Léčba mužů pro „nízký testosteron“: Systematický přehled (2016)

3.1.1 Ischemická choroba srdeční

Ve studiích, které zkoumaly účinek testosteronu na pacienty s ischemickou chorobou srdeční (CAD), byli vhodní muži obecně identifikováni na základě stabilní anginy pectoris, angiografického důkazu určitého stupně okluze koronární tepny nebo anamnézy infarktu myokardu (MI). Šest studií zahrnovalo muže, u nichž autoři studie uváděli důkazy hypogonadismu buď klinicky [1] nebo na základě koncentrace testosteronu v plazmě [2-6]; zbytek zahrnoval muže bez ohledu na koncentraci testosteronu v plazmě. Všechny studie kromě tří hodnotily depresi segmentu ST na zátěžovém zátěžovém testu s použitím modifikace Bruceho protokolu. Jedna ze studií, které nepoužívaly Bruceho protokol, vyhodnotila nálezy na elektrokardiografii (EKG) a Holterově monitorování, aniž by byla specifikována prováděcí protokol. [7] Další studie přidala jednofotonovou emisní počítačovou tomografii (SPECT), aby se vyhodnotily deficity v příjmu myokardu značeným perfuzním indikátorem. [8Jedna studie použila odhady magnetické rezonance (MRI) pro perfúzi myokardu. [3Jedna studie hodnotila změnu vápníku v koronární tepně v průběhu času, která neprokázala žádný rozdíl mezi testosteronem a placebem. [6]

Dvě studie hodnotily odpověď brachiálních tepen na uvolnění okluze jako ukazatel citlivosti na lokální vazodilatátory u mužů s CAD a neřešily přímo koronární tepny; oba uváděli výsledky příznivé pro léčbu testosteronem. [9, 10] Dvě studie u zjevně zdravých mužů s biologicky dostupným testosteronem <4.44 nM (128 ng / dL) nebo celkovým testosteronem ≤ 15 nM (432 ng / dL) nezjistily žádnou změnu reaktivity brachiální tepny v reakci na transdermální terapii testosteronem nebo dihydrotestosteronem. [5, 11] Studie, která použila MRI, neprokázala žádný účinek 8 týdnů perorální léčby testosteron undekanoátem na perfúzi myokardu, ačkoli došlo ke zvýšené perfuzi segmentů dodávaných neomezenou koronární tepnou. [3]

Tři studie použily akutní ošetření intravenózním (IV) testosteronem těsně před zátěžovým testováním. Dvě ze studií prokázaly příznivé účinky léčby na čas na depresi segmentu ST. [2, 12Jedna studie neprokázala žádný účinek na ECG nebo SPECT důkaz ischemie. [8] Celoroční studie ukázala přínos léčby testosteronem na depresi segmentu ST. [4] Ve zbývajících osmi studiích bylo hodnoceno trvání léčby 2 až 24 týdnů. [1, 3, 10, 11, 13-17] Studie 3, které se zaměřovaly na depresi segmentu ST, zjistily přínos suplementace testosteronem. [1, 14, 16]

Ačkoli studie 2 uváděly zlepšení symptomů anginy anginy během léčby testosteronem nebo po něm, [7, 15] Studie 4 neprokázaly žádný účinek léčby na anginu pectoris. [1, 4, 8, 16] Většina studií nenaznačila žádnou míru symptomů anginy pectoris. Studie na mužích s klaudikací nohou nebo trofickými vředy připisovanými arterioskleróze neprokázala zlepšení subjektivních symptomů, chůze nebo pletysmografického odhadu koncových bodů průtoku krve po 3 měsících léčby testosteronem. [13]

Ve studii 1 došlo ke snížení výskytu tichého IM u léčby testosteronem. [15] Další studie, jejímž cílem bylo zjistit vliv suplementace testosteronu na sílu a končetiny dolní končetiny u mužů ve věku 65 a starších, byla na začátku monitorovací komise pro údaje a bezpečnost zastavena kvůli nadměrnému výskytu kardiovaskulárních nežádoucích účinků. [17] Mezi tyto nežádoucí příhody patřily mimo jiné akutní koronární syndrom (ACS), MI, abnormality EKG a arytmie.

Jedenáct studií ischemické choroby srdeční zaznamenávalo 4 nebo 5 na Jadadově stupnici. Z nich pouze jedna z pěti studií zahrnujících anginu jako výsledek našla výhodu. Výhodou byly čtyři z pěti studií, které hodnotily depresi segmentu ST.

3.1.2 Městnavé srdeční selhání

Šest studií hodnotilo účinky léčby testosteronem na CHF [18-23] Ve dvou článcích stejné skupiny, [19, 20] není jasné, zda léčby byly náhodně přiřazeny. Podávání testosteronu bukální cestou bylo spojeno s příznivými účinky na srdeční index a systémový vaskulární index v nastavení akutní katetrizace, což odpovídá akutnímu vazodilatačnímu účinku [19] Intramuskulární (IM) léčba testosteronem po dobu 12 týdnů zlepšila cvičební kapacitu a snížila skóre symptomů srdečního selhání bez identifikovatelných účinků na velikost levé komory nebo ejekční frakci (EF). [20] Další studie IM testosteronu u mužů s CHF ukázala zlepšení spotřeby kyslíku, respirační účinnosti (ventilace / spotřeba oxidu uhličitého) a ujeté vzdálenosti v 10 minutách beze změn EF nebo levého komorového průměru diastolického průměru. [18] Zlepšení funkce cvičení se zdálo být způsobeno odpovědí mužů s výchozí koncentrací testosteronu v plazmě <12 ng / ml (~ 4 nM). Studie testosteronové náplasti ukázala zlepšení v testu chůze. [23] Další studie neprokázala žádný účinek IM testosteronového enanthátu na ejekční frakci, ačkoli došlo ke zlepšení indexu výkonnosti myokardu založeného na Dopplerovi. [22]

Jediná studie, která skóroval nad 3 na Jadad našel přínos pro opatření CHF. [18]

Lipidy 3.1.3

Sérové ​​nebo plazmatické koncentrace cholesterolových frakcí, triglyceridů a lipoproteinů byly použity jako náhradní cílové hodnoty kardiovaskulárního rizika, ačkoli by se neměly zaměňovat za markery kardiovaskulárních nežádoucích účinků. Ve studiích 25 byla léčba testosteronem spojena s příznivými, nepříznivými nebo žádnými účinky na lipidy, jak je shrnuto v Tabulka 1. Mezi příznivé účinky ve studiích 11 patřil pokles koncentrací cholesterolu 5 – 11% a variabilní a nekonzistentní snížení triglyceridů a nízkohustotního lipoproteinového (LDL) cholesterolu. Jedna ze studií, které byly považovány za příznivé, neprokázala změnu celkového nebo vysokohustotního lipoproteinového (HDL) cholesterolu nebo triglyceridů, ale uvedla 13% snížení LDL cholesterolu. [24] Toto zjištění bylo založeno spíše na průměrech několika opakovaných měření v průběhu 1 roku, než na stanovení zlepšených měření lipidů na konci období léčby.

Ve studiích 2u byly hlášeny nepříznivé změny [5, 25] a zahrnovalo zvýšení celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů a snížení HDL cholesterolu u mužů hodnocených jako hypogonadal před androgenní terapií. Většina studií, které nezaznamenaly příznivé účinky testosteronu na lipidy, neukázala vůbec žádné účinky. Jedna z těchto studií [26] uváděli pokles lipoprotein-a (LP-a), ale toto zjištění bylo přechodné a objevilo se ve studii s více měřeními ve více časových bodech ve více podskupinách pacientů bez úpravy pro vícenásobná srovnání. Devět studií 11, které měly příznivé účinky na lipidy, mělo Jadadovy skóre 4 nebo 5. Devět studií 14, které postrádaly příznivé účinky na lipidy, mělo Jadadovy skóre 4 nebo 5.

Nesoulad mezi studiemi lipidových účinků léčby testosteronem se nezdál být závislý na cestě. Sedm ze studií 11 prokazujících příznivé účinky použilo IM injekci testosteron-enanthátu, esterů nebo undekanoátu. Pět studií 14 nevykazujících příznivé účinky na lipidy použilo IM injekci esterů testosteronu, cypionátu nebo undekanoátu.

3.1.4 Zánětlivé nebo koagulační markery

Bylo identifikováno jedenáct studií, ve kterých byly u mužů pomocí terapie testosteronem nebo dihydrotestosteronem měřeny markery spojené s rizikem aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Tři studie uváděly příznivé účinky testosteronu na tumor nekrotizující faktor-a (TNF-a), marker zánětu. [1, 3, 27Jedna studie u mužů s CHF neprokázala žádný účinek léčby testosteronem bukální, IM nebo transdermální cestou na koncentraci TNF-a v séru. [21Jedna ze studií potvrdila, že došlo ke snížení zánětlivého markeru interleukin-1β (IL-1β), ale statisticky významný účinek nebyl prokázán. [1] Další studie ukázala pokles interleukinu-6 (IL-6) a C-reaktivního proteinu, dalších zánětlivých markerů. [28Dvě studie provedené u starších mužů, kteří byli většinou bez diagnózy CAD, neprokázali žádný prospěšný účinek terapie testosteronem na C-reaktivní protein [29, 30] stejně jako dvě studie u mužů s diabetes mellitus typu 2. [31, 32Transdermální dihydrotestosteron neovlivnil zánětlivé markery u mužů s nízkou celkovou koncentrací testosteronu před léčbou. [33] U mužů s CAD, kteří používali náplasti testosteronu nebo orální dávky, nebyla prokázána žádná změna fibrinogenu, inhibitoru aktivátoru plasminogenu-1 nebo tkáňového aktivátoru plasminogenu. [3, 34]

3.4.1 Zdraví muži

Některé studie nálady a chování byly navrženy k vyhodnocení potenciálních nepříznivých účinků zneužívání anabolických steroidů. Například u mužů zneužívajících anabolické steroidy bylo popsáno, že mají „Roid Rage“. Nehodnotili jsme studie zneužívání steroidů, ale přezkoumali jsme studie přípravků testosteronu a jejich spojení s hněvem, agresivitou a jinými změnami nálad. Mezi zkoumanými studiemi byla jen malá konzistence.

Pět studií uvádělo zvýšení hněvu, agrese nebo nepřátelství spojené s léčbou. [67, 108-111] Pouze dvě z těchto studií měly Jadadovo skóre 4 nebo 5. [108, 111] Jedna studie, [110] s Jadadovým skóre 3, určilo, že testosteronový gel nanesený na kůži zvýšil nepřátelství na základě hodnocení vysokoškolských soudců 2u odstavce s volným textem napsaného každým subjektem za účelem popisu jeho nálady na konci léčby. Nevíme o spolehlivosti tohoto hodnocení. Dvě studie (skóre Jadad 3 a 5) uváděly po léčbě testosteronem snížení úzkosti [[45, 112]

Sedmnáct studií 29u neukázalo žádný účinek léčby testosteronem na osobnost, psychickou pohodu ani náladu. [22, 24, 38, 59, 63, 85, 104, 113-121] Sedm studií 17 mělo Jadadovo skóre 4 nebo 5. Jedna z těchto studií nemohla být vyhodnocena, protože bylo hlášeno pouze složené skóre pro náladu a sexuální funkce. [38] Studie, která používala hodnocení nepřátelství vysokoškolskými soudci, nezjistila žádnou změnu v osobnosti, jak byla posouzena Goughovým a Heilbrunovým seznamem přídavných jmen. [110Jiná studie v této skupině uvedla, že zvýšení koncentrací testosteronu v séru nad normální hodnotu za použití testosteronového gelu bylo spojeno se zvýšením sobectví v počítačové hře, která vyhodnotila ochotu rozdávat malé množství peněz. [122] Dvě další studie ze stejné skupiny u mužů bez deprese s CHF neprokázaly účinek testosteronu na Beck Depression Inventory (BDI), [20, 27] ačkoli dřívější z těchto studií dospěly k jinému závěru na základě zjištění, které nebylo statisticky významné. Studie u mužů bez deprese s metabolickým syndromem zaznamenala zlepšení BDI u pacientů léčených testosteronem ve srovnání s pacienty léčenými placebem. [52Studie zjistila, že muži bez deprese starší než 60 let mají při podání testosteronu průměrné snížení 5% v geriatrické depresivní stupnici. [102] Tato studie měla Jadadovo skóre 1. Další studie [58] zjistili, že léčba testosteronem neměla žádný vliv na skóre nemocniční úzkosti deprese (HADS) u mužů s testosteronem ≤8.0 nM, ale zlepšila depresivní podskupinu HADS u mužů s testosteronem 8.1 – 12 nM. Malkin et al. [1] zjistili, že 100 mg testosteron každých 2 týdny zlepšil skóre BDI. Tato studie měla Jadadovo skóre 5.

3.4.2 Muži s psychiatrickými diagnózami

Dvanáct studií (3 u HIV-pozitivních mužů) hodnotilo suplementaci testosteronem u mužů s diagnózou deprese nebo dysthymie (někdy také nazývané „menší deprese“), studie 1 hodnotila použití testosteronu u mužů se schizofrenií a studie 2 byly provedeny u mužů s Alzheimerovou chorobou nebo kognitivní poruchou. Studie u schizofrenických mužů používala testosteron nebo placebo gel kromě jakékoli léčby, kterou subjekt již používal. [123] Ve standardizovaném měřítku došlo ke zlepšení skóre negativních symptomů, ale nedošlo ke změně škály Calgary Depression Scale pro schizofrenii. Autoři použili analýzu zaměřenou na léčbu (ITT) a naznačili, že lepší výsledky byly pozorovány u subjektů, které studii dokončily; nebyly však žádné významné rozdíly v skóre deprese mezi testosteronem a placebem mezi kompletátory. Dvě studie u mužů s kognitivní poruchou nebo Alzheimerovou chorobou (Jadad skóre 3) nezjistily žádný účinek léčby na neuropsychiatrické symptomy, depresi, chování nebo kvalitu života (QoL). [42, 124] V 1 těchto studií bylo zlepšeno QoL hodnocené pečovatelem. [42]

Reakce deprese a dysthymie na testosteron byla smíšená a nekonzistentní. Mezi HIV-negativními muži, čtyři studie (všechny s Jadadovým skóre 4 nebo 5) ukázaly zlepšení spojená s testosteronem ve standardních bodovacích systémech pro depresi a / nebo u podílu subjektů, které dosáhly remise své psychiatrické poruchy. [37, 51, 125, 126] Čtyři další studie (2 s Jadadovým skóre 4 nebo 5) neprokázaly žádné zlepšení deprese nebo dysthymie s testosteronem ve srovnání s placebem. [36, 111, 127, 128Jedna studie (Jadad skóre 4) ukázala přechodné zlepšení deprese a melancholie po 3 měsících léčby, které již nebylo patrné po 6 měsících léčby. [48]

Protože bylo zjištěno, že HIV pozitivní muži mohou být depresivní a „hypogonadální“, provedly studie 3 studie testosteron HIV pozitivním mužům s depresí nebo dystymií. [35, 129, 130] Dvě studie měly Jadadovo skóre 4 [35, 130] a jedna studie měla Jadadovo skóre 3. [129Léčba testosteronem měla nejednotné účinky na míru deprese; jedna studie prokázala 5.8-bodové zlepšení v Beck Depression Inventory (BDI) u mužů s plýtváním spojeným s HIV, i když toto zlepšení mohlo být vysvětleno zvýšením hmotnosti. [129Další studie ukázala zlepšení spojené s testosteronem u HIV pozitivních mužů celkově v měřítku CGI (Clinical Global Impression), ale ne mezi subjekty s depresivní diagnózou. [35] Tato studie také ukázala zlepšení v celkovém a vegetativním skóre symptomů Hamiltonovy stupnice hodnocení deprese (HAM-D), ale nikoli v afektivní stupnici, a nedošlo k žádné významné změně v skóre BDI. Následující větší studie ze stejné skupiny neprokázala žádný rozdíl v odpovědi na depresi měřenou pomocí HAM-D nebo BDI u mužů, kterým byl podán testosteron, ve srovnání s placebem. [130]

Autoři připisovali smíšené odpovědi v literatuře významné odpovědi placeba ve většině studií a možnosti idiosynkratické odpovědi na testosteron, s domnělými podskupinami respondentů, kteří se těžko identifikovali priori.[111, 127] Studie však neprokázaly konzistentní odpovědi u podskupin mužů, kteří měli nízké koncentrace testosteronu v séru, depresi rezistentní ke standardní terapii, nebo mužů charakterizovaných jako středního věku nebo starší. Ve studiích, ve kterých byly koncentrace testosteronu v séru měřeny při léčbě (obě s skóre Jadad 5), nebyla odpověď deprese nebo dysthymie důsledně spojena s koncentrací hormonů v séru.

3.5.1 Muži jsou popisováni jako normální

Deset studií hodnotilo účinky léčby testosteronem na kognitivní parametry u zdravých mužů. Ve studiích 3u bylo hlášeno, že prostorové kognice / paměť se zlepšují s doplňováním testosteronu [114, 131, 132] nezměněno ve studiích 2, [42, 133] a chudší s doplněním ve studii 1. [134] Ačkoli studie 1 oznámila zlepšení pracovní paměti [135] a studie 1 zjistila zlepšenou verbální plynulost, [134] většina ostatních studií nezjistila žádné zlepšení verbální plynulosti, paměti nebo jiných kognitivních koncových bodů u zdravých mužů, kterým byl podáván testosteron. [42, 91, 120, 131, 133, 134, 136] Dvě ze studií 5, které prokázaly zlepšení, a 4 z 7 ze studií, které neprokázaly žádné zlepšení, měly Jadadovo skóre 4 nebo 5.

3.5.2 muži popisovali jako hypogonadal

Hypogonadální muži, různě definovaní, byli ve studii 1 shledáni, že mají lepší verbální učení a obrácení číslic při sekvenování čísel s doplněním testosteronu, [112], ale v jiné studii nebyl nalezen žádný účinek na stejnou doménu. [137] Studie prokazující výhodu použila injikovaný testosteron-enanthát 200 mg, zatímco negativní studie používala denní náplast 5 mg. Další injekční studie nezjistila žádný účinek suplementace na paměť u hypogonadálních mužů. [104Jedna studie uváděla možnou nevýhodu léčby dihydrotestosteronem ve srovnání s placebem, pokud jde o výkon při zkoušce Mini-Mental State Examination (MMSE), [11], ale data nebyla zobrazena a předpokládaný rozdíl nemohl být vyhodnocen. Jiná studie neprokázala žádné zlepšení v visuospatial poznání nebo MMSE s léčbou testosteronem po dobu 12 měsíců. [119] Všechny studie měly Jadadovo skóre 4 nebo 5.

3.5.3 Muži s kognitivní poruchou

Léčba mužů s podezřením nebo diagnostikovanou Alzheimerovou chorobou nebo kognitivní poruchou byla hlášena v pěti studiích, z nichž dvě měly Jadadovo skóre vyšší než 3. Přestože injekční studie 1 zjistila zlepšení škály kognitivních stupnic pro hodnocení Alzheimerovy choroby (ADAS-COG), [138] další studie s použitím testosteronového gelu nezjistila žádný účinek na stejný nástroj nebo na jiné testy kognitivních funkcí. [42] Prostorová a verbální paměť byla zlepšena po týdenních injekcích 6 enanthátu testosteronu ve studii 1, ale účinek během periody vymývání 6 bez léčby přetrvával. [132] Čtvrtá studie nezjistila žádný účinek injekcí testosteronu na chování, činnosti každodenního života (ADL) ani na kognitivní funkce. [124Pátá studie zjistila, že transdermální testosteronový gel nebyl spojen se statisticky významnými změnami míry poznání, nálady nebo kvality života. [139]

3.5.4 Navrhovaná vysvětlení pro nekonzistentní výsledky

Protože výsledky studie byly různé a nejednotné, navrhli někteří autoři, že testosteron není jediným faktorem nebo dokonce nejdůležitějším faktorem kognitivní funkce. Janowsky et al [114] zjistili zlepšené prostorové poznání u mužů léčených skvrnami testosteronu v testech, ale ve výchozích koncentracích 17β-estradiolu v krvi byla nerovnováha mezi skupinami placeba a testosteronu, což tito autoři připisovali náhodě. Pomocí testosteronu byl zkoumán vliv testosteronu a 17β-estradiolu na testování prostorového poznání post-hoc testování a domnělý testosteronový účinek na prostorové poznání se zdálo, že je spojen s potlačením 17β-estradiolu suplementací testosteronem spíše než s přímým účinkem testosteronu. Tato studie měla Jadadovo skóre 3.

Většina autorů, kteří mají zájem o 17β-estradiol, navrhla, že účinnost testosteronu, je-li prokázána účinnost, je způsobena aromatizací na 17β-estradiol. Cherrier et al [131] měřili koncentrace testosteronu a 17β-estradiolu po injekci doplňků testosteronu zdravým mužům a uváděli, že koncentrace testosteronu i 17β-estradiolu byly spojeny s vyvoláním zkušebního příběhu, ale pouze koncentrace 17β-estradiolu byly spojeny s výkonem Stroopova testu. V jiné studii Cherrier et al uvedli, že pouze muži se zvýšením koncentrace 17β-estradiolu po suplementaci testosteronem prokázali zlepšení testování verbální paměti. [136Tato studie použila podávání inhibitoru aromatázy anastrozolu k rozlišení účinků, které lze připsat testosteronu, a účinků, které mohou být způsobeny 17β-estradiolem. Další studie bez anastrozolu zjistila, že sérové ​​koncentrace 17β-estradiolu po terapii testosteronem jsou významným prediktorem výkonnosti při testování verbální paměti. [140] Všechny tři studie měly Jadadovo skóre 5.

Rovněž bylo navrženo, že suplementace testosteronem vedla ve studiích kognitivních funkcí k nekonzistentním výsledkům, protože koncentrace krve dosažené suplementací musí být v optimálním rozmezí účinnosti. Podle této hypotézy je nadměrná suplementace stejně neúčinná jako nedostatečná suplementace. Cherrier et al [140] podával testosteron enanthát IM v dávce 0, 50, 100 nebo 300 mg týdně a podával testy verbální a prostorové paměti. Výsledky nebyly hlášeny podle léčebné skupiny; subjekty byly spíše rozděleny na subjekty, které neměly žádné, střední nebo velké zvýšení sérové ​​koncentrace testosteronu nad výchozí hodnotu. Tyto kategorie odpovědí byly definovány na základě 1 standardní odchylky nad kontrolní odpovědí a 1 standardní odchylky nad odpovědí na 100 mg. Subjekty se středním zvýšením koncentrace testosteronu v séru nad výchozí hodnotu (definované jako 11–50 nM) dosáhly při kognitivních testech lepších výsledků než subjekty s „nezvýšením“ (0–10 nM) nebo velkým zvýšením (> 51 nM). Sedmnáct z 22 mužů v této skupině se středním vzestupem dostávalo testosteron 100 mg / týden, přičemž rovnováha byla rovnoměrně rozdělena mezi dávky 50 mg a 300 mg. Autoři vysvětlili, že nepoužívali tertily nebo kvartily, protože použití kvartilů nebo tertil vedlo u některých pacientů s placebem k významným změnám oproti výchozím hodnotám, což vyvolává otázku, zda u mužů užívajících placebo se zvýšením jejich koncentrace testosteronu v séru lze rozlišit kognitivní muži, kteří dostávali suplementaci testosteronu. Tato studie měla skóre Jadad 5.

Stručně řečeno, neexistuje žádná podpora pro použití testosteronu ke zvýšení kognitivních schopností u normálních nebo kognitivně postižených mužů.