neuronali anomali è sincronia in schizofrenia. Nat. Rev. Neurosci. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Cruci Ref]
• Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). U rolu di l'oscillazioni è di a sincrona in e reti corticali è a so pertinenza putativa per a fisiopatologia di a schizofrenia. Schizophr. Bull. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Avè i ratti avendu una corteccia prefrontale? Behav. Brain Res. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Cruci Ref]
• Van den Oever MC, Rotaru DC, JA Heinsbroek, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013). Le cellule piramidali prefrontali ventromediali di a cortex piramidali anu un rolu dinamicu temporale in ricordu è in sparizione di a memoria associata à a cocaina. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Meccanismi pre-frontalmente di plastiche di corticale in a ricerca di droghe è in reciduta. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Cruci Ref]
• Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Effetti antidepressivi di stimolazione cerebrale profonda corticale coincidenu cun adattamenti pro-neuroplastici di sistemi di serotonina. Biol. Psichiatria 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Verti RP (2004). Prudizioni differenziali di a corticale infralimbica è prelimbica in ratu. Synapse 51, 32 – 58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Cruci Ref]
• Verti RP (2006). L'interazione tra a corticale prefrontale mediale, l'hippampampu è u tallamu midline in a trasfurmazioni emotiva è cognitiva in u ratu. Neuroscience 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Cruci Ref]
• Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Circuito corticale prefrontale per i comportamenti anziunitarii di depressione è ansia mediati da cholecystokinin: u rolu di BFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). L'inibizione di corticale prefrontale anteriore empassa u cuntrollu sulle azioni emozionali sociali. Curr. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Cruci Ref]
• Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Mette un spin nant'à u spartu dorsale-ventrali di u striatum. Trends Neurosci. 27, 468 – 474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Cruci Ref]
• Wang X., Carlén M. (2012). A dissezione optogenetica di l'infurmazione corticale-splendeva luce nantu à schizofrenia. Brain Res. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Cruci Ref]
• Warden MR, Selimbeyoglu A., JJ Mirzabekov, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). A prughjettu neuronalizatu di u cortea prefrontale è di u tretu cerebrale chì controlla a risposta à a sfida comportamentale. Natura 492, 428 – 432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Cruci Ref]
• Willcocks AL, McNally GP (2013). U rolu di a corticale prefrontale mediale in estinzione è u restituzione di a ricerca di l'alcolu in ratti. Eur. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Cruci Ref]
• Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). A neurobiologia di a depressione è l'azione antidepressiva. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Cruci Ref]
• Organizazione Mondiale di a Salute (2012). Scheda Depressione No. 290. Disponibile online à: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Accessu in Augula 21, 2014.
• Yizhar O. (2012). Intuzia optogenetica in funziunamentu sociale. Biol. Psichiatria 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Cruci Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetica in sistemi neurali. Neuron 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Cruci Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Equilibrio neocortical / inibizione in u serviziu di l'infurmazione è a disfunzione sociale. Natura 477, 171 – 178. 10.1038 / nature10360 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). A norepinefrina hà l'incunimentu à l'attività persistenti in a corteccia prefrontale per mezu di sinreni alfa1 è adrenergente alfa2. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]
• Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010) Interrogazione optogenetica di i circuiti neurali: tecnulugia per a sperimentazione di strutture cerebrale di mammiferi. Nat. Protocolu. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [Articulu di u PMC] [PubMed] [Cruci Ref]