Role dopaminu při zneužívání drog a závislostech (2009)

Komentáře: Jedna z nejnovějších a nejlepších recenzí role dopaminu v závislosti. Volkow je jedním z předních odborníků na závislost a současným šéfem NIDA.


Neurofarmakologie. 2009; 56 (Suppl 1): 3-8.

Publikováno online 2008 Jun 3. dva:  10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,* JS Fowler, GJ Wang, R. Baler, a F. Telang

Informace o autorovi ► Autorská a licenční informace

Konečná upravená verze tohoto článku vydavatele je k dispozici na adrese Neurofarmakologie

Viz další články v PMC to citovat publikovaný článek.

Přejít na:

Abstraktní

Dopamin se podílí na posilování drog, ale jeho úloha v závislosti je méně jasná. Zde popisujeme PET zobrazovací studie, které zkoumají zapojení dopaminu do užívání drog v lidském mozku. U lidí jsou zesilující účinky léků spojeny s velkým a rychlým nárůstem extracelulárního dopaminu, který napodobuje ty, které jsou indukovány fyziologickým dopaminem, ale jsou intenzivnější a delší. Vzhledem k tomu, že se dopaminové buňky spalují v reakci na výrazné podněty, dochází u suprafyziologické aktivace léky jako vysoce výrazné (pozornost při řízení, vzrušení, podmíněné učení a motivace) a při opakovaném užívání drog může zvýšit prahové hodnoty potřebné pro aktivaci a signalizaci dopaminových buněk. Zobrazovací studie totiž ukazují, že osoby užívající drogy mají výrazný pokles receptorů dopaminu D2 a uvolňování dopaminu. Toto snížení funkce dopaminu je spojeno se sníženou regionální aktivitou v orbitofrontálním kortexu (podílí se na atributu salience; jeho narušení má za následek kompulzivní chování), cingulární gyrus (zapojený do inhibiční kontroly, jeho disrupce vede k impulsivitě) a dorsolaterální prefrontální kortex (zapojený do exekutivy). funkce narušuje regulaci záměrných činností). Paralelně vede kondicionace vyvolaná léky ke zvýšené signalizaci dopaminu, když je vystavena podmíněným podnětům, což pak motivuje k tomu, aby se léčivo zčásti získalo aktivací prefrontálních a striatálních oblastí. Tato zjištění implikují deficity v dopaminové aktivitě - napuštěné prefrontální a striatální deregulací - ve ztrátě kontroly a nutkavého příjmu léků, které se projeví, když závislá osoba vezme drogy nebo je vystavena podmíněným podnětům. Snížená funkce dopaminu u závislých jedinců také snižuje jejich citlivost na přirozené zesilovače. Terapeutické intervence zaměřené na obnovu dopaminergního tonusu mozku a aktivity kortikálních projekčních oblastí by mohly zlepšit prefrontální funkci, zvýšit inhibiční kontrolu a interferovat s impulzivitou a kompulzivním podáváním léků a zároveň motivovat závislou osobu, aby se zapojila do chování, které není závislé na drogách.

Klíčová slova: Pozitronová emisní tomografie, Orbitofrontální kortex, Cingulate gyrus, Dorsolaterální prefrontální kortex, Dopaminové D2 receptory, Odměna, Predispozice, Salience, Racloprid, Fluoro-deoxyglukóza

Přejít na:

1. Úvod

Léky zneužívání vyvolávají velké zvýšení extracelulárního dopaminu (DA) v limbických oblastech (včetně nucleus accumbens; NAc) (Di Chiara a Imperato, 1988; Koob a Bloom, 1988), které jsou spojeny s jejich posilovacími účinky. Tyto účinky napodobují, ale předčí DA zvýšení sekundárně k phasic DA střelbě buňky, které hrají fyziologickou roli v kódování saliency a odměna (\ tSchultz a kol., 2000). Ačkoli některé zvířecí studie zpochybnily rozsah ke kterému DA zvětší NAc být spojován s odměnou (\ tDrevets a kol., 2001; Day a kol., 2007), lidské zobrazovací studie ukázaly, že zvyšování DA vyvolané léky ve striatu (včetně ventrálního striata, kde se nachází NAc) je spojeno se subjektivními deskriptory odměny (vysoká, euforie) ( Volkow a kol., 1996a; Drevets a kol., 2001). Je však také zřejmé, že rychlost vypalování DA buněk kóduje nejen odměnu (Tobler a kol., 2007) a očekávanou odměnu (Volkow a kol., 2003b), ale také význam dané události nebo podnětu (Rolls a kol., 1984; Williams a kol., 1993; Horvitz, 2000; Zink a kol., 2003). Významnost akce je dána buď nečekaností, novinkou, podmíněnými očekáváními nebo jejich posilovacími účinky (pozitivní i negativní) (Volkow a kol., 2003, 2006b). Vypalování buněk DA, doprovázející použití léčiva, také usnadní konsolidaci paměťových stop spojených s léčivem. Ty zase spustí DA buňky vypálené s budoucí expozicí podnětů spojených s drogou (v očekávání odměny) (Waelti a kol., 2001). Vzhledem k roli DA v motivaci, zvýšení DA spojené s návyky na drogy nebo samotnou drogou také pravděpodobně ovlivní motivaci k získání odměny (McClure a kol., 2003).

Nárůst znalostí o více rolích DA v procesech posilování vedl ke komplexnějším modelům drogové závislosti. V současné době se má za to, že drogy posilují nejen proto, že jsou příjemné, ale proto, že zvyšováním DA, jsou zpracovávány jako výrazné podněty, které budou přirozeně motivovat k získávání většího množství drog (bez ohledu na to, zda je lék vědomě vnímán jako příjemný či nikoli). ).

Techniky zobrazování mozku přispěly k tomuto novému pochopení. Umožnili nám měřit neurochemické a metabolické procesy v živém lidském mozku (Volkow a kol., 1997a), zkoumat povahu změn v DA vyvolaných drogami zneužívání a jejich behaviorální relevancí a studovat plastické změny aktivity DA v mozku a jeho funkční důsledky u drogově závislých subjektů. Tento článek poskytuje aktualizovaný přehled relevantních zjištění.

Přejít na:

2. Drogem indukovaný dopamin se zvyšuje v lidském mozku a v posilování

Použití pozitronové emisní tomografie (PET) a specifických radioligandů D2 DA receptorů (např. [11C] racloprid, [18F]N-methylspiroperidol) se ukázal jako neocenitelný pro studium vztahů mezi schopností léku modulovat DA a jeho zesilujícími účinky (tj. euphorigenními, vysoce indukujícími, lékovými příznaky) v lidském mozku. Tento přístup byl účinně využíván k posouzení účinků stimulačních drog (tj. Methylfenidátu, amfetaminu, kokainu) a nikotinu (Barrett a kol., 2004; Brody a kol., 2004; Montgomery a kol., 2007; Takahashi a kol., 2007). Intravenózní podání methylfenidátu (0.5 mg / kg), které podobně jako kokain, zvyšuje DA tím, že blokuje transportéry DA (DAT), stejně jako amfetamin (0.3 mg / kg), což podobně jako metamfetamin zvyšuje DA tím, že jej uvolňuje z zvyšují extracelulární koncentraci DA ve striatu a tato zvýšení jsou spojena s vlastním hlášením „vysoké“ a „euforie“ (Hemby a kol., 1997; Villemagne et al., 1999). Zajímavé je, že perorálně podaný methylfenidát (0.75 – 1 mg / kg) také zvýšil DA, ale není obvykle vnímán jako zesilující (Chait, 1994; Volkow a kol., 2001b). Vzhledem k tomu, že intravenózní podání vede k rychlým změnám DA, zatímco perorální podání se pomalu zvyšuje DA, nedodržení „vysokého“ perorálního methylfenidátu nebo amfetaminu (Stoops a kol., 2007) - je pravděpodobné, že bude odrážet pomalejší farmakokinetiku (Parasrampuria a kol., 2007). Rychlost, s jakou se drogy zneužívají v mozku, byla skutečně rozpoznána jako klíčový parametr ovlivňující její posilovací účinky (Balster a Schuster, 1973; Volkow a kol., 1995, 2000). Není překvapením, že DA zvyšuje ventrální striatum indukované po kouření, které má podobně velmi rychlý tempo příjmu mozku, je také spojeno s jeho zesilujícími účinky (Brody a kol., 2004).

Tato souvislost mezi rychlým vychytáváním mozku (vedoucím k rychlým změnám DA) a posilujícími vlastnostmi daného léku naznačuje zapojení fázického vypalování DA. Rychlé záblesky (> 30 Hz) generované fázovým uvolňováním vedou k náhlým výkyvům hladin DA, které přispívají ke zvýraznění význačnosti stimulu (Grace, 2000). Takový mechanismus je v kontrastu s tonickým vypalováním DA buněk (s pomalejšími frekvencemi kolem 5 Hz), který je zodpovědný za udržování základních úrovní ustáleného stavu DA, které nastavují práh citlivosti DA systému. Proto jsme navrhli, že drogy zneužívání se podaří vyvolat změny v koncentraci DA, které napodobují, ale značně převyšují ty, které jsou vyvolány fyziologickými fázovými DA buňkami. Na druhé straně je pravděpodobné, že perorální podávání stimulačních léků, což je cesta používaná pro terapeutické účely, vyvolá pomalé změny DA, které se podobají těm, které jsou spojeny s tonickým vypalováním DA buněk (Volkow a Swanson, 2003). Protože stimulační léky blokují DAT, které jsou hlavním mechanismem pro odstranění DA (Williams a Galli, 2006), mohou - i když jsou podávány ústně - zvyšovat posilující hodnotu jiných zesilovačů (přírodních nebo drogových odměn) (Volkow a kol., 2001b). Podobně nikotin, který usnadňuje odpalování DA buněk, také zvyšuje zesilovací hodnotu podnětů, se kterými je spárován. V druhém případě se kombinace nikotinu s přirozenou odměnou stává neoddělitelně spojena s jeho posilovacími účinky.

Přejít na:

3. Úloha dopaminu v dlouhodobých účincích návykových látek na DA v lidském mozku: zapojení do závislosti

Synaptické zvýšení DA se vyskytuje během intoxikace drog u závislých i narkomanů (Di Chiara a Imperato, 1988; Koob a Bloom, 1988). Nicméně pouze menšina vystavených subjektů - skutečný poměr, který je funkcí typu použitého léku - někdy vyvíjí nutkavé úsilí pokračovat v užívání léku (Schuh a kol., 1996). To ukazuje, že samotný nárůst akutní drogou nemůže vysvětlit následný vývoj závislosti. Vzhledem k tomu, že závislost na drogách vyžaduje chronické podávání léků, je pravděpodobné, že bude zakořeněna - u zranitelných jedinců - v opakovaném rušení systému DA, spouštění neuro-adaptací v odměně / salience, motivace / pohonu, inhibiční kontroly / výkonné funkce a paměti / kondice obvody, z nichž všechny jsou modulovány dopaminergními dráhami (Volkow a kol., 2003a).

V souladu s touto myšlenkovou linií se objevují důkazy o tom, že vystavení stimulantům, nikotinu nebo opiátům vyvolává trvalé adaptivní změny ve struktuře dendritů a dendritických spinů na buňkách v klíčových oblastech mozku s rolemi v motivaci, odměně, úsudku a úsudku. inhibiční chování (Robinson a Kolb, 2004). Například chronické adaptace v signalizaci DA receptoru mohou vyvolat kompenzační odpovědi glutamátového receptoru s potenciálem ovlivnit synaptickou plasticitu (Wolf et al., 2003). Skutečnost, že DA (Wolf et al., 2003; Liu a kol., 2005), ale také glutamát, GABA a další neurotransmitery, to vše jsou vysoce univerzální modulátory synaptické plasticity, čerpají přímou cestu spojující účinky drog zneužívání s adaptivními změnami, a to nejen v centru odměn, ale také v mnoha dalších okruzích, prostřednictvím posilování, formování a eliminace synapsí.

K detekci a měření těchto typů změn v cílech v síti DA v lidském mozku byly použity různé radiotrakery (Tabulka 1). Použitím [18F]N-methylspiroperidol nebo [11C] racloprid my a další (Martinez a kol., 2004, 2005, 2007) ukázali, že subjekty závislé na široké škále drog (kokain, heroin, alkohol a metamfetamin) vykazují významné snížení dostupnosti D2 DA receptorů ve striatu (včetně ventrálního striata), které přetrvávají měsíce po protrahované detoxifikaci (Volkow a kol., 2007a). Podobná zjištění byla také nedávno hlášena u subjektů závislých na nikotinu (Fehr a kol., 2008).

Tabulka 1

Tabulka 1

Souhrn PET nálezů porovnávajících různé cíle spojené s DA neurotransmise mezi osobami užívajícími látku a kontrolními subjekty, u nichž byly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi skupinami.

V této souvislosti je také důležité zdůraznit, že striatální zvýšení DA vyvolané intravenózním methylfenidátem nebo intravenózním amfetaminem (hodnoceno [11C] raclopridu) u osob užívajících kokain a alkoholiků je nejméně o 50% nižší než u \ tVolkow a kol., 1997b; Martinez a kol., 2007). Vzhledem k tomu, že zvýšení DA indukované methylfenidátem je závislé na uvolňování DA - funkce odpalování DA buněk - je rozumné předpokládat, že rozdíl pravděpodobně odráží sníženou aktivitu DA buněk u těchto uživatelů drog.

Je důležité mít na paměti, že výsledky PET studií provedených s [11C] racloprid, který je citlivý na konkurenci s endogenními DA, je pouze odrazem volných D2 DA receptorů, které jsou k dispozici pro navázání na indikátor. Jakékoli snížení dostupnosti D2 DA receptoru měřené pomocí [11C] racloprid by mohl odrážet buď snížení hladin D2 DA receptorů a / nebo zvýšení uvolňování DA (kompetice o vazbu s [11C] racloprid pro receptory D2) v striatu (včetně NAc). Nicméně skutečnost, že osoby užívající kokain při podání iv MP ukázaly tupé snížení specifické vazby (indikující snížené uvolňování DA), naznačuje, že u osob užívajících kokain dochází jak ke snížení hladin receptorů D2, tak ke snížení uvolňování DA ve striatu. Každý by přispěl ke snížení citlivosti u závislých subjektů na přirozené zesilovače (Volkow a kol., 2002b). Vzhledem k tomu, že léky jsou mnohem účinnější při stimulaci obvodů odměn řízených DA, než přirozené zesilovače, drogy by stále mohly aktivovat okruhy se sníženou odměnou. Tato snížená citlivost by na druhé straně měla za následek snížený zájem o stimuly pro životní prostředí, což by mohlo předisponovat subjekty k hledání stimulace léků jako prostředku pro dočasné aktivaci těchto odměnových okruhů. Jak čas postupuje, chronická povaha tohoto chování může vysvětlit přechod od užívání drog, aby se cítila „vysoká“, aby se s nimi chovala normálně.

Jaké jsou metabolické a funkční korelace takových dlouhodobých poruch vyvolaných léky v dopaminergní rovnováze? Použití radiotraceru PET [18F] fluordeoxyglukóza (FDG), která měří regionální metabolismus glukózy v mozku, my a jiní jsme prokázali sníženou aktivitu v orbitofrontálním kortexu (OFC), cingulózním gyrusu (CG) a dorsolaterálním prefrontálním kortexu (DLPFC) u závislých subjektů (alkoholiků, osob užívajících kokain, zneužívající marihuanu) (London et al., 1990; Galynker a kol., 2000; Ersche a kol., 2006; Volkow a kol., 2007a). Navíc u kokainu (Volkow a Fowler, 2000) a metamfetaminu (Volkowet al., 2001azávislých osob a alkoholiků (Volkow a kol., 2007d), ukázali jsme, že snížená aktivita v OFC, CG a DLPFC je spojena se sníženou dostupností D2 DA receptorů ve striatu (viz Obr. 1 pro výsledky kokainu a metamfetaminu). Protože OFC, CG a DLPFC se účastní inhibiční kontroly (Goldstein a Volkow, 2002) as emočním zpracováním (Phan a kol., 2002), předpokládali jsme, že jejich abnormální regulace DA u závislých osob by mohla být základem jejich ztráty kontroly nad příjmem drog a jejich špatné emoční samoregulace. U alkoholiků bylo prokázáno, že snížení dostupnosti D2 DA receptorů ve ventrálním striatu je spojeno se závažností alkoholu a větší aktivací mediální prefrontální kůry vyvolané cue a přední CG, jak bylo hodnoceno pomocí fMRI (Heinz a kol., 2004). Navíc, protože poškození OFC má za následek přetrvávající chování (Rolls, 2000) - a u lidí jsou poruchy OFC a CG spojeny s obsedantně kompulzivním chováním (Saxena et al., 2002) - také jsme předpokládali, že porucha DA těchto oblastí by mohla být základem kompulzivního příjmu léků, který charakterizuje závislost (Volkow a kol., 2005).

Obr. 1

Obr. 1

(A) Normalizovaná distribuce objemu [11C] vazba raclopridu ve striatu uživatelů zneužívajících kokain a metamfetamin a srovnávacích subjektů bez zneužívání léčiv. (B) Korelace dostupnosti DA receptoru (Bmax/Kd) ve striatu s mírou metabolismu ...

Asociace by však mohla být také interpretována tak, aby naznačila, že zhoršená aktivita v prefrontálních regionech by mohla ohrozit jednotlivce rizikem zneužívání drog a že pouze tehdy by opakované užívání léčiv mohlo vést k downregulaci D2 DA receptorů.

DA také moduluje aktivitu hipokampu, amygdaly a dorzálního striata, což jsou oblasti, které se podílejí na tvorbě paměti, podmíněnosti a návyku (Volkow a kol., 2002a). Navíc, úpravy v těchto regionech byly dokumentovány v preklinických modelech zneužívání drog (Kauer a Malenka, 2007). Stále více se uznává význam a pravděpodobná účast paměťových a vzdělávacích mechanismů v drogové závislosti (Vanderschuren a Everitt, 2005). Vlivy zneužívání drog na paměťové systémy naznačují, že neutrální podněty mohou nabývat posilujících vlastností a motivačních vlastností - tj. Prostřednictvím podmíněného učení. Ve výzkumu relapsu bylo velmi důležité pochopit, proč subjekty závislé na drogách pociťují intenzivní touhu po drogách, když jsou vystaveny místům, kde drogu užívali, lidem, s nimiž došlo k předchozímu užívání drog, a k vymoženostem použitým k podávání léků. lék. To je klinicky relevantní, protože vystavení podmíněným podnětům (podněty, které se staly silně spojeny s drogovou zkušeností) je klíčovým faktorem pro relaps. Jelikož se DA podílí na predikci odměny (Schultz, 2002), DA bylo předpovězeno, že bude podmiňovat podmíněné reakce, které vyvolávají touhu. Předklinické studie tuto hypotézu podporují: když jsou neutrální stimuly spárovány s lékem, zvířata - s opakovanými asociacemi - získají schopnost zvýšit DA v NAc a dorzální striatum, když jsou vystaveny nyní podmíněnému podnětu. Předpokládalo se, že tyto neurochemické reakce jsou spojeny s chováním při hledání drog (Vanderschuren a Everitt, 2005).

U lidí byly provedeny PET studie s \ t11C] racloprid nedávno potvrdil tuto hypotézu tím, že ukazuje, že u pacientů užívajících kokain drogové podněty (kokain-cue video scén subjektů užívajících kokain) významně zvýšily DA v dorzálním striatu, a že tato zvýšení byla také spojena s touhou po kokainu (Volkow a kol., 2006c; Wong et al., 2006) způsobem závislým na cue (Volkow a kol., 2008). Vzhledem k tomu, že se dorzální striatum podílí na učení se zvyků, je pravděpodobné, že tato asociace bude odrážet posilování návyků, jak se vyvíjí chronická závislost. To naznačuje, že podmíněné reakce vyvolané DA, které tvoří první návyky a pak nutkavé užívání drog, mohou odrážet základní neurobiologickou poruchu závislosti. Je pravděpodobné, že tyto podmíněné reakce zahrnují adaptace v kortiko-striatálních glutamátergních cestách, které regulují uvolňování DA (Vanderschuren a Everitt, 2005).

Aby bylo možné posoudit, zda zvýšení DA vyvolané cue odráží primární nebo sekundární odezvu na cue nedávnou zobrazovací studii u osob závislých na kokainu, hodnotily účinky zvýšení DA (dosažené perorálním podáním methylfenidátu), s a bez podnětu, při pokusu určit, zda by zvýšení DA samo o sobě mohlo vyvolat touhu. Výsledky studie ukázaly jasnou disociaci mezi perorálním zvýšením DA vyvolaným methylfenidátem a touhami spojenými s cue (Volkow a kol., 2008) naznačující, že zvýšení DA vyvolané cue nejsou primárními efektory, ale spíše odráží následnou stimulaci DA buněk (kortiko-striatální glutamatergické dráhy, které regulují uvolňování DA; Kalivas a Volkow, 2005). Toto pozorování dále osvětluje jemné účinky rychlosti odpalování DA na závislostní obvody, protože selhání DA zvýšení indukovaného methylfenidátem pro vyvolání touhy v tomto paradigmatu by mohlo být vysvětleno pomalou povahou zvýšení DA. Na druhé straně, rychlé změny DA vyvolané fázovým DA střelbou buněk - jako sekundární reakce na aktivaci sestupných cest - mohou být základem úspěšné indukce touh při vystavení cue. Stojí za zmínku, že Martinez et al. uvedla negativní korelaci mezi zvýšením DA vyvolaným intravenózním amfetaminem u osob užívajících kokain a jejich volbou kokainu nad penězi při testování na samostatném paradigmatu (Martinez a kol., 2007). To znamená, že subjekty, které vykazovaly nižší DA, když dostaly amfetamin, byly ty, které s větší pravděpodobností volí kokain oproti peněžnímu posilovači. Vzhledem k tomu, že ve studiích uváděli také snížení DA u osob užívajících kokain ve srovnání s kontrolami, mohlo by to znamenat, že osoby užívající kokain s nejzávažnějším poklesem dopaminergní aktivity v mozku jsou ty, které s větší pravděpodobností volí kokain oproti jiným posilovačům.

Přejít na:

4. DA a zranitelnost vůči zneužívání drog

Pochopení toho, proč jsou někteří jedinci zranitelnější vůči závislosti na drogách než ostatní, zůstává jednou z nejnáročnějších otázek ve výzkumu drog. Ve zdravých kontrolách bez užívání drog jsme prokázali, že dostupnost D2 DA receptoru ve striatu modulovala jejich subjektivní odezvy na stimulační léčivo methylfenidát. Subjekty popisující tuto zkušenost jako příjemnou měly signifikantně nižší hladiny receptorů ve srovnání s těmi, které popisují methylfenidát jako nepříjemné (Volkow a kol., 1999, 2002 c). To naznačuje, že vztah mezi hladinami DA a zesilovacími odezvami sleduje obrácenou křivku ve tvaru písmene u: příliš málo není optimální pro zesílení, zatímco příliš mnoho může být averzivní. Vysoké hladiny D2 DA receptorů by tak mohly chránit před vlastním podáváním léků. Podporu poskytují předklinické studie, které ukázaly, že vyšší hladiny D2 DA receptorů u NAc významně snížily příjem alkoholu u zvířat, která byla dříve vyškolena pro vlastní podávání alkoholu (Thanos a kol., 2001) a tendence skupinových cynomolgus macaques ke společnému podávání kokainu (Morgan a kol., 2002) a klinickými studiemi, které prokázaly, že pacienti, kteří navzdory husté rodinné anamnéze alkoholismu nebyli alkoholici, měli ve striatu signifikantně vyšší receptory D2 DA než jedinci bez těchto rodinných anamnéz (Volkow a kol., 2006a). Čím vyšší jsou D2 DA receptory u těchto jedinců, tím vyšší je jejich metabolismus v OFC a CG. Můžeme tedy předpokládat, že vysoké hladiny D2 DA receptorů mohou chránit před alkoholismem modulací frontálních obvodů účastnících se přičitatelnosti a inhibiční kontroly.

Na druhém konci spektra jsme zjistili důkaz depresivní aktivity dopaminu ve specifických oblastech mozku dospělých s ADHD ve srovnání s kontrolami. Nedostatky byly pozorovány na úrovni D2 DA receptorů a DA uvolnění v caudatu (Volkow a kol., 2007b) a ve ventrálním striatu (Volkow a kol., 2007c). V souladu se současným modelem byl deprimovaný fenotyp DA spojen s vyšším skóre na self-reportování sympatií methylfenidátu (Volkow a kol., 2007b). Je zajímavé, že pokud jsou pacienti s ADHD neléčeni, mají vysoké riziko poruch návykových látek (Elkins a kol., 2007).

A konečně byly opakovaně pozorovány rozdíly v pohlaví u návykových poruch a bylo by rozumné se ptát, zda by zobrazovací studie mohly doložit předklinické důkazy naznačující, že tyto rozdíly jsou zčásti způsobeny rozdíly v striatálním systému DA a / nebo zda jsou výsledkem rozdílů v aktivitě. prefrontální regiony (Koch a kol., 2007). Nedávné studie skutečně zdokumentovaly pohlavně dimorfní vzorce uvolnění striatálního DA vyvolaného amfetaminem (Munro a kol., 2006; Riccardi a kol., 2006), které by mohly ovlivnit zranitelnost zneužití drog u mužů a žen; ačkoli data v tomto bodě neumožňují jednoznačný závěr o tom, zda muži nebo ženy vykazují větší DA odpovědi. Je také pravděpodobné, že vzory budou citlivé na experimentální podmínky, jako je kontext, věk a stadium menstruačního cyklu.

Při kombinování tato pozorování poskytují kritický pohled na systémový přínos striatalu DA k zranitelnosti závislosti, na výskyt častých párů psychiatrických komorbidů a na pozorované sexuálně dimorfní vzorce zneužívání návykových látek.

Přejít na:

5. Důsledky léčby

Zobrazovací studie potvrdily úlohu DA v posilování účinků návykových látek u lidí a rozšířily tradiční názory na zapojení DA do drogové závislosti. Tato zjištění naznačují, že strategie pro léčbu drogové závislosti by se měly snažit (a) snížit hodnotu odměny zvoleného léku a zvýšit hodnotu odměny nezosilňovačů; (b) oslabení podmíněného drogového chování a motivačního úsilí o užívání této drogy; a (c) posílení frontálního inhibičního a výkonného řízení. V tomto přehledu není diskutováno kritické zapojení obvodů, které regulují emoce a reakci na stres (Koob a Le Moal, 1997), jakož i osoby odpovědné za interoceptivní vnímání potřeb a tužeb (Gray a Critchley, 2007), které jsou také potenciálními cíli pro terapeutické intervence.

Přejít na:

Reference

  1. Balster RL, Schuster CR. Harmonogram posilování kokainu v pevném intervalu: účinek dávky a trvání infuze. J. Exp. Anální. Behav. 1973: 20: 119 – 129. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  2. Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. Hedonická reakce na kouření cigaret je úměrná uvolňování dopaminu v lidském striatu, měřeno pozitronovou emisní tomografií a [11C] raclopridem. Synapse. 2004: 54: 65 – 71. [PubMed]
  3. Brody AL, Olmstead RE, London ED a kol. Uvolnění dopaminu vyvolaného kouřením vyvolaným dopaminem striatum. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2004: 161: 1211 – 1218. [PubMed]
  4. Chait LD. Zesílení a subjektivní účinky methylfenidátu u lidí. Behav. Pharmacol. 1994: 5: 281 – 288. [PubMed]
  5. Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Strukturální a metabolické změny mozku ve striatu spojené se zneužíváním metamfetaminu. Závislost. 2007; 102 Suppl. 1: 16 – 32. [PubMed]
  6. Day JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Asociativní učení zprostředkovává dynamické posuny v dopaminové signalizaci v nucleus accumbens. Nat. Neurosci. 2007: 10: 1020 – 1028. [PubMed]
  7. Di Chiara G, Imperato A. Léky zneužívané lidmi preferenčně zvyšují synaptické koncentrace dopaminu v mesolimbickém systému volně se pohybujících krys. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85: 5274 – 5278. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  8. Drevets WC, Gautier C, Price JC, et al. Amfetaminem indukované uvolňování dopaminu v lidské ventrální striatum koreluje s euforií. Biol. Psychiatrie. 2001: 49: 81 – 96. [PubMed]
  9. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Perspektivní účinky poruchy pozornosti / hyperaktivity, poruchy chování a pohlaví na užívání a zneužívání adolescentních látek. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 2007: 64: 1145 – 1152. [PubMed]
  10. Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP a kol. Rozdíly v orbitofrontální aktivaci během rozhodování mezi uživateli opiátů udržovanými metadonem, uživateli heroinu a zdravými dobrovolníky. Psychofarmakologie (Berl.) 2006; 188: 364 – 373. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  11. Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, et al. Asociace nízkého striatálního dopaminového D2 receptoru s nikotinovou závislostí podobnou závislosti pozorované u jiných drog zneužívání. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2008: 165: 507 – 514. [PubMed]
  12. Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoamin oxidáza a kouření cigaret. Neurotoxikologie. 2003: 24: 75 – 82. [PubMed]
  13. Galynker II, Watras-Ganz S, Miner C a kol. Mozkový metabolismus u závislých osob: účinky udržování metadonu. Mt. Sinai J. Med. 2000: 67: 381 – 387. [PubMed]
  14. Goldstein RZ, Volkow ND. Drogová závislost a její základní neurobiologický základ: důkaz neuroimagingu pro zapojení frontální kůry. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2002: 159: 1642 – 1652. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  15. Grace AA. Tonický / fázový model regulace dopaminového systému a jeho důsledky pro porozumění alkoholu a psychostimulační touhy. Závislost. 2000; 95 Suppl. 2: S119 – S128. [PubMed]
  16. Šedá MA, Critchley HD. nteroceptivní základ pro touhu. Neuron. 2007: 54: 183 – 186. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  17. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korelace mezi dopaminovými D (2) receptory ve ventrálním striatu a centrálním zpracováním alkoholických podnětů a touhy. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2004: 161: 1783 – 1789. [PubMed]
  18. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korelace touhy po alkoholu s kapacitou syntézy dopaminu striatalu a dostupnosti receptoru D2 / 3: kombinovaná studie [18F] DOPA a [18F] DMFP PET u detoxikovaných alkoholických pacientů. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2005: 162: 1515 – 1520. [PubMed]
  19. Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Neurobiologický základ posilování drog. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
  20. Hietala J, West C, Syvalahti E, et al. Striatální vazebné charakteristiky D2 dopaminového receptoru in vivo u pacientů se závislostí na alkoholu. Psychofarmakologie (Berl.) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
  21. Horvitz JC. Mezolimbokortikální a nigrostriatální dopaminová reakce na nejvýraznější události bez odměny. Neurověda. 2000: 96: 651 – 656. [PubMed]
  22. Kalivas PW, Volkow ND. Nervový základ závislosti: patologie motivace a volby. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2005: 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  23. Kauer JA, Malenka RC. Synaptická plasticita a závislost. Nat. Neurosci. 2007: 8: 844 – 858. [PubMed]
  24. Koch K, Pauly K, Kellermann T, et al. Genderové rozdíly v kognitivním řízení emocí: Studie fMRI. Neuropsychologia. 2007: 45: 2744 – 2754. [PubMed]
  25. Koob GF, Bloom FE. Buněčné a molekulární mechanismy drogové závislosti. Věda. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Zneužívání drog: hedonická homeostatická dysregulace. Věda. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  27. Laine TP, Ahonen A, Torniainen P, et al. Dopaminové transportéry se v lidském mozku zvyšují po vysazení alkoholu. Mol. Psychiatrie. 1999: 4: 189 – 191. 104 – 105. [PubMed]
  28. Liu QS, Pu L, Poo MM. Opakovaná expozice kokainu in vivo usnadňuje indukci LTP v dopaminových neuronech středního mozku. Příroda. 2005: 437: 1027 – 1031. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  29. Londýn ED, Cascella NG, Wong DF a kol. Kokainem indukované snížení využití glukózy v lidském mozku. Studie využívající pozitronovou emisní tomografii a [fluor 18] -fluorodeoxyglukózu. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 1990: 47: 567 – 574. [PubMed]
  30. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Zvýšené transportéry striatálního dopaminu během akutní abstinence kokainu, měřeno pomocí [123I] beta-CIT SPECT. Dopoledne. J. Psychiatrie. 1998: 155: 832 – 834. [PubMed]
  31. Martinez D, Broft A, Foltin RW, et al. Závislost na kokainu a dostupnost receptoru D2 ve funkčním členění striatum: vztah k chování hledajícímu kokain. Neuropsychofarmakologie. 2004: 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  32. Martinez D, Gil R, Slifstein M a kol. Závislost na alkoholu je spojena s tupým přenosem dopaminu ve ventrálním striatu. Biol. Psychiatrie. 2005: 58: 779 – 786. [PubMed]
  33. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, et al. Uvolňování dopaminu indukované amfetaminem: značně otupené v závislosti na kokainu a predikce volby kokainu podávat sami. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2007: 164: 622 – 629. [PubMed]
  34. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Výpočetní substrát pro stimulační význam. Trendy Neurosci. 2003: 26: 423 – 428. [PubMed]
  35. Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. Účinek nikotinu na uvolňování striatálního dopaminu u člověka: Studie [11C] raclopridu PET. Synapse. 2007: 61: 637 – 645. [PubMed]
  36. Morgan D, Grant KA, Gage HD a kol. Sociální dominance u opic: receptory dopaminu D2 a samopodání kokainu. Nat. Neurosci. 2002: 5: 169 – 174. [PubMed]
  37. Munro CA, McCaul ME, Wong DF a kol. Rozdíly pohlaví v uvolňování striatálního dopaminu u zdravých dospělých osob. Biol. Psychiatrie. 2006: 59: 966 – 974. [PubMed]
  38. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Posouzení farmakokinetiky a farmakodynamických účinků spojených s potenciálem zneužívání jedinečné perorální osmoticky řízené formulace methylfenidátu s prodlouženým uvolňováním u lidí. J. Clin. Pharmacol. 2007: 47: 1476 – 1488. [PubMed]
  39. Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funkční neuroanatomie emocí: metaanalýza studií aktivace emocí v PET a fMRI. Neuroimage. 2002: 16: 331 – 348. [PubMed]
  40. Riccardi P, Zald D, Li R a kol. Rozdíly pohlaví v amfetaminem indukovaném vytěsnění [(18) F] fallypridu v striatálních a extrastriatálních oblastech: PET studie. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2006: 163: 1639 – 1641. [PubMed]
  41. Robinson TE, Kolb B. Strukturální plasticita spojená s expozicí drogám zneužívání. Neurofarmakologie. 2004; 47 Suppl. 1: 33 – 46. [PubMed]
  42. Rolls ET. Orbitofronální kůra a odměna. Cereb Cortex. 2000; 10: 284-294. [PubMed]
  43. Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Reakce striatálních neuronů v chované opici. 3. Účinky iontoforeticky aplikovaného dopaminu na normální citlivost. Neurověda. 1984: 12: 1201 – 1212. [PubMed]
  44. Saxena S, Brody AL, Ho ML a kol. Diferenciální metabolické změny mozku s paroxetinovou léčbou obsedantně kompulzivní poruchy versus velká deprese. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 2002: 59: 250 – 261. [PubMed]
  45. Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. PET studie konkurence mezi intravenózním kokainem a [11C] raclopridem na receptorech dopaminu u lidí. Dopoledne. J. Psychiatrie. 1997: 154: 1209 – 1213. [PubMed]
  46. Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Farmakologické determinanty závislosti na tabáku. Dopoledne. J. Ther. 1996: 3: 335 – 341. [PubMed]
  47. Schultz W. Získání formálního dopaminu a odměny. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  48. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Zpracování odměn v orbitofrontální kortexu primátů a bazálních gangliích. Cereb. Kůra. 2000: 10: 272 – 284. [PubMed]
  49. Sevy S, Smith GS, Ma Y, et al. Metabolismus mozkové glukózy a dostupnost receptoru D (2) / D (3) u mladých dospělých s závislostí na konopí měřená pozitronovou emisní tomografií. Psychofarmakologie (Berl.) 2008; 197: 549 – 556. [PubMed]
  50. Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush ČR. Akutní předběžná léčba d-amfetaminem nemění stimulaci stimulantů u lidí. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007: 87: 20 – 29. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  51. Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, et al. Zvýšené uvolňování dopaminu nikotinem u kuřáků cigaret: dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná pilotní studie. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1 – 5. [PubMed]
  52. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Nadměrná exprese dopaminových receptorů D2 snižuje vlastní podávání alkoholu. J. Neurochem. 2001: 78: 1094 – 1103. [PubMed]
  53. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Kódování hodnoty odměny, které se liší od kódování nejistoty týkajícího se rizikových postojů v systémech odměňování lidí. J. Neurophysiol. 2007: 97: 1621 – 1632. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Behaviorální a nervové mechanismy kompulzivního hledání léků. Eur. J. Pharmacol. 2005: 526: 77 – 88. [PubMed]
  55. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, et al. GBR12909 zmírňuje amfetaminem indukované uvolňování striata dopaminem, jak bylo měřeno pomocí [(11) C] raclopridových kontinuálních infuzí PET. Synapse. 1999: 33: 268 – 273. [PubMed]
  56. Volkow ND, Fowler JS. Závislost, onemocnění nutkání a pohnutí: zapojení orbitofrontální kůry. Cereb. Kůra. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
  57. Volkow ND, Swanson JM. Proměnné, které ovlivňují klinické použití a zneužívání methylfenidátu při léčbě ADHD. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2003: 160: 1909 – 1918. [PubMed]
  58. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Snížená dostupnost dopaminového receptoru D2 je spojena se sníženým frontálním metabolismem u osob užívajících kokain. Synapse. 1993: 14: 169 – 177. [PubMed]
  59. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. Je methylfenidát jako kokain? Studie o jejich farmakokinetice a distribuci v lidském mozku. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 1995: 52: 456 – 463. [PubMed]
  60. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Vztah mezi psychostimulantem indukovaným „vysokým“ a dopaminovým transportérem. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996a, 93: 10388 – 10392. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  61. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Příjem kokainu je snížen v mozku detoxikovaných uživatelů kokainu. Neuropsychofarmakologie. 1996b; 14: 159 – 168. [PubMed]
  62. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Snížení dopaminových receptorů, nikoli však dopaminových transportérů v alkoholice. Alkohol Clin. Exp. Res. 1996c; 20: 1594 – 1598. [PubMed]
  63. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Zobrazování živého lidského mozku: zobrazování magnetickou rezonancí a pozitronovou emisní tomografií. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997a, 94: 2787 – 2788. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  64. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Snížená striatální dopaminergní reakce u detoxikovaných subjektů závislých na kokainu. Příroda. 1997b; 386: 830 – 833. [PubMed]
  65. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Predikce posilování odpovědí na psychostimulanty u lidí receptory D2 receptorů mozku dopaminem. Dopoledne. J. Psychiatrie. 1999: 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  66. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW a kol. Účinky způsobu podání na blokádu dopaminového transportéru vyvolaného kokainem v lidském mozku. Život Sci. 2000: 67: 1507 – 1515. [PubMed]
  67. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Nízká hladina receptorů dopaminu D2 u pacientů užívajících metamfetamin: asociace s metabolismem v orbitofrontálním kortexu. Dopoledne. J. Psychiatrie. 2001a: 158: 2015 – 2021. [PubMed]
  68. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, et al. Terapeutické dávky perorálního methylfenidátu významně zvyšují extracelulární dopamin v lidském mozku. J. Neurosci. 2001b; 21: RC121. [PubMed]
  69. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Úloha dopaminu, frontálního kortexu a paměťových obvodů v drogové závislosti: pohled na zobrazovací studie. Neurobiol. Učit se. Mem. 2002a: 78: 610 – 624. [PubMed]
  70. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Úloha dopaminu při posilování léků a závislosti na lidech: výsledky ze zobrazovacích studií. Behav. Pharmacol. 2002b; 13: 355 – 366. [PubMed]
  71. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Receptory mozku DA D2 předpovídají zesilující účinky stimulantů u lidí: replikační studie. Synapse. 2002c; 46: 79 – 82. [PubMed]
  72. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, et al. Účinky detoxikace alkoholu na dopaminové receptory D2 u alkoholiků: předběžná studie. Psychiatry Res. 2002d; 116: 163 – 172. [PubMed]
  73. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Závislý lidský mozek: postřehy ze zobrazovacích studií. J. Clin. Investovat. 2003a: 111: 1444 – 1451. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Očekávání zvyšuje regionální metabolismus mozku a posilující účinky stimulantů u osob užívajících kokain. J. Neurosci. 2003b; 23: 11461 – 11468. [PubMed]
  75. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Aktivace orbitálního a mediálního prefrontálního kortexu methylfenidátem u osob závislých na kokainu, ale nikoli u kontrol: význam pro závislost. J. Neurosci. 2005: 25: 3932 – 3939. [PubMed]
  76. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Vysoké hladiny receptorů dopaminu D2 u neovlivněných členů alkoholických rodin: možné ochranné faktory. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 2006a: 63: 999 – 1008. [PubMed]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Vliv očekávání na mozkové metabolické odpovědi na methylfenidát a na jeho placebo u subjektů, které neužívají drogy. Neuroimage. 2006b; 32: 1782 – 1792. [PubMed]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Kokainové podněty a dopamin v dorzálním striatu: mechanismus touhy po závislosti na kokainu. J. Neurosci. 2006c; 26: 6583 – 6588. [PubMed]
  79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin v užívání drog a závislost: výsledky zobrazovacích studií a důsledky léčby. Oblouk. Neurol. 2007a: 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  80. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Depresivní aktivita dopaminu v kaudatu a předběžné důkazy o limbickém postižení u dospělých s poruchou pozornosti / hyperaktivitou. Oblouk. Gen. Psychiatrie. 2007b; 64: 932 – 940. [PubMed]
  81. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Hladiny transportéru mozku dopaminu v léčbě a dospělé osoby s ADHD. Neuroimage. 2007c; 34: 1182 – 1190. [PubMed]
  82. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Výrazné snížení uvolňování dopaminu v striatu u detoxikovaných alkoholiků: možné orbitofrontální postižení. J. Neurosci. 2007d; 27: 12700 – 12706. [PubMed]
  83. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Zvýšení dopaminu ve striatu nevyvolává touhu u osob užívajících kokain, pokud nejsou navázány na podněty kokainu. Neuroimage. 2008: 39: 1266 – 1273. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
  84. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminové odpovědi odpovídají základním předpokladům teorie formálního učení. Příroda. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
  85. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Dopaminový receptor D2 u subjektů závislých na opiátech před a po vysazení naloxonu. Neuropsychofarmakologie. 1997: 16: 174 – 182. [PubMed]
  86. Williams JM, Galli A. Transportér dopaminu: ostražitá kontrola hranic pro psychostimulační akci. Handb. Exp. Pharmacol. 2006: 215 – 232. [PubMed]
  87. Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Neuronální reakce ve ventrálním striatu makaků, které se chovají. Behav. Brain Res. 1993: 55: 243 – 252. [PubMed]
  88. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X. Mechanismy, kterými mohou dopaminové receptory ovlivňovat synaptickou plasticitu. Ann .. NY Acad. Sci. 2003: 1003: 241 – 249. [PubMed]
  89. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. Zvýšená obsazenost receptorů dopaminu v lidském striatu během touhy po kokainu vyvolané cue. Neuropsychofarmakologie. 2006: 31: 2716 – 2727. [PubMed]
  90. Wu JC, Bell K, Najafi A, et al. Snížení příjmu striatálního 6-FDOPA se zvyšujícím se trváním vysazování kokainu. Neuropsychofarmakologie. 1997: 17: 402 – 409. [PubMed]
  91. Yang YK, Yao WJ, Yeh TL, et al. Snížená dostupnost dopaminového transportéru u mužských kuřáků - studie dvojího izotopu SPECT. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatrie. 2008: 32: 274 – 279. [PubMed]
  92. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Lidská striatální odezva na výrazné nepodmíněné podněty. J. Neurosci. 2003: 23: 8092 – 8097. [PubMed]