DeltaFosB reguluje běh kola (2002)

KOMENTÁŘE: DeltaFosb je molekulární přepínač, který se hromadí v mozku s chronickým podáváním návykových látek, s vysokým obsahem tuku, vysokým obsahem cukru a běhu kol. Změní mozek, který způsobí senzibilizaci na cokoliv, co je příliš náročné. Je to transkripční faktor, který zapíná a vypíná geny, které mění strukturu a komunikaci v okruhu odměn mozku. Závěr: Data odhalují pozoruhodné podobnosti mezi návykovými drogami a jízdou na kole a naznačují důležitou úlohu, kterou má společnost FosB při regulaci odměn za přírodní i drogové závislosti..

Journal of Neuroscience, 15 září 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Autorizace

1. 1 Oddělení neurověd a

2. 2 Fyziologie a farmakologie, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Švédsko, a

3. 3 Katedra psychiatrie a Centra pro základní neurověda, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-9070

Abstraktní

ΔFosB je transkripční faktor, který se akumuluje v oblasti specificky v mozku po chronických poruchách. Například opakované podávání léků proti zneužívání zvyšuje hladiny AFosB ve striatu. V této studii jsme analyzovali vliv spontánního běhu kola jako modelu pro přirozené chování při odměňování na úrovních ΔFosB v striatálních regionech. Navíc myši, které indukovaly nadměrně exprimují AFosBve specifických subpopulacích striatálních neuronů byly použity ke studiu možné úlohy AFosB na chování při chodu. Krysy Lewis podle libosti přístup k běžícím kolům pro 30 d pokrýval to, co by odpovídalo UM10 km / d a vykazovalo zvýšené hladiny ΔXFosB v nucleus accumbens ve srovnání s potkani vystavenými uzamknutým běžícím kolům. Myši, které nadměrně exprimují AFosB selektivně ve striatálních neuronech obsahujících dynorfin došlo ke zvýšení jejich denního běhu ve srovnání s kontrolními sourozenci, zatímco myši, které nadměrně exprimovaly ΔFosB převážně ve striatálních neuronech obsahujících enkefalin byl značně nižší než u kontrol. Data z této studie ukazují, že podobně jako drogy zneužívání, dobrovolné spuštění zvyšuje hladiny ΔFosB v mozkových drahách. Navíc nadměrná exprese AFosB v odlišné striatální výstupní neuronální populaci zvyšuje chování při chodu. Protože předchozí práce ukázala, že ΔFosB nadměrná exprese v této stejné populaci neuronů zvyšuje odměňující vlastnosti drog zneužívání, výsledky této studie naznačují, že ΔFosB mohou hrát klíčovou roli v kontrole přirozené i drogově vyvolané odměny.

Předchozí Sekcedalší Sekce

Úvod

ΔFosB patří do rodiny transkripčních faktorů Fos a je odvozen z genu fosb alternativním sestřihem. Na rozdíl od všech ostatních proteinů podobných Fos, které mají krátké poločasy, isoformy 35 a 37 kDa ΔFosB hromadit se v regionu specifickým způsobem v mozku po různých chronických poruchách, pravděpodobně z důvodu velmi vysoké stability těchto izoforem (Hope a kol., 1994a; Chen a kol., 1997; Nestler a kol., 1999). Regulace ΔFosB v oblasti striatálních oblastí po opakovaném podávání návykových látek bylo zvláště dobře studováno (Hope et al., 1994b; Moratalla a kol., 1996; Chen a kol., 1997; Nestler a kol., 1999). Mezolimbická dopaminová dráha má ústřední roli v odměňování léků (Koob a kol., 1998). Vzniká ve ventrální tegmentální oblasti středního mozku a končí ve ventrální části striatum, nazývané nucleus accumbens. Akutní podání některého z několika léků zneužívajících léčiva přechodně indukuje několik proteinů rodiny Fos v nucleus accumbens a v dorzálním striatu. Tyto proteiny tvoří heterodimery s proteiny Jun rodiny, aby vytvořily komplexy aktivátorového proteinu-1 (AP-1) s krátkými poločasy. Naproti tomu po opakované léčbě drogami dochází k poklesu indukce těchto okamžitých časných genových produktů a místo toho dochází k postupné akumulaci stabilní ΔFosB izoformy. AFosB heterodimerizuje převážně s JunD a v menší míře s JunB (Hiroi a kol., 1998; Perez-Otano a kol., 1998) za vzniku dlouhotrvajících komplexů AP-1 ve specifických oblastech mozku. Bylo navrženo, že tyto dlouhodobé komplexy AP-1 zprostředkovávají některé z dlouhodobých účinků návykových látek na způsoby odměňování mozku, které jsou základem závislosti (Nestler a kol., 2001).

Studie chování ukazují, že kolo běžící u hlodavců je odměňující. Tento předpoklad je založen na experimentech, které ukazují, že krysy pákují pro přístup k běžícím kolům a také vyvíjejí přednostní podmínky pro prostředí spojené s následným chováním kola (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett a kol., 2000). Kromě toho krysy, které denně jezdí na dlouhé vzdálenosti, vykazují příznaky z vysazení, jako je zvýšená agresivita, když je přístup k běžícím kolům zamítnut (Hoffmann a kol., 1987). Průzkumy mezi vysoce angažovanými běžci naznačují, že běh je návykové chování pro mnoho jednotlivců (Rudy a Estok, 1989; Chapman a De Castro, 1990; Furst a Germone, 1993). Ve skutečnosti běží mnoho kritérií obsažených v Diagnostické statistické příručce (Americká psychiatrická asociace, 1994) pro diagnostiku závislosti.

Cílem této studie bylo zjistit, zda hladiny ΔFosB jsou pozměněny přirozeným odměňovacím chováním, jako je běh a zda indukovatelná nadměrná exprese ΔFosBv striatálních oblastech může regulovat chování při chodu. Ukazujeme zde, že podobně jako drogy zneužívání, chronický běh indukuje ΔFosB v nucleus accumbens; navíc nadměrná exprese AFosB ve dvou různých podskupinách striatálních projekčních neuronů mají opačné účinky na běh kola. Data odhalují pozoruhodné podobnosti mezi návykovými drogami a jízdou na kole a naznačují důležitou úlohu pro ΔFosB při regulaci odměn za přírodní i drogovou závislost.

Předchozí částDalší část

MATERIÁLY A METODY

Zvířata. Byly použity samci krys Lewis (Møllegaard Breeding Center, Skansved, Dánsko) o hmotnosti 250 gm na počátku experimentu. Krysy měly přístup podle libosti vody, potravin a běžících kol. Byly v cyklu 12 hr light / dark, se světly zapnutými na 10 AM a zhasnutými světly na 10 PM Cages (43 × 22 × 20 cm) obsahovaly pojezdové kolo o průměru 34 cm; proto jedna revoluce odpovídá 1.07 m. Po týdnech 4 dobrovolného chodu kola byly krysy usmrceny dekapitací a tkáně byly odebrány pro Western blotování nebo perfuzi fixačním činidlem a zpracovány pro imunohistochemii a in situhybridizace.

Dvě linie bitransgenních myší, které mohou indukovat nadměrnou expresi AFosB selektivně v striatálních oblastech pod kontrolou systému regulace tetracyklinového genu (takéChen a kol., 1998). V jedné linii, zvané 11A, AFosB je indukovatelně nadměrně exprimován pouze ve striatálních projekčních neuronech, které exprimují neuropeptid dynorphin po odstranění doxycyklinu (Kelz a kol., 1999). V druhé linii, zvané 11B, AFosB je indukovatelně nadměrně exprimován převážně ve striatálních projekčních neuronech, které exprimují neuropeptid enkefalin po odstranění doxycyklinu, i když určitá exprese je také pozorována v neuronech dynorphinu. Kontroly a AFosB- myši s vysokou expresí jsou sourozenci v každé linii (11A a 11B) a mají stejný bitransgenní konstrukt, který může být aktivován odstraněním doxycyklinu. Všechny myši byly koncipovány a vychovány do tetracyklinového derivátu doxycyklinu v dávce 100 μg / ml v pitné vodě. Jako dospělí byla polovina výsledných vrhů udržována na doxycyklinu (kontroly); druhá polovina byla odstraněna z doxycyklinu (AFosB overexpressers) pro zbytek experimentu. Šest týdnů po odstranění doxycyklinu, kdy AFosB je známo, že je maximální (Chen a kol., 1998; Kelz a kol., 1999), oběhová kola byla odemčena pro obě myši na tetracyklinu (kontroly) a myších na vodovodní vodě (AFosB nadměrné potlačování) a dobrovolný provoz. Abychom vyloučili možnost, že samotný doxycyklin ovlivnil chování při běhu kola, analyzovali jsme běh kola u myší C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, Švédsko) ošetřených 100 μg / ml doxycyklinu po dobu 6 týdnů před povolením přístupu k běžícím kolům. Myši se pak umístily do klecí s podle libosti přístup k běžícím kolům a zůstal na tetracyklinu během celého experimentu. Kontrolní skupina dostala během celého experimentu normální pitnou vodu. Myšní klece (22 × 16 × 14 cm) obsahovaly pojezdové kolo o průměru 12.4 cm; proto jedna revoluce odpovídá 0.39 m. Všechna data z potkanů ​​a myší byla odebrána každý 30 min pomocí počítačového softwaru.

Western blotování. Mozky byly rychle odstraněny z krys a byly ochlazeny v ledově chladném fyziologickém pufru. Děrovačky s průměrem 2 mm byly použity k odebrání tkání z nucleus accumbens a mediálního a laterálního caudate putamen v koronárních řezech mozku tlustých v 1-mm na úrovni bregma 0.7 – 1.7 mm (Paxinos a Watson, 1997). Vzorky mozku byly homogenizovány v 1% SDS a stanovení proteinů bylo provedeno metodou Lowryho. Homogenáty obsahující mezi 5 a 50 μg proteinu byly naneseny na SDS-polyakrylamidové gely a podrobeny elektroforéze, jak je popsáno. Byla použita králičí anti-Fos protilátka (1: 4000; MJ Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) nebo anti-FosB (N-terminální) protilátka (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). detekce AFosB. Proteiny byly detekovány za použití IgG protilátek konjugovaných s křenovou peroxidázou (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) následované chemiluminiscencí (DuPont NEN, Boston, MA). Hladiny imunoreaktivity (IR) byly kvantifikovány v systému pro analýzu obrazu na bázi počítače Macintosh a hladiny proteinu v experimentálních vzorcích byly porovnány s hladinami kontrol. Bloty byly barveny amidovou černou, aby se potvrdilo stejné nanesení a přenos gelů. Bloty byly také imunoznačeny pro 68 kDa neurofilamentní protein, který nevykazoval rozdíly mezi experimentální a kontrolní skupinou (data nejsou ukázána).

Imunohistochemie. Lewisovy krysy, které měly běh po dobu 4 týdnů a kontroly se zamknutými koly byly hluboce anestetizovány pentobarbitalem a perfundovány intrakardiálně pomocí 50 ml Ca2+-bez Tyrodova roztoku (pokojová teplota) obsahující 0.1 ml heparinu. Poté následovalo 250 ml fixátoru (4% paraformaldehyd a 0.4% kyselina pikrová v 0.16 m PBS, pH 7.4, při teplotě místnosti). Mozky byly rozděleny a udržovány po dobu 1 hodiny ve fixačním prostředku a následně několikrát proplachovány v 0.1 m PBS 10% sacharózou a 0.1% azidem sodným během 24 hodin při 4 ° C pro kryoochranu. Mozky byly zmrazeny a byly odebrány 14 μm koronální řezy v úrovních mezi bregma 0.70 a 1.70 mm. Řezy byly opláchnuty třikrát po dobu 10 minut v PBS před inkubací přes noc (4 ° C ve vlhké komoře) primární polyklonální anti-FosB (N-koncová) protilátka (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) v 0.3% Triton-PBS (150 μl na sekci). Poté následovaly tři promývání PBS po dobu 10 minut před inkubací po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se sekundární biotinylovanou anti-králičí IgG protilátkou (1: 200; Vector Laboratories) v 0.3% Triton-PBS (150 μl na řez). Další tři výplachy v PBS po dobu 10 minut byly provedeny před přidáním komplexu avidin-biotin (1: 100, respektive 1: 100, v 0.1 m PBS; 150 μl na řez). Po třech 10min promývání byl komplex vizualizován po 7 min inkubace se substrátem podle protokolu výrobce (Vector Laboratories). Řezy byly následně opláchnuty třikrát po dobu 5 minut.

In situ hybridizace. Pro kombinovanou imunohistochemii a. \ Tin situ hybridizační experimenty, mozkové řezy, které byly zpracovány pro imunohistochemii, byly okamžitě podrobenyin situ hybridizace, která byla provedena v podstatě tak, jak bylo popsáno dříve (Seroogy a kol., 1989; Dagerlind a kol., 1992). Čtyřicet osm oligonukleotidových sond specifických pro dynorphin (296 – 345)Douglass et al., 1989) a enkefalinu (235 – 282) (Zurawski a kol., 1986) mRNA byly radioaktivně značeny [a-35S] dATP (DuPont NEN) na svém 3 ′ končí použitím terminální deoxynukleotidyl transferázy (Invitrogen, San Diego, CA) na specifickou aktivitu XXUMXX19 cpm / mg. Hybridizační koktejl obsahoval 50% formamid, 4 x SSC (1 x SSC je 0.15 m NaCl a 0.015 citrát sodný, pH 7.0), 1 x Denhardtův roztok, 1% sarkosyl, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% dextran sulfát, 0.06 m dithiothreitol a 0.1 mg / ml střihaná DNA lososích spermií. Hybridizace byla provedena pro 18 h ve zvlhčené komoře při 42 ° C. Po hybridizaci byly řezy čtyřikrát promyty 20 min v 1 x SSC při 60 ° C. Poté byly řezy promyty v autoklávované vodě pro 10 sec, dehydratovány v alkoholu a vysušeny na vzduchu. Nakonec byla nanesena ponořením emulze NTB2 pro jadernou stopu (naředěná 1: 1 s vodou; Kodak, Rochester, NY). Po týdnech expozice 2 – 4 byly diapozitivy vyvinuty pomocí D19 (Kodak) a fixovány pomocí Unifix (Kodak).

Počet buněk pozitivních na FosB-IR a buňky kolokující mRNA FosB-IR a dynorphinu nebo mRNA enkefalinu v krysách po 4 týdnech běhu (n = 8) a v ovládacích prvcích (n = 8) byly prováděny na jednom sklíčku na jedno zvíře nezávislým pozorovatelem zaslepeným experimentálním designem. Analýza byla provedena na úrovni Bregma 1.2 mm (Paxinos a Watson, 1997).

Statistické postupy. Analyzovat rozdíl v ΔFosB hladiny mezi kontrolami a běžci při Western blotování a imunohistochemických experimentech, \ t t byly provedeny testy. Vliv nadměrné exprese AFosB na chování při chodu u transgenních myší bylo analyzováno pomocí obousměrné ANOVA s opakovanými měřeními, analýzou účinků uvnitř skupiny a mezi skupinami (Statistica version 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Předchozí částDalší část

VÝSLEDKY

Regulace ΔFosB v nucleus accumbens při běhu kola

Krysy Lewis umístěné v klecích s běžícími koly zvyšovaly své denní množství lineárně až do dne 13, když se stabilizovaly na 10.210 ± 590 m / d (průměr ± SEM). Tato hladina byla zhruba udržována přes den 32, kdy byla zvířata použita pro biochemickou analýzu. Během posledního 4 d, krysy proběhly 8.910 ± 900 m / d. Toto chování u potkanů ​​Lewis je podobné chování, které bylo pozorováno dříve (Werme a kol., 1999). Následně hladiny AFosB byly analyzovány Western blotem v nucleus accumbens a v mediálním a laterálním putudu caudate při běhu (n = 7) a ovládání (n = 7) krysy. Jak je znázorněno na obrázku 1, běh kola se zvětšil ΔFosB hladiny izoforem 37 a 35 kDa v nucleus accumbens (p <0.05). Naproti tomu nebyl žádný rozdíl v ΔFosB hladiny mezi běžci a kontrolami v mediální nebo laterální caudate putamen (data nejsou uvedena).

Obr. 1.

Zobrazit větší verzi:

Obr. 1.

Regulace ΔFosB běžícím kolem. Hladiny izoforem 35 – 37 kDa ΔFosB byly měřeny v nucleus accumbens pomocí Western blotů u kontrolních potkanů ​​(C) a potkanům, kteří podstoupili 4 týdny dobrovolného chodu kola (R). Vrchní částZástupce pruhy z blotů. Data jsou vyjádřena jako průměr ± SEM (obě skupiny, n = 7). * *p <0.05.

Imunohistochemie odhalila přítomnost AFosB-pozitivní buňky v jádře accumbens kontroly (n = 8) a běží (n = 8) krysy. Počty ΔFosB-pozitivní buňky v jádru a shellu odhalily zvýšení počtu buněk exprimujících AFosB-IR v jádru (p <0.05), ale ne ve skořápce nucleus accumbens po spuštění (obr.2). Kombinovaná imunohistochemie pro AFosB-IR a in situ hybridizace enkephalinu nebo mRNA dynorfinu v nucleus accumbens byla následně použita k identifikaci buněčného typu v této oblasti mozku, ve které AFosB je vyvolán spuštěním (Obr.3). Zatímco počet buněk exprimujících jak mRNA dynorfinu, tak FosB-IR byl vyšší u běžců (n = 8) než v kontrolách (n = 8) (tabulka1), průměrný počet buněk exprimujících enkefalinovou mRNA a FosB-IR u běžců byl nižší než u kontrol (tabulka 1). Tyto účinky byly patrné v hlavním členění této oblasti mozku (Tabulka 1). \ T 1). Tyto výsledky ukazují, že indukce AFosB běžící se vyskytuje převážně v podmnožině obsahující nukleotid nucleos accumbens obsahující dynorfin.

Obr. 2.

Zobrazit větší verzi:

Obr. 2.

Běh kola ovlivňuje počet ΔFosB-pozitivní buňky v nucleus accumbens.Vrchní část, Reprezentativní mikrofotografie řezů mozku krysy demonstrující zvýšení počtu AFosB-pozitivní buňky v jádře nucleus accumbens, když běžci (Běh) byly porovnány s kontrolami (\ tCtr). aca, Přední provokace anterior.Spodní část, Sloupcový graf počtu buněk pozitivních na AFosB-IR ve středních aspektech jádra a shellu nucleus accumbens u kontrolních potkanů ​​au potkanů, kteří podstoupili 4 týdny dobrovolného běhu kola. Data jsou vyjádřena jako průměr ± SEM (obě skupiny, n = 8). * *p <0.05.

Obr. 3.

Zobrazit větší verzi:

Obr. 3.

Buněčná specificita AFosBindukce při běhu kola. Reprezentativní mikrofotografie řezů mozku krysy z osmi jedinců vykazujících kolokaci AFosB-IR (hnědá barvená jádra) a mRNA dynorphinu (černá zrna) (a) nebo AFosB-IR a enkefalinová mRNA v jádru nucleus accumbens (b).

Zobrazit tuto tabulku:

Tabulka 1.

ΔFosB v buňkách dynorphinu a enkefalinu v nucleus accumbens

Účinek AFosB na běžícím kole

Studovat možnou úlohu ΔFosB v regulačním běhu kola jsme použili dvě linie bitransgenních myší, které indukovaly nadměrně exprimovaly AFosB v rámci striatálních oblastí dospělých zvířat (\ tChen a kol., 1998; Kelz a kol., 1999). Bitransgenní linie 11A může indukovat nadměrnou expresi AFosB pouze v neuronech obsahujících dynorphin ve striate (Kelz a kol., 1999), zatímco bitransgenní linie 11B může indukovat nadměrnou expresi AFosB převážně v neuronech obsahujících enkefalin v této oblasti, přičemž určitá exprese je pozorována také v neuronech dynorphinu (Obr. 1). 4). Obě linie myší byly koncipovány a vychovány na doxycyklin za účelem udržení AFosBvýraz vypnut (Obr. 4) (Kelz a kol., 1999) a jedna polovina sourozenců byla odstraněna z doxycyklinu, když dospělí zapnuli AFosB výraz.

Obr. 4.

Zobrazit větší verzi:

Obr. 4.

Exprese AFosB u myší 11B. Části mozku byly analyzovány na AFosB-IR (hnědá barvená jádra) následován in situ hybridizace mRNA dynorphinu (A) nebo enkefalinové mRNA (B) (černá zrna). Všimněte si preferenční exprese AFosB-IR v buňkách pozitivních na enkefalin, ale nikoli na dynorfin. 214 AFosB-pozitivní buňky počítané ve třech myších 11B, 73 ± 11% byly také pozitivní na enkefalin a 22 ± 6% byly také pozitivní na dynorfin. Nebylo pozorováno žádné dvojité značení mezi AFosB a interneuronové markery.

11A myši, které nadměrně exprimují AFosB (žádný doxycyklin) (n = 7) bylo zjištěno, že během prvních 3 týdnů ve srovnání s kontrolami u jedinců, kteří dostávali doxycyklin, zvýšili svou denní provozní vzdálenost \ tn = 8), které vykazovaly plateau v rychlosti jejich běhu po 2 týdnech (Obr.5 A). V nápadném kontrastu, 11B myši, které nadměrně exprimovaly AFosB (n = 7) vykazoval podstatně méně běţné aktivity během týdnů 2 a 3, neţ jejich \ tn = 6) (obr. 5 B). Pro zkoumání možnosti, že samotný doxycyklin může změnit chování při běhu, jsme porovnávali běh myší C57BL / 6 myší s doxycyklinem a bez doxycyklinu v pitné vodě. Nebyl nalezen žádný rozdíl mezi skupinami (data nejsou uvedena).

Obr. 5.

Zobrazit větší verzi:

Obr. 5.

Účinek AFosB nadměrná exprese na chování při běhu u bitransgenních myší. ABitransgenní myši pít vodu z vodovodu mají indukovatelnou nadměrnou expresi AFosB v neuronech striatálního dynorfinu (voda) a ukázala zvýšený provoz (vzdálenost za den) pro první 3 týdny přístupu k běžícím kolům. Naproti tomu geneticky identické kontroly s littermate s doxycyklinem v pitné vodě, které nadměrně nepřesahují ΔFosB (DOX) ukázala zvýšený běh pouze pro první 2 týdny. BDalší linie bitransgenního kmene myší, zvaná 11B, s indukovatelnou nadměrnou expresí AFosB primárně ve striatálních enkefalinových neuronech (voda) vykazovala dramaticky nižší průběh během týdnů 2 a 3 ve srovnání s geneticky identickými sourozenci, kteří nadměrně neprokazovali ΔFosB (DOX). # indikuje nárůst běhu (vzdálenost za týden) v rámci skupiny. * označuje rozdíl v běhu mezi ΔFosBoverexpressers (voda) a kontroly (\ tDOX). Svislé čáry označují okraje mezi týdny 1 a 2, stejně jako týdny 2 a 3. Vodorovné čáry se symbolem # popisují statistické rozdíly mezi týdenním spuštěním ve skupině. Data jsou vyjádřena jako průměr (11A dox,n = 8; 11A voda, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B voda, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p<0.05.

Předchozí částDalší část

DISKUSE

V této studii ukážeme, že opakované vystavení drogům, chronickému chodu kola, přirozenému odměňování, indukuje ΔFosB v nucleus accumbens, kritické části drah cesty mozku. Také jsme ukázali, že nadměrná exprese AFosB v striatálních dynorphinových neuronech dospělých zvířat se zvyšuje chování při běhu, zatímco AFosB exprese primárně ve striatálních enkefalinových neuronech má opačný účinek. Tyto údaje podporují názor, že ΔFosB je kriticky zapojen do dlouhodobých účinků přírodních a drogově indukovaných odměn a podtrhuje důležitou úlohu ΔFosB v regulaci striatální funkce.

Podobné molekulární reakce na drogy zneužívání a běhu

Léky zneužívání jako různé psychostimulanty, opiáty, alkohol, nikotin a fencyklidin zvyšují hladiny ΔFosB v nucleus accumbens (Hope et al., 1994b; Nye a kol., 1995; Nye a Nestler, 1996; Nestler a kol., 1999), a zde ukážeme, že chronické chování způsobuje podobnou reakci. Chronický kokain a běh indukují další běžné adaptace, například indukci mRNA dynorphinu v určitých oblastech striatum (Werme a kol., 2000). Jak již bylo uvedeno dříve pro kokain (Hiroi a kol., 1997), indukce AFosB běh je silnější v jádru než ve skořepině divize nucleus accumbens. Nicméně, AFosBindukce spuštěním je omezena na nucleus accumbens, zatímco léky zneužívání indukují také protein v putamenu caudate. Předchozí studie prokázaly, že ΔFosB je vyjádřen pouze v projekčních neuronech striata a že chronický kokain zvyšuje ΔFosB přednostně v subpopulaci projekčních neuronů, které exprimují dynorphin (Moratalla a kol., 1996). V této studii, s použitím kombinované imunohistochemie ain situ hybridizace na stejných řezech tkáně, ukázali jsme, že běh kola také indukuje AFosB přednostně v neuronech dynorphinu.

Zjištění, že odměna za léčivo a přirozená odměna navozují stejnou molekulární adaptaci (indukce ΔFosB) ve stejném neuronálním buněčném typu naznačuje, že oba mohou působit prostřednictvím nějakého společného mechanismu. Jeden možný společný mechanismus je zvýšený dopaminergní přenos do nucleus accumbens. Běžné a akutní podávání návykových látek zvyšuje extracelulární hladiny dopaminu v této oblasti mozku (Freed a Yamamoto, 1985; Di Chiara a Imperato, 1988; Wilson a Marsden, 1995). Opakovaná léčba D1 agonista dopaminového receptoru (+/−) - 6-chlor-7,8-dihydroxy-1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin hydrobromid samotný nebo v kombinaci s D2 agonista receptoru chinpirolu zvýší hladiny AFosB v nucleus accumbens a dorzálním striatu (Nye a kol., 1995). Psychostimulační návykové látky jako kokain a amfetamin, které jsou nepřímými agonisty dopaminu, také zvyšují ΔFosB v striatálních regionech (\ tJaber et al., 1995; Nye a kol., 1995). Kromě toho, chronické podávání specifického antagonisty dopaminového transportéru 1- [2- (bis [4-fluorfenyl] methoxy) ethyl] -4- (3-hydroxy-3-fenylpropyl) piperazinyl dekanoát, ale ne serotonin- nebo norepinefrinu. selektivní inhibitory transportéru, indukuje AFosB v těchto oblastech mozku (Nye a kol., 1995). Tato zjištění ukazují, že indukce AFosB v striate po různých ošetřeních závisí na dopaminu.

Opačné účinky ΔFosB nadměrná exprese v striatálním dynorfinu versus enkefalinové neurony na chování kola

Bitransgenní myši s AFosB nadměrná exprese, která je indukována odstraněním doxycyklinu z dospělých zvířat, nevykazuje žádné zjevné vývojové abnormality. U myší, ve kterých AFosBnadměrná exprese je selektivní pro striatální dynorfinové neurony, běh chování se zvýšil během prvních 3 týdnů běhu, namísto prvních 2 týdnů, jak je vidět u kontrolních vrhů. Při výrazném kontrastu myši nadměrně exprimovaly AFosB primárně v striatal enkephalin neurons běžel méně než jejich kontrolní souboje během týdnů 2 a 3 běhu. Je zajímavé, že dvě linie bitransgenních myší studovaných zde také vykazují různé behaviorální reakce na léky zneužívání. Zatímco nadměrná exprese AFosB v neuronech dynorphinu zvyšuje účinky odběru kokainu a morfinu (Kelz a kol., 1999; Nestler a kol., 2001), nadměrná exprese AFosB primárně v enkefalinových neuronech nemění odměňující účinky těchto léků.

Opačné účinky na průběh chování pozorované ve dvou řadách myší by mohly být vysvětleny diferenciálními obvody těchto dvou odlišných subpopulací striatálních neuronů. Více než 90% striatálních neuronů jsou středně velké neurony, které používají GABA jako neurotransmiter. Přibližně polovina těchto neuronů také exprimuje vysoké hladiny dynorfinu a látky P (a do jisté míry i D)1 dopaminového receptoru) (Gerfen a kol., 1990; Le Moine a kol., 1991) a projektovat přímo do středního mozku. Druhá polovina vyjadřuje vysoké hladiny enkefalinu (a D.)2dopaminového receptoru) (Gerfen a kol., 1990; Le Moine a kol., 1990) a promítat nepřímo do středního mozku přes globus pallidus a subthalamické jádro. Aktivace přímé dráhy zvyšuje lokomoce, zatímco aktivace nepřímé dráhy snižuje lokomoce. Vzájemné změny v chování při chodu vykazují dvě linie ΔFosB-verexpresní myši použité v těchto experimentech by mohly odrážet AFosB-indukované změny v excitabilitě přímého vůči nepřímé dráze. Podél těchto linií je zajímavé spekulovat, že redukce běhu kola pozorovaná u myší nadměrně exprimujících AFosB primárně v enkefalinových neuronech může být v souladu se skutečností, že antipsychotika první generace, která snižují lokomoční aktivitu, indukují A \ tFosB selektivně v rámci této subpopulace neuronů (Hiroi a Graybiel, 1996; Atkins a kol., 1999).

Cílové geny regulované AFosB

Účinky ΔFosB na neuronální funkci jsou pravděpodobně zprostředkovány regulací jiných genů. Vzhledem k tomu, že mnoho genů obsahuje konsenzuální místa pro komplexy AP-1 v jejich promotorových oblastech, je pravděpodobné, že působení AFosB na neuronech zahrnují komplexní účinky na četné geny. Dosud bylo identifikováno pouze několik málo lidí. Podjednotka glutamátového receptoru AMPA 2 (GluR2) je upregulována ΔFosB v nucleus accumbens, účinek neviděný v dorzálním striatu (Kelz a kol., 1999). Cyklin-dependentní kináza 5 (Cdk5) je upregulována jak v nucleus accumbens, tak v dorzálním striatu (Bibb a kol., 2001). Tyto účinky mohou být zprostředkovány prostřednictvím AP-1 míst přítomných v promotorových oblastech těchto genů (Brene a kol., 2000; Chen a kol., 2000). Předpokládá se, že regulace GluR2u změní elektrickou excitabilitu striatálních neuronů změnou jejich citlivosti na AMPA receptor. Regulace Cdk5 může také změnit excitabilitu těchto neuronů cestou zahrnující dopamin a cAMP-regulovaný fosfoprotein-32, který je vysoce obohacen ve striatálních středních ostnatých neuronech (Brene a kol., 1994; Bibb a kol., 1999). Je však zapotřebí další práce k identifikaci přesných molekulárních drah, kterými se AFosBprostřednictvím změn v expresi jiných genů mění funkční stav striatálního dynorfinu a enkefalinových neuronů.

Závěry

Zjištění, že podobné molekulární adaptace se vyskytují v nucleus accumbens v situacích přirozených a drogově indukovaných odměn, naznačují, že běžné neurobiologické mechanismy mohou kontrolovat oba typy odměňování. Jednou ze základních podobností těchto chování je jejich návyková povaha. AFosB je indukován oběma chováními a zvyšuje obě chování, když je nezávisle nadměrně exprimován ve striatálních neuronech dynorphinu. Možná ΔFosB, když je exprimován v těchto neuronech, senzibilizuje nervový okruh související s nutkavým chováním. Ačkoli spekulativní, rostoucí znalosti o ΔFosB navrhuje, že by mohl být vhodným cílem pro rozvoj farmakologických léčeb pro celou řadu poruch, nebo může regulovat různé molekulární cesty, které reguluje. Příkladem by mohlo být nutkavé chování, včetně nejen drogové závislosti, ale také poruch příjmu potravy, patologického hráčství, nadměrného cvičení a možná i obsedantně-kompulzivní poruchy.

Předchozí částDalší část

Poznámky pod čarou

  • Doručeno leden 29, 2002.
  • Revize byla přijata v červnu 11, 2002.
  • Přijato červen 12, 2002.
  • Tato práce byla podpořena Švédskou výzkumnou radou (03185, 11642 a 04762), Centrem för idrottsforskning (CIF 86 / 01), Národním institutem pro zneužívání drog a Národní institut na stárnutí. Za vynikající technickou pomoc děkujeme Karin Pernoldové a Karin Lundströmerové.
  • Korespondence by měla být adresována Stefan Brené, oddělení neurověd, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Švédsko. E-mailem: [chráněno e-mailem].
  • Copyright © 2002 Společnost pro neurovědy

Předchozí část

 

REFERENCE

  1. ↵
    1. Americká psychiatrická asociace

(1994) Diagnostický a statistický manuál duševních poruch, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

  1. ↵
    1. Atkins JB,
    2. Chlan-Fourney J,
    3. No HE,
    4. Hiroi N,
    5. Carlezon WA Jr.,
    6. Nestler EJ

(1999) Regionálně specifická indukce AFosB opakovaným podáváním typických versus atypických antipsychotik. Synapse 33: 118 – 128.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Belke TW

(1997) Běh a reakce posílena možností spustit: účinek trvání zesilovače. J Exp Anal Behav 67: 337 – 351.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr.,
    13. Nairn AC,
    14. Greengard P

(1999) Fosforylace DARPP-32 pomocí Cdk5 moduluje dopaminovou signalizaci v neuronech. Příroda 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

(2001) Účinky chronické expozice kokainu jsou regulovány neuronálním proteinem Cdk5. Příroda 410: 376-380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Lindefors N,
    3. Ehrirch M,
    4. Taubes T,
    5. Horiuchi A,
    6. Kopp J,
    7. Hall H,
    8. Sedvall G,
    9. Greengard P,
    10. Persson H

(1994) Exprese mRNA kódujících ARPP-16 / 19, ARPP-21 a DARPP-32 v lidské mozkové tkáni. J Neurosci 14: 985 – 998.

Abstraktní

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Messer C,
    3. Okado H,
    4. Hartley M,
    5. Heinemann SF,
    6. Nestler EJ

(2000) Regulace aktivity promotoru GluR2 pomocí neurotrofických faktorů prostřednictvím neuron omezujícího prvku tlumiče. Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chapman CL,
    2. De Castro JM

(1990) Běh závislost: měření a související psychologické charakteristiky. J Sports Med Phys Fitness Fitness 30: 283 – 290.

Medline

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Doufám, že BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) Chronické Fos-příbuzné antigeny: stabilní varianty ΔFosB indukované v mozku chronickými léčebnými postupy. J Neurosci 17: 4933-4941.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Transgenní zvířata s indukovatelnou, cílenou genovou expresí v mozku. Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Indukce cyklin-dependentní kinázy 5 v hipokampu pomocí chronických elektrokonvulzivních záchvatů: úloha AFosB. J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Citlivá mRNA detekce pomocí nefixované tkáně: kombinovaná radioaktivní a neradioaktivní in situ hybridizace histochemie. Histochemie 98: 39 – 49.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Léky zneužívané lidmi preferenčně zvyšují synaptické koncentrace dopaminu v mesolimbickém systému volně se pohybujících krys. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

(1989) Charakterizace genu prodynorphinu krysy. Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Svobodná ČR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Regionální metabolismus mozku dopaminem: marker rychlosti, směru a polohy pohybujících se zvířat. Věda 229: 62 – 65.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Nejvíce DM,
    2. Germone K

(1993) Negativní závislost u mužů a žen běžců a cvičenců. Vnímání Mot Skills 77: 192 – 194.

Medline

  1. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.,
    7. Sibley DR

(1990) D1 a D2 genovou expresi striatonigrálních a striatopallidálních neuronů regulovanou dopaminovým receptorem. Věda 250: 1429 – 1432.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Atypická a typická neuroleptická léčba indukují odlišné programy exprese transkripčního faktoru ve striatu. J Comp Neurol 374: 70 – 83.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown JR,
    3. Haile CN,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) FosB mutantní myši: ztráta chronické kokainové indukce proteinů souvisejících s Fos a zvýšená citlivost na psychomotorické a odměňující účinky kokainu. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Brown JR,
    4. Ye H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Základní úloha genu fosB v molekulárních, buněčných a behaviorálních účincích chronických elektrokonvulzivních záchvatů. J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Vliv dobrovolného cvičení na chování na otevřeném poli a na agresi u spontánně hypertenzního potkana (SHR). Behav Neural Biol 47: 346 – 355.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Doufám, že BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) Chronická léčba elektrokonvulzivními záchvaty (ECS) vede k expresi dlouhodobého komplexu AP-1 v mozku se změněným složením a charakteristikami. J Neurosci 14: 4318 – 4328.

Abstraktní

  1. ↵
    1. Doufám, že BT,
    2. No HE,
    3. Kelz MB,
    4. Vlastní DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Indukce dlouhodobě trvajícího komplexu AP-1 složeného ze změněných proteinů podobných Fos v mozku chronickou kokainovou a jinou chronickou léčbou. Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Techniky pro sestavování rozpisů s koly jako výztuhou u potkanů. J Exp Anal Behav 60: 219 – 238.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Akutní a chronická léčba amfetaminem různě reguluje hladiny neuropeptidové messengerové RNA a imunoreaktivitu Fos v krysích neuronech potkana. Neuroscience 65: 1041 – 1050.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Vlastní DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) Exprese transkripčního faktoru ΔFosB v mozku řídí citlivost na kokain. Příroda 401: 272-276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neurovědy závislosti. Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Exprese genů dopaminového receptoru enkefalinovými neurony v předním mozku krysy. Proc Natl Acad Sci USA 87: 230 – 234.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Fenotypická charakterizace krysího striatálního neuronu exprimujícího gen pro dopaminový receptor D1. Proc Natl Acad Sci USA 88: 4205 – 4209.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Párování rozlišovací komory s následným účinkem běhu kola vytváří přednostní podmínky místa. Appetite 34: 87 – 94.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Změny na úrovni sítě v expresi indukovatelných proteinů Fos-Jun ve striatu během chronické léčby kokainem a jeho vysazení. Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: molekulární mediátor dlouhodobé neurální a behaviorální plasticity. Brain Res 835: 10-17.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Vlastní DW

(2001) ΔFosB: trvalý molekulární přepínač pro závislost. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. No HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Indukce chronických antigenů souvisejících s Fos v mozku krysy chronickým podáváním morfinu. Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Abstraktní

  1. ↵
    1. No HE,
    2. Doufám, že BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Farmakologické studie regulace chronické indukce antigenu související s FOS kokainem v striatu a nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) Potkaní mozek ve stereotaxických souřadnicích, Ed 3. (Akademický, Sydney).

Vyhledávání ve službě Google Scholar

  1. ↵
    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-parkinsonismus je doprovázen perzistentní expresí proteinu podobného AFosB v dopaminergních cestách. Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52.

Medline

  1. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Měření a význam negativních závislostí u běžců. Západ J Nurs Res 11: 548 – 558.

ZDARMA celý text

  1. ↵
    1. Seroogy K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Cholecystokinin a messenger RNA tyrosinhydroxylázy v neuronech krysích mesencefalonů: studie koexistence peptid / monoamin za použití in situ hybridizace kombinované s imunocytochemií. Exp Brain Res 74: 149 – 162.

Medline

  1. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Krysy Lewis, ale ne Fischer náchylné k závislosti, vyvíjejí kompulzivní průběh, který se shoduje s downregulací indukovatelného nervového růstového faktoru-B a sirotčím receptorem 1 odvozeným od neuronů. J Neurosci 19: 6169 – 6174.

Abstrakt / ZDARMA plný text

  1. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Běh a kokain obě zvyšují regulaci mRNA dynorphinu v mediální caudate putamen. Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Extracelulární dopamin v nucleus accumbens krysy během běhu běžeckého pásu. Acta Physiol Scand 155: 465 – 466.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) Aktivace myších T-pomocných buněk indukuje hojnou mRNA syntézu preproenkefalinu. Věda 232: 772 – 775.

Abstrakt / ZDARMA plný text

Články citující tento článek

  • Reakce na behaviorální a strukturální reakce na chronický kokain vyžadují dopřednou smyčku, která zahrnuje enzym FosB a proteinovou kinázu závislou na vápníku / kalmodulinu v prostředí Nucleus Accumbens Shell Journal of Neuroscience, 6 březen 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Zákon o přírodních a drogových odměnách o společných mechanismech neurální plasticity s {Delta} FosB jako klíčovým mediátorem Journal of Neuroscience, 20 únor 2013, 33 (8): 3434-3442
  • Abstraktní
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • Abstraktní
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • Abstraktní
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • Abstraktní
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • Abstraktní
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • Abstraktní
  • Plný text (PDF)
  • Abstraktní
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • Abstraktní
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • Abstraktní
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • Abstraktní
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • Abstraktní
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • Abstraktní
  • Plný text
  • Plný text (PDF)
  • Potenciální klinická translace modelů inaktivity juvenilních hlodavců ke studiu nástupu dětské obezity American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. srpna 2012, 303 (3): R247-R258
  • Vylepšená pracovní paměť podle nových kombinací fyzické a kognitivní aktivity Neurorehabilitace a neurální oprava, 1 June 2012, 26 (5): 523-532
  • Dobrovolné cvičení zlepšuje odolnost vůči leptinu odolnou vůči vysokým tukům nezávisle na adipozitě Endokrinologie, 1 červenec 2011, 152 (7): 2655-2664
  • Obohacení životního prostředí představuje odolnost vůči stresu vůči sociální porážce prostřednictvím neuroanatomické dráhy závislé na infarktickém kortexu Journal of Neuroscience, 20 Duben 2011, 31 (16): 6159-6173
  • Při hledání maminky Gene: Pravda a důsledky v behaviorální genetice Věda, technologie a lidské hodnoty, 1. března 2010, 35 (2): 200-243
  • Transkripční mechanismy závislosti: role {Delta} FosB Filozofické transakce Královské společnosti B: Biologické vědy, 12 Říjen 2008, 363 (1507): 3245-3255
  • Vliv {Delta} FosB v Nucleus Accumbens na přírodní odměňování související chování Journal of Neuroscience, 8 říjen 2008, 28 (41): 10272-10277
  • Chronické psychoemotorické stresové postižení Cannabinoid-Receptor-zprostředkovaná kontrola GABA přenosu na Striatu \ t Journal of Neuroscience, 16 Červenec 2008, 28 (29): 7284-7292
  • {Delta} FosB v Nucleus Accumbens upravuje instrumentální chování a motivaci pro posílení potravin Journal of Neuroscience, 6 září 2006, 26 (36): 9196-9204
  • Regulace {Delta} FosB stability pomocí fosforylace. Journal of Neuroscience, 10 Květen 2006, 26 (19): 5131-5142
  • Neurobiologie myší vybraná pro vysokou dobrovolnou aktivitu kola Integrativní a srovnávací biologie, 1 June 2005, 45 (3): 438-455