Dorsální striatální obvody pro návyky, kompulze a závislosti (2019)

Abstraktní

Svazky návyků

"Když se podíváme na živé tvory z vnějšího hlediska, jednou z prvních věcí, která nás udeří, je, že jsou to návyky návyků" (James, 1890). Behaviorální automatičnost, jak je výmluvně vyjádřeno v pojednání Williama Jamese „Habit“, je základním aspektem naší existence a je nezbytná pro uvolnění našich kognitivních schopností, aby mohly být nasměrovány k zapojení nových a komplexních zážitků, jak je dále rozpracovává James : “Čím více podrobností o našem každodenním životě můžeme předat bez námahy ve vazbě automatismu, tím více budou naše vyšší síly mysli osvobozeny pro vlastní práci." (James, 1890). James však také velmi jasně zjistil, že tyto velmi stejné atributy zvyků jsou také odpovědné za nejzávažnější omezení naší svobody. „Habit je tedy obrovský setrvačník společnosti, jeho nejcennější konzervativní agent. Jen to nás drží v mezích vyhlášky…„Téma formování návyků a jeho role v adaptivním a maladaptivním chování byla rozsáhle přezkoumána, nejobsáhlejší v nedávném věnovaném vydání aktuálního názoru v behaviorálních vědách (Knowlton a Diedrichsen, 2018). Zde poskytujeme stručnou syntézu literatury na základě návyků nervových obvodů a jejich extrémnějších protějšků, donucení a závislostí se zaměřením na striatální obvody, které byly primárně dešifrovány u hlodavců. Začneme s přehledem běžných obvodů využívaných automatickým chováním, přičemž zdůrazňujeme význam dorzálního striata a vstupů do této struktury. Následně popisujeme behaviorální modely používané ke studiu návyků, donucení a závislostí a poté zkoumáme základy těchto nervových obvodů při stále větším rozlišení analýzy. Ilustrujeme zavedené role dorsolaterálních a dorzomediálních podoblastí striata v behaviorální automatizaci a poté si prohlédneme komplexní obraz rolí různých striatálních vstupních struktur, jakož i specifické buněčné a synaptické modifikace. Nakonec navrhujeme plán budoucích výzkumů, který integruje vznikající metodiky molekulární a obvodové analýzy se stále podrobnějšími znalostmi vícerozměrné diverzity typů striatálních buněk s cílem analyzovat obvody, na nichž je založeno automatické chování.

Co jsou to návyky, donucení a závislosti a jak spolu souvisí?

Intuitivně používáme termín zvyk k popisu chování, která se stala tak zakořeněnou, že je provádíme téměř automaticky, autonomně podle výsledku (James, 1890; Dickinson, 1985; Graybiel, 2008; Robbins a Costa, 2017) a které se v extrémní formě mohou stát nutkáním nebo závislostí. To je v rozporu s cíleným, cíleným chováním, ve kterém je akce explicitně prováděna s cílem dosáhnout požadovaného výsledku (Valentin et al., 2007; Graybiel, 2008; Gremel a Costa, 2013; Robbins a Costa, 2017; Nonomura a kol., 2018; Obrázky 1A, B). Cílové a obvyklé chování lze rozlišovat podle jejich rozdílné citlivosti k odměňování devalvace (tj. Snížení hodnoty výsledku; Obrázek 1C). Účelové chování se sníží, pokud výsledek nebude nadále žádoucí, zatímco obvyklý výkon bude přetrvávat, protože během vývoje obvyklého chování se akce stává disociovanou od výsledku a výkon je namísto toho poháněn předcházejícími podněty a / nebo emočními stavy. Zvyklé chování je proto spojeno s behaviorálním chováním, se sníženou závislostí na posílení. Tyto návyky jsou tedy utvářeny minulými zkušenostmi a vyznačují se výpočtovou účinností a nepružností, na rozdíl od chování zaměřeného na cíl, které se vyznačuje aktivním zvážením budoucích důsledků, vysokými výpočetními náklady a přizpůsobivou flexibilitou měnícím se prostředím (Daw et al., 2005). Hlavní výhody plynou z automaticity a nezávislosti na posílení, což mozku umožňuje uvolnit zdroje omezující pozornost a rozhodování. Automatičnost však může být také škodlivá, což je základem náchylnosti k rozvoji maladaptivních návyků, které v extrémním případě mohou vést k nutkání a závislostem (Obrázky 1A, B). Hlavní charakteristikou nutkání a závislostí je pokračující snaha o dříve prospěšný stimul, navzdory jeho jasnému současnému spojení s nepříznivými důsledky (Lüscher a Malenka, 2011; Volkow a Morales, 2015). Tento punc závislosti, akční výkon navzdory trestu, lze považovat za extrém obvyklého chování (Obrázky 1A – C).

Intimní vztah návyků, donucení a závislostí je dále zřejmý náhodným vyjádřením chování těchto kategorií. Například pacienti s obsedantně-kompulzivní poruchou (OCD) také projevují zvýšenou tendenci k dominanci obvyklého chování (Gillan et al., 2011, 2016). Kromě toho vystavení návykovým látkám zneužívání, stejně jako konzumace chutných potravin na návycích, zvyšují tvorbu návyků (Everitt a Robbins 2016). Závislosti na kokainu tedy vykazují vyšší tendenci k tvorbě návyků (Ersche et al., 2016) a expozice alkoholu urychluje vznik obvyklého chování (Corbit et al., 2012; Hogarth a kol., 2012). Ukázalo se, že tyto patologické stavy behaviorální automatizace využívají překrývající se obvody.

Společné limbické obvody podporující učení posilování a behaviorální automatizaci

Nervové obvody zapojené do instrumentálního učení a automatizace chování (návyky, donucení a závislosti) zahrnují striatum, dopaminergní jádra midbrain a oblasti kortexu, které vyčnívají na striatum. Tyto obvody jsou primárním zaměřením tohoto přehledového článku, ačkoliv je třeba poznamenat, že amygdala, thalamus, pallidum a další limbické oblasti, které jsou součástí širších obvodů bazálních ganglií, jsou také zapojeny do tohoto chování. Již dlouho je známo, že striatum a jeho přidružené obvody hrají klíčovou roli při posilování učení a rozvoji behaviorální automaticity, které se vyskytují v návycích, nutkáních a závislostech. Okruh složený z neuronů středních mozkových mozků ventrální tegmentální oblasti (VTA) promítajících do ventrálního striata je považován za hlavní obvod zprostředkující odměnu a chybu predikce odměny v mozku. Drogy zneužívání se zaměřují na tento obvod buď přímo (např. Nikotinem), nebo nepřímo (např. Opioidy) zvyšující aktivitu dopaminu neuraminu v midbrainu, a proto zvyšují signalizaci dopaminu v místech uvolňování ve ventrálním striatu, nebo přímým inhibováním zpětného vychytávání dopaminu po jeho uvolnění ( např. kokain; Lüscher, 2016). Mnoho studií závislosti na drogách se tak zaměřilo na neuroplastické změny, které jsou indukovány ve ventrálním striatu po konzumaci drog zneužívání (Lüscher a Malenka, 2011; Vlk, 2016). Současně byla tvorba návyku většinou studována v souvislosti se změnami, které se vyskytují v dorzálním striatu, který dostává dopaminergní vstup od Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), zatímco genetické myší modely donucení se zaměřují na abnormální kortikostriální obvody, do značné míry zahrnující hřbetní striatum (Graybiel a Grafton, 2015; Smith a Graybiel, 2016). Historicky tedy bylo ve striatu rozděleno fokus, s ventrálně-striatálními obvody primárně zkoumanými v souvislosti s drogovou závislostí a dorsálně-striatálními obvody při cíleném a obvyklém posilování učení.

Před více než deseti lety bylo navrženo, že všechna tato instrumentální chování sahající od návyků k donucení / závislostem zahrnují postupné učení z ventrálního do dorzálního striata, jak postupuje učení návyků, a od dorzomediálního striata k dorsolaterálnímu striatu, jak se stává behaviorální automatika více zakořeněný (Everitt a Robbins, 2005, 2013, 2016; Graybiel, 2008). Anatomie kortikostriálních obvodů je vhodná pro podporu takového mechanismu, protože striatum se skládá ze spirálovitých smyček přes dopaminergně-striatální obvody, stoupající od ventromediálního k dorsolaterálnímu striatu (Haber et al., 2000; Haber, 2016). Přezkoumáváme důkazy, že návyky, donucení a závislosti jsou spojeny nejen s jejich fenotypem behaviorální automatiky, ale také s podkladovými nervovými obvodovými a plasticitními mechanismy, které k nim vedou. Tento přehledový článek se zaměří na zásadní roli obvodů dorzálních striat při kódování behaviorální automatiky v několika jejích rozmanitých projevech.

Experimentální paradigmy používané k modelování návyků, nutkání a závislostí

V literatuře pro hlodavce o návycích dominovaly dvě hlavní experimentální paradigmata: a) nadměrné školení (Jog et al., 1999; Graybiel, 2008; Smith a Graybiel, 2014); a (b) výcvik v náhodném intervalu (RI) (Dickinson, 1985; Hilário et al., 2007; Rossi a Yin, 2012; Robbins a Costa, 2017). V obou paradigmatech jsou zvířata trénována na pomocný úkol učení, ve kterém se učí provádět akci, aby získali odměnu. Při nadškolení se vytváří a posiluje asociace mezi podnětem a akcí (tj. Reakcí) v průběhu mnoha dalších pokusů, než je nezbytných pro naučení se úkolu. Během tohoto přetrénování přemostění asociace stimul-odpověď přemůže původně silnější vztah mezi odměňujícím výsledkem a podmíněnou akcí (Graybiel, 2008; Smith a Graybiel, 2014). Síla asociace stimul-odpověď versus síla výsledku-reakce se měří jako vytrvalost výkonu naučené akce během vyhynulých pokusů po devalvaci odměny (Dickinson, 1985; Rossi a Yin, 2012). Míra výkonu činnosti po devalvaci se tedy používá jako metrika pro hodnocení míry, do jaké jsou zvířata zvyknuta. Experimentálně je takové devalvace odměny často dosaženo saturací subjektu na odměnu nebo spárováním odměny s averzivním stimulem.

Přestože je nadměrný výcvik intuitivní a výhodný v jednoduchosti experimentálního paradigmatu a rámce, je pozoruhodné, že z definice vyžaduje přetrénování experimentální subjekty, aby provedly mnohem více pokusů než kontrolní subjekty. Tento nesoulad v počtu pokusů nutí nevyváženost ve zkušenostech mezi subjekty a kontrolami, což může komplikovat analýzu nervových podpisů formování návyků. Alternativním přístupem k experimentálnímu oslabení kontingence mezi akcí a odměnou je školení RI (Dickinson, 1985; Rossi a Yin, 2012; Robbins a Costa, 2017). V tréninku RI jsou zvířata trénována tak, aby prováděla konkrétní akci za odměnu, která je k dispozici, když zvíře poprvé úspěšně provede požadovanou akci po uplynutí náhodného časového intervalu od předložení předchozí odměny. Toto paradigma podporuje perzistentní, obvyklé chování, protože pro subjekt je obtížné vytvořit jasné spojení mezi akcí a výsledkem. Obvykle používaným referenčním vzorcem pro výcvik RI je trénink s náhodným poměrem (RR) (Rossi a Yin, 2012), ve kterém je přímější kontingence mezi akcí a odměnou. RR trénink do značné míry podporuje podobný výstup chování jako RI trénink (podobná míra akcí), při zachování chování zaměřeného na cíl, citlivé na devalvaci (Obrázek 1C). V paradigmatech přetrénování a RI / RR je ovlivněna kontingence mezi akcí a výsledkem nebo odměnou, což vede k cílenému chování, pokud je kontingence reakce s výsledkem vysoká, nebo obvyklé chování, pokud je kontingence reakce s výsledkem nízká a kontingence stimulace a reakce je vysoký.

Závislost na drogách je u zvířat modelována dvěma hlavními způsoby: prvním je neúmyslné podávání, kdy se zvířatům podávají léky, aniž by byly závislé na reakci zvířete. Druhým je podmíněné samostatné podávání léku, kdy je léčivo dodáváno v reakci na operativní chování, jako je stisknutí páky (Wolf, 2016). Zatímco neúmyslné podávání kokainu je výhodné v experimentální kontrole nad parametry expozice kokainu, samo-podávání blíže přibližuje zkušenosti člověka s hledáním drog, kde jednotlivci vyhledávají stimuly spojené s drogami a provádějí odpovědi, které dříve vedly ke spotřebě drog ( Vlk, 2016). Podobně jako u návykových návyků lze při samodávkování drog studovat nutkavé vyhledávání drog během vyhynulých pokusů, které se ukládají poté, co výkon splnil předem definované kritérium. Kromě toho umožňuje samostatné podávání léků také zkoumání dopadu dlouhodobé abstinence na lék, během kterého bylo zjištěno, že se zvyšuje úroveň touhy po drogě, což je fenomén nazvaný „inkubace touhy“ (Wolf, 2016).

Hlodavé modely kompulzivního chování jsou do značné míry založeny na sledování výkonu opakujících se, stereotypních a zdánlivě bezúčelných chování, jako je například kompulzivní péče (Ahmari, 2016). Důležité je, že chování podobné OCD se může objevit spontánně, bez jasného předchozího stimulu (Ahmari, 2016). Tato chování se primárně pozorují, že se vyvíjejí přirozeně u geneticky mutantních hlodavců, než aby byla indukována opakovaným instrumentálním učením.

Dorsolaterální striatum hraje klíčovou roli ve formaci návyků a rozvoji kompulzí / závislostí

Hřbetní striatum je klasicky segregováno do mediálního aspektu, dorso-mediálního striata (DMS) a laterálního aspektu, dorso-laterálního striata (DLS), z nichž oba získávají podstatné kortikální vstupy. Zatímco senzorimotor DLS přijímá hlavní vstupy ze somatosenzorických a motorických kortikálních oblastí, asociativní DMS přijímá hlavní vstupy z asociativních frontálních kortikálních oblastí, jako je orbitofrontální kůra (OFC; Berendse et al., 1979, 1992; Hintiryan a kol., 2016; Hunnicutt a kol., 2016). Klasické studie ukázaly, že DMS je spojen s cílenými akcemi (Yin a Knowlton, 2004; Yin a kol., 2005; Yin a Knowlton, 2006), zatímco DLS je spojena s obvyklými činy (Balleine a Dickinson, 1998; Yin a kol., 2004; Yin a Knowlton, 2006; Graybiel, 2008; Amaya a Smith, 2018; Obrázek 1D). Chování zaměřené na cíl je tedy udržováno po lézích DLS (Yin et al., 2004; Yin a Knowlton, 2004, 2006), a to i po dlouhodobém školení, zatímco léze na DMS vedou k časnému výskytu obvyklého chování (Yin et al., 2005; Yin a Knowlton, 2006). DLS se dlouho podílí na provádění akčních sekvencí (O'Hare et al., 2018), obě vrozené sekvence, jako je péče (Aldridge a Berridge, 1998), jakož i nabyté dovednosti, jako je učení rovnováhy na zrychlujícím se rotarodu (Yin et al., 2009). Tyto studie založené na lézích poskytují koncepční lešení pro naše současné porozumění rolím DMS a DLS při regulaci cíleného a obvyklého chování.

Následně řada několika vlivných studií o rolích DMS a DLS ve formování návyků používala tetrody ke sledování vzorců aktivity neuronů v dorzálním striatu, zatímco krysy byly nadměrně trénovány na specifický úkol učení: spuštěním T-bludiště k získání odměna za jídlo (Obrázek 1E). To vedlo k pozorování bracketing vzorce činnosti v DLS, které se objevily souběžně se získáním obvyklého chování. v bracketing aktivita, vysoce aktivní neurony DLS byly hlášeny při zahájení a ukončení behaviorální rutiny, což je vzor aktivity, který se zesiluje nadměrným tréninkem (Jog et al., 1999; Barnes a kol., 2005; Thorn a kol., 2010; Smith a Graybiel, 2013; Obrázek 1E). Důležité je, že takováto skupina úkolů nebo aktivita související s činností v DLS byla také pozorována u potkanů ​​(Martiros et al., 2018) a myši (Jin a Costa, 2010; Jin a kol., 2014) během sekvenčního úkolu stisknutí páky. Kontrastní jev je pozorován v DMS, kde nervová aktivita je zvýšena důsledněji během výkonu behaviorální rutiny, zejména během počátečních fází získání nového instrumentálního chování (Yin et al., 2009; Thorn a kol., 2010; Gremel a Costa, 2013). Tato aktivita DMS poté odezní, jakmile se zvířata nadměrně vyškolí (Yin et al., 2009; Gremel a Costa, 2013), což odpovídá časovému rámci, ve kterém se v DLS objeví aktivita s vymezením úkolů. Je třeba poznamenat, že aktivita bracketingu u DLS byla pozorována v podskupině nejúčinnějších neuronů v této podoblasti (Barnes et al., 2005; Martiros a kol., 2018). Ve skutečnosti většina neuronů v DLS vykazuje aktivitu během provádění celé obvyklé rutiny: u myší, které byly dobře vyškoleny k obvyklému zrychlení běhu na běžícím pásu za účelem získání odměny, byla nervová aktivita zapojena do DLS během rutiny, s různými striatálními neurony kódujícími různé senzimotorické rysy úkolu (Rueda-orozco a Robbe, 2015).

Zejména různé zdroje důkazů naznačují, že DLS kontrola obvyklého chování a DMS kontrola cíleného chování se pravděpodobně budou vyvíjet paralelně a mohou různě soutěžit nebo spolupracovat o kontrolu nad činnostmi (Daw et al., 2005; Yin a Knowlton, 2006; Gremel a Costa, 2013; Smith a Graybiel, 2014; Kupferschmidt et al., 2017; Robbins a Costa, 2017). Například inaktivace DLS po zavedení obvyklého chování může obnovit cílené reakce (Yin a Knowlton, 2006). Kromě toho léze DLS nebo optogenetické umlčení mohou urychlit učení na počátku školení (Bradfield a Balleine, 2013; Bergstrom a kol., 2018), případně přesunutím kontroly na systémy zaměřené na cíl. Klíčová myšlenka přechodu, ke které dochází při vytváření návyků, je tedy relativní utlumení aktivity v DMS, shodné s obecně zvýšenou aktivitou v DLS, včetně bracketingu úkolů (Thorn et al., 2010; Gremel a Costa, 2013).

Při donucení hraje ústřední roli také dorzální striatum, protože několik studií genetických modelů OCD, zejména SAPAP3^{- / -} model naznačil, že aktivita ve striatálních obvodech je narušena současně s projevem kompulzivního chování. Jak bude dále diskutováno, tyto studie se zaměřily na striatální regiony, do nichž projektují orbitofrontální / sekundární motorické kortikální oblasti, zahrnující ventromedial (Ahmari et al., 2013), centromedial (Burguière et al., 2013) a centrální podoblasti hřbetního striata (Corbit et al., 2019). Navíc existuje důkaz, že dorsolaterální striatum je funkčně nutné pro sekvenování kompulzivní péče, protože krysy s lézemi DLS vyjadřují narušení ve stereotypu groomingových sekvencí (Cromwell a Berridge, 1996; Kalueff a kol., 2016).

Na rozdíl od studií o formování návyků a nutkání, zaměřujících se převážně na hřbetní striatum, se většina studií drogové závislosti zaměřila na mezolimbickou, ventrální striatální „odměnu“ (Lüscher a Malenka, 2011; Volkow a Morales, 2015; Vlk, 2016; Francis a kol., 2019). Studie dorzálního striatu, které se zabývaly chováním při hledání drog (především při studiu alkoholu a kokainu), prokázaly, že se v tomto subregionu spojuje s mediálně-laterálním přechodem neurální aktivity (Corbit, 2018). Prodloužené užívání kokainu u potkanů ​​má za následek přetrvávání hledání kokainu, a to i v přítomnosti aktivního trestu (Vanderschuren a Everitt, 2004). Během tohoto podaného kokainového kokainu je uvolňování dopaminu detekováno v dorzálním striatu (Ito et al., 2002) a inaktivace DLS blokuje trestání odolné vyhledávání návyků předpovídajících drogy (Jonkman et al., 2012). I když aktivita ve ventrálních striatálních obvodech je jasně nezbytná pro rozvoj kompulzivního vyhledávání kokainu, po delším podávání se dorzálně striatální obvody stále více zapojují, aby podporovaly vyhledávání drog (Belin a Everitt, 2008; Belin a kol., 2009). Jakmile je dorzální striatum zapojeno, dochází k dalšímu posunu aktivity z DMS-centrického na DLS-centrického. Zpočátku je vyhledávání drog cíleně a závisí na síti zahrnující DMS (Corbit et al., 2012; Murray a kol., 2014). Po dlouhodobé expozici se však vyhledávání léků stává obvyklým v závislosti na nervové aktivitě a působení dopaminu v DLS. Potkani vyškolení k tomu, aby stiskli páku za odměnu za kokain, skutečně sníží stisknutí páky v důsledku perfúze antagonistů dopaminových receptorů v DMS na počátku výcviku a v DLS po nadměrném výcviku (Vanderschuren et al., 2005; Murray a kol., 2012). Toto snížení hledání léků bylo také pozorováno u potkanů ​​v důsledku inaktivace DLS indukované lidokainem (Zapata et al., 2010). Kromě toho bylo popsáno, že expozice alkoholu v DLS brání Spiny Projection Neurons (SPNs), což poskytuje potenciální mechanismus pro přechod k automatizaci (Wilcox et al., 2014; Patton a kol., 2016). Kromě toho se ukázalo, že DLS je nezbytný u potkanů ​​pro rozvoj obvyklého hledání heroinu (Hodebourg et al., 2018). Kromě toho dlouhodobá expozice nikotinu mění synaptickou plasticitu v DLS potkanů, což narušuje endokanabinoidem zprostředkovanou dlouhodobou depresi (LTD; Adermark et al., 2019). Dorsální striatum, a zejména DLS, se tedy podílí na vývoji obvyklého hledání drog. Je však třeba zdůraznit, že množství důkazů o roli dorzálního striatu v drogové závislosti stále zaostává za tím, co je známo pro ventrální striatum. Další výzkum pomůže objasnit roli dorzálního striatu v návykových návycích.

Kortikostriální obvody a další limbické obvody, které jsou základem behaviorální automatiky

Striatum přijímá vstupy z více kortikálních oblastí (Webster, 1961; Beckstead, 1979; Hintiryan a kol., 2016; Hunnicutt a kol., 2016) a prokázalo se, že prefrontální vstupy do striatu hrají významnou roli jak v cíleném, tak v obvyklém chování (Gourley a Taylor, 2016; Smith a Laiks, 2017; Amaya a Smith, 2018). Hlavními frontálními strukturami, které se podílejí na instrumentálním a automatickém chování, jsou prelimbická kůra (PL) a infralimbická kůra (Amaya) Amaya a Smith, 2018 v mediální prefrontální kůře (mPFC), stejně jako v OFC umístěném ve ventrální části PFC.

Je zajímavé, že se zdá, že dvě substruktury mPFC, IL a PL, hrají protichůdné role v rovnováze mezi cílem a zvykem, přičemž IL podporuje obvyklé chování a PL podporuje cílené chování (Smith a Laiks, 2017; Amaya a Smith, 2018). IL vykazuje bracketingovou aktivitu, podobnou aktivitě pozorované v DLS během učení návyků (Smith a Graybiel, 2013). Chronická porucha IL dále narušuje získávání návyků i jejich expresi (Smith et al., 2012; Smith a Graybiel, 2013), zatímco jeho optogenetická inhibice narušuje zvykovou expresi (Smith et al., 2012).

Mezitím léze na PL potkanů ​​snížily jejich schopnost jednat cíleným způsobem a ovlivňovaly je vůči obvyklému chování (Balleine a Dickinson, 1998; Corbit a Balleine, 2003; Killcross a Coutureau, 2003; Balleine a O'Doherty, 2010). Nedávné studie na potkanech skutečně ukázaly, že vstupy PL do zadního DMS (pDMS) jsou nezbytné pro cílené učení: u potkanů ​​postrádajících toto spojení PL-pDMS je selhání snížit instrumentální odezvu po devalvaci odměny (Hart et al. ., 2018a,b). Snížení síly vstupu PL do DMS by tedy mohlo umožnit rozvoj automatizace, zprostředkované senzomotorickými kortikostriálními obvody konvergujícími na DLS. Skutečně byla pozorována snížená aktivita PL neuronů u potkanů, kteří podstoupili prodloužený výcvik na samopodávání kokainu; mezitím stimulace PL neuronů snížila rozsah nutkavého hledání kokainu u těchto nutkavě samo-podávajících krys (Chen et al., 2013). Tato data společně představují silný případ, že aktivita v IL je důležitá pro obvyklé chování, zatímco aktivita PL usnadňuje cílené chování.

Mnoho zpráv však komplikuje tento jednoduchý zvyk IL =; PL = pohled zaměřený na cíl. Například se uvádí, že PL se podílí na usnadnění post-extinkční obnovy vyhledávání drog. Toto znovuzavedení reakce na léky může být vyvoláno opětovným vystavením narážkám spojeným s drogami, konzumací samotné drogy nebo stresující zkušeností (McFarland a Kalivas, 2001; McFarland a kol., 2004; Gipson a kol., 2013; Ma a kol., 2014; Moorman et al., 2015; Gourley a Taylor, 2016; McGlinchey a kol., 2016). Současně existují důkazy podporující roli IL v řízení učení při zániku drogové narážky (Peters et al., 2008; Ma a kol., 2014; Moorman et al., 2015; Gourley a Taylor, 2016; Gutman a kol., 2017), na rozdíl od zvykového výrazu. Tyto výsledky společně naznačují, že PL obecně zprostředkovává signál „go“, který řídí reakce na hledání drog, zejména během post-extinkční obnovy, zatímco na rozdíl od toho IL vysílá signál „no-go“, který je nezbytný k vymření v instrumentálním učení za odměnu za drogy (Moorman et al., 2015; Gourley a Taylor, 2016). Tyto výsledky jsou potenciálně v rozporu s návykovou literaturou, protože IL podporuje zánik odpovědi v paradigmatu odměny za lék a zdá se, že usnadňuje reakci v paradigmatu návykových návyků, zatímco PL také může hrát v každém paradigmatu odlišné role. Jedním z možných vysvětlení této nesrovnalosti je to, že pokud se při vyhledávání drog zkoumají specifické projekce z mPFC (PL a IL) na striatum, jedná se o ventrální striatum (McFarland a Kalivas, 2001; Peters a kol., 2008; Ma a kol., 2014; Gourley a Taylor, 2016). Naopak při formování návyků byla věnována větší pozornost projekcím z PL / IL do oblastí dorzálního striata (Smith a Laiks, 2017; Hart a kol., 2018a,b).

OFC také hraje důležitou roli v instrumentálním chování, přičemž se objevují důkazy, které podporují myšlenku OFC podporujícího cílené chování. OFC je však velká kortikální struktura s více podoblastmi a její role v instrumentálním chování a ekonomické volbě se zdají být různé a složité (Stalnaker et al., 2015; Gremel a kol., 2016; Gardner a kol., 2018; Panayi a Killcross, 2018; Zhou a kol., 2019). OFC přijímá multisenzorické vstupy (Gourley a Taylor, 2016), promítá se do předního / přechodného DMS a do centrální oblasti striata a ukázalo se, že vykazuje aktivitu, která koreluje s odměnou přiřazenou danému podnětu (Zhou et al., 2019). OFC vykazuje větší aktivitu během chování zaměřeného na cíl a podobně jako u DMS neuronů je obzvláště aktivní během nácviku stlačování páky s náhodným poměrem, kdy je kontingenční poměr odměny za akci vysoký (Gremel a Costa, 2013; Gremel a kol., 2016). Stimulace OFC může zvýšit míru, do jaké jsou myši cíleně zaměřeny, a snížit míru, do jaké jsou myši zvyklé v pákovém lisování (Gremel et al., 2016). Kromě toho endocannabinoid-dependentní (eCB) -LTD OFC vstupů do DMS ovlivňuje myši směrem k obvyklému chování, což poskytuje další důkazy o konkurenci mezi cíleným a obvyklým chováním - například pokud se aktivita OFC-DMS dráhy sníží (např. prostřednictvím eCB-LTD), pak převažuje cesta DLS podporující obvyklé chování (Gremel et al., 2016).

Je zajímavé, že OFC-striatální obvody jsou také zapojeny do kompulzivní behaviorální automatiky. U pacientů s OCD byly pozorovány abnormality struktury, konektivity a aktivity caudátu (lidského DMS) (Carmin et al., 2002; Guehl a kol., 2008; Sakai a kol., 2011; Fan et al., 2012). Dále byly charakterizovány tři genetické myší modely OCD (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} a Slitrk5^{- / -}) a v každém z nich byl pozorován fenotyp hlavního obvodu, který narušil kortikostriální synaptický přenos, zejména zahrnující vstupy od OFC (Nordstrom a Burton, 2002; Welch a kol., 2007; Shmelkov a kol., 2010; Burguière et al., 2013, 2015). Chronická aktivace mediálního OFC skutečně vede k rozvoji OCD-podobného chování při péči o myši a vede k trvalé aktivitě ventromediálních striatálních SPN (Ahmari et al., 2013). Na rozdíl od toho bylo ohlášeno, že optogenetická stimulace laterálního OFC (10OFC) snižuje výskyt groomingových chování u geneticky modifikovaných myší, které jsou nutkavě nadženy, a zároveň aktivují dopřednou inhibici ve striatu (Burguière et al., 2013). Nedávná zpráva dále porovnala aktivitu laterálního OFC-striatálního obvodu s aktivitou v projekcích ze sousedního kortexu M2 v SAPAP3^{- / -} myší model OCD. Zjistili, že v SAPAP3^{- / -} mutantní, vstup lOFC do striatálních SPN byl snížen, zatímco vstup M2 do obou SPN a rychlých interneuronů (FSI) ve striatu byl zvýšen 6-násobek, což naznačuje, že to je M2, a nikoli lOFC vstupy, které vedou k nutkavé péči ( Corbit a kol., 2019). Mezitím další studie zjistila, že nutkavá konzumace ethanolu vedla ke snížení vstupu OFC do D1R-exprimujících DMS neuronů během odběru ethanolu, ke snížení cílového chování a k obvyklé konzumaci alkoholu (Renteria et al., 2018). Mnoho z těchto nedávných výsledků tedy naznačuje, že hypoaktivita OFC odpovídá automatickému chování a alespoň v některých případech může aktivace projekcí OFC působit proti této automatičnosti spíše než ji řídit. Avšak v dalším nedávném článku popisujícím myší model závislosti (na základě samostimulace neuronů VTA-dopaminu) bylo pozorováno zesílení synapsí z lOFC do centrální části dorzálního striata (Pascoli et al., 2018). Přestože existuje významná literatura dokumentující zapojení projekcí OFC do striatum v behaviorální automatizaci, zdá se, že OFC hraje různé role v usnadňování nebo potlačování automaticity. Proto je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se vyjasnily zásady OFC-striatálních spojení a jejich role při řízení a / nebo potlačování automatického chování.

Jako další hlavní vstupní zdroj do striata jsou neurony midaminu dopaminu nezbytnou součástí soustavy odměn a takové neurony v obou VTA a SNc odesílají kolaterály do striata, PFC a dalších předních mozkových cílů (Volkow a Morales, 2015; Everitt a Robbins, 2016; Lüscher, 2016). Dopamin je klíčovým modulátorem striatálních akcí a přechodu z cílených na obvyklé chování (Graybiel, 2008; Everitt a Robbins, 2016). Je dobře známo, že buněčná aktivita dopaminových neuronů midbrainu je zvýšena po expozici odměňujícím lékům, z velké části kvůli zesílení synaptických vstupů do těchto dopaminových neuronů (Ungless et al., 2001; Lammel et al., 2011; Creed a kol., 2016; Francis a kol., 2019). Mechanismy plastičnosti jsou zapojeny také do dopaminových neuronů midbrainu při tvorbě přirozeně odměňovaného (tj. Odměnu za jídlo) zvyku, protože obvyklá reakce po devalvaci na náhodně závislý zvyk pákového lisu závisí na expresi receptorů NMDA této populace touto populací (Wang et al., 2011).

Konečně další strukturou spojenou se striatem, která se podílí na obvyklém a návykovém chování, je amygdala (Lingawi a Balleine, 2012). Koncepčně je spojení amygdalaru zajímavé, protože formování návyků je zhoršováno stresem (Dias-Ferreira et al., 2009), v procesu, který může být zprostředkován obvody amygdalar-striatal. Jedna nedávná studie prokázala, že jak bazolaterální, tak centrální amygdala (BLA a CeA) vykonávají kontrolu nad obvyklým chováním potkanů; bylo zjištěno, že BLA je zapojena do obvyklé reakce na počátku školení, přičemž CeA hraje klíčovou roli při vytváření obvyklé reakce později v rozšířeném školení (Murray et al., 2015). Tyto obvody amygdalaru, a zejména BLA, hrají klíčovou roli při přiřazování valence a ukázalo se, že hrají roli v chutném chování (Kim et al., 2017), zatímco se ukázalo, že CeA hraje roli v závislosti na alkoholu (de Guglielmo et al., 2019). Ani jádro nemá přímé spojení s DLS (Murray et al., 2015; Hunnicutt a kol., 2016), a proto amygdala pravděpodobně ovlivňuje DLS prostřednictvím multisynaptických spojení. Vzhledem k přímé projekci BLA neuronů do ventrálního striata, mohly tyto amygdalarské obvody ovlivnit dorzální striatální obvody přes ventrální striatum (Murray et al., 2015).

Celkově jsme se zaměřili na oblasti mozku, které představují klíčové uzly v obvodu obvyklého a nutkavého chování. Nakonec však pokračující a neuspořádaný výkon instrumentálního chování, zejména pokud se vyskytuje při chronickém užívání drog, vede ke změnám v odměnách a sítích souvisejících s pozorností, které pravděpodobně zahrnují změny dalších mozkových struktur, jako je ventrální hippocampus a ostrovní kůra (Everitt a Robbins) , 2016). Další klíčové struktury zapojené do širších obvodů bazálních ganglií také pravděpodobně hrají důležitou roli v kódování behaviorální automatiky. Například thalamus posílá významnou projekci na striatum (Hunnicutt et al., 2016) a specifické projekce z thalamických jader do DMS jsou nezbytná pro flexibilitu chování zaměřenou na cíl (Bradfield et al., 2013; Díaz-Hernández a kol., 2018).

Striatální buněčné typy, mikroobvody a jejich specifické příspěvky k návykům a donucení

Ve striatu je drtivá většina neuronů (> 90%) SPN, které jsou zhruba rovnoměrně rozděleny mezi SPN s přímou cestou (DSPN) exprimující dopaminový D1 (Drd1); vyčnívající přímo do jádra středního mozku, Substantia Nigra reticulata nebo SNr stejně jako Globus Pallidus internus nebo GPi) a SPN nepřímé cesty vyjadřující Drd2 (iSPN; promítající do Globus Pallidus externus nebo GPe; Kreitzer a Malenka, 2008; Burke a kol., 2017). Striatum také obsahuje populace interneuronů, včetně cholinergních (ChAT) a parvalbuminu exprimujících rychlých interneuronů (PV + FSI) (Kreitzer a Malenka, 2008; Burke a kol., 2017).

V uplynulém desetiletí bylo dosaženo pokroku v dešifrování rolí dSPN vs. iSPN v motorickém chování, iniciaci akce a učení o posílení, které jsou všechny spojeny za účelem vytvoření obvyklého a nutkavého chování. Před deseti lety seminární studie potvrdila převládající předpoklad v oboru, že dSPN v přímé cestě slouží k podpoře akcí / chování, zatímco iSPN v nepřímé cestě potlačovaly chování (Kravitz et al., 2010; Bariselli a kol., 2019). Nyní je však zřejmé, že dSPN a iSPN jsou současně aktivovány během iniciace akcí (Cui et al., 2013; Tecuapetla a kol., 2014, 2016), a zdá se tedy, že úloha iSPN je složitější než jednoduchá široká behaviorální inhibice (Tecuapetla et al., 2016; Vicente a kol., 2016; Parker a kol., 2018; Bariselli a kol., 2019). Kromě toho bylo nedávno pozorováno, že vzorce aktivity v lokálně koncentrovaných klastrech dSPN a iSPN odpovídají konkrétním činnostem, jako je otáčení doleva nebo doprava (Barbera et al., 2016; Klaus a kol., 2017; Markowitz et al., 2018; Parker a kol., 2018). Několik studií přesto zjistilo, že dSPN jsou aktivovány s kratší latencí než iSPN během iniciace akce (Sippy et al., 2015; O'Hare a kol., 2016). Mezitím jiné studie prokázaly, že aktivace dSPN zvyšuje výkon specifických akčních vzorců (Sippy et al., 2015; Vicente a kol., 2016), i když aktivace iSPN by mohla akce obecně zesílit (Vicente et al., 2016) v některých kontextech a inhibují akční výkon v jiných (Kravitz et al., 2010; Sippy a kol., 2015). Je tedy pravděpodobné, že se dSPN i iSPN zapojí do učení i provádění návyku, přičemž aktivita dSPN pravděpodobně podpoří výkon akce a aktivita iSPN bude pravděpodobně hrát inhibiční a / nebo permisivní roli specifickou pro akci (Zalocusky et al., 2016; Parker a kol., 2018; Bariselli a kol., 2019). Jak přesně se tyto dráhy SPN koordinují a jak se mění během instrumentálního učení, je v současné době stále předmětem aktivního výzkumu (Bariselli et al., 2019).

Nedávné studie na hlodavcích se kromě SPN podílely také na vývoji návyků FSI (Thorn and Graybiel, 2014; O'Hare a kol., 2017; Martiros a kol., 2018). Například FSI jsou aktivní během střední fáze vzoru sekvence motorů s pákovým stisknutím, když je aktivita bracketing SPN je snížena (Martiros et al., 2018). V kontextu kompulzivního chování v jednom z OCD myších modelů (SAPAP3^{- / -}) bylo pozorováno snížení počtu striatálních PV neuronů, což vedlo ke snížení zpětné inhibice, případně ke snížení inhibice kortikostranálních vstupů (Burguière et al., 2013). U pacientů trpících Tourettovým syndromem bylo také hlášeno snížení striatálních PV neuronů (Kalanithi et al., 2005), syndrom ritualizovaných, opakujících se akcí. Kromě toho bylo hlášeno, že selektivní ablace striatálních PV interneuronů u myší vede ke zvýšenému stereotypnímu ošetřování, což je míra chování podobného OCD u hlodavců (Kalueff et al., 2016). Ve všech těchto příkladech vede snížená aktivita interneuronů FSI ke zvýšené aktivitě SPN, což potenciálně vede k podpoře automatického chování. Kromě toho hrají striatální cholinergní interneurony také významnou roli v modulaci plasticity SPN (Augustin et al., 2018) a předpokládá se, že zprostředkovávají thalamický vliv na striatální obvody zapojené do chování zaměřeného na cíl (Bradfield et al., 2013; Peak et al., 2019).

Synaptické a molekulární změny v limbických obvodech pro behaviorální automatizaci

V souvislosti se závislostí byl učiněn významný pokrok při určování toho, jak drogy zneužívání ovlivňují synaptickou plasticitu v mezolimbickém systému ventrálně-striatálního odměňování, zahrnující VTA a ventrální striatum nebo Nucleus Accumbens (NAc). Tyto mechanismy jsou rozsáhle shrnuty jinde (Citri a Malenka, 2008; Lüscher a Malenka, 2011; Lüscher, 2016; Vlk, 2016; Francis a kol., 2019). V souvislosti s tímto přezkumem se však musí objevit několik důležitých zásad, které stojí za zmínku. Za prvé, synaptické mechanizmy plasticity jak ve VTA, tak na NAc zahrnují dlouhodobou plasticitu závislou na dopaminu a na NMDAR (Ungless et al., 2001; Saal a kol., 2003; Conrad a kol., 2008; Lüscher a Malenka, 2011; Vlk, 2016). Za druhé, tyto změny jsou specifické pro vstup a vyskytují se na konkrétních synaptických vstupech do neuronů VTA nebo NAc (Lammel et al., 2011; Ma a kol., 2014; MacAskill a kol., 2014; Pascoli a kol., 2014; Vlk, 2016; Barrientos et al., 2018). Nakonec je plasticita po vystavení zneužívání drog dynamicky regulována (Thomas et al., 2001; Kourrich a kol., 2007; Lüscher a Malenka, 2011; Vlk, 2016). Tato pravidla buněčné a synaptické plasticity v obvodu VTA-NAc by mohla poskytnout užitečnou šablonu pro to, jak by mechanismy plasticity v obvodech DLS mohly postupovat.

Se zaměřením na dorzální striatum a přirozené způsoby odměňování byla synaptická modulace pozorována v souladu s behaviorální automatikou, zejména na kortikostriálních synapsích. Získání akcí zaměřených na cíl bylo skutečně spojeno se synaptickou plasticitou v kortikostriálních synapsích v rámci DMS, což zlepšilo přenos na dSPN, zatímco oslabení vstupů na iSPN (Shan et al., 2014). Mezitím bylo u myších mozkových řezů u myší s návykem obvykle pozorováno, že vstupy do dSPN i iSPN v dorzálním striatu byly posíleny, ačkoli vstupy do dSPN byly aktivovány s kratší latencí a navíc potlačování návyků korelovalo se sníženou aktivitou pouze dSPN. (O'Hare a kol., 2016). Dále bylo pozorováno, že glutamatergické synapsy ze sekundární motorické kůry na DLS dSPN (a nikoli iSPN) byly posíleny učením jednoduchých sekvencí (Rothwell et al., 2015). Všechny tyto studie naznačují selektivní modifikaci kortikostiatálních-dSPN synapsí. Při učení dovednosti vyvažování rotorů se však zjistilo, že synaptická síla na iSPN v DLS byla posílena výcvikem a byla klíčová pro získání kvalifikovaného vyvážení (Yin et al., 2009), a proto jsou pravděpodobně také důležité synapsie kortikostriál-iSPN. Ve výše zmíněných studiích byly zaznamenané synaptické změny postsynaptické. Jedna elegantní studie, která také zkoumala striatální vstupy u myší během vyvažování rotorů, zjistila rozdíly v aktivitě vyvolané učení v somata vs. předsynaptických terminálech od mPFC a M1 kortikostriálních neuronů, což naznačuje neuroplastické změny, které byly specifické pro presynaptické terminály během učení (Kupferschmidt et al., 2017). V souvislosti s donucením bylo u mutantních myší Sapap3, které vykazují zvýšenou péči, pozorováno snížené synaptické vysílání kortikostriálních synapsí na dSPN (ale nikoli iSPN), měřeno frekvencí mESPC (Wan et al., 2013). Toto zjištění je v souladu s většinou naučené literatury o dovednostech a návycích. Abychom to shrnuli, byly pozorovány synaptické změny v dorzálním striatu během učení cíleného i obvyklého chování, většinou posilování vstupů do DMS a DLS neuronů. Je zřejmé, že ještě zbývá provést mnohem více výzkumu, aby se rozluštilo, jak návyky a donucení vyplývají z modifikace synapsí specifických pro buněčný typ uvnitř striata, např. Vstupů do dSPN, iSPN a místních interneuronů ve striatu.

Směrem dopředu

V tomto přehledovém článku jsme shrnuli překrývající se obvody zaměřené na dorzálně-striatální centra zodpovědné za učení návyků, závislostí a donucení, přičemž jsme zdůraznili přechod od DMS k DLS, protože chování se stalo více automatizovaným. S ohledem na tento zastřešující rámec zkoumáme budoucí směry týkající se mechanismů behaviorální automatizace a navrhujeme, jak lze naše současné chápání různých funkcí organizace striatálních obvodů kombinovat s novými molekulárními nástroji, abychom poskytli nahlédnutí do ústředních otázek v oboru. Jednou zásadní otázkou je, jak rozptýlené je zastoupení daného automatického chování v dorzálním striatu? Pokud přechod na automatizaci zahrnuje přechod z obvodů zaměřených na DMS - na DLS, pak je stejné chování SR kódováno současně v mediálních a laterálních umístěních, a které konkrétní buňky a synapse navíc odpovídají úložišti dané asociace?

Přesvědčivou hypotézou je, že konektivita vstupů / výstupů dlouhého dosahu (a struktura lokálních obvodů) klastru striatálních neuronů definuje jeho nábor pro kódování dané asociace chování v SR (např. Asociování sluchového signálu s odezvou pákového lisu). Nedávno bylo oceněno, že jedinečné vzorce aktivity dSPN a iSPN v lokálně koncentrovaných klastrech SPN korelují s výkonem specifických akcí (Barbera et al., 2016; Klaus a kol., 2017; Markowitz et al., 2018) a že jednotlivé neurony DLS vykazují během návykových aktivit senzomotorickou aktivitu (Rueda-orozco a Robbe, 2015). Je již známo, že různé podoblasti striata jsou uspořádány v překrývajících se topografických doménách podle kortikálních vstupů (Beckstead, 1979; Berendse a kol., 1979; Hintiryan a kol., 2016; Hunnicutt a kol., 2016). Existuje tedy několik různých rozměrů, podél nichž lze striatální buňky klasifikovat (zobrazeny jako rozměry, vrstvy nebo „masky“ v Obrázek 2). Jeden může definovat striatální buňku podle svého prostorového umístění (Obrázek 2A), jeho neurotransmiter / identita buněčného typu (Obrázek 2B), jeho konektivita (Obrázek 2C) nebo jeho chování (Obrázek 2D). Průnik těchto dimenzí by měl definovat striatální soubory kódující specifické akce. Předpokládaným požadavkem pro vytvoření a posílení dané asociace behaviorálního SR tedy může být posílení specifických spojení mezi kortikálními neurony odpovědnými za reprezentaci specifických senzorických vstupů a akcemi relevantních buněk ve striatu. Somatosenzorická organizace striata, která byla nedávno zdůrazněna (Robbe, 2018), naznačuje, že různé akce využívají topograficky rozptýlené soubory striatálních neuronů. Přesto tyto různé soubory velmi pravděpodobně používají společná pravidla organizace a plasticity místních obvodů (Bamford et al., 2018; Bariselli a kol., 2019), jak vyplývá z relativně rovnoměrného složení striata buněčného typu.

Otevřít v samostatném okně

Obrázek 2

Funkční definice striatálních neuronů. (INZERÁT) Různé rozměry / ​​vrstvy / „masky“ popisující striatální neurony. (A) Striatální podoblast. (B) Molekulární / genetické: hlavní typy striatálních buněk zahrnují Drd1 + SPN, Drd2 + SPN, PV + FSI, ChAT + cholinergní interneurony a několik dalších důležitých podtypů interneuronových populací. (C) Homunkulární: striatální buňky přednostně přijímají vstupy z různých oblastí kůry. Sensorimotorové vstupy odpovídající specifickým částem těla se mapují na specifické oblasti striata přizpůsobené od Robbe (2018). (D) Nábor specifický pro úkol: jsou zobrazeny segregované shluky neuronů najaté specifickými behaviorálními sekvencemi (chování A vs. chování B).

Pro komplexní mapování přesných obvodů kódujících dané specifické spojení SR bude implementace rozsáhlého mapování exprese okamžitého časného genu (IEG) (pomocí FISH a jednobuněčné RNA-sekv.) Neocenitelná. Mnoho studií dosud zkoumalo nervovou aktivitu v jednotlivých oblastech mozku pomocí tetrodového záznamu nebo zobrazování vápníkem, kde lze monitorovat maximálně stovky buněk. Nezaujatá identifikace neuronální aktivity v bazálních gangliích relevantních neuronálních populací a jejich genetická identita bude urychlena scRNAseq, smFISH a podobnými molekulárními technikami, následované přístupy využívajícími cílené zaznamenávání neuronální aktivity v definovaných neuronálních populacích (Jun et al., 2017). Tyto experimenty usnadní pokrok v lokalizaci specifického chování v obvodech bazálních ganglií. Bylo by obzvláště vzrušující najít konkrétní sériovou cestu konektivity: tj. Od odlišného kortikálního vstupu přes příslušnou podskupinu striatálních buněk a nakonec k jedinečnému výstupu v dolních oblastech mozku.

Tento úspěch umožní vyšetřovatelům klást zásadní otázky týkající se buněčné a synaptické plasticity v behaviorální automatizaci. Protože striatum je složeno z opakujících se mikroobvodových prvků, je pravděpodobné, že pro kódování různých akcí v striatu převládají společná pravidla. Některé hlavní otázky jsou: během kódování zvyku, donucení nebo závislosti je modulována aktivita dSPN nebo iSPN ve větší míře? Jsou sousedící dSPN a iSPN představující stejné chování ve stejném lokálně koncentrovaném clusteru? Pokud ano, bojují o kontrolu stejného chování nebo fungují iSPN primárně k potlačení konkurenčního chování (Tecuapetla et al., 2016; Vicente a kol., 2016; Bariselli a kol., 2019)?

Jakmile bude souborové zastoupení definované stopy SR jasně ohraničeno, zrychlí to zkoumání pravidel upravujících organizaci a plasticitu mikroobvodů, jak bylo nedávno dosaženo částečnou izolací stopy konkrétního sluchového podnětu ve striatu (Xiong et al ., 2015; Chen a kol., 2019). Až na některé výjimky (např. Gremel a Costa, 2013), většina studií primárně zkoumala rozdíly ve vlastnostech obvodu mezi zvířaty, která jsou zvyklá na trénink oproti kontrolním zvířatům. V ideálním případě by člověk mohl cílit, zaznamenávat a manipulovat s určitými podmnožinami behaviorálně relevantních (Obrázek 2D; Markowitz et al., 2018; Bariselli a kol., 2019) striatální buňky podle jejich anatomických / „humunkulárních“ projekčních vzorců (Obrázky 2A, B; Hintiryan a kol., 2016; Hunnicutt a kol., 2016) a porovnejte je s přilehlými (neurčito relevantními) neurony u stejného zvířete.

K dosažení tohoto cíle je možné získat genetický přístup k buňkám účastnícím se dané asociace SR, a to využitím aktivně závislých, buněčně specifických cílících přístupů, jako jsou myši TRAP (Guenthner et al., 2013; Luo a kol., 2018; Obrázek 2D). Podobně buněčné cílení založené na konektivitě (Schwarz et al., 2015; Luo a kol., 2018), umožní genetický přístup ke striatálním neuronům, které vykazují specifickou architekturu vstupu / výstupu (Obrázek 2C). Průnikové genetické techniky pak umožní zacílení překrývání těchto dvou rozměrů s rozlišením podoblastí a typu buněk. Přijetí těchto genetických technik umožní výzkumným pracovníkům identifikovat buněčně specifickou vnitřní a synaptickou plasticitu uvnitř striata indukovaného konkrétním SR.

Dále bude důležité vyzkoušet nezbytnost vzorců aktivity v geneticky zaměřených neuronech pro kódování a ovládání konkrétního chování. Například, jak je při vývoji obvyklého lisování páky stisknuto, jak nezbytné jsou pro vyjádření tohoto chování aktivní striatální buňky během lisování páky? Použitím optogenetických a chemogenetických přístupů v kombinaci s cílenými nástroji zaměřenými na buňku lze otestovat, zda je aktivita určitého souboru nebo typu synapse nezbytná pro dané automatické chování a zda jej může aktivace souboru vyvolat.

Konečně, rychle rostoucí soubor důkazů získaných od lidí s genetickými mutacemi (Hancock et al., 2018) a nepříznivé životní zkušenosti (Corbit, 2018; Wirz a kol., 2018), které jsou náchylné k nutkavým a návykovým poruchám, poskytují další příležitosti pro pochopení mechanismů, na nichž je založena automatika chování. Zde by použití CRISPR k simulaci lidských nemocí v modelových organismech mohlo usnadnit podstatný pokrok v modelování a potenciálně zvrátit patologické poruchy obvyklého chování. Předpokládáme, že zvýšený vhled do automatického chování nervových obvodů urychlí léčbu lidských chorob. Nedávný pokrok ve studiu závislosti na drogách může v tomto ohledu sloužit jako vodítko, protože nejnovější terapeutické přístupy byly vyvinuty na základě pochopení plasticity na úrovni obvodu vyvolané expozicí drogům zneužívajícím (Creed et al., 2015; Lüscher a kol., 2015; Terraneo a kol., 2016).

Tvorba návyků, projevy a související poruchy patří k nejzákladnějším tématům behaviorální neurovědy a v této oblasti bylo dosaženo významného pokroku. Předpokládáme, že příští desetiletí výzkumu role kortiko-bazálních gangliálních obvodů při podpoře behaviorální automatizace bude zahrnovat integraci inovativních molekulárních technik a překrývání různých anatomických a funkčních reprezentací striatální organizace. Takové kombinované přístupy s vysokým rozlišením budou nápomocné při určování specifických obvodů a synapsí, jakož i při definování základních pravidel funkce mikroobvodů v rozsáhlých obvodech kortiko-bazálních ganglií, které řídí vývoj a vyjadřování návyků, donucení a závislostí.

Autorské příspěvky

Rukopis napsal DL, BG a AC.

Prohlášení o konfliktu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez obchodních či finančních vztahů, které by mohly být považovány za potenciální střet zájmů.

Poznámky pod čarou

Reference