Závislost: nemoci výuky a paměti (2005)

Komentáře: Je to technické, ale lépe napsané než většina článků z výzkumu. Vypráví příběh závislosti jako nadměrné učení, které nahrazuje naše přirozená potěšení a touhy.


MUDr. Steven E. Hyman Am J Psychiatrie 162: 1414-1422, srpen 2005

Abstraktní

Pokud neurobiologie nakonec přispěje k rozvoji úspěšné léčby závislosti na drogách, musí vědci objevit molekulární mechanismy, pomocí kterých se chování pro hledání drog soustřeďuje do kompulzivního užívání, mechanismy, které jsou základem dlouhodobého přetrvávání rizika relapsu, a mechanismy, kterými drogy související podněty přijít ke kontrole chování. Důkazy na molekulární, buněčné, systémové, behaviorální a výpočetní úrovni analýzy se shodují, což naznačuje názor, že závislost představuje patologickou uzurpaci neurálních mechanismů učení a paměti, které za normálních okolností slouží k utváření chování při přežití související s výkonem odměny a podněty, které je předvídají. Autor shrnuje shromážděné důkazy v této oblasti a zdůrazňuje klíčové otázky, které zůstávají

Závislost je definována jako kompulzivní užívání drog i přes negativní důsledky. Cíle závislé osoby se zužují na získávání, užívání a zotavování se z drog, navzdory neúspěchu v životních rolích, lékařských nemocech, riziku věznění a dalších problémů. Důležitou charakteristikou závislosti je její tvrdohlavá vytrvalost (1, 2). Přestože někteří jednotlivci mohou zastavit nutkání tabáku, alkoholu nebo nezákonných drog samy o sobě, pro velké množství jedinců, které jsou zranitelné jak genetickými, tak nongenetickými faktory (3-5), závislost se ukázala jako nepříznivá, chronická a relapsující stav (2). Ústředním problémem při léčbě závislosti je to, že i po prodloužení bezdrogových období, i po uplynutí posledního příznaku odvykání, zůstává riziko relapsu, často vysrážené podněty souvisejícími s drogami, velmi vysoké (6, 7). Pokud by tomu tak nebylo, léčba by mohla spočívat pouze v uzamknutí závislých lidí v ochranném prostředí, dokud se příznaky z abstinence nepohodlně nestaly, vydávalo přísné varování o budoucím chování a učinilo s ním.

Poruchy paměti se často považují za stavy, které zahrnují ztrátu paměti, ale co když si mozku pamatuje příliš mnoho nebo příliš mocně záznamy patologických sdružení? Během posledního desetiletí došlo k pokroku v pochopení role dopaminu v učení o odměňování (8) učinili přesvědčivý případ "modelu závislosti na patologickém učení", který je v souladu s dlouhodobými pozorováními ohledně chování závislých lidí (6). Tato práce spolu s novějšími výpočetními analýzami dopaminového účinku (9, 10), navrhl mechanismy, pomocí kterých mohou drogy a podněty související s drogami dosáhnout motivační síly. Současně celulární a molekulární vyšetření odhalily podobnosti mezi činnostmi návykových látek a normálními formami učení a paměti (11-14), s výhradou, že naše současné znalosti o tom, jak je paměť zakódována (15) a jak to trvá (15, 16) není zdaleka kompletní pro žádný paměťový systém pro savce. Tady argumentuji, že závislost představuje patologickou uzurpaci neurálních mechanismů učení a paměti, která za normálních okolností slouží k utváření chování při přežití související s výkonem odměn a podněty, které je předvídají (11, 17-20).

Přežití jedinců a druhů vyžaduje, aby organismy nalezly a získaly potřebné zdroje (např. Potravu a přístřeší) a příležitosti ke spojení i přes náklady a rizika. Takové přirozené cíle související s přežitím fungují jako „odměny“, tj. Sledují se s očekáváním, že jejich konzumace (nebo konzumace) přinese požadované výsledky (tj. „Zlepší věci“). Chování s cíli odměňování mají tendenci silně přetrvávat do konce a časem se zvyšovat (tj. Pozitivně posilují) (21). Interní motivační stavy, jako je hlad, žízeň a sexuální vzrušení, zvyšují stimulační hodnotu cílů souvisejících s cíli a cílů samotných a také zvyšují potěšení ze spotřeby (např. Chuť k jídlu lépe, když je člověk hladový) (22). Externí podněty týkající se odměn (stimulační podněty), jako je zrak nebo vůně jídla nebo vůně estrousky, mohou iniciovat nebo posílit motivační stavy, což zvyšuje pravděpodobnost, že složité a často obtížné sekvence chování, jako je hledání ptactva nebo lov potraviny, budou úspěšně dokončeny, a to i tváří v tvář překážkám. Sekvence chování, které se podílejí na získání požadovaných odměn (např. Sekvence zapojené do lovu nebo krmení), se stávají přehnanými. Výsledkem je, že složité akční sekvence mohou být prováděny hladce a efektivně, stejně jako sportovec se učí rutiny do té míry, že jsou automatické, ale stále dostatečně flexibilní, aby reagovali na mnoho nepředvídaných událostí. Takové předpotentní, automatizované behaviorální repertoáry mohou být aktivovány také pomocí nástrah, které předvídají odměnu (19, 23).

Návykové drogy vyvolávají vzorce chování, které připomínají ty, které vyvolávají přirozené odměny, ačkoli vzorce chování spojené s drogami se vyznačují svou schopností nahradit téměř všechny ostatní cíle. Stejně jako přirozené odměny jsou léky hledány v očekávání pozitivních výsledků (bez ohledu na škodlivou realitu), ale jak se lidé dostanou hlouběji do závislosti, poptávka po drogách převezme takovou moc, že ​​může motivovat rodiče, aby zanedbávali děti, které předtím dodržovaly zákony, , a jedince s bolestivým onemocněním souvisejícím s alkoholem nebo tabákem, aby mohli pití a kouření (24). Při opakovaném užívání léků přicházejí homeostatické adaptace, které produkují závislost, což může v případě alkoholu a opiátů vést k úzkostným abstinenčním syndromům s ukončením léčby. Odstoupení, zejména afektivní složka, lze považovat za motivační stav (25) a mohou tak být analogizovány na hlad nebo žízeň. Ačkoli se vyhýbání nebo ukončení abstinenčních příznaků zvyšuje podnět k získání léků (26), závislost a stažení neodhalují závislost (7, 19). U zvířecích modelů je obnovení samo-podávání léků po ukončení léčby silně motivováno opětovným vystavením léku než stažením (27). Možná významněji, závislost a abstinence nemůže vysvětlit charakteristickou perzistenci rizika relapsu dlouho po detoxifikaci (6, 7, 19).

Relaps po detoxifikaci se často vyskytuje podněty, jako jsou lidé, místa, příslušenstvím nebo tělesnými pocity spojenými s předchozím užíváním drog (6, 7) a také stresem (28). Stresové a stresové hormony, jako je kortizol, mají fyziologické účinky na odměňování, ale je zajímavé poznamenat, že stres sdílí s návykovými látkami schopnost spouštět uvolňování dopaminu (28) a zvýšení síly excitačních synapsí na dopaminových neuronech ve ventrální tegmentální oblasti (29). Cues aktivuje drogu (11, 30), hledání drog (19, 31), a spotřebu léků. Repertoáry hledající / vyhledávané drogy aktivované podněty souvisejícími s drogami musí být dostatečně pružné, aby uspěly v reálném světě, ale zároveň musí mít výrazně přehnanou a automatickou kvalitu, pokud mají být efektivní (19, 23, 31). Vskutku bylo předpokládáno, že náhodná aktivace automatizovaného vyhledávání drog bude mít významnou roli v relapsu (18, 19, 23).

Subjektivní touha po drogách je vědomé zastoupení drogy; subjektivní naléhavost může být věnována pouze silným zkušenostem, pokud drogy nejsou snadno dostupné nebo pokud závislý člověk usiluje o omezení užívání (19, 23, 31). Je otevřenou otázkou, zda subjektivní touha po drogách, na rozdíl od stimulačně podmíněných, většinou automatických procesů, hraje klíčovou úlohu při hledání drog a užívání drog (32). Jednotlivci mohou skutečně hledat a sama podávat drogy, i když si vědomě vyřeší, aby to nikdy neučinili.

V laboratořích se provádí podávání léků (33, 34) a podněty související s drogami (35-37) bylo prokázáno, že vyvolávají nutkání léků a fyziologické odpovědi, jako je aktivace sympatického nervového systému. Přestože se dosud neobjevil úplný konsenzus, funkční neuroimagingové studie obecně uvádějí aktivace v reakci na podněty k léčbě amygdaly, předního cingulátu, orbitální prefrontální a dorsolaterální prefrontální kůry a nucleus accumbens.

Dopaminová hypotéza

Velké množství práce, včetně farmakologických studií, lézí, transgenních a mikrodialýzních studií, prokázalo, že odměňující vlastnosti návykových látek závisí na jejich schopnosti zvyšovat dopamin v synapzích vytvořených středními mozkovými ventrálními negmenty tegmentální oblasti na nucleus accumbens (38-40), který zaujímá ventrální striatum, zejména v oblasti shellu nucleus accumbens (41). Ventrální projekce dopaminového segmentu v oblasti tegmentální oblasti na jiné oblasti předního mozku, jako je prefrontální kůra a amygdala, také hrají rozhodující roli při utváření chování při užívání drog (42).

Návykové drogy představují rozmanité chemické rodiny, stimulují nebo blokují různé počáteční molekulární cíle a mají mnoho nesouvisejících akcí mimo oblast ventral tegmental area / nucleus accumbens, ale prostřednictvím různých mechanismů (např. Viz odkazy 43, 44), všichni nakonec zvyšují synaptický dopamin v nucleus accumbens. Navzdory své ústřední roli dopamin není celý příběh pro všechny návykové drogy, zejména opioidy. Kromě toho, že způsobují uvolňování dopaminu, opiáty mohou působit přímo v nucleus accumbens, aby produkovaly odměnu, a norepinefrin může také hrát roli v obohacujících účincích opiátů (45).

Nedávná práce na behaviorální, fyziologické, výpočetní a molekulární úrovni začala objasňovat mechanismy, kterými by dopaminový účinek v nucleus accumbens, prefrontální mozkové kůře a jiné struktury předního mozku mohl zvýšit podněty k užívání léků až do okamžiku, je ztracen. Dvě důležité výhrady při přezkumu tohoto výzkumu spočívají v tom, že je vždy zrádné rozšířit to, co se učíme od běžných laboratorních zvířat, až po složité lidské situace, jako je závislost, a že žádný zvířecí model závislostí plně reprodukuje lidský syndrom. To znamená, že posledních několik let přineslo významný pokrok při vyšetřování patogeneze závislosti.

Akce dopaminu: Hypotéza předvídatelných příjmů

Dopaminové projekce z ventrální tegmentální oblasti k nucleus accumbens jsou klíčovou složkou obvodů odměňování mozku. Tento obvod poskytuje společnou měnu pro oceňování různých odměn mozku (21, 46). V oblasti ventral tegmental area / nucleus accumbens je dopamin potřebný k tomu, aby přirozené podněty, jako je jídlo a možnosti páření, byly odměněny; Podobně dopamin je nutný pro návykové léky, které produkují odměnu (22, 39, 40, 47). Nejvíce zřejmý rozdíl mezi objekty přírodního cíle, jako je potravina a návykové drogy, spočívá v tom, že tyto nemají vlastní schopnost sloužit biologické potřebě. Nicméně, protože jak návykové drogy, tak přírodní odměny uvolňují dopamin v nucleus accumbens a dalších forebrainových strukturách, návykové drogy napodobují účinky přírodních odměn a mohou tak ovlivňovat chování (9, 22, 23). Ve skutečnosti se předpokládá, že návykové drogy mají konkurenční výhodu oproti většině přirozených podnětů tím, že mohou produkovat mnohem vyšší hladiny uvolňování dopaminu a prodlouženou stimulaci.

Jaké informace jsou kódovány uvolňováním dopaminu? Předčasný pohled na funkci dopaminu spočíval v tom, že působil jako hedonický signál (potěšení z signalizace), ale tento názor byl zpochybněn farmakologickou blokádou, lézí (48), a genetické studie (49) ve kterých zvířata i přes vyčerpání dopaminu nadále preferovala („lajkovala“) odměny, jako je sacharóza. Působení nikotinu navíc z tohoto důvodu vždy zůstávalo záhadou, protože nikotin je vysoce návykový a způsobuje uvolňování dopaminu, ale produkuje jen malou nebo vůbec žádnou euforii.

Namísto působení jako hedonického signálu se zdá, že dopamin podporuje učení o odměňování, vázání hedonických vlastností cíle na touhu a na činnost, čímž se formuje následné odměňování (48). Ve významné sérii experimentů zahrnujících nahrávky od varovných opic, Schultze a kolegů (8, 50-52) zkoumali okolnosti, za kterých se objevují neurony středního mozku dopaminu ve vztahu k odměnám. Tyto experimenty poskytly důležité obecné informace o dopaminových vstupních látkách, nikoliv však o různých účincích dopaminu na nucleus accumbens, dorzální striatum, amygdala a prefrontal cortex. Schultz a kol. zaznamenaly záznamy z dopaminových neuronů, zatímco opice očekávaly nebo konzumovaly sladkou šťávu, což je odměňujícím podnět. Opice byly vycvičeny tak, aby očekávaly džus po pevně stanovené době po vizuální nebo sluchové narážce. Objevilo se změna vzoru spalování dopaminových neuronů, když se opice dozvěděly o okolnostech, za kterých dochází k odměnám. U opic vzhůru vykazují dopaminové neurony relativně konzistentní bazální (tonický) vzorec spálení; na tomto bazálním vzoru jsou krátké fázové výbuchy špičkové aktivity, jejichž načasování je dáno předchozí zkušeností zvířete s odměnami. Konkrétně neočekávaná odměna (doručování džusu) způsobuje přechodné zvýšení výpalu, ale když se opice dozví, že určité signály (tón nebo světlo) předpovídají tuto odměnu, načasování této fázové aktivity se mění. Dopaminové neurony již nevykazují fázový výbuch v reakci na dodání šťávy, ale učiní tak dříve, jako odpověď na prediktivní stimuly. Pokud je prezentován podnět, který je obvykle spojen s odměnou, ale odměna je odmítnuta, dochází v tom okamžiku, kdy by se očekávala odměna, k pauze v tonické palbě dopaminových neuronů. Naproti tomu, pokud odměna přichází v neočekávané době nebo překračuje očekávání, zaznamenává se phasický výbuch v palbě. Bylo předpokládáno, že tyto fázové záblesky a pauzy kódují signál o chybě předpovědi. Tónová aktivita nezaznamenává žádnou odchylku od očekávání, ale fázové výstřely signalizují pozitivní odhadu odhadu odměny (lepší než se očekávalo) na základě součtu historie odměny a pozastaví signalizaci negativní predikční chyby (horší než se očekávalo) (9, 53). I když jsou v souladu s mnoha dalšími pozorováními, nálezy těchto náročných experimentů nebyly plně replikovány v jiných laboratořích ani nebyly provedeny pro odměny za léky; jejich aplikace na návykové drogy tedy zůstává heuristická. Je důležité si uvědomit, že tato práce by předpověděla další výhodu drog oproti přirozeným odměnám. Vzhledem k jejich přímým farmakologickým účinkům by se jejich schopnost zvyšovat hladinu dopaminu po konzumaci časem neomezovala. Mozek by tak opakovaně dostával signál, že drogy jsou „lepší, než se očekávalo“.

Berridge a Robinson (48) ukázaly, že dopamin není vyžadován pro příjemné (hedonické) vlastnosti sacharózy, což se při jejich zkoumání nadále „líbilo“ potkanům ochuzeným o dopamin. Místo toho navrhli, aby přenos dopaminu nucleus accumbens zprostředkovával přiřazení „pobídky“ k odměnám a narážkám souvisejícím s odměnami, takže tato narážky mohou následně vyvolat stav „chtění“ pro objekt cíle odlišný od „lajku“. Podle jejich názoru může zvíře stále něco „lajkovat“ i při absenci přenosu dopaminu, ale zvíře nemůže tyto informace použít k motivaci chování nezbytného k jeho získání. Celkově lze usoudit, že uvolňování dopaminu není vnitřní reprezentací hedonických vlastností objektu; experimenty Schultz et al. místo toho navrhněte, že dopamin slouží jako signál chyby predikce, který formuje chování tak, aby co nejefektivněji získal odměny.

Tento názor na funkci dopaminu je v souladu s výpočetními modely posilování učení (9, 53, 54). Modely učení pro posílení jsou založeny na hypotéze, že cílem organismu je naučit se jednat tak, aby maximalizovaly budoucí odměny. Pokud jsou takové modely aplikovány na fyziologická data popsaná výše, pauzy a fázové stoukání dopaminových neuronů lze konceptualizovat jako interní reprezentaci chyb predikce odměny, kterými jsou „kritizovány“ plánované nebo skutečné akce opice („agenta“) signály posílení (tj. odměny, které se ukáží jako lepší, horší nebo podle předpovědi). Uvolňování dopaminu tak může formovat učení stimul-odměna za účelem zlepšení predikce, zatímco také formuje učení stimul-akce, tj. Behaviorální odpověď na stimuly související s odměnou (8, 9). Vzhledem k tomu, že návykové látky překračují přirozené podněty ve spolehlivosti, množství a perzistenci zvýšených hladin synaptických dopaminů, předpokládaným důsledkem těchto hypotéz by bylo hluboké překrývání motivačního významu podnětů, které předpovídají podávání léků. Zároveň zůstává mnoho nejasných. Například u opic, které studovali Schultz a kolegové, krátké výbuchy a pauzy při spalování dopaminových neuronů sloužily jako signál předpovědní chyby. Avšak léky, jako je amfetamin, mohou působit po mnoho hodin, a tak by narušily všechny normální vzorce uvolňování dopaminu, a to jak tonické, tak fázové, aby vyvolaly hrubý abnormální dopaminový signál. Účinky kinetiky dopaminu související s drogami na chování související s odměnou začínají být studovány (55).

Role pro prefrontální kortex

Za normálních okolností organismy hodlají mnoho cílů, což nutí vybrat mezi nimi. Významným aspektem závislosti je patologické zúžení výběru cílů na ty, které souvisejí s drogami. Reprezentace cílů, přidělení hodnoty jim a výběr akcí založených na výsledném ocenění závisí na prefrontální kortex (56-59). Úspěšné dokončení cíleného chování, ať už hledání potravy (nebo v moderní době, nakupování) pro potraviny nebo krmení heroinu, vyžaduje komplexní a rozšířenou posloupnost opatření, která musí být zachována navzdory překážkám a rozptýlení. Kognitivní kontrola, která dovoluje cílenému chování, aby vedla k úspěšnému závěru, se předpokládá, že závisí na aktivní údržbě reprezentací cílů v prefrontální kortexi (56, 59). Dále bylo předpokládáno, že schopnost aktualizovat informace v prefrontální kůře tak, že nové cíle mohou být vybrány a vyhýbání se vytrvalosti, je bráněno fázovým uvolňováním dopaminu (8, 60).

Pokud by uvolňování fázického dopaminu poskytovalo signál v gingivu v prefrontální kůře, návykové léky by vytvořily silný, ale silně zkreslený signál, který narušuje normální učení v dopaminu v prefrontální kůře, stejně jako v nucleus accumbens a dorsal striatum (9, 19). Navíc, u závislé osoby, neurální adaptace na opakující se, nadměrné dopaminergické bombardování (61) může snížit reakce na přírodní odměny nebo odměny související s podněty, které vyvolávají slabší stimulaci dopaminu ve srovnání s léky, které přímo způsobují uvolňování dopaminu; to znamená, že přirozené podněty nemohou otevřít předpokládaný mechanismus prefrontálního hradení u závislé osoby, a proto neovlivní výběr cílů. Výsledek takového scénáře by byl předpojatým zastoupením světa, který byl silně převážený na náznaky související s drogami a od jiných možností, a tak přispěl ke ztrátě kontroly nad užíváním drog, který charakterizuje závislost. Je zajímavé poznamenat, že počáteční studie neuroimagingu uváděly abnormální vzorce aktivace v cingulární kůře a orbitální prefrontální kůře u závislých subjektů (62-64).

Přestože je zapotřebí mnohem více neurobiologického vyšetření k pochopení účinků tonických a fázických dopaminových signálů, způsobů, jakými tyto návykové látky narušují, a funkčních důsledků tohoto narušení, současného chápání úlohy dopaminu v učení a stimulaci odměňování stimulu - učení má několik důležitých důsledků pro vývoj závislosti na drogách. Hodnoty, které předpovídají dostupnost léčiva, by mohly nabýt obrovské pobídky, a to prostřednictvím dopaminových akcí v nucleus accumbens a prefrontální kůře a repertoáry chování drog hledající by mohly být silně konsolidovány působením dopaminu v prefrontální kůře a dorzální striatum (9, 18, 19, 23, 65).

Učení stimul-odměna a stimul-akce spojuje konkrétní podněty, vyskytující se v konkrétních kontextech, se zvláštními efekty, jako je „chtění“ odměny, přijetí opatření k získání odměny a konzumace odměny. (Důležitým aspektem kontextu je, zda je tágo doručeno více či méně blízko k odměně [66]; například, že v laboratoři dochází k narušení související s drogami, má jiný vliv na akci než k prožívání stejného znamení na ulici.) Zjišťování významu znamení a propojení těchto informací s vhodnou odpovědí vyžaduje uložení konkrétních vzorců informací v mozku. Tato uložená informace musí poskytovat interní reprezentace podnětu souvisejícího s odměnou, jeho ocenění a řady akčních sekvencí tak, aby tága mohla vyvolat účinnou a účinnou reakci na chování (19). Totéž musí platit i pro odporné signály, které signalizují nebezpečí.

Pokud je hypotéza předpovědi o chybě dopaminu správná, je pro mozku nutný fázový dopamin pro aktualizaci prediktivního významu podnětů. Pokud je hypotéza hypotézy o prefrontalové kortexi správná, je nutný fázový dopamin k aktualizaci výběru cílů. V obou případech však dopamin poskytuje obecné informace o motivačním stavu organismu; dopaminových neuronů neurčují podrobné informace o věrohodných nápadech, plánech či činnostech. Architektura dopaminového systému - poměrně malý počet buněčných těl umístěných v středním mozku, které mohou kolektivně vystřelovat a projevovat se široce v předním mozku, přičemž jednotlivé neurony nenarušují více cílů - nepomáhá k ukládání přesných informací (67). Místo toho je tato „sprejová“ architektura ideální pro koordinaci reakcí na významné podněty napříč mnoha mozkovými okruhy, které podporují přesnou reprezentaci senzorických informací nebo akčních sekvencí. Přesné informace o podnětu a o tom, co předpovídá (např. Určitá ulička, určitý rituál nebo určitý zápach - ale nikoli úzce související zápach - předpovídá dodávku léku) závisí na senzorických a paměťových systémech, které zaznamenávají podrobnosti zážitku s vysokou věrností. Konkrétní informace o narážkách, vyhodnocení jejich významnosti a naučené motorické reakce závisí na obvodech, které podporují přesný neurotransmisi bod-bod a využívají excitační neurotransmitery, jako je glutamát. Jedná se tedy o asociativní interakci mezi glutamátovými a dopaminovými neurony v tak funkčně odlišných strukturách, jako jsou nucleus accumbens, prefrontální kůra, amygdala a dorzální striatum (68, 69) která sdružuje specifické senzorické informace nebo specifické akční sekvence s informacemi o motivačním stavu organismu a motivačním projevem příznaků v životním prostředí. Funkční požadavky na zaznamenávání detailních informací o stimulech souvisejících s odměnou a reakcích na akce jsou pravděpodobně podobné těm, které jsou základem jiných forem asociativní dlouhodobé paměti, z nichž přímo vyplývá hypotéza, že závislost představuje patologický únos paměťových systémů souvisejících s odměnou (11, 19).

Robinson a Berridge (30, 70) navrhl alternativní pohled - motivační senzitizační hypotézu závislosti. Z tohoto pohledu denní podávání léků produkuje toleranci k některým léčebným účinkům, ale postupnému zesílení nebo senzibilizaci ostatních (71). Například u potkanů ​​vyvolává denní injekce kokainu nebo amfetaminu progresivní zvýšení pohybové aktivity. Senzitizace je atraktivní model závislosti, protože senzibilizace je dlouhotrvající proces a některé formy senzibilizace mohou být vyjádřeny kontextově závislým způsobem (72). Například pokud krysy dostávají denní injekci amfetaminu v testovací kleci spíše než ve svých domovských klecích, projevují senzibilizované pohybové chování, když jsou znovu umístěny do této testovací klece. Teorie pobídkové senzibilizace předpokládá, že stejně jako může být senzibilizováno pohybové chování, opakované podávání léku senzibilizuje nervový systém, který přiřadí motivaci (na rozdíl od hedonické hodnoty nebo „lajku“) drogám a návykům souvisejícím s drogami. Tato pobídka by vedla k intenzivnímu „nedostatku“ drog, které by mohly být aktivovány podněty souvisejícími s drogami (30, 70). Obecně je názorová stimulační motivace v souladu s názorem, že dopamin funguje jako signál odhadu predikční chyby (9). Zdá se být také nesporné, že stimulační projevy podnětů souvisejících s drogami se zvýší u závislých jedinců. Navíc neexistuje nesouhlas s tím, že schopnost těchto podnětů aktivovat drogové zájmy nebo hledání drog závisí na mechanismech asociativního učení. Bod neshody je, zda neurální mechanismus senzitizace, jak je v současné době chápán ze zvířecích modelů, hraje nezbytnou roli v závislosti na člověku. U zvířecích modelů se iniciuje senzibilizované lokomotorické chování ve ventrální tegmentální oblasti a je pak vyjádřeno v nucleus accumbens (73, 74), pravděpodobně zvýšením dopaminových odpovědí. Vzhledem k relativní homogenitě projekcí ventrální tegmentální oblasti k nucleus accumbens nebo k prefrontálnímu kortexu a schopnosti těchto projekcí interagovat s mnoha neurony, je obtížné vysvětlit, jak by taková zvýšená (senzibilizovaná) dopaminová reakce mohla být spojena s určitými léky, související pokyny bez vyvolání mechanismů asociativní paměti. Navzdory stále zmatené experimentální literatuře, nedávné důkazy ze studie genových knockoutových myší postrádajících funkční AMPA glutamátové receptory objevily disociaci mezi kokainem indukovanou lokomotorickou senzibilizací (která byla zachována u vyřazených myší) a asociativním učením; že myši již neprokázaly podmíněnou lokomotorickou odezvu, když byly umístěny v kontextu dříve spojeném s kokainem, ani neprokázaly, (75). Minimálně tyto experimenty podtrhují kritickou úlohu asociativních učebních mechanismů pro kódování konkrétní drogových podnětů a pro spojení těchto podnětů konkrétní odpovědi (19, 23). Dokonce i v případě, že by měla být u člověka prokázána senzibilizace (což nebylo přesvědčivě provedeno), není jasné, jaká by byla její role nad rámec posílení mechanismu učení závislé na dopaminu zvýšením uvolňování dopaminu ve specifických souvislostech. Tyto mechanismy učení, které jsou odpovědné za kódování zastoupení vysoce specifických, silně nadhodnocených návyků drog a za jejich propojení s konkrétními chování, které si vyžádají drogy, a emocionální odezvy.

Konečně, vysvětlení závislosti vyžaduje teorii jejího vytrvalosti. Zbývá mnoho otázek o mechanismech, kterými dlouhodobé vzpomínky přetrvávají po mnoho let nebo dokonce po celý život (15, 16, 76). Z tohoto pohledu by citlivé reakce dopaminu na drogy a drogy mohly vést ke zvýšené konsolidaci asociativních pamětí souvisejících s drogami, ale zdá se, že přetrvávání závislostí je založeno na remodelování synapsí a obvodů, o nichž se předpokládá, že jsou charakteristické pro dlouhodobá asociativní paměť (15, 16).

Jak vyplývá z předchozí diskuse, kandidátské molekulární a buněčné mechanismy závislosti na behaviorální a systémové úrovni musí nakonec vysvětlit 1) jak opakované epizody uvolňování dopaminu konsolidují chování při užívání drog na nutkavé užívání, 2) jak riziko relapsu svobodný stav může přetrvávat roky a 3) jak podněty související s drogami kontrolují chování. Intracelulární signální mechanismy, které produkují synaptickou plasticitu, jsou atraktivními kandidátskými mechanismy pro závislost, protože mohou převádět léky indukované signály, jako je uvolňování dopaminu, na dlouhodobé změny neurální funkce a nakonec na remodelaci neuronových obvodů. Synaptická plasticita je složitá, ale lze ji heuristicky rozdělit na mechanismy, které mění sílu nebo „váhu“ existujících spojení, a ty, které by mohly vést k tvorbě nebo eliminaci synapse nebo k remodelaci struktury dendritů nebo axonů (15).

Jak bylo popsáno, specificita podnětů k lékům a jejich vztah k specifickým behaviorálním sekvencím naznačují, že alespoň některé z mechanismů, které jsou základem závislosti, musí být asociativní a synapse specifické. Nejlépe charakterizované kandidátské mechanismy pro změnu synaptické síly, které jsou jak asociativní, tak synapsí specifické, jsou dlouhodobá potenciace a dlouhodobá deprese. Tyto mechanizmy byly hypotézou, že hrají kritické role v mnoha formách plasticity závislé na zkušenostech, včetně různých forem učení a paměti (77, 78). Takové mechanismy synaptické plasticity by mohly vést následně k reorganizaci neuronových obvodů změnou exprese genu a proteinu v neuronech, které dostávají zvýšené nebo zmenšené signály v důsledku dlouhodobé potenciace nebo dlouhodobé deprese. Dlouhodobá potenciace a dlouhodobá deprese se tak staly důležitými kandidátskými mechanismy pro lékové indukce změn funkce nervového obvodu, které se předpokládají, že se objeví se závislostí (11). Existují nyní dobré důkazy, že oba mechanismy se vyskytují v nucleus accumbens a dalších cíle mezolimbických dopaminových neuronů jako důsledek podávání léků a rostoucí důkazy naznačují, že mohou hrát důležitou roli ve vývoji závislosti. Podrobná diskuse o těchto zjištěních přesahuje rozsah tohoto přehledu (viz recenze 11, 79-81). Molekulární mechanismy, které jsou základem dlouhodobé potenciace a dlouhodobé deprese, zahrnují regulaci fosforylačního stavu klíčových proteinů, změny v dostupnosti glutamátových receptorů v synapsi a regulaci genové exprese (78, 82).

Otázka, jak přetrvávají vzpomínky (15, 16, 76) je vysoce relevantní pro závislost a dosud nebylo uspokojivě zodpovězeno, ale nakonec se předpokládá, že persistence zahrnuje fyzickou reorganizaci synapsí a obvodů. Provokativní rané výsledky prokázaly, že amfetamin a kokain mohou způsobit morfologické změny dendritů v nucleus accumbens a prefrontal cortex (83, 84).

Důležitým kandidátským mechanismem pro fyzickou přestavbu dendritů, axonů a synapsí je změna vyvolaná léčivem v genové expresi nebo v translaci proteinů. V extrémních časových cyklech by dva typy regulace genu mohly přispět k dlouhodobé paměti, včetně předpokládaných procesů patologické paměti, které jsou základem závislosti: 1) dlouhotrvající up-or down-regulace exprese genu nebo proteinu a 2 ) krátký výpadek exprese genu (nebo proteinového překladu), který vede k fyzické remodelaci synapsí (tj. morfologické změny vedoucí ke změnám v synaptické síle, generování nových synapsí nebo prořezávání existujících synapsí), a tedy k reorganizaci obvodů. Oba typy změn v genové expresi byly pozorovány v reakci na stimulaci dopaminu a návykové léky, jako je kokain (85, 86).

Nejstarší molekulární změna, o které se v současnosti vyskytuje reakce na návykové drogy (a další podněty) v nucleus accumbens a dorzální striatum, je zvýšení regulace stabilních, posttranslačně modifikovaných forem transkripčního faktoru ΔFosB (85). Na druhém konci časového spektra je přechodná exprese velkého počtu genů pravděpodobně závislá na aktivaci dopaminu D1 receptorů a transkripčního faktoru CREB, vazebného proteinu cyklického AMP-odezvy (86). CREB je aktivován mnoha proteinkinázami, včetně cyklické AMP-dependentní proteinové kinázy a několika Ca2+dependentní proteinové kinázy, jako je protein kinasa typu IV vápník / calmodulin dependentní (87, 88). Protože CREB může reagovat jak na cyklický AMP, tak na Ca2+ a proto může působit jako detektor náhod, jeho aktivace byla považována za kandidáta na zapojení do dlouhodobé potenciace a do asociativní paměti. Ve skutečnosti velká část výzkumu jak u bezobratlých, tak u myší podporuje důležitou roli pro CREB v dlouhodobé paměti (viz recenze 87 a 88).

Vzhledem k tomu, že teorie závislosti je patologická uzurpace dlouhodobé paměti, vzhledem k rostoucí úloze CREB v několika formách dlouhodobé paměti (87, 88)a vzhledem k schopnosti kokainu a amfetaminu aktivovat CREB (88-90), byl velký zájem o možnou úlohu CREB v konsolidaci odměn souvisejících s odměnou (11, 19). Přímé důkazy pro takovou roli stále chybí. Existují však relativně silné důkazy, které spojují kokain a amfetaminovou stimulaci dopaminu D1 receptor-CREB k toleranci a závislosti. Nejlépe studovaným cílovým genem CREB, který by mohl být zapojen do tolerance a závislosti, je gen pro prodynorfin (91-93), který kóduje endogenní opioidní dynorfinové peptidy, které jsou agonisty kappa opioidního receptoru. Kokain nebo amfetamin vede k stimulaci dusíku dopaminem1 receptory na neuronech v nucleus accumbens a dorzální striatum, což vede k CREB fosforylaci a aktivaci prodynorfinového genového exprese (93). Výsledné dynorfinové peptidy jsou transportovány do rekurentních kolaterálních axonů striatálních neuronů, z nichž inhibují uvolňování dopaminu z terminálů středních mozkových dopaminových neuronů, čímž snižují reakci dopaminových systémů (91, 94). D1 receptory zprostředkované zvýšení dynorfinu lze tedy chápat jako homeostatickou adaptaci na nadměrnou stimulaci dopaminu cílových neuronů v nucleus accumbens a dorzální striatum, které se přivádějí zpátky k tlumení dalšího uvolňování dopaminu (91). V souladu s touto myšlenkou, nadměrná exprese CREB v nucleus accumbens zprostředkovaná virovým vektorem zvyšuje expresi genu prodynorfinu a snižuje odměňující účinky kokainu (95). Odměňující účinky kokainu mohou být v tomto modelu obnoveny podáním antagonisty kappa receptoru (95).

Bylo zřejmé, že homeostatické adaptace, jako je indukce dynorfinu, které snižuje reaktivitu dopaminových systémů, hrají roli v závislosti a odchodu (26, 96). Vzhledem k omezené roli závislosti v patogenezi závislosti (6, 11, 19, 27, 40), jiné studie se zaměřily na potenciální molekulární mechanismy, které by mohly přispět ke zvýšení odměny za léky (viz recenze 12, 13). Dosud nejlépe studovaným kandidátem je transkripční faktor ΔFosB. Dlouhodobá nadměrná exprese ΔFosB v indukovatelném transgenním myším modelu zvyšovala efektivní účinky kokainu a nadměrná exprese CREB a krátkodobá exprese ΔFosB měla opačný účinek na snížení odměny léku (97). Kromě toho byl zřetelně odlišný profil exprese genu v myším mozku produkován prodlouženou expresí ΔFosB ve srovnání s CREB nebo krátkodobou expresí ΔFosB (97). Důsledky těchto zjištění jsou, že alespoň některé geny exprimované za CREB, jako je pro-dynorfinový gen (93), jsou zapojeni do tolerance a závislosti a že geny vyjádřené v proudu od ΔFosB mohou být kandidáty pro posílení odpovědí na odměny a odměňování související. Analýza je komplikována stávajícími experimentálními technologiemi, protože všechny mechanismy umělé nadměrné exprese CREB výrazně překračují normální časový průběh (minuty) fosforylace a defosforylace CREB za normálních okolností. Proto by úloha CREB při konsolidaci asociativních vzpomínek souvisejících s odměnou neměla být vyřazena na základě existujících důkazů. Nové snahy o vývoj zvířecích modelů závislosti (98, 99) se může ukázat jako velmi užitečná v úsilí o to, aby byla spojena exprese genu indukovaná lékem synaptickou plasticitou, synaptickou remodelací a relevantním chováním.

Hypotéza dopaminových léků získala měnu před méně než dvěma desetiletími (38-40). V té době byl dopamin velice konceptualizován jako hedonický signál a závislost byla chápána převážně v hedonických termínech, přičemž závislost a abstinence byly považovány za klíčové motory kompulzivního užívání léků. Nedávné snahy na různých úrovních analýzy poskytly mnohem bohatší a mnohem složitější obraz dopaminových akcí a způsobu vzniku závislosti, ale nové informace a nové teoretické konstrukce vyvolaly tolik otázek, kolik odpověděli. V tomto přehledu jsem tvrdil, že to, co víme o současné závislosti, je nejlépe zachyceno z pohledu, že představuje patologickou uzávěrku mechanismů odměňování a paměti. Mělo by však být také jasné, že mnoho kusů hádanky chybí, včetně některých poměrně velkých, jako je přesný způsob, jakým různé léky narušují signalizaci tonických a fázických dopaminů v různých obvodech, funkční důsledky tohoto narušení a buněčných a molekulárních mechanismů, kterými návykové drogy přetvářejí synapsy a obvody. Bez ohledu na tyto výzvy, základní a klinické neurovědy vytvořily mnohem přesnější a robustnější obraz závislosti než jsme měli před několika lety.

Přijato v srpnu 19, 2004; revize obdržel listopad 15, 2004; akceptováno 3, 2004. Z odboru neurobiologie, Harvard Medical School, Boston; a kancelář Provost, Harvardská univerzita. Adresová korespondence a žádosti o opakované vytisknutí na adresu Dr. Hyman, Office of Provost, Massachusetts Hall, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [chráněno e-mailem] (e-mailem).

1
Hser YI, Hoffman V, Grella CE, Anglin MD: 33leté sledování závislých na narkotikách. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 503–508
[PubMed]
[CrossRef]
2
McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD: Drogová závislost, chronické onemocnění: důsledky pro léčbu, pojištění a hodnocení výsledků. JAMA 2000; 284: 1689–1695
[PubMed]
[CrossRef]
3
Merikangas KR, Stolar M, Stevens DE, Goulet J, Preisig MA, Fenton B, Zhang H, O'Malley SS, Rounsaville BJ: Rodinný přenos poruch užívání návykových látek. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 973–979
[PubMed]
[CrossRef]
4
Kendler KS, Prescott CA, Myers J, Neale MC: Struktura genetických a environmentálních rizikových faktorů pro běžné psychiatrické poruchy a poruchy užívání návykových látek u mužů a žen. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 929–937
[PubMed]
[CrossRef]
5
Rhee SH, Hewitt JK, Young SE, Corley RP, Crowley TJ, Stallings MC: Genetické a environmentální vlivy na iniciaci, užívání a problémové užívání návykových látek u dospívajících. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 1256–1264
[PubMed]
[CrossRef]
6
Wikler A, Pescor F: Klasické podmínění fenoménu abstinence morfinu, posílení chování při pití opioidů a „relaps“ u potkanů ​​závislých na morfinu. Psychopharmacologia 1967; 10: 255–284
[PubMed]
[CrossRef]
7
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ: Podmiňující faktory při zneužívání drog: mohou vysvětlit nutkání? J Psychopharmacol 1998; 12: 15–22
[PubMed]
[CrossRef]
8
Schultz W, Dayan P, Montague PR: Neurální substrát predikce a odměny. Science 1997; 275: 1593–1599
[PubMed]
[CrossRef]
9
Montague PR, Hyman SE, Cohen JD: Výpočetní role dopaminu v kontrole chování. Nature 2004; 431: 760–767
[PubMed]
[CrossRef]
10
Redish AD: Addiction as a computational process failed out. Science 2004; 306: 1944–1947
[PubMed]
[CrossRef]
11
Hyman SE, Malenka RC: Závislost a mozek: neurobiologie nutkání a její perzistence. Nat Rev Neurosci 2001; 2: 695–703
[PubMed]
[CrossRef]
12
Nestler EJ: Běžné molekulární a buněčné substráty závislosti a paměti. Neurobiol Learn Mem 2002; 78: 637–647
[PubMed]
[CrossRef]
13
Chao J, Nestler EJ: Molekulární neurobiologie drogové závislosti. Annu Rev Med 2004; 55: 113–132
[PubMed]
[CrossRef]
14
Kelley AE: Paměť a závislost: sdílené nervové obvody a molekulární mechanismy. Neuron 2004; 44: 161–179
[PubMed]
[CrossRef]
15
Chklovskii DB, Mel BW, Svoboda K: Cortical rewiring and information storage. Nature 2004; 431: 782–788
[PubMed]
[CrossRef]
16
Dudai Y: Molekulární základy dlouhodobých vzpomínek: otázka vytrvalosti. Curr Opin Neurobiol 2002; 12: 211–216
[PubMed]
[CrossRef]
17
White NM: Návykové léky jako posilovače: několik dílčích akcí na paměťové systémy. Addiction 1996; 91: 921–949
[PubMed]
[CrossRef]
18
Robbins TW, Everitt BJ: Drogová závislost: špatné návyky se sčítají. Nature 1999; 398: 567–570
[PubMed]
[CrossRef]
19
Berke JD, Hyman SE: Závislost, dopamin a molekulární mechanismy paměti. Neuron 2000; 25: 515–532
[PubMed]
[CrossRef]
20
Robbins TW, Everitt BJ: Limbicko-striatální paměťové systémy a drogová závislost. Neurobiol Learn Mem 2002; 78: 625–636
[PubMed]
[CrossRef]
21
Shizgal P, Hyman SE: Motivační a návykové stavy, v Principles of Neural Science, 5th ed. Upravil Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. New York, McGraw-Hill (v tisku)
22
Kelley AE, Berridge KC: Neurověda o přírodních odměnách: význam pro návykové drogy. J Neurosci 2002; 22: 3306–3311
[PubMed]
23
Berke JD: Mechanismy učení a paměti zapojené do nutkavého užívání drog a relapsu. Methods Mol Med 2003; 79: 75–101
[PubMed]
24
Hyman SE: Muž s alkoholismem a infekcí HIV. JAMA 1995; 274: 837–843
[PubMed]
[CrossRef]
25
Hutcheson DM, Everitt BJ, Robbins TW, Dickinson A: Role stažení v závislosti na heroinu: zvyšuje odměnu nebo podporuje vyhýbání se? Nat Neurosci 2001; 4: 943–947
[PubMed]
[CrossRef]
26
Koob GF, Le Moal M: Zneužívání drog: hedonická homeostatická dysregulace. Science 1997; 278: 52–58
[PubMed]
[CrossRef]
27
Stewart J, Wise RA: Obnovení návyků samosprávy při užívání heroinu: výzvy morfinu a naltrexon odrazují od obnovené reakce po vyhynutí. Psychopharmacology (Berl) 1992; 108: 79–84
[PubMed]
[CrossRef]
28
Marinelli M, Piazza PV: Interakce mezi glukokortikoidními hormony, stresem a psychostimulačními léky. Eur J Neurosci 2002; 16: 387–394
[PubMed]
[CrossRef]
29
Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC: Drogy zneužívání a stresu spouštějí běžnou synaptickou adaptaci v dopaminových neuronech. Neuron 2003; 37: 577–582; korekce, 38: 359
[PubMed]
[CrossRef]
30
Robinson TE, Berridge KC: Závislost. Annu Rev Psychol 2003; 54: 25–53
[PubMed]
[CrossRef]
31
Tiffany ST: Kognitivní model nutkání k drogám a chování při užívání drog: role automatických a neautomatických procesů. Psychol Rev 1990; 97: 147–168
[PubMed]
[CrossRef]
32
Tiffany ST, Carter BL: Je touha zdrojem nutkavého užívání drog? J Psychopharmacol 1998; 12: 23–30
[PubMed]
[CrossRef]
33
Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE: Akutní účinky kokainu na aktivitu a emoce lidského mozku. Neuron 1997; 19: 591–611
[PubMed]
[CrossRef]
34
Vollm BA, de Araujo IE, Cowen PJ, Rolls ET, Kringelbach ML, Smith KA, Jezzard P, Heal RJ, Matthews PM: Metamfetamin aktivuje obvody odměn u lidských subjektů dosud neléčených drogami. Neuropsychopharmacology 2004; 29: 1715–1722
[PubMed]
[CrossRef]
35
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP: Limbická aktivace během touhy po kokainu vyvolané narážkou. Am J Psychiatry 1999; 156: 11–18
[PubMed]
36
Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP: Neurální aktivita související s touhou po drogách u závislosti na kokainu. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 334–341
[PubMed]
[CrossRef]
37
Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Links JM, Metcalfe J, Weyl HL, Kurian V, Ernst M, London ED: Neuronové systémy a touha po kokainu. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 376–386
[PubMed]
[CrossRef]
38
Wise RA, Bozarth MA: Psychomotorická stimulační teorie závislosti. Psychol Rev 1987; 94: 469–492
[PubMed]
[CrossRef]
39
Di Chiara G: Motivační učící hypotéza o úloze mezolimbického dopaminu v nutkavém užívání drog. J Psychopharmacol 1998; 12: 54–67
[PubMed]
[CrossRef]
40
Koob GF, Bloom FE: Buněčné a molekulární mechanismy drogové závislosti. Science 1988; 242: 715–723
[PubMed]
[CrossRef]
41
Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G: Intravenózní kokain, morfin a amfetamin přednostně zvyšují extracelulární dopamin v „skořápce“ ve srovnání s „jádrem“ krysího jádra accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 12304–12308
[PubMed]
[CrossRef]
42
Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW: Asociativní procesy v závislosti a odměně: role amygdala-ventrálních striatálních subsystémů. Ann NY Acad Sci 1999; 877: 412–438
[PubMed]
[CrossRef]
43
Johnson SW, North RA: Opioidy vzrušují dopaminové neurony hyperpolarizací lokálních interneuronů. J Neurosci 1992; 12: 483–488
[PubMed]
44
Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG: Hyperlocomotion a lhostejnost ke kokainu a amfetaminu u myší bez dopaminového transportéru. Nature 1996; 379: 606–612
[PubMed]
[CrossRef]
45
Ventura R, Alcaro A, Puglisi-Allegra S: Prefrontalní uvolňování kortikálního norepinefrinu je rozhodující pro odměnu, obnovení a uvolňování dopaminu indukované morfinem v nucleus accumbens. Cereb Cortex 2005; Únor 23 epub
46
Montague PR, Berns GS: Neurální ekonomie a biologické substráty ocenění. Neuron 2002; 36: 265–284
[PubMed]
[CrossRef]
47
Wise RA, Rompre PP: Brain dopamin a odměna. Annu Rev Psychol 1989; 40: 191–225
[PubMed]
[CrossRef]
48
Berridge KC, Robinson TE: Jaká je role dopaminu v odměně: hedonický dopad, učení odměny nebo motivační motivace? Brain Res Brain Res Rev 1998; 28: 309–369
[PubMed]
49
Cannon CM, Palmiter RD: Odměna bez dopaminu. J Neurosci 2003; 23: 10827–10831
[PubMed]
50
Schultz W, Apicella P, Ljungberg T: Odpovědi opičích dopaminových neuronů na odměnu a podmíněné podněty během po sobě jdoucích kroků učení úlohy zpožděné odpovědi. J Neurosci 1993; 13: 900–913
[PubMed]
51
Hollerman JR, Schultz W: Dopaminové neurony hlásí chybu v časové predikci odměny během učení. Nat Neurosci 1998; 1: 304–309
[PubMed]
[CrossRef]
52
Schultz W: Prediktivní signál odměny dopaminových neuronů. J Neurophysiol 1998; 80: 1–27
[PubMed]
53
Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ: Rámec pro mezencefalické dopaminové systémy založený na prediktivním hebbickém učení. J Neurosci 1996; 16: 1936–1947
[PubMed]
54
Sutton RS, Barto AG: Zvýšení výuky. Cambridge, Mass, MIT Press, 1998
55
Knutson B, Bjork JM, Fong GW, Hommer D, Mattay VS, Weinberger DR: Amfetamin moduluje zpracování lidských pobídek. Neuron 2004; 43: 261–269
[PubMed]
[CrossRef]
56
Miller EK, Cohen JD: Integrativní teorie funkce prefrontální kůry. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 167–202
[PubMed]
[CrossRef]
57
Matsumoto K, Suzuki W, Tanaka K: Neuronální koreláty cíle založené na výběru motoru v prefrontální kůře. Science 2003; 301: 229–232
[PubMed]
[CrossRef]
58
Roesch MR, Olson CR: Neuronální aktivita související s hodnotou odměny a otivací v frontální kůře primátů. Science 2004; 304: 307–310
[PubMed]
[CrossRef]
59
Rolls ET: Funkce orbitofrontální kůry. Brain Cogn 2004; 55: 11–29
[PubMed]
[CrossRef]
60
Cohen JD, Braver TS, Brown JW: Výpočetní pohledy na funkci dopaminu v prefrontální kůře. Curr Opin Neurobiol 2002; 12: 223–229
[PubMed]
[CrossRef]
61
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP: Snížená dostupnost dopaminového D2 receptoru je spojena se sníženým frontálním metabolizmem u uživatelů kokainu. Synapse 1993; 14: 169–177
[PubMed]
[CrossRef]
62
Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Garavan H: Cingulovat hypoaktivitu u uživatelů kokainu během úkolu GO-NOGO, jak odhalila funkční magnetická rezonance související s událostmi. J Neurosci 2003; 23: 7839–7843
[PubMed]
63
Volkow ND, Fowler JS: Závislost, choroba nutkání a pohonu: zapojení orbitofrontální kůry. Cereb Cortex 2000; 10: 318–325
[PubMed]
[CrossRef]
64
Goldstein RZ, Volkow ND: Drogová závislost a její základní neurobiologický základ: důkaz neuroimagingu pro zapojení frontální kůry. Am J Psychiatry 2002; 159: 1642–1652
[PubMed]
[CrossRef]
65
Graybiel AM: Bazální ganglia a hromada akčních repertoárů. Neurobiol Learn Mem 1998; 70: 119–136
[PubMed]
[CrossRef]
66
Shidara M, Richmond BJ: Přední cingulate: jednotlivé neuronové signály související s očekávanou mírou odměny. Science 2002; 296: 1709–1711
[PubMed]
[CrossRef]
67
Foote SL, Morrison JH: Extrathalamická modulace kortikální funkce. Annu Rev Neurosci 1987; 10: 67–95
[PubMed]
[CrossRef]
68
McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW: Prefrontální uvolňování glutamátu do jádra nucleus accumbens zprostředkovává kokainem indukované obnovení chování při hledání drog. J Neurosci 2003; 23: 3531–3537
[PubMed]
69
Kalivas PW: Glutamátové systémy v závislosti na kokainu. Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 23–29
[PubMed]
[CrossRef]
70
Robinson TE, Berridge KC: Nervový základ touhy po drogách: teorie závislosti na motivaci a senzibilizaci. Brain Res Brain Res Rev 1993; 18: 247–291
[PubMed]
71
Kalivas PW, Stewart J: Přenos dopaminu při zahájení a expresi senzitizace motorické aktivity vyvolané drogami a stresem. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16: 223–244
[PubMed]
72
Anagnostaras SG, Robinson TE: Senzibilizace na psychomotorické stimulační účinky amfetaminu: modulace asociativním učením. Behav Neurosci 1996; 110: 1397–1414
[PubMed]
[CrossRef]
73
Kalivas PW, Weber B: Injekce amfetaminu do ventrálního mesencephalonu senzibilizuje krysy na periferní amfetamin a kokain. J Pharmacol Exp Ther 1988; 245: 1095–1102
[PubMed]
74
Vezina P, Stewart J: Amfetamin podávaný do ventrální tegmentální oblasti, ale ne do nucleus accumbens, senzibilizuje krysy na systémový morfin: nedostatek podmíněných účinků. Brain Res 1990; 516: 99–106
[PubMed]
[CrossRef]
75
Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, Malenka RC: Potenciace synaptické síly v dopaminových neuronech vyvolaná kokainem: behaviorální koreláty u myší GluRA (- / -). Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 14282–14287
[PubMed]
[CrossRef]
76
Pittenger C, Kandel ER: Při hledání obecných mechanismů pro dlouhotrvající plasticitu: aplysie a hipokampus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003; 358: 757–763
[PubMed]
[CrossRef]
77
Martin SJ, Grimwood PD, Morris RG: Synaptická plasticita a paměť: vyhodnocení hypotézy. Annu Rev Neurosci 2000; 23: 649–711
[PubMed]
[CrossRef]
78
Malenka RC: Dlouhodobý potenciál LTP. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 923–926
[PubMed]
[CrossRef]
79
Thomas MJ, Malenka RC: Synaptická plasticita v mezolimbickém dopaminovém systému. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003; 358: 815–819
[PubMed]
[CrossRef]
80
Kauer JA: Mechanismy učení v závislosti: synaptická plasticita ve ventrální tegmentální oblasti v důsledku expozice zneužívaným drogám. Annu Rev Physiol 2004; 66: 447–475
[PubMed]
[CrossRef]
81
Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X: Mechanismy, kterými mohou dopaminové receptory ovlivňovat synaptickou plasticitu. Ann NY Acad Sci 2003; 1003: 241–249
[PubMed]
[CrossRef]
82
Malinow R, Malenka RC: Obchodování s AMPA receptory a synaptická plasticita. Annu Rev Neurosci 2002; 25: 103–126
[PubMed]
[CrossRef]
83
Li Y, Kolb B, Robinson TE: Umístění trvalých změn v hustotě dendritických trnů vyvolaných amfetaminem na středně ostnatých neuronech v nucleus accumbens a caudate-putamen. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1082–1085
[PubMed]
84
Robinson TE, Kolb B: Změny v morfologii dendritů a dendritických ostnů v nucleus accumbens a prefrontální kůře po opakované léčbě amfetaminem nebo kokainem. Eur J Neurosci 1999; 11: 1598–1604
[PubMed]
[CrossRef]
85
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ: Indukce dlouhotrvajícího komplexu AP-1 složeného ze změněných proteinů podobných Fos v mozku chronickým kokainem a dalšími chronickými léčbami . Neuron 1994; 13: 1235–1244
[PubMed]
[CrossRef]
86
Berke JD, Paletzki RF, Aronson GJ, Hyman SE, Gerfen CR: Komplexní program striatální genové exprese indukované dopaminergní stimulací. J Neurosci 1998; 18: 5301–5310
[PubMed]
87
Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S: CREB a paměť. Annu Rev Neurosci 1998; 21: 127–148
[PubMed]
[CrossRef]
88
Lonze BE, Ginty DD: Funkce a regulace transkripčních faktorů rodiny CREB v nervovém systému. Neuron 2002; 35: 605–623
[PubMed]
[CrossRef]
89
Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE: Amfetamin reguluje genovou expresi ve striatu krysy pomocí transkripčního faktoru CREB. J Neurosci 1994; 14: 5623–5634
[PubMed]
90
Konradi C, Leveque JC, Hyman SE: Amfetamin a dopaminem indukovaná okamžitá časná genová exprese ve striatálních neuronech závisí na postsynaptických NMDA receptorech a vápníku. J Neurosci 1996; 16: 4231–4239
[PubMed]
91
Steiner H, Gerfen CR: Dynorfin reguluje reakce zprostředkované D1 dopaminovým receptorem ve striatu: relativní příspěvky pre- a postsynaptických mechanismů v dorzálním a ventrálním striatu prokázané změnou okamžité a včasné genové indukce. J Comp Neurol 1996; 376: 530–541
[PubMed]
[CrossRef]
92
Hurd YL, Herkenham M: Molekulární změny v neostriatu závislých na lidském kokainu. Synapse 1993; 13: 357–369
[PubMed]
[CrossRef]
93
Cole RL, Konradi C, Douglass J, Hyman SE: Neuronální adaptace na amfetamin a dopamin: molekulární mechanismy regulace genu prodynorfinu ve striatu krysy. Neuron 1995; 14: 813–823
[PubMed]
[CrossRef]
94
Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS: Oponující tonicky aktivní endogenní opioidní systémy modulují mezolimbickou dopaminergní dráhu. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 2046–2050
[PubMed]
[CrossRef]
95
Carlezon WA Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ: Regulace odměny za kokain CREB. Science 1998; 282: 2272–2275
[PubMed]
[CrossRef]
96
Spangler R, Ho A, Zhou Y, Maggos CE, Yuferov V, Kreek MJ: Regulace mRNA receptoru kappa opioidního receptoru v mozku krysy podáváním „kokainu“ kokainu a korelace s preprodynorphinovou mRNA. Brain Res Mol Brain Res 1996; 38: 71–76
[PubMed]
97
McClung CA, Nestler EJ: Regulace genové exprese a odměna za kokain CREB a deltaFosB. Nat Neurosci 2003; 6: 1208–1215
[PubMed]
[CrossRef]
98
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV: Důkazy chování závislého na potkanech. Science 2004; 305: 1014–1017
[PubMed]
[CrossRef]
99
Vanderschuren LJ, Everitt BJ: Hledání drog se stává nutkavým po dlouhodobém podávání kokainu. Science 2004; 305: 1017–1019
[PubMed]
[CrossRef]