Závislost: nad rámec dopaminu (2011)

DA a Acute Drug Reward

Všechny léky, které mohou vést ke zvýšení závislosti DA v NAc, což je dosaženo jejich interakcí s různými molekulárními cíli různými lékovými třídami (6) (Tabulka 1). Studie PET u lidí ukázaly, že několik léčiv [stimulantů (7, 8), nikotin (9), alkoholu (10) a marihuany (11)] zvýšení DA v dorzálním a ventrálním striatu (kde se nachází NAc). Tyto studie používaly radiotracer, který se váže na receptory DA D2 (D2R), ale pouze v případě, že nejsou obsazeny DA (tj. [¹¹C] racloprid). Porovnáním vazby po placebu a po podání léku tyto studie odhadují pokles dostupnosti D2R vyvolaný lékem, který je úměrný zvýšení DA (12). Většina studií uvádí, že účastníci, kteří vykazují největší nárůst DA s drogou, uvádějí také nejintenzivnější „vysokou“ nebo „euforii“ (přezkoumáno ref. 13).

Studie PET také ukázaly, že rychlost, s jakou lék vstupuje do mozku a opouští mozek (farmakokinetický profil), je klíčová pro jeho zesilující účinky. Konkrétně PET studie farmakokinetiky mozku léčiv označených pozitronovými emitory ukazují, že maximální hladiny v lidském mozku jsou dosaženy v rámci 10 min po iv podání a že toto rychlé vychytávání léčiva je spojeno s vysokými (13) (Obr. 1). Pokud jde o ekvivalentní hladinu kokainu v mozku (hodnoceno jako ekvivalent blokády blokátoru DA), kdy kokain vstoupil do mozku rychle (uzené a iv podání), vyvolalo to intenzivnější stav, než když do mozku vstoupil pomaleji ( odfrkl) (14). To je v souladu s předklinickými studiemi, které ukazují, že čím rychleji vstupuje lék do mozku, tím silnější jsou jeho posilující účinky (15). To pravděpodobně odráží skutečnost, že náhlé a velké zvýšení DA vyvolané drogami napodobuje rychlé a velké zvýšení DA spojené s fázovými DA střelbami, které jsou v mozku spojeny s předáváním informací o odměně a výpovědi (16).

Zobrazit větší verzi:

• Na této stránce
• V novém okně

• Stáhnout jako prezentaci aplikace PowerPoint

Obr. 1.

Farmakokinetika stimulačních léků v lidském mozku a vztah k „vysoké“.AAxiální mozkové obrazy distribuce [¹¹C] kokain, [¹¹C] MP, a [¹¹C] methamfetamin v různých časech (minutách) po jeho podání. (B) Křivka časové aktivity pro koncentraci [¹¹C] kokain, [¹¹C] MP, a [¹¹C] methamfetamin ve striate spolu s časovým průběhem pro vysoké zkušenosti po iv podání těchto léčiv. Všimněte si, že rychlé vychytávání mozku pro tyto léky odpovídá časovému průběhu vysokého, což naznačuje, že vysoká je spojena s „rychlostí vzestupu DA“. Naopak jejich clearance ukazuje shodu s vysokým obsahem kokainu a metamfetaminu ale ne pro MP. Rozdíl mezi MP a kokainem může odrážet rozdíly v jejich rychlosti clearance a že mezi MP a metamfetaminem mohou odrážet jejich různé mechanismy účinku. Konkrétně, protože MP a kokain zvyšují DA blokováním transportérů DA, zvýšení DA je ukončeno aktivací autoreceptoru, což inhibuje uvolňování DA. U kokainu vede jeho rychlá clearance (20-min poločas v mozku) ke krátkodobé aktivaci autoreceptoru, zatímco u MP jeho pomalejší clearance (poločas 60-min) vede k dlouhodobé inhibici uvolňování DA autoreceptory, které ukončují vysoký, i když je lék stále v mozku. Naproti tomu metamfetamin, který je uvolňovačem DA, není citlivý na aktivaci autoreceptoru; tedy DA zvýšení není tímto mechanismem ukončeno, což odpovídá delšímu trvání vysoké. Modifikováno z ref. 18. Copyright (1995) Americká lékařská asociace. Všechna práva vyhrazena. Přetištěno z ref. 43. Copyright (2008), s povolením od Elsevier.

Vzestup DA vyvolaný léky v NAc se vyskytuje u neregulovaných i závislých subjektů, což vyvolává otázku, jak se vztahují k závislosti.

Za prvé, stále více se objevuje důkaz, že role DA v posilování je složitější než pouhé kódování odměny jako takové (hedonické potěšení) a že podněty, které indukují rychlé a velké zvýšení DA, také vyvolávají podmíněné reakce a vyvolávají motivační motivaci k jejich získání (17). Prostřednictvím kondicionování získává neutrální podnět, který je spojen s posilovačem (tj. Přirozený zesilovač, lék), schopnost samo o sobě zvyšovat DA ve striatu (včetně NAc) v očekávání odměny, a to je spojeno s hledáním drog (17). U zvířat, u nichž bylo očekáváno, že při vystavení podmíněnému stimulu (CS) očekávají přirozený zesilovač (potravu), přestanou DA neurony reagovat na primární zesilovač a místo toho budou reagovat na CS (16). Míra, do jaké podobný proces probíhá v reakci na drogy zneužívání, je nejasná, nicméně, protože drogy, prostřednictvím svých farmakologických účinků, mohou přímo aktivovat DA neurony (tj. Nikotin) nebo zvyšovat uvolňování DA (tj. Amfetamin) (Tabulka 1).

Abychom na to odpověděli, porovnávali jsme zvýšení DA vyvolaná stimulačním lékem methylfenidátem (MP) mezi subjekty závislými na kokainu a kontrolami. Podobně jako kokain, MP zvyšuje DA blokováním transportérů DA; obě léčiva mají podobnou distribuci v lidském mozku a mají podobné účinky na chování, když jsou podávány iv (18). U detoxikovaných subjektů závislých na kokainu (n = 20, detoxikovaný 3 – 6 wk), jsme prokázali výrazné zeslabení MP-indukovaného DA zvýšení striatu (50% nižší) a zvýšení self-reportů vysokého ve srovnání s kontrolami, které neužívaly drogy (n = 23). Podobné nálezy byly hlášeny po podání iv amfetaminu (jiného stimulačního léku) u nedávno detoxikovaných osob užívajících kokain (detoxikovaný 2 wk), kteří také prokázali snížené uvolňování DA v striatu a oslabené self-reporty euforie (19). Vzhledem k tomu, že v těchto studiích byla zmatená možnost, že vysazení léčiva představuje oslabené odpovědi DA, tuto studii jsme zopakovali u aktivních subjektů závislých na kokainu (n = 19, nedetoxifikovaný) (20). U aktivních osob užívajících kokain se MP-indukované změny DA nelišily od placeba a změny DA byly o 80% nižší než u kontrolních skupin (n = 24); self-reporty vysoké byly také zmírněny (Obr. 2). U detoxikovaných alkoholiků bylo také prokázáno výrazné otupení striatálního zvýšení DA sekundárně k MP nebo k amfetaminu (viz ref. 13). Pokud, jak se v současné době věří, léky indukované DA vzrůstají v NAc, což je základem odměny za léčiva, proč by subjekty závislé na kokainu, které vykazují výrazné zeslabení zvyšování DA vyvolané drogami, nutně užívaly tuto drogu?

Zobrazit větší verzi:

• Na této stránce
• V novém okně

• Stáhnout jako prezentaci aplikace PowerPoint

Obr. 2.

Změny DA vyvolané iv MP u kontrol a u aktivních subjektů závislých na kokainu. (A) Průměrný nezadatelný potenciál vazby (BP)_ND) obrázky [¹¹C] racloprid u aktivních subjektů závislých na kokainu (n = 19) a v ovládacích prvcích (n = 24) testováno po placebu a po iv MP. (B) Dostupnost D2R (BP_ND) u caudate, putamen a ventrální striatum po placebu (modré) a po MP (červené) u kontrolních subjektů au subjektů závislých na kokainu. MP snížil D2R u kontrol, ale ne u subjektů závislých na kokainu. Uvědomte si, že osoby užívající kokain vykazují jak snížení základní dostupnosti striatálního D2R (měření placeba), tak snížení uvolnění DA při podání iv MP (měřeno jako snížení dostupnosti D2R oproti výchozím hodnotám). Ačkoli je možné zpochybnit, do jaké míry nízká dostupnost striatálního D2R u subjektu závislého na kokainu omezuje schopnost detekovat další poklesy z MP, skutečnost, že subjekty závislé na kokainu vykazují snížení dostupnosti D2R, když jsou vystaveny nákazy kokainu (Obr. 3) naznačuje, že zmírněné účinky MP na \ t¹¹C] vazba raclopridu odráží snížení uvolňování DA.

DA a kondicionování na lékové tácky

Vysvětlení může vyplynout z procesu kondicionování, který je jedním z počátečních neuroadaptací, které následují po vystavení drogám, a zahrnuje DA fázovou signalizaci (převážně D1R) a synaptické změny v NMDA a AMPA receptorech (modulovaných glutamátem) (21, 22). Předpokládá se, že tyto podmíněné odezvy jsou základem intenzivní touhy po léku (toužení) a nutkavého užívání, ke kterému dochází, když jsou závislí jedinci vystaveni podněty léků.

Abychom posoudili, zda by se podněty závislé na drogách zvýšily u osob závislých na kokainu, testovali jsme aktivní subjekty závislé na kokainu (n = 18), když subjekty sledovaly neutrální video (přírodní scény) vs. když pozorovaly video z kokainu (scény subjektů, které nakupují a kouří kokain) (23). Podněty kokainu významně zvýšily DA v dorzálním striatu a velikost tohoto nárůstu byla korelována se subjektivním prožitkem toužení (Obr. 3); podobné nálezy byly hlášeny jinou laboratoří (24). Jedinci s největším zvýšením cue vyvolaným DA v dorzálním striatu měli také nejvyšší skóre na měření závažnosti závislosti. Vzhledem k tomu, že se dorzální striatum podílí na učení ve zvyku, je pravděpodobné, že tato asociace bude odrážet posilování návyků, jak se chronika závislosti vyvíjí. To naznačuje, že základní narušení závislosti může být podmíněné reakce vyvolané DA, které mají za následek návyky vedoucí k nutkavé spotřebě drog. Vzhledem k tomu, že u subjektů závislých na kokainu se zvýšení DA vyvolaná podmíněnými podněty zdá být větší než zvýšení vyvolaná stimulační drogou, naznačuje to, že podmíněné reakce mohou řídit DA signalizaci, která spouští a udržuje motivaci užívat lék. Do té míry, že lék (i když jsou jeho účinky zesilující DA zeslabeny) předpovídá odměnu, akt jeho podání (např. Injekce, kouření) se může stát podmíněným podnětem a jako takový se může zvýšit DA. Ačkoliv tedy léky mohou zpočátku vést k uvolňování DA v striatu (signální odměna), s opakovaným podáváním a s vývojem návyků, zdá se, že dochází ke změně DA zvýšení z léčiva na CS, jak bylo popsáno pro přírodní zesilovače (16). Předklinické studie ukázaly, že tyto podmíněné reakce (glutamátergické projekce z prefrontálního kortexu do VTA / SN a NAc) zprostředkovávají tyto podmíněné reakce (5).

Zobrazit větší verzi:

• Na této stránce
• V novém okně

• Stáhnout jako prezentaci aplikace PowerPoint

Obr. 3.

Změny DA vyvolané podmíněnými podněty u aktivních subjektů závislých na kokainu. (A) Průměrný nezadatelný potenciál vazby (BP)_ND) obrázky [¹¹C] racloprid u subjektů závislých na kokainu (n = 17) testováno při sledování neutrálního videa (přírodní scény) a při prohlížení videa s kokainovými značkami (subjekty spravující kokain). (B) Dostupnost D2R (BP_ND) v caudate, putamen a ventral striatum pro neutrální video (modré) a video kokain-cues (červené). Kokainové podněty snížily D2R v caudate a putamen. (CKorelace mezi změnami v D2R (což odráží zvýšení DA) a self-reporty o touze po kokainu vyvolané videem kokainových podnětů. Modifikováno z ref. 23.

DA a inhibiční kontrola v závislosti

Schopnost potlačovat potencionální reakce pravděpodobně přispěje ke schopnosti jednotlivce zdržet se užívání drog, a tím k jeho zranitelnosti vůči závislosti (25).

Studie PET ukázaly, že závislí pacienti mají významné snížení dostupnosti D2R ve striatu, které přetrvávají měsíce po protrahované detoxifikaci (viz ref. 13). Pro zkoumání funkčního významu redukcí striatálního D2R jsme vyhodnotili jejich vztah k výchozím hodnotám metabolismu mozkové glukózy (marker funkce mozku). Ukázali jsme, že snížení striatálního D2R je spojeno se sníženým metabolismem v orbitofrontálním kortexu (OFC), předním cingulárním gyrusem (ACC) a dorsolaterálním prefrontálním kortexu (DLPFC) (26-28) (Obr. 4). Vzhledem k tomu, že OFC, CG a DLPFC se podílejí na přiřazování významnosti, regulaci regulace / regulace emocí a rozhodování, předpokládali jsme, že jejich nesprávná regulace ze strany DA u závislých subjektů by mohla být základem pro vyšší motivační hodnotu drog v jejich chování a ztrátě kontroly. nad příjmem léku (29). Navíc, protože poruchy v OFC a ACC jsou spojeny s nutkavým chováním a impulzivitou, předpokládali jsme, že narušená modulace těchto oblastí DA by mohla být základem nutkavého a impulzivního příjmu léku pozorovaného u závislosti (30, 31). U pacientů užívajících metamfetamin byl nízký striatální D2R spojen s impulzivitou (32), a nízká striatální D2R byla spojena s impulsivitou a predikovaným kompulzivním podáváním kokainu u hlodavců (33).

Zobrazit větší verzi:

• Na této stránce
• V novém okně

• Stáhnout jako prezentaci aplikace PowerPoint

Obr. 4.

Korelace mezi dostupností a metabolismem striatálního D2R v prefrontálních oblastech mozku. (A) Axiální obrazy mozku pro kontrolu a pro subjekt závislý na kokainu pro základní zobrazení dostupnosti D2R ve striatu (získané s [¹¹C] raclopridu) a metabolismu glukózy v mozku v OFC (získané \ t¹⁸F] FDG). (BKorelace mezi striatálním D2R a metabolismem u OFC u osob závislých na kokainu a závislých na metamfetaminu. Přetištěno z ref. 13, Copyright (2009), se svolením od Elsevier.

Je také možné, že počáteční zranitelnost pro užívání drog se vyskytuje v prefrontálních oblastech a že opakované užívání drog spouští pokles striatálního D2R. Ve studii provedené u subjektů, které navzdory vysokému riziku alkoholismu (pozitivní rodinná anamnéza alkoholismu) nebyly skutečně alkoholiky, jsme prokázali vyšší než normální striatální dostupnost D2R, která byla spojena s normálním metabolismem v OFC, ACC a DLPFC (25). To jsme interpretovali tak, aby naznačili, že normální prefrontální funkce může tyto subjekty chránit před zneužíváním alkoholu.

DA a motivace v závislosti

DA se také podílí na motivaci (tj. Ráznosti, vytrvalosti, úsilí o snahu o posilování podnětů) prostřednictvím regulace několika cílových oblastí, včetně NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdaly, dorzálního striata a ventrálního pallidu.34).

Zvýšená motivace k nákupu drog je charakteristickým znakem závislosti. Jednotlivci závislí na drogách půjdou na extrémní chování, aby získali drogy, a to i na úkor vážně nepříznivých následků (2). Vyhledávání drog a užívání drog se stávají jejich hlavními motivačními mechanismy, které vytlačují jiné aktivity (35). Závislý subjekt je tak vzbuzen a motivován, když se snaží získat lék, ale má tendenci být stažen a apatický, když je vystaven aktivitám, které nesouvisejí s drogami. Tento posun byl studován porovnáním vzorců aktivace mozku, které se vyskytují s expozicí podmíněných podnětů, s těmi, které se vyskytují bez takových podnětů.

Na rozdíl od snížení prefrontální aktivity hlášené u detoxikovaných pacientů užívajících kokain, pokud nejsou stimulovány léky nebo léky (viz ref. 13), tyto prefrontální regiony se aktivují, když jsou osoby užívající kokain vystaveny stimulacím vyvolávajícím touhu (drogy nebo podněty) (36-39). Podobně pacienti užívající kokain studovali krátce po epizodě kokainového bingingu prokázali zvýšenou metabolickou aktivitu v OFC a ACC (také dorzální striatum), která byla spojena s toužení (40).

Navíc, když jsme porovnávali odpověď na iv MP mezi subjekty závislými na kokainu a neregulovanými subjekty, ukázali jsme, že MP zvyšuje metabolismus u ventrálního ACC a mediálního OFC (účinek spojený s toužením) pouze u závislých subjektů, zatímco v těchto regionech se snížil metabolismus v těchto oblastech. nezařazené subjekty (41). To naznačuje, že aktivace těchto prefrontálních oblastí s expozicí léku může být specifická pro závislost a spojená se zvýšenou touhou po léku. Navíc v následné studii, ve které jsme podněcovali subjekty závislé na kokainu, aby cíleně inhibovaly touhu po vystavení drogovým podnětům, jsme ukázali, že jedinci, kteří byli úspěšní v inhibici touhy, snížili metabolismus v mediální OFC (procesní motivační hodnota zesilovače) a NAc (predikce) odměna) (42).

Tato zjištění potvrzují zapojení OFC, ACC a striatum do zvýšené motivace k získání léku v závislosti.

Systémový model závislosti

Jak bylo shrnuto výše, několik mozkových obvodů je relevantní v neurobiologii závislosti. Zde jsme zdůraznili čtyři z těchto okruhů: odměnu / vynalézavost, motivaci / pohon, kondici / zvyky a inhibiční / výkonnou funkci (Obr. 5). Na závislost se podílí také okruh regulace nálady (přispívá k regulaci reaktivity stresu) a okruh interocece (přispívá k uvědomění si touhy po drogách a nálady), ale jejich zapojení do lidského mozku bylo mnohem méně vyšetřováno. Důsledky narušení těchto obvodů jsou zvýšená motivační hodnota léku (sekundární k naučeným asociacím prostřednictvím kondicionování a návyků) na úkor jiných zesilovačů (sekundárních ke snížení citlivosti okruhu odměn) a zhoršené schopnosti inhibovat záměrné akce spojené se silnou touhou užívat lék (sekundární k zhoršené výkonné funkci), která má za následek nutkavé užívání drog v závislosti (35).

Zobrazit větší verzi:

• Na této stránce
• V novém okně

• Stáhnout jako prezentaci aplikace PowerPoint

Obr. 5.

Model navrhující síť interakčních obvodů, které jsou základem závislosti: odměna (nucleus accumbens, VTA a ventrální pallidum), kondice / paměť (amygdala, mediální OFC pro přiřazení výkyvů, hipokampus a dorsální striatum pro návyky), výkonná kontrola (DLPFC, ACC , nižší frontální kortex a laterální OFC) a motivace / pohon (mediální OFC pro přiřazení výkyvů, ventrální ACC, VTA, SN, hřbetní striatum a motorická kůra). Nac, nucleus accumbens. (A) Když jsou tyto okruhy vyvážené, vede to k řádné inhibiční kontrole a rozhodování. (B) Během závislosti, když zvýšená očekávaná hodnota léku v odměně, motivaci a paměťových obvodech překoná řídicí obvod, to zvýhodňuje smyčku s pozitivní zpětnou vazbou iniciovanou spotřebou léku a udržovanou zvýšenou aktivací motivace / obvody pohonu a paměti. Tyto okruhy také interagují s obvody zapojenými do regulace nálady, včetně reaktivity stresu (který zahrnuje amygdala a hypotalamus) a interoception (který zahrnuje insula a ACC a přispívá k povědomí o toužení). Několik neurotransmiterů je zapojeno do těchto neuroadaptací, včetně glutamátu, GABA, norepinefrinu, faktoru uvolňujícího kortikotropní látky a opioidních receptorů. CRF, faktor uvolňující kortikotropní látky; NE, norepinefrin. Upraveno se souhlasem ref. 35; svolení prostřednictvím Centra autorských práv, Inc.

Ačkoli je pravděpodobné, že změny DA jsou základem některých aberantních chování v závislosti, je také možné, že některé změny DA mohou odrážet pokusy o kompenzaci deficitů u jiných neurotransmiterů, zejména proto, že DA je modulována glutamátem (GABA byla méně zkoumána). Kortikostriatální glutamátergní terminály jsou zodpovědné za učení se dobře zavedeného chování a za změnu těchto chování, pokud již nejsou adaptivní, a předpokládají se neuroadaptace v těchto projekcích (a v amygdalostriatálních drahách glutamátu) s opakovaným užíváním drog (včetně zhoršené regulace glutamátového synaptického uvolňování). ve zvýšené motivaci k hledání drog, ke kterému dochází v závislosti (5). Poškození neuroplasticity vyvolané glutamátem s chronickou expozicí léčivem se také pravděpodobně účastní deficitu prefrontální funkce hlášené u závislých jedinců, které mají za následek zhoršení inhibiční kontroly a neschopnosti změnit maladaptivní chování a poučit se z nepříznivých důsledků užívání drog.

Tento model navrhuje víceprůměrný terapeutický přístup ke závislostem ke snížení zesilovacích vlastností léků, posílení odměnných vlastností přírodních zesilovačů, inhibici podmíněných naučených asociací, zvýšení motivace pro aktivity nesouvisející s drogami a posílení inhibiční kontroly.