Biol Psiquiatria. 2008 Februaru 1; 63(3): 256-262. Pubblicatu in linea 2007 Agosto 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
astrattu
Studi chì utilizanu metudi di imaging di u cervellu anu dimustratu chì l'attività neuronale in a corteccia orbitofrontale, una zona di u cervellu pensata per prumove a capacità di cuntrullà u cumpurtamentu secondu probabili risultati o cunsequenze, hè alterata in i drogati. Questi risultati di l'imaghjini umani anu purtatu à l'ipotesi chì e caratteristiche core di a dipendenza cum'è l'usu compulsivo di droghe è a ricaduta di droghe sò mediate in parte da cambiamenti indotti da droghe in a funzione orbitofrontale. Quì, discutemu i risultati di studii di laboratoriu chì utilizanu rati è scimmie nantu à l'effettu di l'esposizione à a droga nantu à i travaglii di apprendimentu mediati da orbitofrontali è nantu à a struttura è l'attività neuronale in a corteccia orbitofrontale. Discutemu ancu i risultati di studii nantu à u rolu di a corteccia orbitofrontale in l'auto-amministrazione di droghe è a ricaduta. A nostra cunclusione principale hè chì mentre ci hè una evidenza chjara chì l'esposizione à a droga impedisce l'attività di apprendimentu dipendente da l'orbitofrontale è altera l'attività neuronale in a corteccia orbitofrontale, u rolu precisu chì questi cambiamenti ghjucanu in l'usu compulsivo di droghe è a recidiva ùn hè ancu statu stabilitu.
I MUVRINI
L'addiction à a droga hè carattarizata da a ricerca compulsiva di droghe è una freccia alta di ricaduta à l'usu di droghe 1-3. Per decennii, a ricerca basica nantu à a dipendenza da droghe hè stata largamente dedicata à capiscenu i miccanismi sottumessi à l'effetti gratificante di a droga 4. Questa ricerca indica chì u sistema di dopamine mesolimbic è e so cunnessione efferenti è afferenti hè u sustrato neurale per l'effetti gratificante di e droghe. abusu 4-7. In l'ultimi anni, però, hè diventatu chjaru chì l'effetti gratificanti aguti di e droghe ùn ponu micca cuntà parechje caratteristiche maiò di l'addiction, cumprese a ricaduta à l'usu di droghe dopu l'astinenza prolongata 8-10 è a transizione da l'ingesta cuntrullata di droghe à l'usu eccessivu è compulsivo di droghe. 11-14.
Basatu nantu à parechje linee di evidenza, hè statu ipotizatu chì a ricerca compulsiva di droghe è a ricaduta di droghe hè mediata in parte da cambiamenti indotti da droghe in a corteccia orbitofrontale (OFC) 14-18. L'attività ipermetabolica in l'OFC hè stata implicata in l'etiologia di i disordini obsessivi compulsivi (OCD) 19-22, è ci hè evidenza chì l'incidenza di OCD in abusers di droghe hè più altu ch'è a tarifa in a populazione generale 23-25. Studi di imaging in cocaine 26; 27, metamfetamina 28; L'utilizatori di 29 è l'eroina 15 revelanu un metabolismu alteratu in l'OFC è l'attivazione neuronale aumentata in risposta à i segnali assuciati à a droga 15; 30. Ancu s'ellu hè difficiule di sapè se i cambiamenti metabolichi riflettenu a funzione neurale rinfurzata o disrupted, a signalazione neuronale alterata in i pazienti OCD è in i drogati prubabilmente riflette l'integrazione anormale di l'input da i zoni afferenti. In cunfurmità cù questa speculazione, i tossicodipendenti, cum'è i pazienti cù danni OFC 31, ùn rispundenu in modu adattatu in parechje varianti di u compitu di "gambling" 32-34. Stu poviru rendimentu hè accumpagnatu da l'attivazione anormali di l'OFC 35. I risultati di sti studii clinichi indicanu chì a funzione di l'OFC hè indebolita in l'addictu à a droga, ma hè impurtante chì sti dati ùn ponu micca distingue se i cambiamenti in a funzione OFC sò indotti da l'esposizione di droghe o rapprisentanu un preesistente. cundizione chì predispone l'individui à a dipendenza da droghe. Stu prublema pò esse trattatu in studii cù mudelli animali.
In questa rivista, prima discutemu a funzione putativa di l'OFC in u cumpurtamentu di guida. Dopu discutemu l'evidenza di studii di laboratoriu nantu à l'effettu di l'esposizione di droghe nantu à i cumpurtamenti mediati da OFC è nantu à a struttura neuronale è l'attività in OFC. Dopu discutemu a literatura limitata nantu à u rolu di l'OFC in l'auto-amministrazione di droghe è a ricaduta di droghe in mudelli animali. Cuncludemu chì, mentri ci hè una evidenza chjara chì l'esposizione à a droga provoca cambiamenti à longu andà in a struttura neuronale è l'attività in l'OFC è impairs cumportamenti OFC-dipendenti, u rolu precisu chì questi cambiamenti ghjucanu in l'usu compulsivo di droghe è a recidiva ùn hè ancu statu stabilitu. A Tabella 1 furnisce un glossariu di i termini utilizati in a nostra rivista (lettere italiche in u testu).
U rolu di l'OFC in u cumpurtamentu di guida
In generale, u cumpurtamentu pò esse mediatu da u desideriu di ottene un risultatu particulari, chì implica a rapprisintazioni attiva di u valore di quellu risultatu, o da l'abitudini, chì dettanu una risposta particulari in una circustanza particulare, indipendentemente da u valore o desiderabilità (o indesiderabilità) di u risultatu. Ample evidenza avà dimostra chì un circuitu chì include l'OFC hè particularmente criticu per prumove un cumpurtamentu basatu nantu à a rapprisintazioni attiva di u valore di u risultatu previstu 36. Questa funzione hè evidenti in a capacità di l'animali per aghjustà rapidamente risposti quandu i risultati previsti cambianu 37-39. In i rati è e scimmie, sta capacità hè spessu valutata in i travaglii di apprendimentu di inversione in quale un cue predictive di ricumpensa diventa predittivu di non-recompensa (o punizione) è un cue predictive di non-recompensa (o punizione) diventa predittivu di ricumpensa. I studii d'imaghjini implicanu l'OFC in l'apprendimentu d'inversione in l'omu 40-42, è i rati è i primati cù danni à l'OFC sò indeboliti à l'inversione di l'apprendimentu ancu quandu l'apprendimentu per i materiali originali hè intactu 38; 43-51. Stu deficit hè illustratu in i rati in a Figura 1A. E lesioni OFC ponu disturbà una funzione simili in i travaglii di "gambling" in quale i sughjetti intactu imparanu à cambià a so risposta per un cue chì inizialmente predice un altu valore, ma più tardi vene à predichendu un altu risicu di perdite 31. Ancu s'ellu hè attualmente un tema cuntruversu. in a neuroscienza cognitiva, ci hè evidenza chì u rolu di l'OFC in u travagliu di ghjocu hè largamente spiegatu da u requisitu per l'apprendimentu di inversione chì hè inerente à u disignu di a maiò parte di i travaglii di ghjocu 51.
figura 1
figura 1
L'esposizione à a cocaina induce deficit di apprendimentu di inversione dipendente da l'OFC chì sò di magnitudine simile à i deficit di apprendimentu indotti da e lesioni OFC.
L'implicazione di l'OFC in a rapprisintazioni di u valore di i risultati previsti pò esse isolatu in i travaglii di devaluazione di rinforzu, in quale u valore di u risultatu hè direttamente manipulatu via l'accoppiamentu cù a malatia o satiation selectiva 52. In questi paràmetri, l'animali normali rispundenu menu per cues predictive. dopu a svalutazione di u risultatu previstu. Ratti è primati non umani cù danni à l'OFC ùn ponu micca dimustrà stu effettu di a devaluazione di u risultatu 37; 38; 53. Questi studii palesanu un deficit specificu in l'abilità di l'animali lesionati da OFC per utilizà una rapprisintazioni di u valore attuale di u risultatu per guidà u so cumpurtamentu, particularmente in risposta à i cundizzioni cundizionati. In u risultatu, u cumpurtamentu evucatu da i cues diventa menu basatu annantu à u valore di u risultatu previstu è, per difettu, più abitudine. Ancu se sti studii sò stati fatti in animali di laboratoriu, studii di imaging anu dimustratu chì e risposti BOLD evocati da cue in OFC sò assai sensibili à a svalutazione di l'alimenti chì predicanu.t 54. Quì sottu, discutemu evidenza chì l'esposizione ripetuta di droghe induce alterazioni in i marcatori neuronali è moleculari di a funzione in OFC; questi cambiamenti prubabilmente medianu i difetti osservati in i cumpurtamenti mediati da OFC in animali di laboratori sperimentati cù droghe.. Tali cambiamenti puderanu ancu guidà, in parte, à i mudelli di risposta cum'è l'abitudine evidenti in u cumpurtamentu di l'addicti è l'animali sperimentati di droghe.
Effettu di l'esposizione à a droga nantu à l'OFC
Resta una quistione aperta chì spazii cerebrali è cambiamenti mediate l'incapacità di l'addicti di cuntrullà u so cumpurtamentu. Una manera di affruntà sta quistione hè di esaminà se i cumpurtamenti nurmali, chì dipendenu da e regioni o circuiti cerebrali particulari, sò affettati da l'esposizione à a droga, è di mette in relazione i cambiamenti in l'apprendimentu normale cù u cumpurtamentu di ricerca di droghe in un mudellu animale pertinente. Se a perdita di cuntrollu nantu à a ricerca di droghe riflette i cambiamenti indotti da a droga in i circuiti cerebrali particulari, allora l'impattu di sti cambiamenti deve esse evidenti in i cumpurtamenti chì dependenu di quelli circuiti. In questu sensu, l'esposizione à a droga hè stata dimustrata per affettà parechji cumpurtamenti amparati mediati da regioni prefrontali, amigdala è striatum in i rati 55-58. L'esposizione à a droga altera ancu cumu i neuroni prucessanu l'infurmazioni apprese in questi spazii di u cervellu 59; 60. Frà questi studii, ci hè avà evidenza chì l'esposizione à a cocaina disturba u cumpurtamentu guidatu da u risultatu chì dipende di l'OFC. Per esempiu, i rati precedentemente esposti à a cocaina per 14 ghjorni (30 mg / kg / day, ip) ùn anu micca pussutu mudificà a risposta condizionata dopu a svalutazione di rinforzu à circa 1 mese dopu a retirazzione 57. I ratti sperimentati in cocaina rispundenu ancu in modu impulsivu quandu a dimensione di ricumpensa è u tempu di ricumpensa. hè manipulatu in i travaglii di scelta parechji mesi dopu a retirazzione 61; 62. Questi deficits sò simili à quelli causati da e lesioni OFC 37; 63.
L'apprendimentu di inversione hè ancu deterioratu dopu l'esposizione à a cocaina. Questu hè statu prima dimustratu da Jentsch è Taylor 64 in scimmie chì anu una esposizione intermittente cronica à a cocaina per 14 ghjorni (2 o 4 mg / kg / ghjornu, ip). Queste scimmie eranu più lenti per acquistà inversioni di discriminazioni d'ughjettu quandu anu pruvatu 9 è 30 ghjorni dopu a retirazzione da a cocaina. In listessu modu, avemu trovu chì i rati precedentemente esposti à a cocaina (30 mg / kg / ghjornu ip per 14 ghjorni) mostranu un rendimentu di inversione indebolitu à circa 1 mese dopu a retirazzione da a droga 65. Comu illustratu in a Figura 1B, stu deficit in l'apprendimentu di inversione hè di magnitudine simili à quella di i ratti cù lesioni OFC 50; 65; 66.
Stu deficit d'apprendimentu d'inversione hè assuciatu cù un fallimentu di i neuroni OFC per signalà i risultati previsti in modu adattatu 59. I neuroni sò stati arregistrati da l'OFC in un compitu simili à quellu utilizatu sopra per dimustrà l'impurtanza di l'apprendimentu inversu; Ogni ghjornu, i rati anu amparatu una nova discriminazione di l'odore, in u quale rispondenu à l'odori per ottene saccarosi è per evità a quinina. I neuroni OFC, registrati in ratti esposti à a cocaina più di un mese prima, sparanu nurmale à i risultati di saccarosi è chinina, ma ùn anu micca riesciutu à sviluppà risposti cue-selettive dopu avè amparatu. In altre parolle, i neuroni in i rati trattati cù cocaina ùn anu micca signalatu i risultati durante u campionamentu di l'odore, quandu sta informazione puderia esse aduprata per guidà a risposta. A perdita di stu signale era particularmente apparente durante u campionamentu di u cue chì predicheghja u risultatu di quinina aversivu è era assuciatu cù cambiamenti anormali in latenzi di risposta in questi prucessi avversi. Inoltre, dopu à l'inversione di l'associazioni cue-risultati, i neuroni OFC in ratti trattati cù cocaina cù disfunzioni di inversione perduranti ùn anu micca riesciutu à invertisce a so selettività cue. Questi risultati sò coerenti cù l'ipotesi chì i neuroadattamenti indotti da a cocaina disturbanu a funzione normale di signalazione di u risultatu di l'OFC, alterendu cusì a capacità di l'animali di impegnà prucessi di decisione adattativa chì dipendenu di sta funzione 14; 67. Questi risultati suggerenu ancu chì a funzione anormale di l'OFC osservata in l'addicti prubabilmente riflette i cambiamenti indotti da a droga invece di o in più di a disfunzione OFC preesistente.
Di sicuru, ci sò periculi sustanziali in l'usu di i risultati di i studii di lesioni per inferisce chì e zone sò affettate da l'esposizione à a droga. L'effetti di l'esposizione à a droga ùn sò chjaramente micca equivalenti à una lesione, è l'effetti distali in altre strutture puderanu imite l'effetti di e lesioni. Eppuru u travagliu in l'animali di laboratoriu dimustra chì l'esposizione psicostimulante provoca cambiamenti in i marcatori di funzione in l'OFC. Per esempiu, i rati addestrati per l'auto-amministrazzioni di l'anfetamina mostranu diminuzioni longu in a densità dendritica OFC 68. Inoltre, i rati di l'anfetamina-experimentati mostranu menu plasticità in i so campi dendritici in l'OFC dopu a furmazione strumentale in paragunà cù i cuntrolli 68. In particulare, questi I risultati sò in cuntrastu cù e scuperte in a maiò parte di l'altri spazii di u cervellu chì sò stati studiati, cumprese altre parti di a corteccia prefrontale, induve l'esposizione psicostimulante tipicamente aumenta a densità di a spina dendritica, probabilmente riflettendu una plasticità neuronale aumentata 69-71. Questi risultati specificanu l'OFC cum'è una zona chì mostra una diminuzione durabile di a plasticità - o a capacità di codificà nova infurmazione - per via di l'esposizione à psicostimulanti. In cunfurmità cù questu, i tossicodipendenti di cocaina mostranu una diminuzione di a concentrazione di materia grisa in l'OFC 72.
Ci hè parechje prublemi à cunsiderà in quantu à a rilevanza di i risultati di i studii di cumportamentu rivista sopra à a cundizione umana. Una questione hè chì in tutti l'studii rivisitati sopra, i droghe sò stati dati non-contingently, usendu regimi di esposizione chì portanu à una sensibilizazione psicomotoria durabile 73; 74. Diversi studii anu dimustratu differenzi impurtanti in l'effetti di l'esposizione di droghe contingenti è micca cuntingenti nantu à a funzione cerebrale è u cumpurtamentu 75-78. Inoltre, ci hè pocu evidenza chì a sensibilizazione psicomotrice hè manifestata sia in l'addicti di cocaina cronica sia in i scimmie cù una larga storia di l'autogestione di cocaina 79. Cusì, hè impurtante stabilisce chì i deficits in e funzioni dipendente di l'OFC osservati dopu a cocaina non contingente. I regimi di esposizione sò ancu osservati in mudelli di dipendenza da droghe chì incorporanu l'usu contingente di droghe (vale à dì, l'auto-amministrazione di droghe). In cunsiquenza, avemu recentemente infurmatu chì i rati furmati à l'auto-amministrazzioni di cocaina per 14 d per 3 h / d (0.75 mg / kg / infusion) dimustratu un profondu deficit d'apprendimentu d'inversione finu à trè mesi dopu a retirazzione da a droga 80. Cumu illustratu in Figura 1C, stu deficit d'inversione era simile in magnitude à quellu osservatu dopu l'esposizione à cocaina non contingente 65 o dopu à e lesioni OFC 50.
Un altru prublema per cunsiderà hè chì in tutti questi studii, i deficit OFC sò stati dimustrati in animali di laboratori chì eranu astinenti per un certu periodu di tempu. In u risultatu, u cursu di u tempu è a durata di l'effettu di l'esposizione à a droga nantu à a funzione OFC hè largamente scunnisciutu. Una eccezzioni hè un studiu di Kantak è i culleghi 81 in u quali anu pruvatu l'effettu di l'esposizione di cocaina in corso nantu à un compitu win-shift guidatu da l'odore dipendente di l'OFC 82. Questi autori anu infurmatu chì u cumpurtamentu in questu compitu hè stata alterata da u contingente ma micca micca. contingente di cocaina in ratti chì sò stati pruvati immediatamente dopu a sessione di autoamministrazione di cocaina in corso. Stu risultatu mostra chì l'esposizione à a cocaina pò avè un effettu immediatu nantu à e funzioni dipendenti di l'OFC. Curiosamente, u fallimentu di l'esposizione di cocaina non contingente nantu à i cumpurtamenti mediati da l'OFC in questu studiu paragunatu à i rapporti esaminati sopra suggerisce chì l'impattu di l'esposizione à a droga nantu à a funzione OFC pò aumentà dopu a ritirata da a droga.
In cunclusione, l'esposizione à a cocaina (sia contingente o micca contingente) porta à deficits di longa durata in cumpurtamenti dipendenti da OFC chì sò simili in magnitude à quelli osservati dopu à e lesioni OFC. L'esposizione a cocaina non contingente porta ancu à cambiamenti strutturali in i neuroni OFC, probabilmente riflettendu a plasticità diminuita in questi neuroni, è ancu una codificazione neuronale anormale in l'OFC. In seguitu, descrivimu i risultati di studii chì anu esaminatu u rolu di l'OFC in a ricumpensa di a droga è a ricaduta, cum'è misurata in i mudelli d'auto-amministrazione di droghe 83 è reintegrazione 84.
Role di l'OFC in l'auto-amministrazione di droghe è ricaduta
I dati rivista sopra indicanu chì a funzione OFC hè alterata da l'esposizione ripetuta di droga. Una quistione derivata da queste dati hè quale rolu l'OFC ghjucanu in mediazione di u cumpurtamentu di a droga in mudelli animali. Sorprendentemente, pochi documenti anu valutatu sta quistione direttamente. In un studiu iniziale, Phillips et al. 85 hà dettu chì quattru scimmie rhesus si amfetamine in modu affidabile (10-6 M) in l'OFC. Sorprendentemente, i stessi scimmi ùn anu micca auto-amministratu l'anfetamina in u nucleus accumbens, una zona cunnisciuta per esse implicata in l'effetti gratificanti di l'anfetamina in i rati 86. Hutcheson è Everitt 87 è Fuchs et al. 88 hà dettu chì e lesioni neurotossiche di l'OFC ùn anu micca impeditu l'acquistu di l'auto-amministrazione di cocaina in un schema di rinfurzamentu di ratio fissu-1 in i rati. Hutcheson è Everitt 87 anu ancu infurmatu chì e lesioni OFC ùn anu micca effettu nantu à a curva di dosa-risposta per a cocaina auto-amministrata (0.01 à 1.5 mg / kg). Ancu s'ellu hè difficiule di paragunà i studii di u ratu è a scimmia per via di e differenze in a droga utilizata è di i percorsi di amministrazione, è di e spezie potenziali di l'anatomia di l'OFC 89, i risultati di l'studii di u ratu suggerenu chì l'OFC ùn hè micca criticu per l'effetti gratificante di sè stessu. - somministrata cocaina intravenosa. Questa osservazione hè simile à i risultati in studii d'apprendimentu normale, chì mostranu chì e lesioni di l'OFC ùn anu micca effettu in l'apprendimentu per risponde à ricumpensa non-droga in una varietà di paràmetri 37; 50; 90.
Per cuntrastu, Hutcheson è Everitt 87 anu truvatu chì l'OFC era necessariu per l'effetti di rinfurzà cundizionati di cues associati à a cocaina, cum'è misurata in un calendariu di secondu ordine di u prucedimentu di rinforzu 91; 92. Anu infurmatu chì e lesioni neurotossiche di l'OFC anu impeditu l'abilità di i cues Pavlovian di cocaine per mantene a risposta strumentale. In listessu modu, Fuchs et al. 88 hà riportatu chì l'inattivazione reversibile di l'OFC laterale (ma micca mediale) cù una mistura di agonisti GABAa + GABAb (muscimol + baclofen) hà diminuitu l'effetti di rinforzu cundizionati di i cues di cocaina, misurati in una prucedura di reintegrazione indotta da cue discreta. Evidenza potenziale supplementaria per u rolu di l'OFC in a ricerca di cocaina indotta da cue hè chì l'esposizione à i cues precedentemente assuciati cù l'auto-amministrazione di cocaina aumenta l'espressione di u gene immediatamente precoce Zif268 (un marcatore di attivazione neuronale) in questa regione 93. Inseme, sti dati indicanu chì l'OFC ghjoca un rolu impurtante in a mediazione di l'abilità specifica di i segnali assuciati à a droga per motivà u cumpurtamentu di ricerca di droga. Un tali rolu pò riflette u rolu di l'OFC descritti prima in l'acquistu è l'usu di l'associazioni cue-outcome 37; 38; 53. Infatti, e lesioni di l'OFC impidennu a risposta per u rinfurzamentu cundiziunatu in i paràmetri non-droga 94-96 è sò stati recentemente infurmati per affettà u trasferimentu di Pavlovian-to-instrumental 90, chì indica chì l'OFC sustene l'abilità di i cues Pavlovian per guidà a risposta strumentale.
Curiosamente, Fuchs et al. 88 anu riportatu un mudellu sfarente di risultati quandu anu fattu lesioni di l'OFC laterale o mediale prima di furmazione. Anu trovu chì queste lesioni pre-furmazioni ùn anu micca effettu nantu à a reintegrazione indotta da cue di a ricerca di cocaina. Perchè queste lesioni sò state fatte prima di a furmazione di l'auto-amministrazione, l'OFC ùn era micca dispunibule per participà à l'acquistu di l'associazioni cue-cocaine. In u risultatu, i ratti lesionati puderanu avè amparatu à s'appoghjanu di più in altre zone di u cervellu chì sò implicati in a ricerca di cocaina indotta da cue 97.
Infine, l'OFC pare ancu esse impurtante per a reintegrazione indotta da u stress di a ricerca di droga. Studi precedenti utilizendu una prucedura di reintegrazione 10; 98 anu dimustratu chì l'esposizione à u stress intermittent footshock reinstates drug searching after training for drug self-administration and successive extinction of the drug-reinforced response 99; 100. Ricertamenti, Capriles et al. 101 hà paragunatu u rolu di l'OFC in a reintegrazione indotta da u stress è a reintegrazione indotta da iniezioni di prima di cocaina. Anu scupertu chì l'inattivazione reversibile di l'OFC cù a tetrodotoxina diminuì u stress da u pede, ma micca a reintegrazione indotta da a cocaina di a ricerca di cocaina. Anu ancu infurmatu chì l'injections di l'antagonista di u receptore D1-like SCH 23390 ma micca u raclopride di l'antagonista di u receptore D2-like in l'OFC bluccatu a reintegrazione indotta da u stress.
In cunclusione, a letteratura limitata rivista sopra suggerisce chì l'OFC probabilmente ùn media micca l'effetti gratificanti aguti di a cocaina autoamministrata, ma hè implicatu in a capacità di i segnali di cocaina è i stressors per prumove a ricerca di droga. Inoltre, i receptori di dopamina D1-like in l'OFC sò implicati in a ricaduta indutta da u stress à a ricerca di cocaina.
Conclusioni è direzzione futura
I risultati di studii chì utilizanu prucedure d'auto-amministrazione è di reintegrazione suggerenu un rolu cumplessu di l'OFC in a ricumpensa di a droga è a ricaduta. Puderemu piglià parechje cunclusioni tentative da questi studii preclinici. Prima, l'OFC ùn pare micca ghjucà un rolu impurtante in l'effettu gratificante agutu di a cocaina o in ricaduta indotta da l'esposizione aguda à a droga. Stu risultatu hè coherente cù e dati chì mostranu chì l'OFC hè raramente necessariu per l'animali per amparà à risponde per ricumpensa, presumibbilmente per via di l'operazione di sistemi di apprendimentu multiplici, paralleli 37; 50; 90.
Siconda, l'OFC pare avè un rolu impurtante in a capacità di i segnali assuciati à a droga per pruvucà a ricerca di cocaina. Queste scuperte sò in accordu cù i risultati di studii d'imaghjini chì dimustranu una forte attivazione di l'OFC da cuess associati à a droga 15. Lesioni o inattivazione reversibile di l'OFC pò diminuite a ricerca di droga inducida da cue, per via di un fallimentu di nurmalmente attivà l'infurmazioni in quantu à u valore previstu. di a droga 36. Una quistione per a ricerca futura hè u corsu di u tempu di i cambiamenti indotti da a droga in l'OFC è se l'OFC hè implicatu in l'aumentu dipendente di u tempu in a cocaina indotta da cue chì cercanu dopu a retirazzione 102-104, un fenomenu chjamatu incubazione. di brama.
Terzu, l'OFC pare ancu esse impurtante per a reintegrazione indotta da u stress di a ricerca di cocaina. Hè statu infurmatu chì l'effettu di l'estressi di u pede in u reinserimentu di a ricerca di cocaine hè dipendente da a presenza di un discretu tone-light cue 105. Cusì, u rolu di l'OFC in a mediazione di a reintegrazione indotta da u stress pò esse secundariu à l'effettu di u manipulazioni di stress nantu à a risposta cuntrullata da cue.
Hè impurtante di enfatizà chì e nostre cunclusioni in quantu à u rolu di l'OFC in l'autoamministrazione di a droga è a ricaduta sò un pocu speculative datu i dati assai limitati. Una questione da cunsiderà hè chì a cuntribuzione di l'OFC à i cumpurtamenti di ricerca di droga pò riflette cambiamenti in l'OFC causati da l'esposizione precedente à a droga. Per via di questa considerazione, l'interpretazione di l'effetti di e lesioni o altre manipulazioni farmacologiche di l'OFC nantu à a ricerca di droghe indotta da cues o stress in rati cù una storia di auto-amministrazione di droga deve esse fatta cun prudenza.
Una seconda questione, è forse più fundamentale da cunsiderà, hè chì l'attuale mudelli animali di l'autoamministrazione di a droga è a ricaduta pò esse micca adattati per valutà u rolu di l'OFC in a dipendenza da droghe umane. In più di u so rolu generale in a mediazione di cumpurtamenti guidati da u risultatu, l'OFC pare esse particularmente impurtante per ricunnosce è risponde à i cambiamenti in i risultati previsti 38; 43; 50. Questu hè particularmente evidenti quandu i risultati cambianu da u bonu à u male o quandu diventanu ritardati o probabilistici 37; 50; 63; 106-108. Quì avemu rivisu l'evidenza chì sta funzione particulare di l'OFC hè disturbata da l'esposizione à droghe addictive, chì portanu à a decisione maladattiva è impulsiva 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Data chì u cumpurtamentu di ricerca di droga in l'omu hè prubabilmente a cunsiguenza di u equilibriu trà u desideriu momentaneo per a droga è a valutazione di e cunsequenze tipicamente probabilistiche è spessu ritardate di a ricerca di droga 109-111, effetti di droghe nantu à a capacità di l'. L'OFC per signalà currettamente i risultati ritardati o probabilistici pò esse sottumessi à l'incapacità di i tossicodipendenti di rinunzià à a gratificazione à cortu termine è immediata di l'usu di droghe. Eppuru tali effetti ùn saranu micca evidenti in a maiò parte di i mudelli attuali di usu di droghe è ricaduta, chì tipicamente ùn modellanu micca u cunflittu di l'addictu trà i risultati immediati è ritardati.
Ancu s'è studii precedenti anu incorporatu prucedure di punizioni per a valutazione di u rinfurzamentu di droga 112; 113, solu pocu tempu parechji circadori di l'addiction sò tornati à questi mudelli. Questi circadori anu infurmatu chì certi rati cù una larga storia di esposizione à e droghe cuntinueghjanu à impegnà in un cumpurtamentu di droga quandu sò cunfruntati cù punizioni o cunsequenze avverse chì normalmente supprimenu l'assunzione di droghe o alimentariu chì rispondenu 114-116. Prucedure basate in punizioni o cunflitti sò state ancu introdutte di pocu tempu per valutà a ricaduta indotta da a droga-priming è cue-induced à a ricerca di droga 117. Queste prucedure ponu esse più adattate per isolà u rolu di l'OFC in a toxicomanie, perchè modellanu più strettamente u roli cunnisciuti di l'OFC in u cumpurtamentu è ancu in u cumpurtamentu di l'addictu umanu di droga. Cusì, a valutazione di u rolu di l'OFC in mudelli di punizioni o cunflitti hè un spaziu impurtante di ricerca futura. In questu sensu, basatu annantu à i risultati nantu à i deficit di apprendimentu di inversione dopu l'esposizione à a cocaina, predichemu chì l'alterazioni indotte da a cocaina in u funziunamentu di l'OFC seranu assuciate cù una capacità diminuita di suppressione di risponde in presenza di cunsequenze avverse.
Material Supplementary
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Acknowledgments
A scrittura di sta rivista hè stata sustinuta da R01-DA015718 (GS) è u Programma di Ricerca Intramurale di l'Istitutu Naziunale di Drug Abuse (YS).
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Footnotes
Divulgazioni finanziarii: Dr. Schoenbaum è Shaham ùn anu micca cunflitti finanziarii d'interessu da divulgà.
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