John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. listopadu 2012 (svazek 76, vydání 3, str. 470-485)
Shrnutí
Je známo, že Nucleus accumbens dopamin hraje roli v motivačních procesech a dysfunkce mezolimbického dopaminu mohou přispět k motivačním symptomům deprese a dalších poruch, stejně jako ke zneužívání návykových látek. Ačkoli je tradiční označování neuronů dopaminu jako "odměňujících" neuronů, jedná se o overgeneralizaci a je důležité rozlišit aspekty motivace, které jsou diferencovaně ovlivněny dopaminergními manipulacemi. Acumbens dopamin ani zprostředkovává primární motivaci nebo chuť k jídlu, ale podílí se na apetistických a aversivních motivačních procesech, včetně aktivace behaviorů, vynaložení úsilí, přístupového chování, trvalého nasazení úkolů, Pavlových procesů a instrumentálního učení. V tomto přehledu diskutujeme o komplexních úlohách dopaminu v behaviorálních funkcích souvisejících s motivací.
Hlavní text
Nucleus accumbens dopamin (DA) byl zapojen do několika behaviorálních funkcí souvisejících s motivací. Specifika této angažovanosti jsou však složité a občas mohou být obtížně odděleny. Důležitým aspektem při interpretaci těchto zjištění je schopnost rozlišit různé aspekty motivační funkce, které jsou diferencovaně ovlivněny dopaminergními manipulacemi. Ačkoli ventrální tegmentální neurony jsou tradičně označovány jako "odměny" neuronů a mezolimbický DA označované jako systém "odměny", toto nejasné zobecnění není shodné se specifickými poznatky, které byly pozorovány. Vědecký význam pojmu "odměna" je nejasný a jeho vztah k pojmům, jako je posilování a motivace, je často špatně definován. Farmakologické studie a studie deplece DA prokazují, že mezolimbická DA je kritická pro některé aspekty motivační funkce, ale má jen malý nebo žádný význam pro ostatní. Některé motivační funkce mezolimbického DA představují oblasti překrytí aspektů motivace a rysů řízení motoru, což je v souladu s dobře známým zapojením nucleus accumbens do lokomoce a souvisejících procesů. Dále, navzdory enormní literatuře, která propojuje mezolimbickou DA s aspekty aversivní motivace a učení, literatura, která se opakuje několik desetiletí (např. Salamone a kol., 1994), zavedenou tendencí bylo zdůraznit dopaminergní zapojení do odměňování, potěšení, závislosti a výuky související s odměňováním, s menším zřetelem na zapojení mezolimbického DA do averzivních procesů. Součástí tohoto přehledu bude diskuse o zapojení mesolimbického DA v různých aspektech motivace s důrazem na experimenty, které zasahují do přenosu DA, zejména v nucleus accumbens.
Mesolimbic DA a motivace: měnící se teoretická krajina
Pokud nic jiného, lidé jsou věrní vypravěči příběhů; my jsme koneckonců potomci lidí, kteří v noci seděli kolem ohně a byli ovládáni živými mýty, příběhy a ústními historiemi. Lidská paměť je efektivnější, pokud lze náhodná fakta nebo události vtáhnout do smysluplné tapisérie soudržného příběhu. Vědci se nijak neliší. Efektivní univerzitní přednáška nebo vědecký seminář se často označuje jako „dobrý příběh“. Tak je to s vědeckými hypotézami a teoriemi. Zdá se, že náš mozek touží po řádu a soudržnosti myšlení, které nabízí jednoduchá a jasná vědecká hypotéza, podložená jen dostatečným množstvím důkazů, aby byla věrohodná. Problém je v tom - co když se soudržnost příběhu zvýší přehnaným výkladem některých zjištění a ignorováním ostatních? Kousky skládačky, které se nevejdou, postupně postupně pohlcují celek a nakonec celý příběh žalostně nedostačují.
Lze namítnout, že tento druh evoluce proběhl s ohledem na hypotézu DA „odměny“. Lze vytvořit „příběh“, který by probíhal následovně: hlavním příznakem deprese je anhedonie, a protože DA je „vysílač odměny“, který zprostředkovává hedonické reakce, pak je deprese způsobena snížením DA-regulovaného zážitku rozkoše. . Podobně bylo navrženo, že drogová závislost závisí na zkušenosti s potěšením vyvolaným drogami, které unesou mozkový „systém odměn“, který je zprostředkován přenosem DA a vyvinul se tak, aby zprostředkoval potěšení vyvolané přírodními podněty, jako je jídlo. To by dokonce naznačovalo, že blokování DA receptorů by mohlo nabídnout snadno účinnou léčbu závislosti. Nakonec by se dalo nabídnout také „příběh“ postavený na předpokladu, že neurony DA výhradně reagují na příjemné podněty, jako je jídlo, a že tato aktivita zprostředkovává emoční reakci na tyto podněty, což je podkladem pro chuť k jídlu. Takové příběhy nejsou „slámy“, které jsou uměle vytvořeny pro tyto pasáže. Bohužel, navzdory své popularitě, žádný z těchto nápadů není plně podporován důkladným prozkoumáním literatury.
Abychom mohli vzít příklad dopaminergního zapojení do deprese, začali jsme tuto myšlenku dekonstruovat tím, že poukazujeme na to, že "anhedonie" v depresi je často špatně interpretována nebo špatně označována klinikami (Treadway a Zald, 2011). Několik studií ukazuje, že depresivní lidé často mají poměrně normální sebehodnotovou zkušenost s setkáním s příjemnými podněty a že kromě problémů se zkušenostmi s potěšením se zdá, že depresivní lidé mají zhoršení v aktivizaci chování, odhodlané chování a úsilí (Treadway a Zald, 2011). Opravdu, většina depresivních lidí trpí ochromující souhrou motivačních poruch, které zahrnují psychomotorickou retardaci, anergii a únavu (Demyttenaere a kol., 2005; Salamone a kol., 2006) a značné důkazy zahrnují DA v těchto příznacích (Salamone a kol., 2006, Salamone a kol., 2007). Tato pozorování spolu s literaturou ukazují, že neexistuje jednoduchá korespondence mezi DA aktivitou a hedonickými zkušenostmi (např. Smith a kol., 2011) a studií, které spojují DA s behaviorální aktivací a námahou (Salamone a kol., 2007; viz diskuse níže) vedou k závěru, že dopaminergní postižení v depresi se zdá být komplikovanější, než by to umožnilo jednoduchý příběh.
Stejně tak je zřejmé, že podstatná část výzkumu drogové závislosti a návyku není v souladu s tradičními principy DA hypotézy odměny. Několik studií prokázalo, že blokáda DA receptorů nebo inhibice DA syntézy neustále snižuje samo o sobě hlášenou euforii nebo "vysokou" indukovanou užíváním drog (Gawin, 1986; Brauer a De Wit, 1997; Haney a kol., 2001; Nann-Vernotica a kol., 2001; Wachtel a kol., 2002; Leyton a kol., 2005; Venugopalan et al., 2011). Nedávný výzkum zjistil individuální rozdíly ve vzorcích chování, které u potkanů prokázaly během léčby pavlovského přístupu, které souvisí s náchylností k samoadministrujícím lékům. Krysy, které vykazují větší odezvu na podmíněné znamení (sign trackers), vykazují různé vzorce dopaminergické adaptace na trénink ve srovnání se zvířaty, která reagují na primární posilovač (sledovače cílů; Flagel a kol., 2007). Zajímavé je, že krysy, které vykazují větší pavlovský podmíněný přístup k apretujícímu podnětu a vykazují větší stimulační podnět k podněcování k drogám, mají také tendenci projevovat větší strach v odezvě na příběhy, které předpovídají šok a větší kontextuální vystrašení strachu (Morrow a kol., 2011). Další výzkumy zpochybňují některé dlouhodobé názory na nervové mechanismy, které jsou základem závislosti, na rozdíl od počátečních posilovacích charakteristik léčiv. Stále častěji se objevuje závislost na neostriatálních návykových systémech založených na rozsáhlém užívání léků, které mohou být relativně nezávislé na případných výzvách při posilování nebo na počátečních motivačních charakteristikách posilovačů léků (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Tyto vznikající názory na nervovou bázi drogové závislosti a její potenciální léčba se výrazně posunuly nad původní příběh, který nabízí hypotéza DA o "odměně".
Po desetiletích výzkumu a pokračujícím teoretickém vývoji došlo k významné koncepční restrukturalizaci v oblasti výzkumu DA. Značný důkaz poukazuje na to, že interference s mezolimbickým DA přenosem zanechává základní aspekty motivační a hedonické odezvy na potraviny neporušené (Berridge, 2007; Berridge a Kringelbach, 2008; Salamone a kol., 2007). Behaviorální opatření, jako jsou progresivní body prolomení poměru a prahy se samočinnou stimulací, které byly kdysi považovány za užitečné jako markery funkcí "odměny" nebo "hedonie" DA, se nyní považují za odrážející procesy zahrnující vynaložení úsilí, vnímání úsilí související nebo příležitostné náklady a rozhodování (Salamone, 2006; Hernandez a kol., 2010). Několik nedávných elektrofyziologických dokumentů prokázalo citlivost buď předpokládaných nebo identifikovaných ventrálních tegmentálních DA neuronů na averzivní podněty (Anstrom a Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto a Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin a kol., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Mnoho vyšetřovatelů nyní zdůrazňuje zapojení mezolimbického a nigrostriatálního DA do posilování učení nebo formování návyků (Wise, 2004; Yin a kol., 2008; Belin et al., 2009), spíše než hedonia per se. Všechny tyto trendy přispěly k dramatickému přepsání příběhu dopaminergního zapojení do motivace.
Motivační procesy: historické a konceptuální pozadí
Termín motivace se týká konstrukce, která je široce používána v psychologii, psychiatrii a neurovědách. Stejně jako u mnoha psychologických konceptů, diskuse o motivaci měla původ ve filozofii. Při popisu kauzálních faktorů, které řídí chování, německý filozof Schopenhauer, 1999 diskutovali o pojetí motivace ve vztahu k tomu, jak musí organismy "zvolit, zabavit a dokonce hledat prostředky na uspokojení". Motivace byla také důležitou oblastí zájmu během počátečního rozvoje psychologie. Včasní vědečtí psychologové, včetně Wundta a Jamese, zahrnovali motivaci jako předmět ve svých učebnicích. Neobehavioristé, jako například Hull a Spence, často používali motivační koncepce, jako je motivace a řízení. Young, 1961 definovanou motivaci jako "proces vyvolávání akcí, udržování probíhající aktivity a regulaci vzorce činnosti." Podle nedávné definice je motivace "souborem procesů, kterými organismy regulují pravděpodobnost, blízkost a dostupnost podnětů "(Salamone, 1992). Obecně řečeno, moderní psychologický konstrukt motivace se týká behaviorálně relevantních procesů, které organizacím umožňují regulovat jak jejich vnější, tak vnitřní prostředí (Salamone, 2010).
Snad hlavním nástrojem konstrukce motivace je to, že poskytuje vhodnou souhrnnou a organizační strukturu pro pozorovatelné rysy chování (Salamone, 2010). Chování je směrováno k určitým podnětům nebo mimo ně, stejně jako činnosti, které zahrnují interakci s těmito podněty. Organizmy hledají přístup k některým podnětným podmínkám (tj. K jídlu, vodě, pohlaví) a vyhýbají se jiným (tj. Bolesti, nepohodlí), jak aktivní, tak pasivní. Navíc motivační chování obvykle probíhá ve fázích (tabulka 1). Konečná fáze motivovaného chování, která odráží přímou interakci s cílovým podnětem, se běžně označuje jako spotřebitelská fáze. Slovo "konzumní" (Craig, 1918) se nevztahuje na "spotřebu", nýbrž na "konzumaci", což znamená "dokončit" nebo "dokončit". Vzhledem k tomu, že motivační podněty jsou zpravidla dostupné v určité fyzické nebo psychologické vzdálenosti od organismu, jediný způsob, jak získat přístup k těmto podnětům, je zapojit se do chování, které je přiblíží nebo zpřísní jejich výskyt. Tato fáze motivovaného chování je často označována jako "apetitívní", "přípravná", "inženýrská", "přístupná" nebo "hledající". Výzkumníci tak někdy rozlišují mezi "užíváním" a "vyhledáváním" přirozeného podnětu, potraviny (např. Foltin, 2001) nebo zpevňovače léčiva; ve skutečnosti se výraz "chování pro hledání drog" stal běžným slovem v jazyce psychofarmakologie. Jak je uvedeno níže, tato sada rozdílů (např. Instrumentální versus konzumní, nebo hledání versus užívání) je důležitá pro pochopení účinků dopaminergních manipulací na motivaci k přirozeným podnětům, jako je jídlo.
Vedle "směrových" aspektů motivace (tj., Že chování je zaměřeno na podněty nebo od nich), má motivační chování také "aktivační" aspekty (Cofer a Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson a kol., 2002; Tabulka 1). Vzhledem k tomu, že organismy jsou obvykle odděleny od motivačních podnětů dlouhou vzdáleností nebo různými překážkami nebo náklady na odezvu, zapojení do instrumentálního chování často zahrnuje práci (např. Krmení, běhání bludiště, stisknutí páky). Zvířata musí vyčlenit značné zdroje na chování stimulující stimulaci, které může být charakterizováno značným úsilím, tj. Rychlostí, vytrvalostí a vysokou úrovní pracovního výkonu. Ačkoli vynaložení tohoto úsilí může být občas poměrně krátké (např. Dravce, které vrhá na svou kořist), za mnoha okolností musí být udržováno po dlouhou dobu. Schopnosti související s úsilím jsou vysoce adaptivní, protože v přirozeném prostředí může přežití záviset na tom, do jaké míry organismus překonává náklady na odezvu spojené s časem nebo prací. Z těchto důvodů se aktivace chování považuje za základní aspekt motivace několik desetiletí. Psychologové už dávno používají koncepty pohonu a motivace k tomu, aby zdůrazňovali energizující účinky motivačních podmínek na opatření instrumentálního chování, jako je rychlost běhu v bludišti. Cofer a Appley, 1964 navrhl, že existuje mechanismus předvídání-oživení, který by mohl být aktivován podmíněnými podněty a který fungoval tak, aby povzbudil instrumentální chování. Naplánovaná nekonzistentní prezentace primárních motivačních podnětů, jako jsou pelety zpevňující potraviny, může vyvolat různé činnosti, včetně pití, lokomotivy a chodu kol (Robbins a Koob, 1980; Salamone, 1988). Několik výzkumníků zkoumalo vliv pracovních požadavků na výkony instrumentálních úkolů, které nakonec pomohly položit základy pro vývoj ekonomických modelů chování operantů (např. Hursh a kol., 1988). Etologové také používají podobné pojmy. Pěstitelské živočichové potřebují vynaložit energii k získání přístupu k potravinám, vodě nebo hnízdnímu materiálu a optimální teorie sázení popisuje, jak je množství úsilí nebo času vynaložené na získání těchto podnětů důležitým determinantem volitelného chování.
Existuje značná míra koncepčního překrývání mezi procesy řízení motoru a aktivačními aspekty motivace. Například deprivace jídla může zrychlit rychlost běhu v bludišti. Odráží to podmínky, které jsou motivační, motorické nebo jejich kombinace? Lokomotorická aktivita je jasně pod kontrolou nervových systémů, které regulují pohyb. Nicméně, pohybová aktivita u hlodavců je také velmi citlivá na dopad motivačních podmínek, jako je novost, nedostatek potravy nebo periodická prezentace malých potravinových pelet. Kromě toho, je-li organismus během instrumentálního výkonu vystaven výzvě související s prací, často na tuto výzvu reaguje vynaložením většího úsilí. Zvyšující se požadavky na poměr na harmonogramy operantů, a to až do bodu, mohou vytvářet značné tlaky na rychlost odpovědí. Čelí překážce, jako je bariéra v bludišti, může vést hlodavce ke zvýšení námahy a přeskočení bariéry. Prezentace pavlovovského podmíněného stimulu spojeného s primárním motivačním stimulem, jako je jídlo, může dále sloužit k podnícení přístupu nebo zesílení instrumentální aktivity, což je účinek známý jako Pavlovianův instrumentální přenos (Colwill a Rescorla, 1988). Neuronové systémy, které regulují výstup motoru, se proto zdají fungovat na příkaz těch neuronových systémů, které směřují k určitým podnětům nebo k jejich odklonu (Salamone, 2010). Samozřejmě, termíny "řízení motoru" a "motivace" neznamenají přesně totéž a lze snadno nalézt body nepřekrývající se. Nicméně je zřejmé, že existuje i zásadní překrývání (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Ve světle tohoto poznatku je informativní uvažovat o tom, že motivace a pohyb anglických slov jsou nakonec odvozeny z latinského slova pohyb, pohybovat (tj. Moti je minulou příčinou pohyb). Stejně jako u rozdílů mezi instrumentálním a spotřebním chováním (nebo hledáním versus užíváním), je diferencování mezi aktivačními a směrovými aspekty motivace široce používána pro popis účinků dopaminergních manipulací (tabulka 1). Rozmanitá povaha motivačních procesů je důležitým rysem literatury, která se zabývá behaviorálními dopady dopaminergních manipulací, a také se zaměřením na dynamickou aktivitu mezolimbických DA neuronů.
Dissociativní povaha účinků zasahování do přenosu DA Nucleus Accumbens
Při snaze porozumět literatuře o motivačních funkcích accumbens DA bychom měli uvažovat o několika koncepčních principech uvedených výše. Na jedné straně bychom si měli uvědomit, že motivační procesy jsou rozděleny do dílčích částí a že manipulace s přenosem DA accumbens jsou někdy schopny tyto součásti rozštěpit jako použití diamantového řezačky, což podstatně mění některé, zatímco ostatní zanechávají do značné míry nedotčené (Salamone a Correa, 2002; Berridge a Robinson, 2003; Smith a kol., 2011). Na druhou stranu si také musíme uvědomit, že motivační procesy interagují s mechanismy souvisejícími s emocemi, učením a dalšími funkcemi a že mezi procesy chování a neurálními systémy neexistuje přesné mapování mezi dvěma body. Některé z účinků dopaminergních manipulací lze tedy nejúčinněji pochopit, pokud jde o působení na konkrétní aspekty motivace, motorické funkce nebo učení, zatímco jiné účinky mohou být v oblastech překrývání těchto funkcí přímější. Nakonec je také třeba vzít v úvahu, že je vysoce nepravděpodobné, že accumbens DA vykonává pouze jednu velmi specifickou funkci; je těžké představit si složitý stroj, jako je mozek savců, fungující tak jednoduchým způsobem. Accumbens DA tedy pravděpodobně vykonává několik funkcí a jakákoli konkrétní behaviorální nebo neurovědecká metoda může být vhodná pro charakterizaci některých z těchto funkcí, ale špatně vhodná pro jiné. Z tohoto důvodu může být náročné sestavit soudržný pohled.
Manipulace s mozkem mohou velmi specificky měnit subkomponenty behaviorálního procesu. Tento princip byl velmi užitečný v kognitivní neurovědě a vedl k významným rozdílům v rozložitelných paměťových procesech (tj. Deklarativní versus procesní paměť, pracovní versus referenční paměť, hipokampální závislost versus nezávislé procesy). Naproti tomu většina literatury, která se zabývá chování funkcí adbudens DA, namísto toho používala poměrně tupé koncepční nástroje, tj. Velmi obecné a nejasné pojmy jako "odměna", aby shrnovaly činnosti drog nebo jiné manipulace. Ve skutečnosti byl termín "odměna" podrobně kritizován jinde (Cannon a Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin a kol., 2008; Salamone a kol., 2012). Ačkoli termín odměna má význam jako synonymum pro "posilovatele", neexistuje žádný konzistentní vědecký význam "odměny", když se používá k popisu neurobehaviorálního procesu; někteří ji používají jako synonymum pro "posilování", zatímco jiní jej používají k označení "primární motivace" nebo "chuť k jídlu", nebo jako slabě zastřižený synonymum pro "potěšení" nebo "hedonia" (pro historický přehled hypotézy anhedonie , "Viz Wise, 2008). V mnoha případech se slovo "odměna" zdá být používáno jako obecný termín, který se vztahuje na všechny aspekty apetitního učení, motivace a emocí, včetně podmíněných i nepodmíněných aspektů; toto použití je tak široké, že je v podstatě nesmyslné. Dá se tvrdit, že nadužívání výrazu "odměna" je zdrojem obrovského zmatku v této oblasti. Zatímco jeden článek může využívat odměnu k tomu, aby znamenal potěšení, jiný může použít tento termín k odkazu na učení o zesílení, ale nikoliv na potěšení, a třetí může obecně odkazovat na motivaci apetitu. Jedná se o tři velmi odlišné významy slova, které obklopují diskusi o behaviorálních funkcích mezolimbického DA. Navíc označování mezolimbického DA jako "systému odměn" slouží k potlačení jeho role v odvrácené motivaci. Snad největší problém s pojmem "odměna" spočívá v tom, že evokuje pojem potěšení nebo hedonie u mnoha čtenářů, a to i v případě, že je to autor nezamýšlený.
Současné hodnocení je zaměřeno na zapojení accumbens DA do rysů motivace pro přirozené posilovače, jako jsou potraviny. Obecně platí, že neexistuje pochybnost o tom, že Accumbens DA se podílí na některých aspektech motivace k jídlu; ale které aspekty? Jak uvidíme níže, účinky zásahu do přenosu DA accumbens jsou vysoce selektivní nebo disociativní povahy, což narušuje některé aspekty motivace, zatímco ostatní zůstávají nedotčené. Zbytek této části se zaměří na výsledky experimentů, při kterých se dopaminergní léky nebo neurotoxické látky používají k úpravě behaviorálních funkcí.
Ačkoli je všeobecně známo, že deplece DA z předního mozku mohou narušit stravování, tento účinek je úzce spojen s vyčerpáním nebo antagonizací DA v senzorimotorových nebo motorově souvisejících oblastech laterálního nebo ventrolaterálního neostriatum, ale nikoliv nucleus accumbensDunnett a Iversen, 1982; Salamone a kol., 1993). Nedávná studie optogenetiky ukázala, že stimulace ventrálních tegmentálních GABA neuronů, které vedou k inhibici DA neuronů, působí k potlačení příjmu potravy (van Zessen a kol., 2012). Není však jasné, zda je tento účinek specificky způsoben dopaminergními účinky, nebo je-li závislý na averzních účincích, které se při této manipulaci také produkují (Tan a kol., 2012). Ve skutečnosti bylo opakovaně prokázáno, že ztráta a antagonismus Accumbens DA nezhoršují významně příjem potravy (Ungerstedt, 1971; Koob a kol., 1978; Salamone a kol., 1993; Baldo a kol., 2002; Baldo a Kelley, 2007). Na základě zjištění, že injekce D1 nebo D2 rodinní antagonisté do jádra accumbens nebo poškozená motorická aktivita, ale nezpůsobily potlačení příjmu potravy, Baldo a kol., 2002 uvedl, že antagonismus DA accumbens "nezrušil primární motivaci k jídlu". Vyčerpání DA vyčerpání nedokázalo snížit příjem potravy nebo krmení a nezhoršilo manipulaci s potravinami, ačkoli podobné vyčerpání ventrolateral neostriatum ovlivnilo tato opatření (Salamone a kol., 1993). Navíc účinky antagonistů DA nebo deplece DA accumbens na inženýrské chování posilněné potravinami se příliš nepodobají účinkům léků potlačujících chuť k jídlu (Salamone a kol., 2002; Sink a kol., 2008) nebo devalvaci posilovače, kterou poskytuje předkapacita (Salamone a kol., 1991; Aberman a Salamone, 1999; Pardo a kol., 2012). Lex a Hauber, 2010 ukázala, že potkani s deplecí DA adumbens byly citlivé na devalvaci zpevnění potravin během instrumentálního úkolu. Dále, Wassum a kol., 2011 ukázalo, že antagonista DA flupenthixolu neovlivňuje chutnost odměny za potravu nebo zvýšení chutnosti odměny vyvolané posunem nahoru v motivačním stavu vyvolaném zvýšenou deprivací potravin.
Značné důkazy také naznačují, že jádro accumbens DA přímo neredukuje hedonickou reaktivitu na potraviny. Obrovské množství práce od Berridge a kolegů ukázalo, že systémové podávání antagonistů DA, stejně jako DA vyčerpání v celém předním mozku nebo nucleus accumbens, neuplatňují reaktivitu chuti k jídlu, což je široce přijímaná míra hedonické reaktivity na sladké roztoky (Berridge a Robinson, 1998, Berridge a Robinson, 2003; Berridge, 2007). Kromě toho, klesání přepravce DA (Peciña et al., 2003), stejně jako mikroinjekce amfetaminu do nucleus accumbens (Smith a kol., 2011), které jak zvyšují extracelulární DA, nedokázaly zvýšit reaktivitu chuti k jídlu na cukr. Sederholm et al., 2002 že receptory D2 v shellu nucleus accumbens regulují reakci na nepříjemnou chuť a že stimulace receptoru D2 v mozku potlačila konzumaci sacharózy, ale ani populace receptorů neovlivnila hedonické zobrazení chuti.
Pokud nucleus accumbens DA nezprostředkovává chuť k jídlu jako takovou, ani potravou vyvolané hedonické reakce, jaká je její účast na potravinové motivaci? Existuje značná shoda, že vyčerpání DA nebo antagonismus DA ponechávají základní aspekty hedonie, chuti k jídlu nebo primární motivace k jídlu nedotčené, ale přesto ovlivňují kritické rysy instrumentálního (tj. Hledání potravy) chování (tabulka 1; obrázek 1) . Vědci navrhli, že nucleus accumbens DA je zvláště důležitý pro aktivaci chování (Koob a kol., 1978; Robbins a Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone a kol., 1991, Salamone a kol., 2005, Salamone a kol., 2007; Calaminus a Hauber, 2007; Lex a Hauber, 2010), vynaložení úsilí během instrumentálního chování (Salamone a kol., 1994, Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2012; Mai a kol., 2012), Pavlovian k instrumentálnímu převodu (Parkinson a kol., 2002; Everitt a Robbins, 2005; Lex a Hauber, 2008), chování pružného přístupu (Nicola, 2010), energetických výdajů a regulace (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012) a využívání odměňování (Beeler et al., 2010). Zbavuje DA deplece a antagonismus redukuje spontánní a novosti vyvolanou lokomotorickou aktivitu a chov, stejně jako stimulačně indukovanou aktivitu (Koob a kol., 1978; Cousins a kol., 1993; Baldo a kol., 2002). Činnosti, jako je nadměrné pití, běh na kole nebo pohybová aktivita, které jsou vyvolávány pravidelným podáváním potravinových pelet zvířatům bez jídla, jsou omezeny vyčerpáním DA (Robbins a Koob, 1980; McCullough a Salamone, 1992). Navíc nízké dávky antagonistů DA, stejně jako antagonismus DA nebo deplece, způsobují snížení množství potravy při některých úkolech, a to i přesto, že se při těchto podmínkách zachovává příjem potravy (Salamone a kol., 1991, Salamone a kol., 2002; Ikemoto a Panksepp, 1996; Koch a kol., 2000). Účinky úbytku DA accumbens na chování podporované potravinami se značně liší v závislosti na požadavcích na úkol nebo na plánu zpevnění. Pokud by primární účinky destrukcí DA accumbens souvisely se snížením chuti k jídlu, pak bychom očekávali, že program fixního poměru 1 (FR1) by měl být vysoce citlivý na tuto manipulaci. Nicméně tento plán je relativně necitlivý na účinky narušeného přenosu DA v accumbens (Aberman a Salamone, 1999; Salamone a kol., 2007; Nicola, 2010). Jedním z kritických faktorů, které přinášejí citlivost na účinky deplecí DA accumbens na chování podporované potravinami, je velikost požadavku na poměr (tj. Počet pákových lisů potřebných pro zesílení; Aberman a Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Blokování DA receptorů accumbens navíc zhoršuje výkon instrumentálního přístupu vyvolaného prezentací podnětů (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
Schopnost antagonistů DA nebo oslabení DA k přerušení mezi spotřebou potravin a instrumentálním chováním posíleným potravinami nebo mezi různými instrumentálními úkoly není nějaký triviální detail nebo epifenomenální výsledek. Poukazuje spíše na to, že za podmínek, kdy může být narušeno instrumentální chování posíleného potravinami, zůstávají základní aspekty motivace k jídlu neporušené. Řada vyšetřovatelů, kteří napsali o základních charakteristikách posilujících podnětů, dospěla k závěru, že stimuly, které působí jako pozitivní posilovače, mají tendenci být poměrně upřednostňovány, nebo vyvolávají přístup, cílové nebo spotřební chování nebo vytvářejí vysoký stupeň poptávky a že tyto účinky jsou základním aspektem pozitivního posilování (Dickinson a Balleine, 1994; Salamone a Correa, 2002; Salamone a kol., 2012). Jak je uvedeno v ekonomické analýze chování nabízené společností Hursh, 1993: „Reakce je považována za sekundární závislou proměnnou, která je důležitá, protože má zásadní význam pro řízení spotřeby.“ Výsledky popsané výše tedy ukazují, že nízké dávky DA antagonistů a vyčerpání DA nezhoršují základní aspekty primární nebo nepodmíněné motivace a posílení potravy, ale činí zvířata citlivými na některé rysy požadavku na instrumentální odezvu, tupou odezvou na podmíněné podněty, a snížit tendenci zvířat pracovat pro posílení potravy.
Jedním z projevů disociační povahy behaviorálních účinků nízkých systémových dávek antagonistů DA a vyčerpání nebo antagonismu accumbens DA je, že tyto podmínky ovlivňují relativní alokaci chování u zvířat reagujících na úkoly, které hodnotí rozhodování založené na úsilí (Salamone a kol., 2007; Floresco et al., 2008; Mai a kol., 2012). Jeden úkol, který byl použit k posouzení účinků dopaminergních manipulací na alokaci odezvy, nabízí krysám možnost volby mezi pákovým lisováním posíleným dodávkou relativně výhodného jídla, oproti přístupu a konzumaci současně dostupného, ale méně preferovaného jídla (Salamone a kol., 1991, Salamone a kol., 2007). Za výchozích nebo kontrolních podmínek vyškolení potkani dostávají většinu potravy stisknutím páky a spotřebovávají malé množství krmiv. Nízkorozměrné dávky DA antagonistů, které blokují buď D1 nebo D2 podtypy receptorů rodiny produkují podstatnou změnu alokace odezvy u potkanů provádějících tento úkol, snižují tlak na páku zesílený potravou, ale podstatně zvyšují příjem potravy (Salamone a kol., 1991; Koch a kol., 2000; Sink a kol., 2008). Tento úkol byl ověřen v několika experimentech. Dávky antagonistů DA, které produkují posun od pádu páčky k příjmu krmiva, neovlivňují celkový příjem potravy nebo nezmění přednost mezi těmito dvěma specifickými potravinami při volbě volných testů (Salamone a kol., 1991; Koch a kol., 2000). Naproti tomu potlačení chuti k jídlu z různých tříd, včetně fenfluraminu a kanabinoidních antagonistů CB1 (Salamone a kol., 2007; Sink a kol., 2008), nezvýšil příjem krmiva při dávkách, které potlačily stisknutí páčky. Na rozdíl od účinků antagonismu DA, předběžné podávání, které je typem devalvace posilovače, snížilo jak přítlak páky, tak přívod chow (Salamone a kol., 1991). Tyto výsledky naznačují, že interference s přenosem DA neznamená jednoduše snížení primární motivace nebo příjmu potravy, ale místo toho mění alokaci odpovědí mezi alternativními zdroji potravy, které jsou získány různými odpověďmi. Tyto účinky na chování jsou závislé na DA accumbens a jsou produkovány deplecemi DA accumbens a lokálními infuzemi D1 nebo D2 antagonisty rodiny do jádra nebo shellu accumbens (Salamone a kol., 1991; Koch a kol., 2000; Nowend a kol., 2001; Farrar et al., 2010; Mai a kol., 2012).
Postup T-labyrint byl také vyvinut pro studium volby související s úsilím. Pro tento úkol dvě výběrová ramena bludiště vedou k různým hustotám zesílení (např. 4 versus 2 potravinářské pelety nebo 4 versus 0) a za určitých podmínek je v rameni umístěna bariéra s vyšší hustotou potravinové výztuže uložit výzvu související s úsilím (Salamone a kol., 1994). Když rameno s vysokou hustotou má bariéru na místě a rameno bez bariéry obsahuje méně zesilovačů, ztráty nebo narušení anakumenu DA snižují výběr ramene s vysokou cenou / vysokou odměnou a zvyšují výběr ramen s nízkou cenou / nízkou odměnou (Salamone a kol., 1994; Denk a kol., 2005; Pardo a kol., 2012; Mai a kol., 2012). Když v bludišti nebyla žádná bariéra, hlodavci upřednostňovali rameno s vysokou hustotou výztuže a ani antagonismus DA receptorů ani degradace DA accumbens nezměnily jejich volbu (Salamone a kol., 1994). Když rameno s bariérou obsahovalo pelety 4, ale druhé rameno neobsahovalo žádné pelety, potkany s úbytkem DA accumbens stále vybraly rameno s vysokou hustotou, vyšplhaly bariéru a spotřebovaly pelety. V nedávné studii T-labyrintu s myší, zatímco haloperidol snížil výběr ramene s bariérou, tento lék neměl žádný vliv na volbu, když obě ramena měly bariéru na místě (Pardo a kol., 2012). Proto dopaminergní manipulace neměla změnu preference založenou na velikosti výztuže a neměla vliv na diskriminaci, paměťové nebo instrumentální učební procesy související s preferencí ramen. Bardgett et al., 2009 vyvinul úkol diskontní úsilí T-bludiště, ve kterém bylo sníženo množství jídla v rameni s vysokou hustotou bludiště každé pokusy, na které potkani vybrali toto rameno. Snížení úsilí bylo změněno administrací D1 a D2 rodinní antagonisté, což způsobilo, že potkani by zvolili nízkou armaturu / levnou rameno. Zvýšené přenosy DA podáváním amfetaminu blokovaly účinky SCH23390u a haloperidolu a také předpjaté krysy směrem k výběru vysoce výztužného / nákladového ramena, což je v souladu se studiemi výběru operantu s použitím myší s nuceným přenosem DA transportéruCagniard a kol., 2006).
Jednou z důležitých otázek v této oblasti je rozsah, v němž jsou zvířata s poškozeným přenosem DA citlivá na pracovní požadavky v úlohách souvisejících s činností nebo na jiné faktory, jako jsou časové zpoždění (např. Denk a kol., 2005; Wanat a kol., 2010). Celkově se účinky DA antagonismu na diskontování zpoždění ukázaly spíše smíšené (Wade a kol., 2000; Koffarnus et al., 2011), A Winstanley a kol., 2005 že znehodnocení DA accumbens neovlivnilo diskontování prodlení. Floresco et al., 2008 ukázala, že DA antagonista haloperidol změnil úsilí diskontovat i když kontrolovali účinky léku na reakci na zpoždění. Wakabayashi et al., 2004 že blokáda nucleus accumbens D1 nebo D2 receptory nezhoršily výkon v progresivním intervalovém plánu, což zahrnuje čekání na delší a delší časové intervaly, aby se jim dostalo zesílení. Kromě toho studie s tandemovými harmonogramy výztuže, které mají požadavky na poměr spojené s požadavky na časový interval, naznačují, že vyčerpání DA z accumbens činí zvířata citlivějšími na přidané požadavky na poměr, ale nečiní zvířata citlivými na požadavky na časový interval od 30–120 s (Correa a kol., 2002; Mingote et al., 2005).
Výsledky studií T labyrintu a výběru operantů u hlodavců podporují myšlenku, že nízké dávky DA antagonistů a deplece DA accumbens zanechávají základní aspekty primární motivace a posilování nedotčené, ale nicméně redukují aktivaci chování a způsobují, že zvířata přerozdělí své instrumentální výběru odpovědí na základě požadavků na odpověď úkolu a výběr alternativ s nižšími náklady pro získání posilovačů (Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2012). Značný důkaz naznačuje, že mezolimbický DA je součástí širšího obvodu regulujícího aktivaci chování a funkce související s výkonem, která zahrnuje další vysílače (adenosin, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes a kol., 2010; Salamone a kol., 2012) a oblasti mozku (bazolaterální amygdala, přední cingulární kůra, ventrální pallidum; Walton a kol., 2003; Floresco a Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber a Sommer, 2009).
Zapojení mezolimbického DA do motivace pro nadcházející motivy: Dynamická aktivita DA systémů
Ačkoli se někdy říká, že uvolňování nucleus accumbens DA nebo aktivita ventrálních tegmentálních DA neuronů je vyvoláno prezentací pozitivních posilovačů, jako je jídlo, literatura popisující reakci mesolimbického DA na chuťové podněty je ve skutečnosti docela komplikovaná (Hauber, 2010). Ve všeobecném smyslu způsobuje potravinářská aktivita DA neuronovou aktivitu nebo uvolnění DA accumbens? V celé řadě podmínek a v různých fázích motivovaného chování, které fáze nebo aspekty motivace jsou úzce spjaty s podněcováním dopaminergní aktivity? Odpověď na tyto otázky závisí na časovém rozmezí měření a konkrétních studovaných podmínkách chování. Fluktuace aktivity DA se může uskutečnit na více časových úsecích a často se dělá rozdíl mezi "fázovou" a "tonickou" aktivitou (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto a Grace, 2005). Techniky elektrofyziologického záznamu jsou schopny měřit rychlou fázovou aktivitu předpokládaných DA neuronů (např. Schultz, 2010) a voltametrické metody (např. rychlá cyklická voltametrie) zaznamenají DA "přechodné", které jsou rychlé fázové změny v extracelulárním DA, o nichž se předpokládá, že uvolňují z výbuchů DA neuronovou aktivitu (např. Roitman a kol., 2004; Sombers et al., 2009; Brown a kol., 2011). Také bylo navrženo, že rychlé fázové změny uvolňování DA mohou být relativně nezávislé na spuštění neuronů DA a mohou místo toho odrážet synchronizované vypalování cholinergních striatálních interneuronů, které podporují uvolňování DA přes presynaptický mechanismus nikotinového receptoruRice a kol., 2011; Threlfell a kol., 2012; Surmeier a Graybiel, 2012). Mikrodialyzační metody na druhou stranu měří extracelulární DA způsobem, který představuje čistý účinek mechanizmů uvolňování a vychytávání integrovaných do větších jednotek času a prostoru vzhledem k elektrofyziologii nebo voltametrii (např. Hauber, 2010). Často se proto navrhuje, aby metody mikrobiální analýzy měřily "tonické" hladiny DA. Nicméně s ohledem na skutečnost, že mikrodialýza může měřit výkyvy související s chováním nebo léky (např. Zvýšení a následné poklesy) v extracelulárním DA, které se konají během několika minut, je možná nejužitečnější použít termín "rychle fázický" o rychlých změnách v aktivitě související s DA, které lze měřit pomocí elektrofyziologie nebo voltammetrie a "pomalé fáze" ve vztahu k změnám, ke kterým dochází v pomalejším časovém měřítku měřeným metodami mikrodialýzy (např. Hauber, 2010; Segovia a kol., 2011).
Elektrofyziologické studie ukázaly, že prezentace nových nebo neočekávaných potravinových zesilovačů je doprovázena přechodným zvýšením aktivity předpokládaných ventrálních tegmentálních DA neuronů, ale že tento účinek přichází s pravidelnou prezentací nebo opakovanou expozicí pomocí tréninku (Schultz a kol., 1993; Schultz, 2010). Použitím metod voltametrie k měření rychlých fázových změn v uvolnění DA, Roitman a kol., 2004 ukázala, že u vyškolených zvířat bylo vystavení podmíněnému stimu, které signalizovalo, že lisování páky by vedlo k dodávání sacharózy, doprovázeno zvýšením přechodných DA, avšak skutečná prezentace sacharosy nebyla. Podobný nález byl zaznamenán před mnoha lety Nishino a kol., 1987, který studoval u opic volné operátory se stálým pákovým tlakem a pozoroval, že aktivita putativních ventrálních tegmentálních DA neuronů byla zvýšena během lisování páky u vycvičených zvířat, ale ve skutečnosti klesala během podávání posilovače. Nepředvídané dodávky potravin, stejně jako prezentace ukazatelů, které předpovídaly dodání potravin, zvýšily rychlou fázovou signalizaci měřenou voltammetrií v jádře nucleus accumbens (Brown a kol., 2011). DiChiara a kolegové ukázali, že expozice nových chutných potravin přechodně zvýšila extracelulární DA v jádře jádrového akumbensu měřená mikrodialýzou, ale tato reakce se rychle zvykala (např. Bassareo et al., 2002). Nedávný papír pro mikrobiální analýzu prokázal, že prezentace vysokých sacharidových potravinových zpevňovačů k dříve vystaveným krysám neprodukovala žádnou změnu v extracelulárním DA v jádře nebo ve skořápce Accumbens (Segovia a kol., 2011). Naproti tomu jak pořizování, tak udržování stlačení páky s pevným poměrem bylo spojeno se zvýšením uvolňování DA (Segovia a kol., 2011). Podobný vzorec byl prokázán, když byly měřeny markery DA signální transdukce (c-Fos a DARPP-32) (Segovia a kol., 2012). Společně tyto studie nepodporují myšlenku, že samotná prezentace potravin, včetně potravinářských potravin, rovnoměrně zvyšuje uvolňování DA accumbens v širokém spektru podmínek.
Nicméně značné důkazy naznačují, že nárůst přenosu DA je spojen s prezentací podnětů spojených s přírodními posilovači, jako jsou potraviny, nebo s výkonem instrumentálního chování; to bylo pozorováno ve studiích týkajících se mikrodialýzy (Sokolowski a Salamone, 1998; Ostlund a kol., 2011; Hauber, 2010; Segovia a kol., 2011), voltammetry (Roitman a kol., 2004; Brown a kol., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) a elektrofyziologické záznamy během volného odezvy operandu (Nishino a kol., 1987; Kosobud a kol., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 že rychlé fázové uvolňování DA v nucleus accumbens měřené voltametrií se objevilo při nástupu signálu, který signalizoval dostupnost posilovače, stejně jako reakce na pákový pásek a že excitační účinky tohoto fázického uvolňování na accumbens neuronech byly tupé inaktivací burst spálení v ventrálních tegmentálních DA neuronech. Navíc podstatná část elektrofyziologického výzkumu identifikovala některé z podmínek, které aktivují spálení při předpokládaných ventrálních tegmentálních DA neuronech, včetně prezentace podnětů spojených s primárním posilovačem, jakož i podmínek, které mají vyšší výztužnou hodnotu vzhledem k očekávání z předchozích zkušeností (Schultz a kol., 1997). Pozdější pozorování vedlo k hypotéze, že DA neuronová aktivita může představovat druh signálu chyby předpovědi popsaný některými modely učení (např. Rescorla a Wagner, 1972). Tento vzorec aktivity u domnělých neuronů DA poskytl formální teoretický základ pro zapojení rychlé fázové signalizace DA do modelů učení v posilování (Schultz a kol., 1997; Bayer a Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Ačkoli se primární zaměření tohoto příspěvku zaměřuje na účinky dopaminergních manipulací na odlišné aspekty motivace, je užitečné zvážit důležitost rychlé fázové a pomalé fázové (tj. "Tonické") signalizace pro interpretaci účinků podmínek, které zasahují s převodovkou DA. Různé časové rozmezí dopaminergní aktivity by mohly sloužit velmi rozdílným funkcím, a proto by účinky konkrétní manipulace mohly velmi záviset na tom, zda mění pozvolnou nebo pomalou fázovou aktivitu nebo základní hladiny DA. Výzkumníci použili různé farmakologické nebo genetické manipulace, aby diferencovaně ovlivnili rychlou fázovou DA aktivitu versus uvolňování DA v pomalejších časových měřítcích (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder a kol., 2012) a uvedli, že tyto manipulace mohou mít výrazné účinky na chování. Například, Grieder a kol., 2012 ukázala, že selektivní interference s fázovou DA aktivitou zabraňuje expresi podmíněných averzí místa k odchodu z jediné akutní dávky nikotinu, ale nikoli k odchodu z chronického nikotinu. Naproti tomu blokáda receptorů D2 zhoršila expresi podmíněné averze během chronického, ale ne akutního stažení. Zweifel et al., 2009 že selektivní genetická inaktivace NMDA receptorů, která zablokovala spálení v neuronech VTA DA, narušila získávání uklidňujícího učení, které záviselo na návyku, ale neporušilo chování práce při zesilování potravin v progresivním poměru. Ve skutečnosti se zachovává řada DA-souvisejících behaviorálních funkcí u zvířat s narušenou rychlou fázovou DA aktivitou (Zweifel et al., 2009; Wall a kol., 2011; Parker et al., 2010). Tato pozorování mají důsledky pro integraci informací ze studií o rychlé fázové aktivitě s těmi, které se zaměřují na účinky DA antagonismu nebo vyčerpání. Za prvé, naznačují, že člověk musí být opatrný při generalizaci z koncepcí generovaných ve studiích elektrofyziologie nebo voltammetrie (např., Že uvolnění DA funguje jako "učební signál") na behaviorální funkce, které jsou narušeny, když jsou užívány drogy nebo výpadky DA narušení přenosu DA. Dále naznačují, že studie rychlého fázového působení mezolimbických DA neuronů mohou vysvětlit podmínky, které rychle zvyšují nebo snižují DA aktivitu nebo poskytují diskrétní DA signál, ale nevědomky nás informují o široké škále funkcí prováděných přenosem DA přes několik časové lhůty nebo ty, které jsou narušeny narušením přenosu DA.
Zapojení mezolimbických a neostriatálních mechanismů do výuky instrumentálního učení
I když lze definovat motivaci v termínech, které ji odlišují od ostatních konstrukcí, je třeba si uvědomit, že při úplném projednání buď behaviorálních charakteristik nebo nervové základny motivace je třeba zvážit i související funkce. Mozok nemá schémata a deformace v krabicích a šipkách, které úhledně oddělují jádrové psychologické funkce do diskrétních, nepřekrývajících se nervových systémů. Proto je důležité porozumět vztahu mezi motivačními procesy a dalšími funkcemi, jako je homeostáza, alostáza, emoce, poznávání, učení, posilování, pocit a motorické funkce (Salamone, 2010). Například, Panksepp, 2011 zdůraznil, jak jsou emocionální sítě v mozku složitě propojeny s motivačními systémy zapojenými do procesů, jako je hledání, vztek nebo panice. Navíc hledání / instrumentální chování není ovlivňováno pouze emocionálními nebo motivačními vlastnostmi podnětů, ale samozřejmě i procesy učení. Zvířata se naučí provádět specifické instrumentální odpovědi, které jsou spojeny s konkrétními výsledky posílení. Jako kritická část asociativní struktury instrumentální kondicionace se musí organismy naučit, které akce vedou ke kterým podnětům (tj. Akčním výsledkům). Motivační funkce jsou tedy propojeny s motorickými, kognitivními, emocionálními a jinými funkcemi (Mogenson a kol., 1980). Přestože se současná recenze zaměřuje na zapojení mezolimbického DA v motivaci pro přirozené posilovače, je také užitečné mít krátkou diskusi o předpokládaném zapojení mezolimbického DA do inštrumentálního učení.
Mohlo by se domnívat, že by bylo relativně jednoduché prokázat, že jádro accumbens DA zprostředkovává učení o posilování nebo je kriticky zapojeno do procesů synaptické plasticity, které jsou základem spojení operantské odpovědi s dodáním posilovače (tj. Tato oblast výzkumu je však obtížná a komplikovaná interpretace jako motivační výzkum, který je popsán výše. Například, Smith-Roe a Kelley, 2000 že současná blokáda DA D1 a receptory NMDA v nucleus accumbens jádru zpomalily získání nástrojového lisování páky. Navíc manipulace s poštou, které ovlivňují konsolidaci paměti, ovlivnily také získání stisknutí přístrojové páky (Hernandez a kol., 2002). Přesto, při přezkoumání literatury o nucleus accumbens a instrumentální učení, Yin a kol., 2008 dospěl k závěru, že "adumbens není nutný ani dostatečný pro instrumentální učení." Podobně, Belin et al., 2009 poznamenal, že léze a manipulace s drogami jádra nucleus accumbens mohou ovlivnit získávání instrumentálního chování posíleného přirozenými podněty, ale uvedl, že „přesné psychologické příspěvky“ accumbens a dalších mozkových struktur zůstávají nejasné. I když existuje mnoho studií, které ukazují, že léze buněčného těla, antagonisté DA nebo deplece DA mohou ovlivnit výsledky spojené s učením v postupech, jako je preference místa, získání stisknutí páky nebo jiné postupy, samo o sobě to neprokazuje, že nucleus accumbens neurony nebo mezolimbický přenos DA je nezbytný pro specifická sdružení, která jsou základem instrumentálního učení (Yin a kol., 2008). Specifické účinky spojené s inštrumentálním učením lze prokázat hodnocením vlivů devalvace posilovače nebo degradaci kondenzace, která se často neuskutečňuje ve farmakologických studiích nebo studiích lézí. S ohledem na to je důležité poznamenat, že léze buněčného těla v jádru nebo skořápce adaumbens nezměnily citlivost na degradaci konjunktury (Corbit a kol., 2001). Lex a Hauber, 2010 zjistili, že krysy s deplecí DA nukleus accumbens byly stále citlivé na devalvaci posilovače a navrhly, že jádro DA accumbens by proto nemělo být rozhodující pro kódování sdružení akcí. Ačkoli není jasné, zda je accumbens DA kritický pro vztahy mezi odpovědí a posilovačem, značné důkazy naznačují, že nucleus accumbens DA je důležitý pro Pavlovský přístup a Pavlovian k instrumentálnímu přenosu (Parkinson a kol., 2002; Wyvell a Berridge, 2000; Dalley a kol., 2005; Lex a Hauber, 2008, Lex a Hauber, 2010; Yin a kol., 2008). Takové účinky by mohly poskytnout mechanismy, kterými by podmíněné podněty mohly působit aktivační účinky na nástrojovou reakci (Robbins a Everitt, 2007; Salamone a kol., 2007), jak je uvedeno výše. Aktivující nebo vzrušující účinky podmíněných stimulů mohou být faktorem při zesílení již získané instrumentální odezvy, ale také by mohly jednat tak, aby podporovaly získávání tím, že zvyšují odezvu a variabilitu chování, čímž vytváří příležitost pro více příležitostí ke spárování odpovědi s výztuží. Nedávný příspěvek ukázal, že optogenetická stimulace ventrálních tegmentálních DA neuronů neposkytuje pozitivní zesílení samotného lisování nástrojové páky a neovlivňuje příjem potravy, ale zesílilo vznik pogumované páky vyztužené potravou na aktivní páce během akvizice a zvýšilo výstupů předtím uhasených instrumentálních odezev (Adamantidis et al., 2011).
Zajímavé je, že i když vyřazení DA D1 receptory zaklopení akvizice chování Pavlovského přístupu, vyřazení NMDA receptorů, které vedlo k poklesu 3-krát v rychlém fázovém uvolnění DA vyvolaného prezentací náznaků souvisejících s jídlem, nezabránilo akvizici chování Pavlovského přístupu (Parker et al., 2010). To naznačuje, že vztah mezi rychlým fázovým uvolňováním DA a učením zůstává nejistý. Budoucí studie by měly zkoumat účinky manipulací, které ovlivňují rychlou fázovou signalizaci DA pomocí postupů, které přímo hodnotí učení posílení (tj. Devalvace zesílení a degradace v případě nepředvídaných událostí). Kromě toho by měly být dále hodnoceny genetické a farmakologické metody, které vedou k potlačení rychlé fázové aktivity DA, pokud jde o jejich působení na aktivaci chování a aspekty motivace související s úsilím.
Zapojení Mesolimbic DA v odvrácené motivaci a učení: Dynamická aktivita DA systémů
Zkrácený přehled některých článků v literatuře DA by mohl zanechat člověka s dojmem, že mezolimbický DA je selektivně zapojen do hedonických procesů, apetitívní motivace a výuky související s posilováním, s vyloučením averzních aspektů učení a motivace. Takový názor by však byl v rozporu s literaturou. Jak je popsáno výše, značné důkazy naznačují, že přenos Accumbens DA přímo nepředstavuje hedonické reakce na podněty. Kromě toho existuje velmi rozsáhlá literatura, která naznačuje, že mezolimbický DA je zapojen do aversivní motivace a může ovlivnit chování při averzních učebních postupech. Řada různých nepříznivých stavů (např. Šok, ocas, zádržný stres, averzivní podmíněné podněty, aversivní drogy, sociální porážka) může zvýšit uvolňování DA měřeno metodami mikrodialyzy (McCullough a kol., 1993; Salamone a kol., 1994; Tidey a Miczek, 1996; Young, 2004). Po mnoho let bylo myšleno, že ventrální tegmentální DA neuronová aktivita nebyla zvýšena averzními podněty; nedávné studie však ukázaly, že elektrofyziologická aktivita domnělých nebo identifikovaných DA neuronů je zvýšena averzními nebo stresovými podmínkami (Anstrom a Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto a Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin a kol., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Ačkoli Roitman a kol., 2008 hlásil, že stimulační aversivní chuť (chinin) snížil přechodné DA v nucleus accumbens, Anstrom a kol., 2009 poznamenal, že společenský poruchový stres byl doprovázen nárůstem rychlé fázové DA aktivity měřené jak elektrofyziologií, tak voltametrií. Nejistota zůstává o tom, zda existují různé neurony DA, které reagují diferencovaně na apetisivní a averzivní podněty a jaký podíl neuronů reaguje na každou z nich, ale zdá se být málo pochyb o tom, že mezolimbická aktivita DA může být posílena přinejmenším některými averzivními podmínkami, a proto není specificky vázán na hedonii nebo pozitivní výztuž.
Značné množství důkazů, které se objevují již několik desetiletí (Salamone a kol., 1994) a pokračováním v nedávné literatuře (Faure a kol., 2008; Zweifel et al., 2011) demonstruje, že rušení přenosu DA může narušit získávání nebo výkon averzně motivovaného chování. Ve skutečnosti po mnoho let podstoupili DA antagonisté předklinické screeningové vyšetření na antipsychotickou aktivitu založenou částečně na jejich schopnosti tupého vyhýbání se chování (Salamone a kol., 1994). Úplné ztráty DA znemožňují stisknutí páky pro vyhnutí se rázu (McCullough a kol., 1993). Systémová nebo intraakumenová injekce antagonistů DA také narušují získání averzie na místo a averze k chuti (Acquas a Di Chiara, 1994; Fenu a kol., 2001), stejně jako strach (Inoue a kol., 2000; Pezze a Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 hlásil, že vyřazení NMDA receptorů, které působí ke snížení rychlého fázového uvolňování DA, narušilo získání kondicionování strachu závislého na znameních.
Lidské studie také prokázaly roli pro ventrální striatum v aspektech aversivní motivace a učení. Váleční veteráni s posttraumatickou stresovou poruchou prokázali zvýšený průtok krve v ventrálním striatu / nucleus accumbens v reakci na prezentaci averzních podnětů (tj. Bojových zvuků; Liberzon a kol., 1999). Lidské zobrazovací studie naznačují, že ventrální striatální BOLD odpovědi, měřená pomocí fMRI, jsou zvýšeny v reakci na chyby předpovědi bez ohledu na to, zda stimul stimuloval odměňující nebo averzivní události (Jensen a kol., 2007) a že averzivní predikční chyby byly blokovány antagonistou DA haloperidolem (Menon a kol., 2007). Baliki a kol., 2010 uvedli, že u normálních subjektů došlo k fázovým tučným reakcím jak na počátku, tak na kompenzaci bolestivého tepelného stimulu. Delgado et al., 2011 prokázali, že ventrální striatální BOLD reakce byly zvýšeny během averzivní úpravy na primární averzivní stimul (šok) i peněžní ztrátu. Studie PET, která získala měření in vivo přemístění raclopridu k hodnocení uvolňování DA u lidí, uvádí, že expozice psychosociálnímu stresu zvýšila markery extracelulárního DA ve ventrálním striatu způsobem, který koreloval se zvýšeným uvolňováním kortizolu (Pruessner a kol., 2004). Lidské zobrazovací studie tak také ukazují, že ventrální striatum a jeho mezolimbická inervace DA reagují na averzní i chutné podněty.
Shrnutí a závěry
Stručně řečeno, tradiční představy o DA jako prostředníkovi „hedonie“ a tendence srovnávat přenos DA s „odměnou“ (a „odměnou“ s „hedonií“) ustupují důrazu na dopaminergní zapojení do konkrétních aspektů motivace a procesy související s učením (obrázek 2), včetně aktivace chování, vynakládání úsilí, přístupu vyvolaného narážkou, predikce událostí a pavloviánských procesů. Přenos DA v nucleus accumbens nemá silný vliv na hedonickou reaktivitu na chutě ani se nezdá, že by zprostředkovával primární motivaci nebo chuť k jídlu (Berridge a Robinson, 1998; Salamone a Correa, 2002; Kelley a kol., 2005; Barbano a kol., 2009). Navíc, i když dopaminergní manipulace mohou ovlivnit behaviorální výsledky u zvířat vyškolených na úlohách učení, neexistují silné důkazy o tom, že Accumbens DA je rozhodující pro specifický aspekt inštrumentálního učení, který zahrnuje souvislost mezi instrumentálním působením a posilujícím výsledkemYin a kol., 2008). Nicméně Accumbens DA je zjevně důležitá pro aspekty motifikace apetitivních a averzivních (Salamone a kol., 2007; Cabib a Puglisi-Allegra, 2012) a podílí se na učebních procesech, alespoň zčásti prostřednictvím procesů, které zahrnují Pavlovian přístup a Pavlovian k instrumentálnímu přenosu (Yin a kol., 2008; Belin et al., 2009). Interference s přenosem DA accumbens blunuje získání odpovědí Pavlůvův přístup, které jsou podněcovány příznaky, které předpovídají dodání potravin a narušují odezvy na vyhýbání se, vyvolané podněty, které předpovídají averzivní podněty. Nahromaduje deplece DA nebo antagonismus snižuje aktivační účinky podmíněných podnětů a činí zvířata velmi citliví na náklady spojené s pracovním nástrojem (např. Výstupy poměrových plánů s velkými požadavky na poměr, bariérové lezení; Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2012; Barbano a kol., 2009). Nucleus accumbens DA je tedy jasně zapojen do aspektů motivace a regulace akcí zaměřených na cíl, ale poměrně konkrétním a komplexním způsobem, který není vyjádřen jednoduchým slovem „odměna“. Některé instrumentální úkoly využívají funkce obsažené mezolimbickým DA (např. Aktivační aspekty motivace, vynakládání úsilí), a tedy zhoršení mezolimbického DA snadno ovlivňuje výkon těchto úkolů, zatímco reaguje na další pozitivně posílené úkoly nebo opatření primární stravy motivace, zůstávají nedotčeny.
V posledních několika letech se objevil obraz, který ukazuje, že neostriatum (tj. Dorzální striatum) a jeho DA inervace mají jasnější souvislost se zpracováním instrumentálních asociací než nucleus accumbens (Yin a kol., 2008). Léze dorsomedial neostriatum způsobily, že zvířata jsou necitlivá jak k devalvaci posilovače, tak k degradaci nepředvídatelných událostí (Yin a kol., 2005). Bylo prokázáno, že jak léze buněčného těla, tak výpadky DA v dorsolaterálním striatu, ovlivňují tvorbu návyků (Yin a kol., 2004; Faure a kol., 2005). Zapojení neostriatum do formování návyku by mohlo souviset s předpokládanou úlohou bazálních ganglií v podpoře vývoje akčních sekvencí nebo "chunking" složek instrumentálního chování (Graybiel, 1998; Matsumoto a kol., 1999). Myšlenka, že existuje přechod od ventrální striatální regulace instrumentální reakce na neostriatální mechanismy, které regulují tvorbu návyků, byla široce používána k vysvětlení několika rysů drogové závislosti (viz přehled Belin et al., 2009), a je také relevantní pro pochopení účinků přírodních zesilovačů (Segovia a kol., 2012). V této souvislosti je však užitečné zdůraznit, že zapojení jádra accumbens DA v aspektech inženýrského učení nebo výkonu nebo zapojení neostriatálního DA do regulace kódování sdružování působení-výsledku nebo vytvoření návyku neznamená, že tyto účinky jsou zprostředkovány akcími týkajícími se primární motivace nebo chuti k přírodním posilovačům, jako je jídlo. Například, Smith-Roe a Kelley, 2000 ukázal, že kombinovaná injekce D.1 antagonisty a antagonisty NMDA v dávkách, které narušily získání potravinářsky zesíleného lisování páky, neovlivnily příjem potravy a interpretovaly tento výsledek jako důkaz nedostatku obecného motivačního účinku této manipulace. Kromě toho bylo prokázáno, že rušení přenosu DA v dorsolaterálním neostriatu narušilo formování návyků, ale ponechalo cílené cíle (tj. Motivačně řízené)Faure a kol., 2005). Účast neostriatálního DA na tvorbě návyků tedy neposkytuje důkazy o dopaminergním zprostředkování primární motivace nebo chuti k jídlu. Ve skutečnosti je příjem potravy nejvíce ovlivněn vyčerpáním DA ve ventrolaterálním neostriatu a tato poškození souvisí s motorickými dysfunkcemi ovlivňujícími rychlost krmení a použití přední tlapky během krmení a vyskytují se souběžně s indukcí orálního třesu, který má vlastnosti parkinsonského odpočinku třes (Jicha a Salamone, 1991; Salamone a kol., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Ačkoli to není jednoduchý ukazatel hedonie nebo primární motivace a chuti k jídlu, zdá se, že DA v nucleus accumbens reguluje více informačních kanálů procházejících tímto jádrem a účastní se tak různých behaviorálních procesů souvisejících s aspekty motivace. Po celá desetiletí vědci naznačují, že struktury bazálních ganglií fungují jako regulátory senzomotorické funkce, což neznamená, že interference s bazálními gangliemi způsobí jednoduchou paralýzu nebo motorickou neschopnost, ale místo toho odkazuje na myšlenku, že tyto struktury, včetně accumbens, se účastní v bráně (tj. prahování) dopadu senzorického vstupu na výstup chování. Podobně, Mogenson a kol., 1980 a kolegové před lety navrhli, že nucleus accumbens funguje jako rozhraní „limbicko-motorické“ a poskytuje spojení mezi limbickými oblastmi zapojenými do emocí a poznání a neurálními obvody regulujícími výstup chování. Značný důkaz z více zdrojů naznačuje, že nucleus accumbens funguje jako brána, filtr nebo zesilovač informací procházejících z různých kortikálních nebo limbických oblastí na cestě do různých motorických oblastí mozku (např. Roesch et al., 2009). Elektrofyziologické a voltammetrické studie naznačují, že nucleus accumbens je organizován do souborů a mikroobvodů neuronů specifických pro danou práci, které jsou modulovány DA (O'Donnell, 2003; Carelli a Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 že nucleus accumbens neurony integrují informace o hodnotě očekávané odměny s vlastnostmi výkonu motoru (tj. rychlosti odezvy nebo volby), které se vyskytují při rozhodování. Uvolnění DA může stanovit prahovou hodnotu pro nákladné výdaje a za určitých okolností může poskytnout příležitostnou snahu o využívání zdrojů (Fields a kol., 2007; Gan a kol., 2010; Beeler et al., 2012). Tento návrh je v souladu s navrhovaným zapojením Accumbens DA do behaviorální ekonomie instrumentálního chování, zejména pokud jde o rozhodování o poměru nákladů a přínosů (Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2009).
Jak bylo uvedeno výše, organismy jsou obvykle odděleny od primárních motivačních podnětů nebo cílů překážkami nebo omezeními. Dalším způsobem, jak říci, je, že proces zapojení do motivovaného chování vyžaduje, aby organismy překonaly "psychologickou vzdálenost" mezi sebou a motivačně relevantními podněty. Koncept psychologické vzdálenosti je starým nápadem v psychologii (např. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman a Forster, 2008) a přijal mnoho různých teoretických konotací v různých oblastech psychologie (např. experimentální, sociální, osobnostní atd.). V tomto kontextu se jednoduše používá jako obecný odkaz na myšlenku, že objekty nebo události často nejsou přímo přítomné nebo prožité, a proto jsou organismy odděleny v různých dimenzích (např. Fyzická vzdálenost, čas, pravděpodobnost, instrumentální požadavky) od tyto objekty nebo události. Rozdílné způsoby, mezolimbický DA slouží jako most, který umožňuje zvířatům překonat psychologickou vzdálenost, která je odděluje od cílových objektů nebo událostí. Několik výzkumníků to formulovalo různými způsoby nebo zdůraznilo různé aspekty procesu (Everitt a Robbins, 2005; Kelley a kol., 2005; Salamone a kol., 2005, Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex a Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; viz obrázek 2), ale mnoho funkcí, na nichž se podílejí accumbens DA, zahrnuje aktivaci chování, vynakládání úsilí během instrumentálního chování, Pavlovianův instrumentální přenos, reakci na podmíněné podněty, predikci událostí, chování flexibilního přístupu, hledání a energii výdaje a regulace jsou důležité pro usnadnění schopnosti zvířat překonávat překážky a v jistém smyslu překračovat psychologickou vzdálenost. Celkově je nukleus accumbens DA důležitý pro provádění aktivních instrumentálních odpovědí, které jsou vyvolávány nebo udržovány podmíněnými podněty (Salamone, 1992), aby se udrželo úsilí o reakci nástrojů v čase v nepřítomnosti primárního zesílení (Salamone a kol., 2001; Salamone a Correa, 2002) a pro regulaci přidělování zdrojů chování nastavením omezení na instrumentální odezvy, které jsou vybrány pro získání výztuže na základě analýzy nákladů a přínosů (Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2012; Hernandez a kol., 2010).
Translační a klinické důsledky
Souběžně s výzkumem na zvířatech, který byl shrnut výše, experimentální a klinické studie s lidmi také začaly objasňovat některé motivační funkce ventrálního a dorzálního striatálního DA a ukazují na jejich potenciální klinický význam. Tento vznikající výzkum na lidech s využitím zobrazovacích a farmakologických metod vygeneroval výsledky konzistentní s myšlenkou, že striatální systémy obecně a zejména DA se podílejí na aspektech instrumentálního chování, předvídání posílení, aktivace chování a úsilí, související procesy. Knutson a kol., 2001 uvedli, že aktivace accumbens fMRI byla evidentní u lidí vykonávajících úkol hazardních her, ale že zvýšená aktivita byla spojena spíše s predikcí nebo očekáváním odměny než se skutečným uvedením peněžní odměny. O'Doherty a kol., 2002 pozoroval, že očekávání dodávání glukózy bylo spojeno se zvýšenou aktivací fMRI v oblastech středního mozku a striatálního DA, ale tyto oblasti nereagovaly na dodávání glukózy. Nedávné zobrazovací studie souvisejí s ventrálním striatum při rozhodování o poměru nákladů a přínosů (Croxson a kol., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan a kol., 2011). Treadway et al., 2012 že jednotlivé rozdíly ve vyvíjení úsilí u člověka byly spojeny s zobrazovacím markerem přenosu striatálního DA. Navíc, Wardle et al., 2011 ukázaly, že amfetamin zvyšuje ochotu lidí vyvíjet úsilí o získání odměny, zvláště když pravděpodobnost odměny byla nízká, ale nezměnila účinky velikosti odměny na ochotu vynaložit úsilí. Nedávný zobrazovací papír ukázal, že dávky L-DOPA, které zvýšily striatální zastoupení apetitivně motivovaných akcí, neměly vliv na neurální zastoupení hodnoty zesílení (Guitart-Masip et al., 2012). Další nedávná zpráva popisuje schopnost manipulace s katecholaminem oddělit různé aspekty motivace a emocí u lidí (Venugopalan et al., 2011). V této studii byl přístup k fajčení cigaret používán jako posilovač a výzkumníci manipulovali s přenosem DA přechodně inhibicí syntézy katecholaminů s deplecí fenylalaninu / tyrosinu. Inhibice syntézy katecholaminu neohrožovala sama ohlášená touha po cigaretách nebo hedonické odpovědi vyvolané kouřením. Přesto však došlo ke snížení progresivních poměrových bodů zlomu pro zpevnění cigaret, což naznačuje, že lidé se sníženou syntézou DA projevili sníženou ochotu pracovat pro cigarety. Navíc imagingový výzkum ukázal, že lidské jádro accumbens / ventral striatum reaguje nejen na apetitivní podněty, ale také reaguje na stres, averzi a hyperarousitu / podrážděnost (Liberzon a kol., 1999; Pavic a kol., 2003; Phan a kol., 2004; Pruessner a kol., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). Tyto studie dohromady naznačují, že existuje mnoho podobností mezi zjištěním získanými na zvířecích modelech a nálezy získanými z lidského výzkumu, pokud jde o mnoho motivačních funkcí mezostriatálních DA systémů.
Vzhledem k tomu, že koncepce DA se nadále vyvíjejí, výzkum týkající se behaviorálních funkcí DA bude mít hluboké důsledky pro klinické vyšetření motivačních dysfunkcí u lidí s depresí, schizofrenií, zneužívání návykových látek a dalších poruch. U lidí mají patologické aspekty aktivačních procesů chování značný klinický význam. Únava, apatie, anergie (tj. Auto-hlášený nedostatek energie) a psychomotorická retardace jsou častými příznaky deprese (Marin a kol., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere a kol., 2005; Salamone a kol., 2006) a podobné motivační příznaky mohou být také přítomny v jiných psychiatrických nebo neurologických poruchách, jako je schizofrenie (tj "abnolikace"), odvykání stimulantů (Volkow a kol., 2001), Parkinsonismus (Friedman a kol., 2007; Shore a kol., 2011), roztroušená skleróza (Lapierre a Hum, 2007) a infekční nebo zánětlivé onemocnění (Dantzer a kol., 2008; Miller, 2009). Významné důkazy ze studií na zvířatech i u lidí naznačují, že mezolimbická a striatální DA se účastní těchto patologických aspektů motivace (Schmidt a kol., 2001; Volkow a kol., 2001; Salamone a kol., 2006, Salamone a kol., 2007, Salamone a kol., 2012; Miller, 2009; Treadway a Zald, 2011). Nedávným trendem v oblasti výzkumu v oblasti duševního zdraví bylo snížení důrazu na tradiční diagnostické kategorie a místo toho soustředění na neurální obvody zprostředkování specifických patologických symptomů (tj. Morris a Cuthbert, 2012). Je možné, že pokračující výzkum motivačních funkcí DA osvětlí nervové obvody, které jsou základem některých motivačních symptomů v psychopatologii, a podpoří vývoj nových způsobů léčby těchto příznaků, které jsou užitečné u různých poruch.
;