Závislost: Snížená citlivost na odměny a zvýšená citlivost na očekávání spiknou, aby přemohly mozkový řídicí obvod (2010)

Příčiny závislosti na pornoch spočívají v motivačním obvodu mozku

KOMENTÁŘ: Recenze vedoucího Národního institutu pro zneužívání drog Nory Volkow a jejího týmu. V tomto přehledu jsou uvedeny 3 hlavní neurobiologické dysfunkce spojené se všemi závislostmi. Jednoduše řečeno, jsou to: a) Desenzibilizace: zmatená odpověď na potěšení z důvodu poklesu signalizace dopaminu; b) Senzibilizace: zvýšená reakce dopaminu na příznaky návyku, triggery nebo stres; a c) Hypofronality: oslabené obvody sebeovládání v důsledku poklesu objemu a fungování frontální kůry. Stejné změny mozku byly popsány v Americké společnosti pro medicínu závislostí (ASAM) nová definice závislosti vydáno v srpnu, 2011.


Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F, Baler R. Bioessays. 2010 Sep; 32 (9): 748-55.

Národní institut pro zneužívání drog, NIH, Bethesda, MD 20892, USA.

[chráněno e-mailem]

CELÁ STUDIE - Závislost: Snížená citlivost na odměny a zvýšená citlivost na očekávání spiknou, aby přemohly řídicí obvod mozku

Abstraktní

Na základě poznatků z mozku zobrazujeme model, podle něhož se závislost objevuje jako nerovnováha při zpracování a integraci informací mezi různými mozkovými obvody a funkcemi.

Dysfunkce odrážejí:

(a) sníženou citlivost odměnových obvodů,

(b) zvýšená citlivost paměťových obvodů k podmíněným očekáváním na drogy a drogy, reaktivita na stres a negativní nálada,

(c) a oslabený řídicí obvod.

Ačkoli počáteční experimentování s návykovým drogem je z velké části dobrovolné chování, pokračující užívání drog může v konečném důsledku zhoršit neuronální obvody v mozku, které se podílejí na svobodné vůli, a přeměňují užívání drog na automatické kompulzivní chování. Schopnost návykových látek kooptovat signály neurotransmiterů mezi neurony (včetně dopaminu, glutamátu a GABA) mění funkci různých neuronálních obvodů, které začínají klesat v různých stádiích trajektorie závislosti. Při vystavení účinkům léku, drogových podnětů nebo stresu dochází k neomezené hyperaktivaci motivačního / pohonného okruhu, který vede k návykovému užívání drogy, který charakterizuje závislost.

Klíčová slova: závislost, nemoci mozku, dopamin, odměna

Úvod

Poslední vědecké výzkumy v neurovědách 25 ukázaly, že závislost je onemocnění mozku a poskytuje silný argument pro zachování stejných standardů lékařské péče závislým osobám jako těch, které jsou společné jiným onemocněním s velkým dopadem na veřejnost, jako diabetes. Vskutku, výzkum závislostí začal odhalovat sled událostí a dlouhodobé následky, které mohou vyplynout z trvalého zneužívání návykové látky. Tyto studie ukázaly, jak se opakované užívání drog může zaměřit na klíčové molekuly a mozkové obvody a nakonec narušit procesy vyššího řádu, které jsou základem pro emoce, poznání a chování. Zjistili jsme, že závislost je charakterizována rozšiřujícím se cyklem dysfunkce v mozku. Zhoršení obvykle začíná v evolučně primitivnějších oblastech mozku, které zpracovávají odměnu, a pak se přesouvá do dalších oblastí odpovědných za složitější kognitivní funkce. Takže kromě odměny mohou závislí jedinci zaznamenat vážná porucha učení (paměť, kondicionování, návyk), výkonná funkce (inhibice impulzů, rozhodování, zpoždění), kognitivní povědomí (interocepce) a dokonce i emoční (reakce na náladu a stres) funkce.

Většinou čerpající z výsledků studií zobrazování mozku, které používají pozitronovou emisní tomografii (PET), představujeme klíčové okruhy mozku, které jsou postiženy chronickým zneužíváním drog, a pak představíme koherentní model, podle něhož závislost se objeví jako čistý výsledek nevyvážené zpracování informací v těchto obvodech a mezi nimi. Důkladné pochopení těchto postupných adaptivních (neuroplastických) mozkových procesů a biologických a environmentálních faktorů zranitelnosti, které ovlivňují jejich pravděpodobnost, je rozhodující pro rozvoj účinnějších preventivních a léčebných přístupů k boji proti závislosti.

Vysoké, ale krátké výbuchy dopaminu jsou nutné pro závislost

Závislost je v první řadě nemocí systému odměňování mozku. Tento systém používá neurotransmiter dopamin (DA) jako svou hlavní měnu k přenosu informací. Brain DA hraje klíčovou roli při zpracování informací o výběžku [1, 2], který je jádrem jeho schopnosti regulovat nebo ovlivňovat odměnu [3, 4], očekávání odměn [5], motivace, emoce a pocity rozkoše. Přechodné uvolňování DA ve ventrálním striatu mozku je nezbytná, i když nedostatečná událost v komplexních procesech, které vyvolávají pocit odměny: zvýšení DA se zdá být pozitivně spojeno s intenzitou „vysoké“, kterou subjekty zažívají. Podmíněné reakce jsou vyvolávány pouze tehdy, když je DA opakovaně uvolňována jako tyto ostré, přechodné rázy v reakci na léky nebo podněty spojené s drogami.

Je zajímavé, že přímo nebo nepřímo všechny návykové léky pracují tím, že vyvolávají přehnané, ale přechodné zvýšení extracelulárního DA v klíčové oblasti odměnlivého (limbického) systému [6, 7], konkrétně v nucleus accumbens (Nac) umístěném ve ventrálním striatu. Takové nárůsty DA se podobají a v některých případech značně překračují fyziologické zvýšení vyvolané přirozeně příjemnými stimuly (obvykle označovanými jako přírodní posilovače nebo odměny). Jak bychom očekávali, studie zobrazující lidský mozek pomocí pozitronové emisní tomografie (PET), jasně ukázaly, že zvýšení DA je vyvoláno různými třídami léků (např.. stimulanty (Obr. 1A), [8, 9], nikotin [10] a alkoholu [11]) uvnitř ventrálního striatu, jsou spojeny se subjektivní zkušeností s euforie (nebo vysokou) během intoxikace [12, 13, 14]. Vzhledem k tomu, že PET studie mohou být provedeny u vzhůru lidských subjektů, je také možné vymezit vztah mezi subjektivními zprávami o účincích léků a relativními změnami hladin DA. Většina studií uvádí, že ti, kteří vykazují největší výskyt DA, po expozici drog (amfetamin, nikotin, alkohol, methylfenidát (MPH)) také uvádějí nejintenzivnější vysokou nebo euforii (Obr. 1B).

Obrázek 1

Stimulace-dependentní DA zvyšuje striatum spojené s pocity "vysoké". A: Objemy distribučního objemu (DV) [11C] raclopridu u jednoho z pacientů při výchozím stavu a po podání přípravku 0.025 a 0.1 mg / kg iv ...

Studie na zvířatech a na člověku ukázaly, že rychlost, s jakou lék vstupuje, působí a opouští mozek (tj. jeho farmakokinetický profil) hraje zásadní roli při určování jeho posilujících účinků. Každé zneužívající lék, jehož farmakokinetika v mozku byla měřena pomocí PET (kokain, MPH, metamfetamin a nikotin), vykazuje stejný profil, když je podání intravenózní, tj., vrcholové hladiny v lidském mozku jsou dosaženy v rámci 10 min (Obr. 2A) a toto rychlé vychytávání je spojeno s "vysokým" (Obr. 2B). Na základě tohoto sdružení vyplývá, že zajištění toho, aby návyková droga vstoupila do mozku co nejpomaleji, by měla být účinným způsobem, jak minimalizovat svůj posilující potenciál, a tudíž i jeho odpovědnost za zneužívání. Navrhnuli jsme experiment, který přesně testuje tuto hypotézu stimulačním lékem MPH, který jako kokain zvyšuje DA zpomalováním transportu zpět do presynaptického neuronu (tj. zablokováním transportérů DA), což zvětšuje signál DA. Zjistili jsme, že zatímco intravenózní podání MPH je často euforigenní, perorálně podávaný MPH, který také zvyšuje DA v striatu [15], ale s pomalejší farmakokinetikou 6-12-fold, není typicky vnímána jako posilující [16, 17]. Tudíž selhání perorálního MPH - nebo amfetaminu [18] za to, že k indukci vysoké pravděpodobnosti je odraz jejich pomalého vstřebávání do mozku [19]. Proto je rozumné navrhnout existenci úzké korelace mezi rychlostí, jakou do mozku vstupuje droga zneužívání, která určuje rychlost, kterou DA zvyšuje ve ventrálním striatu, a jeho zesilující účinky [20, 21, 22]. Jinými slovy, pokud má droga vyvinout zesilující účinky, musí náhle zvýšit DA. Proč by to mělo být tak?

Obrázek 2

A: Obrázky axiálního mozku distribuce [11C] metamfetaminu v různých časech (v minutách) po jeho podání. B: Křivka časové aktivity pro koncentraci [11C] metamfetaminu v striatu podél časového průběhu "vysokého" ...

Na základě velikosti a délky trvání neuronálního spalování může signalizace DA mít jednu ze dvou základních forem: fázové nebo tonické. Fázová signalizace je charakterizována vysokou amplitudou a krátkým spálením, zatímco tonická signalizace má typicky nízkou amplitudu a delší nebo prodlouženou dobu. Rozdíl je důležitý, protože se ukazuje, že fáze DA signalizace je nezbytná pro zneužívání léků k vyvolání "podmíněných reakcí", což je jedna z počátečních neuroadaptací, které následují vystavením posilujícím stimulům (včetně léku). Jedním z rozdílných aspektů, které spojuje fázovou signalizaci s kondicionováním, je zapojení D2R a glutamátu n-methyl-dreceptory kyseliny aspartové (NMDA)23]. Na druhou stranu, tonická DA signalizace hraje roli v modulaci pracovní paměti a dalších výkonných procesů. Některé funkce, které odlišují tento způsob signalizace od fázového typu, spočívají v tom, že pracuje většinou prostřednictvím DA receptorů s nižší afinitou (DA D1 receptory). Avšak a navzdory různým mechanismům, které se vyskytují, prodloužená expozice léčiva (a změny v tonické DA signalizaci těmito receptory) se také podílejí na neuroplastických změnách, které nakonec vedou ke kondicionování [25] modifikací NMDA a glutamátových receptorů alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazon-propionát (AMPA)24].

Důkazy svědčí o tom, že náhlý nárůst indukovaných DA vyvoláním léků indukujících DA fázové DA buňky. To pomáhá vysvětlit, proč chronické užívání návykové látky může způsobit takové silné podmíněné reakce na samotnou drogu, její očekávání a nesčetné podněty (lidé, věci a místa) spojené s jejím použitím. Zatímco akutní zesilující účinky drogových zneužívání, které jsou závislé na tak rychlém nárůstu DA, jsou pravděpodobně "nezbytné" pro rozvoj závislosti, zjevně nejsou "dostačující". Opakovaná expozice léku způsobuje změny v mozkové funkci DA, která trvá určitou dobu protože jsou výsledkem sekundárních neuroadaptací v jiných neurotransmiterních systémech (např glutamát [26] a možná i y-aminobutyirovou kyselinu (GABA)), která nakonec ovlivňuje další mozkové obvody modulované DA. Tyto obvody jsou předmětem dalších sekcí.

Chronické zneužívání drog reguluje dopaminové receptory a tvorbu dopaminu: "vysoká" je tupá

Skutečnost, že užívání drog se stává chronickým před tím, než se závislost zakořenuje, je jasným důkazem toho, že u zranitelných jedinců je tato nemoc určena na opakované poruchy systému odměňování. Tyto poruchy mohou nakonec vést k neuroadaptacím v mnoha jiných obvodech (motivace / pohon, inhibiční kontrola / výkonná funkce a paměť / kondicionování), které jsou také modulovány DA [27]. Mezi neuro-adaptacemi, které byly konzistentně hlášeny u závislých subjektů, patří významné snížení hladin receptorů D2R (s vysokou afinitou) a množství DA uvolněného DA buňkami [28] (Obr. 3). Důležité je, že tyto deficity souvisejí s nižší regionální metabolickou aktivitou v oblastech prefrontální kůry (PFC), které jsou rozhodující pro správnou výkonnost (tj. přední cingulární gyrus (CG) a orbitofronální kůra (OFC)) (Obr. 4A). Toto pozorování nás vedlo k postulátu, že to může být jeden z mechanismů, které spojují narušení indukované léčivem v DA signalizaci s kompulzivním podáním léčiva a nedostatečnou kontrolu nad příjmem léku, který charakterizuje závislost [29]. Výsledný hypodopaminergní stav by také vysvětlil sníženou citlivost závislého jedince na přirozené odměny (např. Jídlo, pohlaví atd.) A přetrvávání užívání drog jako prostředek k dočasné kompenzaci tohoto deficitu [30]. Důležitým důsledek těchto poznatků je, že řešení těchto deficitů (zvýšením hladin striatální D2R a zvýšením uvolňování DA v striatálním a prefrontálním regionu) by mohlo nabídnout klinickou strategii ke zmírnění dopadu závislosti [31]. Existuje nějaký důkaz, že zvrácení hypodopaminergního stavu může mít pozitivní dopad na chování související s užíváním návykových látek? Odpověď je ano. Naše studie ukazují, že tím, že násilím k nadprodukci D2R, hluboko uvnitř systému odměn krys zkušeným s kokainem nebo alkoholem, můžeme významně snížit samo-podávání kokainu [31] nebo alkoholem [32], resp. Kromě toho u hlodavců i u humánních uživatelů metamfetaminu [33], snížená hladina D2R striatal je také spojena s impulsivitou, a u hlodavců předpovídá kompulzivní vzorce samoadministrace léků (viz níže).

Obrázek 3

Brainové snímky DA D2 receptorů (D2R) na úrovni striatu u kontrolních subjektů a drogových závislých. Obrázky byly získány pomocí [11C] raclopridu. Změněno s povolením společnosti Volkow et al. [30].

Obrázek 4

A: Obrázky získané pomocí fluorodeoxyglukózy (FDG) ke změření metabolismu mozku u kontrolní skupiny a při užívání kokainu. Pozorujte snížený metabolismus v orbitofronální kůře (OFC) v kokainu ve srovnání s kontrolou. B: Korelace mezi ...

Imagingové studie také ukázaly, že u člověka je závislost spojena se snížením uvolňování DA ve ventrálním striatu a v dalších oblastech striatu a při blunted příjemných reakcích na léčivo u aktivních a detoxikovaných uživatelů drog (Obr. 5) [34]. Toto bylo neočekávané zjištění, neboť se předpokládalo, že závislost odráží zvýšenou citlivost na odměňující (a tím i dopaminergní) reakce na drogy. U osob užívajících drogy by poklesy uvolňování DA mohly odrážet buď přerušenou neurofyziologii v obvodech odměňování (tj. v neuronech DA, které uvolňují DA v striatu) nebo alternativně narušená regulace zpětné vazby odměnového obvodu prefrontální (exekuční kontrolou) nebo amygdalární (emoční) dráhy (prefrontal-striatální, amygdalarstriatální glutamatergické dráhy). Vzhledem k tomu, že čistá dopaminergní dysfunkce v striatu, jak je vidět u chronického uživatele drog, nezohledňuje znaky, které charakterizují návykové chování, jako je impulsivita, craving a relaps způsobený podněty k léčbě, je velmi pravděpodobné, že prefrontální oblasti stejně jako amygdala), protože jejich narušení by umožnilo nebo přinejmenším ovlivňovalo tyto behaviorální rysy.

Obrázek 5

Zvýšení vyvolané MPH (hodnoceno podle jeho inhibice specifické vazby raclopridu nebo Bmax / Kd) u kontrol a u detoxikovaných alkoholiků. Alkoholici vykazují snížené uvolňování DA. Upraveno se svolením Volkow et al. [34].

Snížené hladiny dopaminového receptoru (DR2) zhoršují kontrolu impulsivity prefrontální kůrou

Bylo předpokládáno, že narušená kontrola kompulzivního chování, která charakterizuje závislost, může být částečně způsobena specifickými dysfunkcemi v čelních oblastech mozku [35]. Nyní existuje značné množství důkazů, které podporují tento pojem, počínaje studiemi na zvířatech, která zkoumají spojení mezi D2R a řízením chování. Pokusy s potkany jasně ukazují korelaci mezi nízkou hodnotou D2R a impulsivitou [36] a mezi impulsivitou a samotným podáním léčiva [37]. Ale co je to spojení? Jak již bylo zmíněno dříve, u pacientů užívajících drogy významně koreluje nižší striatální D2R s metabolismem glukózy v mozku v klíčových oblastech PFC, jako je OFC (postižená příznakem porozumění a jehož porušení má za následek kompulzivní chování) a v CG (podílí se na inhibiční kontrole monitorování chyb a jejichž narušení má impulsivitu) (Obr. 4B) [38, 39]. Kromě toho jsme ve studii, kterou jsme provedli u jedinců (průměr SD, věk, 24 ± 3 let), rodinná anamnéza alkoholismu, ale kteří byli s ne samotnými alkoholiky, jsme také odhalili významnou souvislost mezi striatálním D2R a metabolismem v čelních oblastech (CG , OFC a dorsolaterální PFC) a také na přední ostrově (zapojené do interocepce, sebevědomí a touhy po drogách) [40] (Obr. 6). Je zajímavé, že tito jedinci měli vyšší striatální D2R než srovnatelné kontroly bez rodinné anamnézy alkoholu, přestože se nelišily v metabolismu frontálních buněk. Také v kontrolních skupinách nebyl striatální D2R korelován s frontálním metabolizmem. To vedlo k spekulaci, že vyšší než normální striatální D2R u subjektů s vysokým genetickým rizikem pro alkoholismus je chrání před alkoholismem částečně posilováním aktivity v prefrontálních oblastech. Při kombinaci tyto údaje naznačují, že vysoké koncentrace D2R v striatu by mohly chránit před zneužíváním drog a závislostí udržováním impulsivních rysů pod kontrolou, tj., regulací obvodů, které se podílejí na inhibici behaviorálních odezev a na ovládání emocí.

Obrázek 6

Oblasti mozku, kde byly DA D2 receptory (D2R) významně korelovány s metabolizmem mozku u subjektů s rodinnou anamnézou alkoholismu. Změněno s povolením společnosti Volkow et al. [40].

Podobně jsme předpokládali, že prefrontální oblasti jsou také zapojeny do redukce striatálního uvolňování DA (a zesílení) pozorovaného u závislých subjektů, protože regulují spalování DA buněk v středním mozku a uvolňování DA v striatu. Pro testování této hypotézy jsme zhodnotili vztah mezi výchozím metabolizmem v PFC a zvýšením striatálního DA indukovaného intravenózním podáním MPH u kontrol a detoxikovaných alkoholiků. V souladu s hypotézou u alkoholiků jsme nezjistili normální souvislost mezi výchozím prefrontálním metabolizmem a uvolňováním DA v striatu, což naznačuje, že výrazné snížení uvolňování DA v striatu u alkoholiků částečně odráží nesprávnou regulaci mozkové aktivity v prefrontálních oblastech mozku [34].

Bylo tedy nalezeno spojení mezi sníženou základní aktivitou u PFC a redukovaným striatálním D2R u subjektů drogově závislých a mezi výchozí aktivitou PFC a uvolňováním DA v kontrolních skupinách, které nejsou přítomné u závislých jedinců. Tato asociace projevují silné spojení mezi neuroadaptacemi v cestách PFC a následnými dysfunkcemi v DA odměňování a motivačním systému, pravděpodobně kvůli vlivu PFC na impulsivitu a nutkost. Tyto faktory však nezapočítávají další fenomény chování, jako jsou například důsledky podnětů souvisejících s drogami při spouštění touhy, které by pravděpodobně znamenaly paměťové a učební obvody.

Podmíněné vzpomínky a stereotypní chování nahrazují "vysokou" jako řidič

Nadměrná stimulace DA buněk ve ventrálním striatu nakonec vytváří nové funkční propojení v mozku mezi aktem uspokojujícím nutkání a situačními událostmi, které ho obklopují (např. Životní prostředí, rutina při přípravě léku apod.), Stanovení nových , silné naučné asociace, které mohou vyvolat chování. Nakonec může pouhá paměť nebo očekávání drogy vyvolat impulzivní chování, které charakterizují závislé jedince. Při opakovaném užívání drogy začíná střílet DA buňek v striatu změnou neurochemie, která je základem asociativního učení. To usnadňuje konsolidaci maladaptivních paměťových stop spojených s léčivem, což pomáhá vysvětlovat schopnost všech druhů podnětů souvisejících s drogami (v naučeném očekávání, že dostane odměnu léku při vystavení těmto podnětům) [41] pro snadné spuštění spouštění DA buněk. A vzhledem k roli DA v motivaci tyto DA zvyšují motivační disk potřebný k zajištění odměny [42]. Opravdu, když jsou krysy opakovaně vystaveny neutrálnímu podnětu, který je spárován s lékem (podmíněným), může vyvolat nárůst DA a obnovit samotné podávání léku [43]. Takové podmíněné odpovědi jsou klinicky významné u poruch užívání látek, protože jsou zodpovědní za vysokou pravděpodobnost, že závislý člověk se vrátí i po delší době detoxikace. Techniky zobrazování mozku nám umožňují ověřit, zda expozice člověka k podněcům souvisejícím s drogami může vyvolat touhu po lécích, jak je ukázáno u laboratorních zvířat.

Při opakovaném užívání drogy začíná střílet DA buňek v striatu změnou neurochemie, která je základem asociativního učení. To usnadňuje konsolidaci maladaptivních paměťových stop spojených s léčivem, což pomáhá vysvětlovat schopnost všech druhů podnětů souvisejících s drogami (v naučeném očekávání, že dostane odměnu léku při vystavení těmto podnětům) [41] pro snadné spuštění spouštění DA buněk. A vzhledem k roli DA v motivaci tyto DA zvyšují motivační disk potřebný k zajištění odměny [42]. Opravdu, když jsou krysy opakovaně vystaveny neutrálnímu podnětu, který je spárován s lékem (podmíněným), může vyvolat nárůst DA a obnovit samotné podávání léku [43]. Takové podmíněné odpovědi jsou klinicky významné u poruch užívání látek, protože jsou zodpovědní za vysokou pravděpodobnost, že závislý člověk se vrátí i po delší době detoxikace. Techniky zobrazování mozku nám umožňují ověřit, zda expozice člověka k podněcům souvisejícím s drogami může vyvolat touhu po lécích, jak je ukázáno u laboratorních zvířat.

Tato otázka byla zkoumána u aktivních uživatelů kokainu. Pomocí PET a [11C] raclopridu, dvě nezávislé studie ukázaly, že expozice kokainu (kokain), ale nikoliv neutrálnímu videu (přírodních scén) zvýšila striatální DA u lidských subjektů závislých na kokainuObr. 7) a že zvýšení DA bylo spojeno se subjektivními zprávami o touze po drogách [44, 45]. Čím vyšší je nárůst DA, který je vyvolán vystavením videa kokainu, tím intenzivnější je touha po drogách. Navíc velikost DA nárůstu korelovala také se skóre závažnosti závislosti, což zdůraznilo význam podmíněných reakcí v klinickém syndromu závislosti.

Obrázek 7

A: Průměrné snímky DV v [11C] raclopridu ve skupině aktivních uživatelů kokainu (n = 17) testovány při prohlížení (B) neutrální video (přírodní scény) a při prohlížení (C) video s podněty kokainu (subjekty, které obstarávají a podávají kokain). Změněno pomocí ...

Je však důležité zdůraznit, že navzdory předpokládané síle těchto maladaptivních sdružení jsme nedávno shromáždili nové důkazy, které naznačují, že zneužívající kokain si zachovávají určitou schopnost cílevědomě inhibovat touhu. Proto strategie pro posílení fronto-striatální regulace mohou nabídnout potenciální terapeutické přínosy [46].

Dáte je dohromady

Některé z nejnebezpečnějších rysů drogové závislosti jsou ohromující chuť užívat drogy, které se mohou znovu objevit i po letech abstinence, a těžce ohroženou schopnost závislých jedinců zabránit drogovému žádání, jakmile touha vybuchne navzdory známým negativním důsledkům.

Navrhli jsme model závislosti [47], který vysvětluje vícerozměrnou povahu této nemoci tím, že navrhne síť čtyř vzájemně propojených obvodů, jejichž kombinovaný dysfunkční výstup může vysvětlit mnoho stereotypních behaviorálních vlastností závislosti: (a) odměnu včetně několika jader v bazálních gangliích, zejména ventrální striatum, jehož Nac přijímá vstup z ventrální tegmentální oblasti a přenáší informace na ventrální pallidum (VP); (b) motivace / pohon, umístěný v OFC, podkožní kůře, dorzální striatum a motorická kůra; (c) paměť a učení, umístěné v amygdální a hipokampu; a (d) plánování a kontrola, umístěné v dorzolaterální prefrontální kůře, přední CG a dolní frontální kůře. Tyto čtyři obvody obdrží přímé inervace z neuronů DA, ale jsou také navzájem propojeny přímými nebo nepřímými projekcemi (převážně glutamatergickými).

Čtyři obvody tohoto modelu pracují společně a jejich provoz se mění se zkušenostmi. Každý z nich je spojen s důležitou koncepcí, respektive: význam (odměna), vnitřní stav (motivace / disk), naučené asociace (paměť, kondicionování) a řešení konfliktů (kontrola). Navíc tyto obvody interagují také s okruhy, které se zabývají náladou (včetně reaktivity stresu) [48] a s interocepcí (která vede k povědomí o touze po drogách a náladě) [49]. Navrhli jsme, že struktura aktivity v čtyřkomorové síti zde popsané ovlivňuje to, jak normální jednotlivec vybírá konkurenční alternativy. Tyto možnosti jsou systematicky ovlivňovány odměnou, paměťovou / kondicionační, motivační a řídícími obvody a ty jsou následně modulovány obvody, které jsou základem nálady a vědomého povědomí (Obr. 8A).

Obrázek 8

Model navrhující síť čtyř obvodů, které jsou základem závislosti: odměna (červená: umístěná v nucleus accumbens v ventrálním astriatu a VP); motivace (zelená: lokalizovaná v OFC, subkallózní kůra, dorzální striatum a motorická kůra); paměť (zlatá: umístěna ...

Odpověď na podnět ovlivňuje jeho momentální význam, tj. Očekávaná odměna. Očekávání odměn je zčásti zpracováno DA neurony vyčnívajícími do ventrálního striatu a ovlivňované glutamatergickými projekcemi OFC (která přiřazuje hodnotu svalové funkce jako funkci kontextu) a amygdala / hippocampus (která zprostředkovává podmíněné reakce a vzpomínky na paměť). Hodnota podnětu je vážená (porovnávána) s hodnotou jiných alternativních podnětů, ale také změnami jako funkce vnitřních potřeb jednotlivce, které jsou modulovány náladou (včetně reaktivity stresu) a interopceptivním vědomím. Konkrétně, expozice stresu zvyšuje významnost léků a současně snižuje prefrontální regulaci amygdaly [50]. Kromě toho, jelikož chronická expozice léku je spojena se zvýšenou senzibilizací na reakce na stres, vysvětluje, proč stres může v klinických situacích způsobit tak často recidivu. Čím silnější je hodnota podnětu stimulu, částečně tvarovaná dříve zaznamenanými zkušenostmi, tím větší je aktivace motivačního obvodu a tím silnější je snaha o jeho obstarání. Kognitivní rozhodnutí jednat (nebo ne) za účelem získání podnětu je částečně zpracováno pomocí PFC a CG, které váží rovnováhu mezi okamžitými pozitivními a opožděnými negativními výsledky a dolní čelní kůrou (Broadmann Area 44) který zabraňuje předpotentní odezvě na činnost [51].

Podle tohoto modelu v závislém subjektu (Obr. 8B) se zvyšuje hodnota výskytu zneužívající drogy a jejích souvisejících podnětů na úkor jiných (přírodních) odměn, jejichž význam je výrazně snížen. To by vysvětlovalo zvýšenou motivaci hledat drogu. Avšak akutní expozice léku také vynuluje prahové hodnoty odměn, což vede ke snížené citlivosti odměnového obvodu na výztuže [52], který také pomáhá vysvětlit klesající hodnotu non-drogových posilovačů u závislé osoby. Dalším důvodem pro zvýšenou významnost léku je nedostatek návyku odpovědí DA na drogy zneužívání (tolerance) ve srovnání s normální návyk, který existuje pro přírodní odměny a který vede k sytosti [53].

Kromě toho je vystavení podmíněným podnětům dostatečné pro zvýšení prahových hodnot odměn [54]; tak bychom předpovídali, že u závislé osoby by vystavení prostředí s podmíněnými podněty dále zhoršovalo jejich sníženou citlivost na přírodní odměny. Při neexistenci konkurence jiných posilovačů podmíněné učení zvyšuje získání drogy na úroveň hlavní motivační snahy o jednotlivce. Předpokládáme, že drogy (nebo stres) vedou k rychlému zvyšování DA v Nac ve ventrálním striatu a v hřbetním striatu, které pohání motivaci k užívání drogy a nemohou být řádně oponovány dysfunkčním PFC. Takže po konzumaci léčiva a intoxikaci by zvýšení DA signálů mělo za následek odpovídající nadměrnou aktivaci motivačních / diskových a paměťových obvodů, které deaktivují PFC (prefrontální inhibice nastává při intenzivní aktivaci amygdaly)50], čímž blokuje výkon PFC pro řízení motivačního / měniče. Bez této inhibiční kontroly se stanoví pozitivní zpětnovazební smyčka, která vede k návykovému užívání léků. Vzhledem k tomu, že interakce mezi oběma obvody jsou obousměrná, aktivace sítě během intoxikace slouží k dalšímu posílení hodnoty svalové hodnoty léčiva a kondicionování léků.

Závěry

Stručně řečeno, navrhneme model, který bude odpovídat za závislost, takto: Během závislostí zvýší hodnota indikací drog v paměťovém obvodu řídí očekávání odměn a zvyšuje motivaci spotřebovat drogu, čímž překonává inhibiční kontrolu vyvíjenou již nefunkčním PFC. I když je zvýšení DA indukované léčivou látkou signifikantně oslabené u subjektů se závislostí na drogách, farmakologické účinky léčiva se stanou podmíněnými reakcemi samy o sobě, dále motivují k získání léčiva a upřednostňují pozitivní zpětnovazební smyčku, která je nyní opuštěna kvůli odpojení okruhu prefrontálního řízení. Současně je závislost pravděpodobné, že také rekalibruje obvody, které vytvářejí náladu a vědomé vědomí (představované tmavšími odstíny šedé) (Obr. 8B) způsobem, který by v případě, že by byl experimentálně potvrzený, dále vyvažoval rovnováhu od inhibičního řízení a směrem k touze a kompulznímu užívání léků.

Snadno přiznáváme, že jde o zjednodušený model: uvědomujeme si, že v těchto obvodech musí být zapojeny i jiné oblasti mozku, že jeden region může přispět k několika obvodům a že další obvody pravděpodobně budou zapojeny do závislosti. Navíc, i když se tento model zaměřuje na DA, je z předklinických studií zřejmé, že modifikace glutamatergických projekcí zprostředkovávají mnoho adaptací pozorovaných při závislosti a že jsme zde diskutovali. Z předklinických studií je zřejmé, že další neurotransmitery se podílejí na posilujících účincích léků, včetně kanabinoidů a opiátů. Bohužel až do nedávné doby omezený přístup k rádioaktantům pro PET zobrazování omezil schopnost zkoumat zapojení dalších neurotransmiterů do odměňování drog a závislostí.

Zkratky

AMPA
a-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazol-propionát
CG
cingulate gyrus
CTX
kůra
D2R
dopaminového typu 2 / 3 receptoru
DA
dopamin
FDG
fluorodeoxyglukóza
GABA
y-aminobutyirovou kyselinu
HPA
hypotalamické osy hypofýzy
MPH
methylfenidát
Nac
nucleus accumbens
NMDA
n-methyl-d-asparovou kyselinu
OFC
orbitofrontal cortex
PET
pozitronová emisní tomografie
PFC
prefrontální kůra
VP
ventrální pallidum

Reference

1. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, et al. Lidská striatální reakce na hlavní nevysvětlující podněty. J Neurosci. 2003;23: 8092-7. [PubMed]
2. Horvitz JC. Mesolimokortikální a nigrostriatální dopaminové reakce na významné nevýhodné události. Neurovědy. 2000;96: 651-6. [PubMed]
3. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ a kol. Kódování hodnoty odměny odlišné od kódování nejistoty souvisejícího s rizikovým postojem v systémech lidské odměny. J Neurophysiol. 2007;97: 1621-32. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
4. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Zpracování odměn v orbitofrontální kůře primátů a bazálních gangliích. Cereb Cortex. 2000;10: 272-84. [PubMed]
5. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Očekávání zvyšuje regionální metabolismus mozku a posilující účinky stimulantů na zneužívání kokainu. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
6. Koob GF, Bloom FE. Buněčné a molekulární mechanismy drogové závislosti. Science. 1988;242: 715-23. [PubMed]
7. Di Chiara G, Imperato A. Léky zneužívané lidmi preferenčně zvyšují synaptické koncentrace dopaminu v mesolimbickém systému volně se pohybujících krys. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: 5274-8. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
8. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, et al. GBR12909 zeslabuje amfetaminem indukované uvolňování striatálního dopaminu, měřeno pomocí PET ([11) C] raclopridové kontinuální infuze. Synapse. 1999;33: 268-73. [PubMed]
9. Hemby SE. Drogová závislost a její léčba: Nexus neurověd a chování. In: Johnson BA, Dworkin SI, editoři. Neurobiologické základy pro posilování léčiv. Lippincott-Raven; Philadelphia: 1997.
10. Brody AL, Mandelkern MA, Olmstead RE, et al. Ventrální uvolňování striatálního dopaminu v reakci na kouření běžné versus denikontinované cigarety. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 282-9. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
11. Boileau I, Assaad JM, Pihl RO, et al. Alkohol podporuje uvolňování dopaminu v lidském jádru accumbens. Synapse. 2003;49: 226-31. [PubMed]
12. Drevety WC, Gautier C, Cena JC, et al. Amfetaminem vyvolané uvolňování dopaminu v lidském ventrálním striatu koreluje s euforií. Biol Psychiatry. 2001;49: 81-96. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Vztah mezi psychostimulací indukovanou „vysokou“ a obsazením transportérem dopaminu. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 10388-92. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
14. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Zesilující účinky psychostimulancií u lidí jsou spojeny se zvýšením dopaminu v mozku a obsazením D (2) receptorů. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291: 409-15. [PubMed]
15. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Obsazení dopaminového transportéru v lidském mozku vyvolané terapeutickými dávkami perorálního methylfenidátu. Am J Psychiatrie. 1998;155: 1325-31. [PubMed]
16. Chait LD. Posílení a subjektivní účinky methylfenidátu u lidí. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-8. [PubMed]
17. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, a kol. Terapeutické dávky perorálního methylfenidátu významně zvyšují extracelulární dopamin v lidském mozku. J Neurosci. 2001;21: RC121. [PubMed]
18. Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, et al. Akutní předběžná léčba d-amfetaminem nezmění stimulační samopodávání u lidí. Pharmacol Biochem Behav. 2007;87: 20-9. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
19. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Hodnocení farmakokinetiky a farmakodynamických účinků souvisejících s potenciálem zneužívání jedinečné perorální osmoticky regulované formulace methylfenidátu s prodlouženým uvolňováním u lidí. J Clin Pharmacol. 2007;47: 1476-88. [PubMed]
20. Balster RL, Schuster CR. Schéma posilování kokainu s pevným intervalem: účinek dávky a trvání infuze. J Exp Anal Behav. 1973;20: 119-29. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
21. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Účinky cesty podání na kokainem indukovanou dopaminovou transportní blokádu v lidském mozku. Life Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
22. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, a kol. Je methylfenidát jako kokain? Studie jejich farmakokinetiky a distribuce v lidském mozku. Arch Gen Psychiatrie. 1995;52: 456-63. [PubMed]
23. Zweifel LS, Parker JG, Lobb CJ, et al. Přerušení výbojů závislých na NMDAR dopaminovými neurony poskytuje selektivní hodnocení fázového chování závislého na dopaminu. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106: 7281-8. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
24. Lane DA, Lessard AA, Chan J, et al. Regionálně specifické změny subcelulární distribuce podjednotky receptoru AMPA receptoru GluR1 ve ventrální tegmentální oblasti potkana po akutním nebo chronickém podání morfinu. J Neurosci. 2008;28: 9670-81. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
25. Dong Y, Saal D, Thomas M, a kol. Kokainem indukovaná potenciace synaptické síly v dopaminových neuronech: behaviorální korelace u myší GluRA (- / -). Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101: 14282-7. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
26. Kauer JA, Malenka RC. Synaptická plasticita a závislost. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-58. [PubMed]
27. Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, et al. Dopamin a drogová závislost: jádro accumbens shell shell. Neurofarmakologie. 2004;47: 227-41. [PubMed]
28. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Příjem kokainu je snížen v mozku detoxikovaných uživatelů kokainu. Neuropsychopharmacology. 1996;14: 159-68. [PubMed]
29. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Snížená dostupnost dopaminového D2 receptoru je spojena se sníženým frontálním metabolismem u uživatelů kokainu. Synapse. 1993;14: 169-77. [PubMed]
30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Úloha dopaminu, frontální kůra a paměťové okruhy v závislosti na drogách: vhled ze zobrazovacích studií. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]
31. Thanos PK, Michaelides M., Umegaki H., a kol. Přenos DNA D2R do jádra accumbens zeslabuje kokainové vlastní podání u potkanů. Synapse. 2008;62: 481-6. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
32. Thanos PK, Taintor NB, Rivera SN, et al. Přenos genu DRD2 do jádra připadá na jádro potkanů ​​preferujících a neferferujících alkohol oslabuje pití alkoholu. Alcohol Clin Exp. Res. 2004;28: 720-8. [PubMed]
33. Lee B, London ED, Poldrack RA, et al. Dostupnost striatálního dopaminu d2 / d3 receptoru je snížena v závislosti na metamfetaminu a je spojena s impulzivitou. J Neurosci. 2009;29: 14734-40. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
34. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Výrazné snížení uvolňování dopaminu ve striatu u detoxikovaných alkoholiků: možné orbito-frontální postižení. J Neurosci. 2007;27: 12700-6. [PubMed]
35. Kalivas PW. Glutamátové systémy v závislosti na kokainu. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]
36. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., a kol. Receptory Nucleus accumbens D2 / 3 předpovídají impulzivitu a posílení kokainu. Science. 2007;315: 1267-70. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
37. Belin D, Mar AC, Dalley JW, et al. Vysoká impulsivita předpovídá přechod na nutkavé užívání kokainu. Science. 2008;320: 1352-5. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
38. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Asociace redukce transportu dopaminu s psychomotorickým poškozením u zneužívání metamfetaminu. Am J Psychiatrie. 2001;158: 377-82. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, a kol. Asociace touhy vyvolané methylfenidátem se změnami správného striato-orbitofrontálního metabolismu u uživatelů kokainu: implikace ve závislosti. Am J Psychiatrie. 1999;156: 19-26. [PubMed]
40. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Vysoké hladiny receptorů dopaminu D2 u neovlivněných členů alkoholických rodin: možné ochranné faktory. Arch Gen Psychiatrie. 2006;63: 999-1008. [PubMed]
41. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopaminové odpovědi odpovídají základním předpokladům teorie formálního učení. Příroda. 2001;412: 43-8. [PubMed]
42. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Výpočtový substrát pro pobídky. Trendy Neurosci. 2003;26: 423-8. [PubMed]
43. Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, et al. Subsekundové uvolňování dopaminu podporuje hledání kokainu. Příroda. 2003;422: 614-8. [PubMed]
44. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Kokainové narážky a dopamin v dorzálním striatu: mechanismus touhy po závislosti na kokainu. J Neurosci. 2006;26: 6583-8. [PubMed]
45. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. Zvýšená obsazenost dopaminových receptorů v lidském striatu během touhy po vyvolání kokainu. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 2716-27. [PubMed]
46. ​​Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Kognitivní kontrola nad touhou po drogách inhibuje oblasti odměňování mozku u uživatelů kokainu. Neuroimage. 2010;49: 2536-43. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
47. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Závislý lidský mozek: poznatky ze zobrazovacích studií. J Clin Invest. 2003;111: 1444-51. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
48. Koob GF. Role CRF a peptidů souvisejících s CRF na temné straně závislosti. Brain Res. 2010;1314: 3-14. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
49. Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, et al. Neurocrcuitry zhoršeného vhledu do drogové závislosti. Trendy Cogn Sci. 2009;13: 372-80. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
50. Grace AA. Porucha kortikální-limbické interakce jako substrátu pro komorbiditu. Neurotox Res. 2006;10: 93-101. [PubMed]
51. ​​Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Kognitivní kontrola nad touhou po drogách inhibuje oblasti odměňování mozku u uživatelů kokainu. Neuroimage. 2010;49: 2536-43. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
52. Barr AM, Markou A. Psychostimulační abstinence jako indukční podmínka u zvířecích modelů deprese. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29: 675-706. [PubMed]
53. Di Chiara G. Dopamin při poruchách chování motivovaného k jídlu a drogám: případ homologie? Physiol Behav. 2005;86: 9-10. [PubMed]
54. Kenny PJ, Markou A. Podmíněný odběr nikotinu výrazně snižuje aktivitu systémů odměňování mozku. J Neurosci. 2005;25: 6208-12. [PubMed]

55. Fowler JS, Volkow ND, Logan J, a kol. Rychlé vychytávání a dlouhodobá vazba metamfetaminu v lidském mozku: srovnání s kokainem. Neuroimage. 2008;43: 756-63. [PMC bezplatný článek] [PubMed