PŘIPOMÍNKY: přehled výzkumu o tonickém (základní) versus fázickém (špičkách) dopaminu.
Neurofarmakologie. 2007 Oct; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.
Jdi Y, Otani S, Grace AA.
Zdroj
Katedra psychiatrie, McGillova univerzita, budova výzkumu a výcviku, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Kanada. [chráněno e-mailem]
Abstraktní
Dopamin byl podroben rozsáhlému vyšetření kvůli jeho známému zapojení do řady neurologických a psychiatrických poruch. Zejména studie patologických stavů se zaměřily na roli vysoké amplitudy, fázově vyvolané uvolňování dopaminu v oblastech, jako je prefrontální kůra a striatum. Nicméně výzkum ukázal, že uvolňování dopaminu může být složitější než jen fázové uvolňování; takže existuje také tonické uvolnění dopaminu v pozadí, přičemž změny uvolňování tonického dopaminu pravděpodobně mají jedinečné a důležité funkční role. Naneštěstí však uvolnění tonicového dopaminu dostalo poměrně málo pozornosti. V tomto přehledu shrnujeme naše nedávné studie a diskutujeme o tom, jak modulace dopaminového systému jak z hlediska fázové aktivace, tak útlumu tonického dopaminu je důležitá pro funkce mozkových oblastí, které dostávají tuto dopaminovou inervaci, a že nerovnováha v těchto mechanismech uvolňování dopaminu může hrát významnou roli v psychiatrických poruchách, jako je schizofrenie.
Klíčová slova: Limbický systém, Prefrontal Cortex, Nucleus Accumbens, kognitivní funkce, zvířecí model, schizofrenie
1. Úvod
Od svého popisu v mozku od Carlssona v 1957 (Carlsson et al., 1957) byly úlohy dopaminu (DA) rozsáhle studovány z důvodu prokázaného zapojení tohoto vysílacího systému do vícerozměrných mozkových funkcí, jako je učení a paměť (Grecksch a Matties, 1981), motivace (Everitt a Robbins, 2005) a emoční chování (Nader a LeDoux, 1999). Navíc narušení systémů DA bylo zapleteno do hlavních neurologických a psychiatrických poruch včetně Parkinsonovy choroby a schizofrenie (Hornykiewicz, 1966). V našich nedávných studiích poskytujeme jedinečnou perspektivu funkčního významu regulace systému DA, ve kterém navrhujeme, aby "snížení" uvolňování DA mohlo být stejně důležité jako "zvýšení" uvolňování DA v modulačním chování.
2. Spálení dopaminu a uvolňování dopaminu
DA neurony vykazují dva odlišné režimy spiknutí: tonická aktivita s jedním hrotem a vypálení spike (Grace a Bunney, 1984a, Grace a Bunney, 1984b). Tónovací palba se vztahuje k spontánně se vyskytujícím základním špičkám a je poháněna membránovými proudy neuronů DA (Grace and Bunney, 1984b, Grace a Onn, 1989). Avšak tyto DA neurony jsou pod vlivem velmi účinné inhibice GABAergic, což brání tomu, aby některé neurony DA spontánně spalovaly v bazálním stavu (Grace a Bunney, 1979). Prokázalo se, že tonální vypalování DA neuronů je základem pro tonickou koncentraci DA v striatu (např. 10-20 nM uvnitř striatální oblasti (Keef et al., 1993)). Studie naznačují, že je to zprostředkováno únikem DA z synapse do extrasynptického prostoru (Floresco et al., 2003, Grace, 1991). Proto je koncentrace tonických extracelulárních DA závislá na počtu DA neuronů, které vykazují spontánní tonickou špičkovou aktivitu (Floresco et al., 2003, Grace, 1991).
Při kontrakci je fázová aktivace systému DA reprezentovaná vzorkem výstřelového spiku závislý na glutamatergické excitační synaptické mechanice na DA neuronech z řady oblastí, včetně pedunculopontinního tegmentu (PPTg) (Floresco et al., 2003, Futami et al. , 1995) a subthalamové jádro (Smith a Grace, 1992). Spálení špice spouští spouštění vysoké amplitudy (např. Stovky μM na hladiny mM), přechodné, phasické DA uvolňování intrasynapticky v cílených oblastech (Floresco et al., 2003, Grace, 1991). Toto uvolňování DA s vysokou amplitudou se nicméně předpokládá, že bude podléhat silnému a okamžitému opětovnému zachycení do pre-synaptických terminálů prostřednictvím transportérů DA (Chergui et al., 1994, Suaud-Chagny a spol., 1995) (Floresco a kol., 2003, Grace, 1991, Chergui a kol., 1994, Venton a kol., 2003).
Série elektrofyziologických studií Schultze (Schultz a kol., 1993, Tobler a kol., 2003, Waelti a kol., 2001) ukázala behaviorální korelace tonických a popáleninových spiknutí neuronů DA. Dávkové neurony tedy vykazují spálenou špičku, která je vyvolána prezentací neočekávaných odměn nebo senzorických signálů, které tyto odměny předpovídají (Schultz a kol., 1993). Ve studiích byly také zjištěny, že přechodné potlačení spálení tonických špiček u neuronů DA se vyskytuje v reakci na vynechání očekávaných odměn (Tobler et al., 2003) nebo averzních podnětů (Grace and Bunney, 1979, Ungless et al. 2004). Schultz naznačuje, že tyto vzory spálených spánek DA mohou být použity jako učební signály v cílených mozkových strukturách (Waelti a kol., 2001). Nicméně jasný funkční dopad uvolňování DA, ke kterému dochází v reakci na spálení špiček proti supresi tonické špičkové aktivity neuronů DA v cílové oblasti, nebyl jasný.
3. Dopaminová modulace aferentního vstupu do nucleus accumbens
Abychom objasnili funkční význam přenosu systému DA ve smyslu zpráv přenášených spálením po spuštění proti potlačení tonického vypalování DA neuronů do cílových oblastí, jsme zkoumali vlivy tonického a fázového uvolňování DA na modulaci aferentních vstupů do jádra Accumbens (NAcc), kde je přítomna hustá DA inervace z ventrální tegmentální oblasti (VTA) (Voorn et al., 1986). Předpokládá se, že NAcc reguluje cílené chování (Mogenson et al., 1980), protože přijímá konvergentní synaptické vstupy z limbických struktur a PFC (Finch, 1966, French a Totterdell, 2002). Proto se nachází NAcc, kde lze integrovat kontextové a emocionální informace zpracované v limbických strukturách a plánování motorů zpracované v PFC (Grace, 2000).
Při použití in vivo elektrofyziologie v kombinaci s farmakologickými manipulacemi systému DA v NAcc jsme zjistili, že selektivní modulace limbických a PFC vstupů je zprostředkována DA D1 a D2 receptory (Goto a Grace, 2005). Aktivace receptorů D1 usnadnila limbické vstupy do NAcc bez ovlivnění vstupů PFC, i když blokáda D1 receptorů s antagonistou D1 neposkytla významné účinky ani na limbické vstupy, ani na PFC vstupy. Naopak jsme zjistili, že aktivace a inaktivace receptorů D2 zeslabuje a usnadňuje odpovědi zprostředkované vstupy PFC bez ovlivnění limbických vstupů. To naznačuje, že na rozdíl od stimulace receptoru D1 jsou striatální receptory D2 pod vlivem DA v základním stavu a mohou být modulovány nahoru nebo dolů z tohoto stavu. Kromě toho jsme také manipulovali s uvolňováním phasického a tonického DA v NAcc s aktivací a inaktivací bazálních gangliových jader, které regulují tyto odlišné vzorce aktivity, jak jsme nedávno popsali (Floresco et al., 2003). Selektivní usnadnění limbických vstupů bylo pozorováno, když se zvýšilo phasické uvolňování DA (zprostředkované spálením burstů neuronů DA), zatímco zvýšení a snížení tonického uvolňování DA selektivně oslabily a usnadnily vstupy PFC. Společně tyto pozorování naznačují, že uvolňování phasického DA aktivuje D1 receptory pro usnadnění limbických vstupů, zatímco tonické uvolňování DA má obousměrné účinky na PFC vstupy prostřednictvím receptorů D2, se zvyšujícím tonicem stimulace D2 zmírňujícími PFC aferenční vstupy a snížení tonicové stimulace D2 usnadňující PFC vstupy.
Vedle fyziologických důsledků tonické a fázové modulace systému DA se také zjistilo, že tyto odlišné stavy aktivity DA vykazují chování selektivní účinky. Při použití behaviorální diskriminace jsme zjistili, že pro učení strategie odezvy při učení o výzvách je zapotřebí usnadnit limbické vstupy do NAcc pomocí fázových DA aktivujících receptorů D1, zatímco snížení tonické DA stimulace receptorů D2 je nezbytné umožnit přechod na novou strategii reakce poté, co se změní kritéria pro dosažení cílů (Goto a Grace, 2005). Proto potlačení tonické spike palby DA neuronů vynecháním očekávaných odměn, které by mělo za následek snížení tonického DA uvolnění v NAcc, může být použito k selektivnímu usnadnění zpracování kortikálně striatální informace, která zprostředkovává flexibilitu chování (Meck a Benson, 2002).
4. Vliv stresu na syntetickou plasticitu závislou na dopaminu
PFC je další oblast, která dostává DA inervaci z VTA (Thierry et al., 1973). Na rozdíl od striatu je tato mezokortikální inervace DA do PFC poměrně řídká; nicméně vzhledem k nižším počtem míst příjmu a vysokému obratu DA v této oblasti, DA stále vykazuje prominentní elektrofyziologické a behaviorální účinky v této oblasti mozku. Ukázalo se, že uvolnění DA v PFC je kritické pro kognitivní funkce, jako je pracovní paměť (Goldman-Rakic, 1995). Navíc se při expozici stresu objevují změny uvolňování DA v PFC. Studie ukázaly, že uvolňování DA v PFC je zvýšeno při akutním vystavení stresu (Gresch et al., 1994, Morrow et al., 2000), zatímco při stresu chronické (např. výchozí hodnoty uvolňování DA v PFC (Gresch et al., 2). Vliv takových zvýšení a snížení uvolňování DA na indukci synaptické plasticity v sítích PFC byl zkoušen jako synaptická plasticita, jako je dlouhodobá potenciace (LTP) a deprese (PTH) v PFC: proces známý jako DA-dependentní (Otani et al., 1994). Zjistili jsme, že indukce LTP v aferných hippocampu do PFC, která závisí na aktivaci D2003 (Gurden et al., 1), byla usnadněna krátkou dobou akutní expozice stresem, zatímco při prodloužení expozice stresem je indukována indukce LTP (Goto a Grace, 2000). Výsledkem je obrácený vztah ve tvaru písmene U mezi indukcí synaptické plasticity v dráze hipokampu a PFC a trvání expozice namáhání, které koreluje s množstvím uvolňování DA během vystavení působení stresu. Zatímco není jasné, zda vzrůst uvolňování DA přetrvává v době indukce LTP, DA indukované změny ve fosforylaci molekul druhého posla, jako jsou CREB a DARPP-2006 (Greengard, 32), které jsou nutné pro indukci LTP v této cestě (Hotte et al., 1999) mají účinky, které daleko přesahují dobu stimulace DA receptoru (obr. (Obr. 2007A1A a1B2B).
FZajistěte 1
Na základě zjištění ze studií na zvířatech lze odvodit několik modelů, které zohledňují některá pozorování učiněná ohledně možných základních biologických mechanismů psychiatrických poruch, jako je schizofrenie. (A) Za normálních podmínek při mírném (více…)
Obrázek 2
Změny vztahů ve tvaru obráceného U by mohly přispět k patofyziologii schizofrenie. (A) Studie naznačují, že vztah mezi pracovní pamětí a aktivací PFC se může také projevit jako obrácený tvar písmene U. V tomto příkladu (více…)
Použitím přípravy řezu in vitro jsme poskytli data, která mají důležité důsledky vzhledem k funkčnímu dopadu způsobenému snížením tonického uvolňování DA v pozadí v PFC (Matsuda et al., 2006). Takže při přípravě řezu, kdy jsou DA aferenty transexovány z buněčných tělísek a během inkubace je vymyta značné množství zbytkového DA, by se očekávalo, že koncentrace pozadí DA bude významně nižší než koncentrace přítomná v intaktním stavu in vivo. Zjistili jsme, že za takových podmínek vysoká frekvence tetanické stimulace, která normálně postačuje k indukci LTP in vivo, vedla k indukci LTD. Nicméně, když byla do roztoku lázně aplikována nízká koncentrace DA, která napodobuje tonické pozadí uvolňování DA přítomné in vivo, vysokofrekvenční stimulace nyní vede k indukci LTP, což naznačuje, že úroveň tónového pozadí tónu DA by mohla určit polaritu synaptickou plasticitu, která může být indukována v sítích PFC (obr. 1A). Podobná redukce tónu DA pozadí je zaznamenána v PFC po expozici chronického stresu (Gresch et al., 1994). Naše předběžné důkazy naznačují, že vysokofrekvenční stimulace, která normálně indukuje LTP u hippocampálních aferentů do PFC v podmínkách in vivo, bude mít místo toho za následek indukci LTD, když jsou zvířata vystavena 2 týdně chronické nachlazení nebo omezují vystavení stresu (Goto et al., 2007).
5. Důsledky tonického a fázického uvolňování dopaminu u psychiatrických poruch
Hypofrontality a oslabené uvolňování DA v PFC byly navrženy jako patofyziologické faktory u schizofrenie (Andreasen et al., 1992, Yang a Chen, 2005), se zvláštním spojením s negativními příznaky této poruchy (např. Andreasen a kol., 1992). Podobný hypofrontální stav je také popsán u jedinců s poruchami nálady, jako je deprese (Galynker et al., 1998). Vzhledem k tomu, že je známo, že chronický stres vyvolává depresivní stav a proto byl použit jako model deprese na zvířatech (Katz et al., 1981), může dojít k abnormální indukci LTD s útlumem uvolňování DA v pozadí v PFC v negativních symptomech schizofrenie a deprese (obr. 1B).
Ačkoli byla navržena přítomnost hypofrontality u pacientů s schizofrenií, existují některé zprávy, které naznačují, že PFC by mohla být dokonce vyšší u pacientů s schizofrenií ve srovnání s normálními osobami v určitých stavech, jako při provádění relativně snadných pracovních paměťových úloh (Callicott et al. 2003, Manoach, 2003). Tyto studie tedy naznačují, že mezi pracovní pamětí a aktivací PFC existuje vztah obráceného tvaru U a že pacienti s schizofrenií mohou vykazovat nižší pracovní paměť než kontrolní, což vede k vyšší aktivaci s jednoduššími úkoly (obr. 2A) (Manoach , 2003). Ve skutečnosti jsme zjistili podobný vztah ve tvaru U mezi indukcí LTP v PFC a účinky akutního stresu (Goto a Grace, 2006). Konkrétně jsme také pozorovali posun tohoto obráceného vztahu ve tvaru U k větší zranitelnosti při akutním stresu u zvířecího modelu schizofrenie (obr. 2B) (Goto a Grace, 2006). Ve skutečnosti je známo, že pacienti s schizofrenií vykazují charakteristiku větší zranitelnosti vůči stresu, která byla korelována s náchylností k relapsu (Rabkin, 1980).
6. závěr
Zvýšení a snížení uvolňování DA může mít výrazně odlišné účinky na funkci mozku, což může být jak "Yin", tak "Yang" v závislosti na stavu organismu. Zvažování obousměrné povahy změn DA je proto důležité pro normální funkce regionů mozku, které dostávají inervaci DA, včetně NAcc a PFC. Abnormální rovnováha uvolňování DA, zejména v PFC, může hrát významnou roli v patofyziologii psychiatrických poruch, jako je schizofrenie a deprese.
Poděkování
Tato práce byla podpořena NARSAD Young Investigator Award, HFSP Short Term Fellowship (YG), francouzským ministrem výzkumu, Centrem National de la Recherche Scientifique (SO) a USPHS MH57440 (AAG).
Poznámky pod čarou
Jedná se o soubor PDF s neupraveným rukopisem, který byl přijat k publikaci. Jako službu pro naše zákazníky poskytujeme tuto ranní verzi rukopisu. Rukopis podstoupí kopírování, sázení a přezkoumání výsledného důkazu před jeho zveřejněním ve své konečné podobě. Vezměte prosím na vědomí, že během výrobního procesu mohou být objeveny chyby, které by mohly ovlivnit obsah, a veškeré právní odmítnutí týkající se časopisu.
REFERENCE
1. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, 2nd, Flaum M, Kirchner P. a kol. Hypofrontalita u pacientů s neuroleptickými příznaky a u pacientů s chronickou schizofrenií. Posouzení pomocí xenonu 133 s jednoprotonovou emisní počítačovou tomografií a Tower of London. Arch Gen Psychiatrie. 1992; 49 (12): 943-958. [PubMed]
2. Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Složitost prefrontální kortikální dysfunkce u schizofrenie: více než nahoru nebo dolů. Am J Psychiatrie. 2003; 160 (12): 2209-2215. [PubMed]
3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyfenylalanin a 5-hydroxytryptofan jako antagonisty reserpinu. Příroda. 1957; 180 (4596): 1200. [PubMed]
4. Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Nelineární vztah mezi impulsním tokem, uvolňováním dopaminu a eliminací dopaminu v mozku krys in vivo. Neurovědy. 1994; 62 (3): 641-645. [PubMed]
5. Everitt BJ, Robbins TW. Neuronové systémy posílení pro drogovou závislost: od akcí po zvyky k nátlaku. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1481-1489. [PubMed]
6. Finch DM. Neurofyziologie konvergujících synaptických vstupů z prefrontální kůry krys, amygdaly, midline thalamus a tvorby hippocampu na jednotlivé neurony caudate / putamen a nucleus accumbens. Hippocampus. 1996; 6 (5): 495-512. [PubMed]
7. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Příbuzná modulace spalování dopaminových neuronů diferenciálně reguluje tonický a fázový přenos dopaminu. Nat neurosci. 6 (9): 968-973. [PubMed]
8. Francouzský SJ, Totterdell S. Hippocampal a prefrontální kortikální vstupy monosynapticky konvergují s individuálními projekčními neurony nucleus accumbens. J Comp Neurol. 2002; 446 (2): 151-165. [PubMed]
9. Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Glutamatergické a cholinergní vstupy z pedunculopontinního tegmentálního jádra na dopaminové neurony v substantia nigra pars compacta. Neurosci Res. 1995; 21 (4): 331-342. [PubMed]
10. Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Hypofrontalita a negativní symptomy při velké depresivní poruše. J Nucl Med. 1998; 39 (4): 608-612. [PubMed]
11. Goldman-Rakičí PS. Buněčná základna pracovní paměti. Neuron. 1995; 14 (3): 477-485. [PubMed]
12. Jdi Y, Grace AA. Dopaminergní modulace limbického a kortikálního posunu nucleus accumbens v cílovém chování. Nat Neurosci. 2005; 8 (6): 805-812. [PubMed]
13. Jdi Y, Grace AA. Změny mediální prefrontální kortikální aktivity a plasticity u potkanů s poruchou kortikálního vývoje. Biol Psychiatry. 2006; 60 (11): 1259-1267. [PubMed]
14. Goto Y, Williams G, Otani S, Radley J. Dopamin, stres a plasticita v prefrontální kůře; 40th Zimní konference o výuce mozku; Snowmass, CO. 2007.pp. 58-59.
15. Grace AA. Fázické versus tonické uvolňování dopaminu a modulace reaktivity dopaminového systému: hypotéza pro etiologii schizofrenie. Neurovědy. 1991; 41 (1): 1-24. [PubMed]
16. Grace AA. Gating toku informací v limbickém systému a patofyziologie schizofrenie. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 31 (23): 330-341. [PubMed]
17. Grace AA, Bunney BS. Paradoxní excitace GABA nigrálních dopaminergních buněk: nepřímé zprostředkování retikulátovými inhibičními neurony. Eur J Pharmacol. 1979; 59 (34): 211-218. [PubMed]
18. Grace AA, Bunney BS. Kontrola vzoru střelby v nigrálních dopaminových neuronech: spálení. J Neurosci. 1984a; 4 (11): 2877-2890. [PubMed]
19. Grace AA, Bunney BS. Kontrola vzoru střelby v nigrálních dopaminových neuronech: jednopáskové odpalování. J Neurosci. 1984b; 4 (11): 2866-2876. [PubMed]
20. Grace AA, Onn SP. Morfologie a elektrofyziologické vlastnosti imunocytochemicky identifikovaných potkaních dopaminových neuronů zaznamenané in vitro. J Neurosci. 1989; 9 (10): 3463-81. [PubMed]
21. Grecksch G, Matties H. Úloha dopaminergních mechanismů v krysovém hipokampu pro konsolidaci v diskriminaci jasu. Psychopharmacology (Berl) 1981; 75 (2): 165-168. [PubMed]
22. Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Kromě dopaminového receptoru: kaskáda DARPP-32 / protein fosfatáza-1. Neuron. 1999; 23 (3): 435-447. [PubMed]
23. Gresch PJ, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Stresem indukovaná senzitizace dopaminu a norepinefrinového výtoku v mediální prefrontální kůře krysy. J Neurochem. 1994; 63 (2): 575-583. [PubMed]
24. Gurden H, Takita M, Jay TM. Podstatná úloha receptorů D1, ale nikoliv D2, v dlouhodobé potenciaci závislé na NMDA receptoru v synkopách hippokampu a prefrontální kůry in vivo. J Neurosci. 2000; 20 (22): RC106. [PubMed]
25. Hornykiewicz O. Dopamin (3-hydroxytyramin) a funkce mozku. Pharmacol Rev. 1966; 18 (2): 925-64. [PubMed]
26. Hotte M, Thuault S, Dineley KT, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Jay TM. Fosforylace CREB a DARPP-32 během pozdních LTP v hipokampu na prefrontální kůrovou synapse in vivo. Synapse. 2007; 61 (1): 24-28. [PubMed]
27. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Akutní a chronické stresové účinky na aktivitu otevřeného pole u potkanů: důsledky modelu deprese. Neurosci Biobehav Rev. 1981; 5 (2): 247-251. [PubMed]
28. Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. In vivo regulace extracelulárního dopaminu v neostriatu: vliv impulzní aktivity a lokálních excitačních aminokyselin. J Neural Transm Gen. 1993; 91 (23): 223-240. [PubMed]
29. Lloyd K, Hornykiewicz O. Parkinsonova choroba: aktivita L-dopa dekarboxylázy v diskrétních oblastech mozku. Věda. 1970; 170 (963): 1212-1213. [PubMed]
30. Manoach DS. Dysfunkce prefrontální kůry během výkonu pracovní paměti u schizofrenie: sladění nesrovnatelných nálezů. Schizophr Res. 2003; 60 (23): 285-298. [PubMed]
31. Matsuda Y, Marzo A, Otani S. Přítomnost pozadí dopaminového signálu přeměňuje dlouhodobou synaptickou depresi na potenciaci v prefrontální kůře potkana. J Neurosci. 2006; 26 (18): 4803-4810. [PubMed]
32. Meck WH, Benson AM. Rozpoznávání vnitřních hodin mozku: jak obvod předního striatu udržuje čas a posune pozornost. Brain Cogn. 2002; 48 (1): 195-211. [PubMed]
33. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Od motivace k akci: funkční rozhraní mezi limbickým systémem a systémem motoru. Prog Neurobiol. 1980; 14 (23): 69-97. [PubMed]
34. Morrow BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. Trávicí zápach TMT vykazuje u potkanů jedinečný stresový vzhled dopaminergní a endokrinologické aktivace. Brain Res. 2000; 864 (1): 146-151. [PubMed]
35. Nader K, LeDoux J. Dopaminergní modulace strachu: quinpirole zhoršuje vzpomínku na emocionální vzpomínky u potkanů. Behav Neurosci. 1999; 113 (1): 152-165. [PubMed]
36. Otani S, Daniel H, Roisin MP, Krepel F. Dopaminergní modulace dlouhodobé synaptické plasticity u prefrontálních neuronů u potkanů. Cereb Cortex. 2003; 13 (11): 1251-1256. [PubMed]
37. Rabkin JG. Stresující životní události a schizofrenie: recenze výzkumné literatury. Psychol Bull. 1980; 87 (2): 408-425. [PubMed]
38. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Odpovědi opičích dopaminových neuronů k odměňování a podmíněným podnětům během postupných kroků učení se úkoly se zpožděnou odpovědí. J Neurosci. 1993; 13 (3): 900-913. [PubMed]
39. Smith ID, Grace AA. Role subthalamického jádra v regulaci aktivity nigralového dopaminového neuronu. Synapse. 1992; 12 (4): 287-303. [PubMed]
40. Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. Příjem dopaminu uvolňovaného impulsním tokem v krysích mezolimbických a striatálních systémech in vivo. J Neurochem. 1995; 65 (6): 2603-2611. [PubMed]
41. Thierry AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L, Golwinski J. Dopaminergní terminály v kůře potkana. Věda. 1973; 182 (4111): 499-501. [PubMed]
42. Tobler PN, Dickinson A, Schultz W. Kódování předpokládaného vynechání odměny dopaminovými neurony v podmíněné inhibiční paradigmatě. J Neurosci. 2003; 23 (32): 10402-10410. [PubMed]
43. Ungless MA, Magill PJ, Bolam JP. Jednotná inhibice dopaminových neuronů ve ventrální tegmentální oblasti pomocí averzních podnětů. Věda. 2004; 303 (5666): 2040-2042. [PubMed]
44. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. Real-time dekódování změn koncentrace dopaminu v caudate-putamen při tonické a fázové palbě. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295. [PubMed]
45. Voorn P, Jorritsma-Byham B, Van Dijk C, Buijs RM. Dopaminergní inervace ventrálního striatu u potkanů: studie lehkého a elektronového mikroskopu s protilátkami proti dopaminu. J Comp Neurol. 1986; 251 (1): 84-99. [PubMed]
46. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminové odpovědi odpovídají základním předpokladům teorie formálního učení. Příroda. 2001; 412 (6842): 43-48. [PubMed]
47. Yang CR, Chen L. Zaměření interakcí prefrontálního kortikálního dopaminu D1 a N-methyl-D-aspartátového receptoru při léčbě schizofrenií. Neuro vědec. 2005; 11 (5): 452-470. [PubMed]
;
