Komentáře: Koob je jedním z nejlepších odborníků na světě. Jeho výzkum se zaměřuje na „anti-odměnu“ jako hnací sílu při udržování závislosti a relapsu. Anti-odměna se týká mechanismů, díky nimž se narkoman cítí tak mizerně, že se díky neustálému používání vyhýbá zážitku.
George F. Koob, Ph.D.
Farmakopsychiatrie. 2009 May; 42 (Suppl 1): S32 – S41.
Publikováno online 2009 May 11. doi: 10.1055 / s-0029-1216356.
George F. Koob, Výbor pro neurobiologii návykových poruch, Výzkumný ústav Scripps, Kalifornie La Jolla, USA;
Korespondence: George F. Koob, Ph.D., Výbor pro neurobiologii návykových poruch, Výzkumný ústav Scripps, 10550 North Torrey Pines Road, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, tel. : 858-784-7062, e-mail: [chráněno e-mailem]
Abstraktní
Drogová závislost je konceptualizována jako chronické, relapsující kompulzivní užívání drog se signifikantní dysregulací hedonických systémů mozku. Kompulsivní užívání drog je doprovázeno sníženou funkcí mozkových substrátů pro posílení pozitivního léčiva a nábor mozkových substrátů zprostředkováním negativního posilování motivačního stažení. Neurální substráty pro motivační stažení ("tmavá strana" závislosti) zahrnují nábor prvků rozšířené amygdaly a mozkových stresových systémů, včetně faktoru uvolňujícího kortikotropin a norepinefrinu. Tyto změny spolu se sníženou funkcí odměn jsou předpokládány, že přetrvávají ve formě alostatického stavu, který vytváří silné motivační pozadí pro relaps. Relaps také zahrnuje klíčovou roli bazolaterální amygády při zprostředkování motivačních efektů podnětů dříve spojených s vyhledáváním drog a stažením z motivačního léku. Bazolaterální amygdala má klíčovou roli při zprostředkování emočních vzpomínek obecně. Hypotéza zde uváděla, že systémy mozkového stresu aktivované motivačními důsledky stažení léku mohou nejen být základem negativního posilování, které vede k hledání drog, ale také posilují asociativní mechanismy, které udržují emoční stav a pomáhají řídit alostatický stav závislostí.
Koncepční rámec
Závislost na drogách, také známá jako závislost na látce, je chronicky relapsující porucha charakterizovaná (1) nutkostí hledat a užívat drogu, (2) ztráta kontroly při omezování příjmu a (3) vznik negativního emočního stavu (např. dysforie, úzkost, podrážděnost), když je zabráněno přístupu k léku (zde definováno jako závislost). Přestože vznik negativního emočního stavu není stanoveným kritériem pro závislost na látce, kterou definuje Diagnostický a statistický manuál duševní poruchy, 4th vydání (DSM-IV, [4]), je odrazem toho, co bylo nazýváno motivačním stažením. Jako takový je jedním z kritérií v DSM-IV a rozšířeným příznakem závislosti [78]. Klinicky je příležitostné, ale omezené užívání zneužívající drogy odlišné od užívání návykových drog a vzniku chronické závislosti na drogách. Důležitým cílem současného neurobiologického výzkumu je porozumět neurofarmakologickým a neuroadaptivním mechanismům v rámci specifických neurosurcuit, které zprostředkovávají přechod od příležitostného, kontrolovaného užívání drog a ztráta kontroly chování při hledání drog a užívání léků, které definuje chronickou závislost. Drogová závislost byla konceptualizována jako porucha, která postupuje od impulzivity k kompulzivitě ve sbaleném cyklu závislostí, který se skládá ze tří fází: preocupování / předvídání, intoxikace a záchvat / negativní vliv [41, 44, 45].
Různé teoretické perspektivy, od experimentální a sociální psychologie až po neurobiologii, lze nalézt na těchto třech stupních, které jsou konceptualizovány jako vzájemné podávání, intenzivnější a posun od pozitivního k negativnímu posilování. Pozitivní výztuž může být definována jako situace, kdy prezentace podnětu zvyšuje pravděpodobnost odezvy a negativní výztuž lze definovat jako situaci, kdy odstranění stimulačního faktoru zvyšuje pravděpodobnost odezvy. Neurální substráty pro pozitivní zesilující vlastnosti užívání léků a hledání léků dominovaly oblasti neurobiologie závislosti. Nedávná práce se však soustředila na negativní mechanismy posílení spojené s odstraněním negativního emočního stavu spojeného s abstinencí a zdlouhavou abstinencí fáze odvykacího a negativního postižení a fáze preocupování / očekávání cyklu závislosti [34, 37]. Konceptuální rámec je založen na "motivačních" aspektech závislosti a důrazu na přechod od užívání drog k závislosti, při níž se objevuje vznik negativního emočního stavu (např. Dysforie, úzkost, podrážděnost, označovaná jako "temná stránka") k tomuto léku je zabráněno a poskytuje klíčovou motivační základnu pro vznik závislosti a její perpetuace.
Dvě neurobiologické okruhy jsou navrženy jako klíčové k hedonickým aspektům motivace hledat léky: neurobiologické obvody, které se podílejí na dysregulaci pozitivních posilujících vlastností zneužívajících léků (ventrální striatální-pallidální-thalamové smyčky) a neurobiologických obvodech spojených s náborem negativních posilujících vlastností zneužívání drog (rozšířená amygdala) (Obrázek 1). Součástí tohoto přehledu budou neurobiologické mechanismy závislosti, které se podílejí na různých fázích cyklu závislostí, se zaměřením na plastičnost neurosurcuit spojená s přechodem od užívání drog k drogové závislosti, motivační účinky stažení a prodloužené abstinence a paralely s emoční pamětí, které pomáhají udržovat proces závislosti.
Neurocircuitry pozitivní výztuže, která je dysregulována s drogami zneužívání
Systém odměňování mozku je již dávno hypotézou od objevování odměn elektrické stimulace mozku nebo intrakraniální samo-stimulace [64] a zjištění, že zvířata budou sama podávat drogy bez historie závislosti [81]. Odměna stimulace mozku zahrnuje rozsáhlou neurocirkulaci v mozku, ale nejcitlivější místa definovaná nejnižšími prahovými hodnotami pro odměnu zahrnují trajektorii svazku předního mozku, který spojuje oblast ventrálního tegmentu s bazálním předním mozkem [64]. Ačkoli se velký důraz zaměřil zpočátku na roli vzestupných monoamínových systémů ve svazku předního mozku, mají jiné nondopaminergní systémy v svazku předního mozku jasně klíčovou roli [27]. Interakce drog se zneužíváním s hypoteticky odměňovaným systémem byla zdůrazněna zjištěním, že všechny léky zneužívání při akutním podávání snižují prahovou hodnotu odměny mozkové stimulace [47].
Akutní zesilující účinky zneužívajících léků jsou zprostředkovány aktivacemi dopaminových, serotoninových, opioidních peptidů a systémů γ-aminobutyrové kyseliny (GABA) buď přímými účinky v bazálním předním mozku (zejména jádro accumbens a centrální jádro amygdaly ) nebo nepřímými účinky ve ventrální tegmentální oblasti [32, 35, 42, 61]. Mnoho důkazů podporuje hypotézu, že mezolimbický dopaminový systém je dramaticky aktivován psychostimulačními léky během samo-administrace s omezeným přístupem. Přestože injekce všech zneužívajících léků zvyšují hladinu extracelulárního dopaminu v nucleus accumbens měřenou in vivo mikrodialýza [14], významně méně nárůstu se vyskytuje v nucleus accumbens pro ethanol, nikotin a opioidy během samo-podávání [15, 97]. Kromě toho samotné podávání opioidu a etanolu není ovlivněno selektivní destrukcí mezolimbického dopaminového systému [16, 60, 66, 69]. Serotoninové systémy, zejména ty, které zahrnují serotonin 5-HT1B aktivace receptoru v nucleus accumbens, byly rovněž zahrnuty do akutních posilovacích účinků psychostimulačních léků. Opioidní peptidové receptory ve ventrálním striatu, ventrální tegmentální oblasti a amygdaly byly hypotézou, že zprostředkovávají akutní zesilující účinky samotného podávání opioidů a etanolu, z velké části založené na účincích opioidních antagonistů. Opioidní antagonisté, kteří jsou injikováni do nucleus accumbens a centrálního jádra amygdaly, jsou obzvláště účinné při blokování samovolného podávání opioidů a etanolu [28, 92]. GABAergické systémy se aktivují před a postsynapticky v amygdádě etanolem v intoxikačních dávkách a antagonisté GABA se vstřikují do samo-podávání etanolu blokováním amygdaly (viz [35, 61]).
Neurální substráty a neurofarmakologické mechanismy negativních motivačních účinků stažení léku mohou zahrnovat narušení stejných neurochemických systémů a neurosurcuit, které se podílejí na pozitivních posilovacích účincích zneužívajících léků nazývaných neuroadaptace uvnitř systému. Všechny léky zneužívání způsobují zvýšené prahové hodnoty odměny za mozky během akutního stažení [43] a u zvířecích modelů přechodu k závislosti se zvyšují prahové hodnoty odměny za mozku (tj. snížená odměna) dočasně předcházejí a vysoce korelují s nárůstem příjmu léků s rozšířeným přístupem [1, 31] (Obrázek 2).
Během takového akutního vysazení dochází ke snížené aktivitě mezokorticolimbického dopamínového systému a ke snížení funkční aktivity v opioidních peptidech, GABA a glutamátových systémech v nucleus accumbens a amygdala. Opakované podávání psychostimulantů vyvolává počáteční facilitaci dopaminu a glutamátové neurotransmisi v nucleus accumbens [91, 96]. Chronické podávání však vede ke snížení dopaminergní a glutamatergické neurotransmisi v nucleus accumbens během akutní abstinence [29, 97], opačné odpovědi mechanizmů transdukce opioidního receptoru v nucleus accumbens během odběru opioidu [84], změny v GABAergní neurotransmisi během odvykání alkoholu [25, 71] a rozdílné regionální změny funkce nikotinového acetylcholinového receptoru při vysazení nikotinu.
Lidské zobrazovací studie závislých pacientů během vysazení nebo prodloužené abstinence poskytly výsledky, které jsou v souladu se studiemi na zvířatech. Dopamin D2 receptorů poklesne (předpokládá hypodopaminergní funkce) a dochází k hypoaktivitě orbitofrontal-infralimbického kortexu [95]. Snížená funkce neurotransmiterů na odměňování byla hypotézou, že významně přispívají k negativnímu motivačnímu stavu spojenému s abstinencí akutní léčby a mohou vyvolat dlouhodobé biochemické změny, které přispívají k klinickému syndromu prodloužené abstinence a zranitelnosti relapsu.
Neurocircuitry negativní výztuže spojené s chronickým užíváním návykových látek
Tmavá stránka závislosti [43] se předpokládá, že zahrnuje dlouhodobou, přetrvávající plasticitu v činnosti neurálních obvodů zprostředkovávající motivační systémy, které vycházejí z náboru antirewardových systémů, které řídí averzivní stavy. Vyšší stupeň vylučování / negativního postižení se skládá z klíčových motivačních prvků, jako je chronická podrážděnost, emoční bolesti, nevolnost, dysphoria, alexithymie a ztráta motivace pro přirozené odměny a je charakterizována u zvířat zvýšením prahových hodnot odměny při odstoupení od všech hlavní drogy zneužívání. Antireward je koncept založený na hypotéze, že systémy mozku jsou zavedeny pro omezení odměny [41, 45].
Neuroanatomická entita, nazývaná rozšířená amygdala, může představovat neuroanatomický substrát pro negativní účinky na funkci odměny definované jako antireward. Rozšířená amygdala se skládá z ložiskového jádra Stria terminis, centrálního jádra amygdaly a přechodové zóny v mediální subregionu nucleus accumbens (shell nucleus accumbens). Každá z těchto oblastí má určité cytoarchitekturální a obvodové podobnosti. Centrální dělení rozšířené amygády přijímá četné aferenty z limbických struktur, jako je bazolaterální amygdala a hippocampus a posílá eferentty do střední části ventrálního pallidu a laterálního hypotalamu, čímž dále definuje specifické oblasti mozku, které propojují klasickou limbickou emocionální) struktury s extrapyramidovým motorickým systémem [2].
Neurochemické systémy v rozšířené amygdale, které poskytují neurochemickou základnu pro antireward, mohou být rozsáhlé a odrážejí komplexní pufrovaný systém pro udržení hedonické homeostázy [41]. Nicméně, neurochemickým ohniskem pro systémy antiredukčních neurotransmiterů je faktor uvolňující kortikotropin (CRF), norepinefrin a dynorfin. CRF, norepinefrin a dynorfin jsou rekrutováni během chronické expozice léčiva, produkující aversivní nebo stres-podobné stavy během stažení [36, 45].
Různé neurochemické systémy, které se podílejí na modulaci stresu, mohou být rovněž zapojeny do neurocirkulace systémů mozkového stresu v pokusu překonat chronickou přítomnost poruchového léku a obnovit normální funkci navzdory přítomnosti medikamentózní neuroadaptace mezi léky. Osa hypotalamo-hypofýza-nadledvina a systém mozkového stresu, zprostředkovaný CRF, jsou dysregulovány chronickým podáním zneužívajících léků s běžnou odpovědí zvýšeného adrenokortikotropního hormonu a kortikosteronu a prodloužené amygdaly CRF během akutního stažení ze všech hlavních léků zneužití [43, 48]. Akutní stažení z léků zneužívání může také zvýšit uvolňování norepinefrinu v loži jádra Stria terminis a snížit funkční hladiny neuropeptidu Y (NPY) v amygdala [65, 77].
Například u alkoholu může CRF mít klíčovou roli při zprostředkování neuroendokrinních, autonomních a behaviorálních odpovědí na stres a úzkost, které způsobují nadměrné pití během závislosti [40]. Oblasti rozšířené amygdaly (včetně centrálního jádra amygdaly) obsahují velké množství CRF terminálů, buněčných tělísek a receptorů a zahrnují část "extrahypothalamic" CRF-stresového systému [57]. Četné studie prokázaly zapojení systému rozšířené amygdaly CRF do zprostředkování behaviorálních odpovědí spojených se strachem a úzkostí [40]. Během odvykání etanolu se extrahypothalamické CRF systémy stávají hyperaktivní, se zvýšením extracelulárního CRF v centrálním jádru amygdaly a ložiskového jádra Stria terminis závislé krysy [19, 58, 65, 99] a tato dysregulace systémů CRF mozku je hypotézou, že podléhají jak zvýšenému úzkostnému chování, tak zvýšenému etnickému podávání etanolu spojenému s vyloučením etanolu. Tato hypotéza podporuje subtyp neselektivní antagonisty CRF receptoru a-helikální CRF9-41 a d- CRF12-41 (intracerebroventrikulární podání) snižuje jak úzkostné chování indukované stažením etanolu, tak i vlastní podání etanolu u závislé zvířata [5, 93]. Antagonisté receptoru CRF také zeslabují chování podobné úzkosti [68], jakož i samotné podávání etanolu u potkanů závislých na etanolu [19]. Systémová správa CRF1 antagonisté mají podobné účinky na úzkostné reakce spojené s akutní a prodlouženou abstinencí a na etanolové podávání během akutní abstinence a prodloužené abstinence [36]. Tyto údaje naznačují důležitou úlohu CRF, primárně uvnitř centrálního jádra amygády, při zprostředkování zvýšené sebeúčasti spojené se závislostí. Podobné výsledky byly pozorovány při zvýšené intravenózní samo-podávání spojené s rozšířeným přístupem k heroinu [24], kokain [85] a nikotinu [21].
Tyto výsledky naznačují nejen změnu funkce neurotransmiterů spojených s akutními zesilujícími účinky léčivých látek během vývoje závislosti, jako je snížení dopaminů, opioidních peptidů, serotoninu a funkce GABA, ale také nábor CRF systému (Obrázek 3). Mezi další systémové neuroadaptace spojené s motivačním odběrem patří aktivace opioidního systému dynorfin / k, aktivace norepinefrinového mozkového stresového systému a dysregulace mozkového antistresového systému NPY [43]. Navíc aktivace systémů mozkového stresu může přispět nejen k negativnímu motivačnímu stavu spojenému s akutní abstinencí, ale také ke zranitelnosti vůči stresorům pozorovaným během dlouhé abstinence u lidí. Celkově tyto neurochemické studie (z neurobiologie závislosti) a neuroanatomické studie (z behaviorální neurovědy) poukazují na bohatý substrát pro integraci emocionálních podnětů souvisejících s "temnou stranou závislosti", definovanou jako vývoj averzního emočního stavu, který pohání negativní posilování závislosti.
Závislost a protizánět: strach a bolest
Dalším přesvědčivým argumentem pro integraci rozšířených amygdál a emocionálních stavů vyplývá z rozsáhlých údajů od Le Doux a kolegů, kteří projevili konvergenci vyjádření podmíněné odpovědi na strach v centrálním jádru amygdaly [50]. Studie týkající se neurocirkulace podmíněnosti strachu ukazují, že sluchové podněty ze sluchové kůry a bolest ze somatosenzorického kortexu se sbližují na boční amygdale, která pak projevuje do centrálního jádra amygdaly k vyvolání různých autonomních a behaviorálních reakcí na podmíněný strach [50]. Možná je ještě zajímavější hypotéza, že centrální jádro amygdaly je klíčovým prvkem neurocircuitry, které se podílejí na zpracování emočních bolestí [67]. Spino (trigemino) -ponto-amygdaloidní dráha, která vychází z hřbetního rohu do mezencefalické parabrachiální oblasti k centrálnímu jádru amygdaly, se předpokládá, že se podílí na zpracování emočních bolestí [7]. V tomto rámci představuje bolest přestávku s homeostatickými regulačními mechanismy mozku, které zprostředkovávají nocicepce.
Podmínky, za nichž opioidy blokují bolest a obnovují homeostázu, by byly situacemi bolesti, při které opioid zmírňuje bolest a vrátí subjekt do homeostatického hedonického stavu; procesy soupeře tedy nemusí být zapojeny. Pokud je však podáváno příliš mnoho opioidu buď kvůli předávkování, nebo farmakokinetickým proměnným, bude tělo reagovat na tuto poruchu se zapojením protichůdných procesů. Hyperalgezie k opioidům se může vyskytnout u subjektů, u kterých samotný opioid vyvolává přerušení s homeostázou. Hyperalgezie je mnohem méně pravděpodobná, když opioid ve skutečnosti obnovuje homeostázu. Opakované zapojení oponentských procesů bez časového průběhu systému k obnovení homeostázy bude zahrnovat nejen hyperalgesii, ale také alostatický proces popsaný níže. Tyto procesy mohou být vyvolány léčbou příliš vysokou dávkou opioidu, léčbou opioidem, když dávka překročí potřebu bolesti kvůli farmakokinetickým problémům a / nebo léčbou subjektu, u kterého ve skutečnosti neexistuje žádná bolest (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, nepublikované výsledky).
Stahování, prodloužené abstinence a allostáza
Vývoj averzního emočního stavu, který pohání negativní posilování závislosti, byl definován jako "temná stránka" závislosti [43, 45] a je hypotézou, že je motivační odstupující složkou hedonického dynamického procesu známého jako oponenta, když počáteční účinek léčiva je euforie. Negativní emoční stav, který se skládá ze stadia vylučování / negativního postižení, se skládá z klíčových motivačních prvků, jako je chronická podrážděnost, emoční bolesti, malátnost, dysphoria, alexithymie a ztráta motivace pro přirozené odměny u lidí a je odrazem na zvířecích modelech zvýšením chování podobné úzkosti, dysforickými reakcemi a prahem odměn během odvykání od všech hlavních léků zneužívání. Jak bylo uvedeno výše, předpokládá se, že dva procesy tvoří neurobiologický základ motivačního stažení: ztráta funkce v systémech odměn (neuroadaptace uvnitř systému) a nábor stresu mozku nebo protiredukčních systémů (inter-systémová neuroadaptace) [38, 41]. Vzhledem k tomu, že dochází k rozvoji závislosti a abstinence, jsou přijímány stresové systémy v mozku, jako je CRF, norepinefrin a dynorfin, které produkují aversivní nebo stresové stavy [45]. Současně v rámci motivačních okruhů amygády s prodlouženým ventrálním striatem se funkce odměňování snižuje. Kombinace snižování funkce neurotransmiterového odměňování a náboru protizánětlivých systémů poskytuje silný zdroj negativního posilování, který přispívá k návykovému chování drog a závislostem.
Celkově koncepční téma argumentuje zde, že závislost na drogách představuje přestávku s homeostatickými regulačními mechanismy mozku, které regulují emoční stav zvířete. Nicméně názor, že závislost na drogách představuje jednoduchý zlomek s homeostázou, nestačí k vysvětlení řady klíčových prvků závislosti. Drogová závislost, podobná ostatním chronickým fyziologickým poruchám, jako je vysoký krevní tlak, se časem zhoršuje, podléhá významným vlivům na životní prostředí a zanechává reziduální neuroadaptivní stopu, která umožňuje rychlou "re-závislost" dokonce měsíce a roky po detoxikaci a abstinenci. Relaps nebo návrat k užívání drog po období abstinence je jednou z hlavních charakteristik závislostí na látce od alkoholu. Bylo navrženo, aby vývoj závislostí hrál důležitou roli při udržování kompulzivního užívání a relapsu po období abstinence.
U lidských alkoholiků mnoho příznaků, které mohou být charakterizovány negativními emočními stavy, přetrvává dlouho po akutním fyzickém stažení z etanolu. Tyto příznaky, po akutním stažení, mají tendenci být afektivní v přírodě a subakutní a často předcházejí relapsu. Negativní afektivní stavy, včetně negativních emocí, jako jsou prvky hněvu, frustrace, smutek, úzkost a pocit viny, jsou vedoucími precipitanty relapsu [53]. Tento stav byl nazván "prodlouženou abstinencí" a byl definován u lidí, kteří vykazují hodnocení deprese Hamilton ≥ 8 s následujícími třemi věcmi, které jsou předměty důsledně zaznamenávány: depresivní nálada, úzkost a vina [53]. Například oznamuje se, že únava a napětí jsou přetrvávány až do 5 týdnů po stažení [3]. Bylo prokázáno, že úzkost trvá až do 9 měsíců [73] a úzkost a deprese prokázaly, že přetrvávají až do 20-25% alkoholiků až do 2 let po stažení.
Práce na zvířatech s alkoholovou závislostí ukázala, že předchozí závislost může snížit "závislostní prahovou hodnotu" tak, že dříve závislé živočichové, kteří jsou závislí, opět vykazují závažnější fyzické stažení a symptomy podobné úzkosti než skupiny, které poprvé obdrží alkohol [6, 8]. To podporuje hypotézu, že zkušenosti s alkoholem a zvláště vývoj závislosti mohou vést k relativně trvalým změnám v reakci na alkohol. Relapsy se však často vyskytují i po ukončení akutních příznaků vysazení, což naznačuje, že neurofarmakologické změny, ke kterým dochází během vývoje závislosti, mohou přetrvávat za konečné zjevné známky abstinence ("prodloužený motivační abstinenční syndrom"). Takovéto prodloužené stažení má motivační význam. Anamnéza závislostí u potkanů a myší může způsobit prodloužené zvýšení etanolu při každodenním podávání 30 min denně po akutním stažení a detoxikaci [70, 72]. Zvýšení samoadministrace je také doprovázeno zvýšenou reaktivitou chování na stresory a zvýšenou odezvou na antagonisty receptoru CRF [46]. Tyto perzistentní změny etanolového sebeadministrace a reziduální citlivosti na stresory mohou být libovolně definovány jako stav "prodloužené abstinence". Protrahovaná abstinence u krys se rozprostírá po období po akutním fyzickém odebrání, když se zvýší příjem etanolu oproti výchozímu stavu a zvýší se behaviorální reakce na stres přetrvává (2-8 týdny po stažení z chronického ethanolu). Přetrvávající nárůst samovyžívání léků během prodloužené abstinence byl předpokládán tak, že zahrnuje alostatické přizpůsobení tak, že je nastavena hodnota odměny léku (hedonická tolerance) [42]. Tyto charakteristiky závislosti na drogách znamenají víc než jednoduše homeostatickou dysregulaci hedonické funkce a výkonné funkce, ale spíše dynamický zlomek s homeostázou těchto systémů, který byl nazván alostasis.
Allostáza, původně koncipovaná pro vysvětlení přetrvávající morbidity vzrušení a autonomní funkce, je definována jako "stabilita prostřednictvím změny"86]. Allostasis zahrnuje spíše mechanizmus předávání než mechanismus negativní zpětné vazby homeostázy, s neustálým přehodnocováním potřeby a nepřetržitým přestavováním všech parametrů směrem k novým nastaveným bodům. Takže velmi fyziologický mechanismus, který umožňuje rychlou odezvu na environmentální problémy, se stává motorem patologie, jestliže není k dispozici dostatečný čas nebo prostředky k zastavení reakce (např. Interakce mezi CRF, norepinefrinem a dynorfinem v bazálním předním mozku, který by mohl vést k patologické úzkosti a dysforii) [33]. Všechny alostatické mechanismy byly také hypotézy, že se podílejí na zachování fungujícího mozkového emočního systému, který má význam pro patologii závislosti [42]. Dvě složky, u kterých se předpokládá, že vylučují negativní emocionální stav spojený se závislostí, jsou snížená funkce vysílačů a obvodů odměňování mozku a nábor mozku protizánětlivých nebo stresových systémů (Obrázek 3). Opakované výzvy, jako je případ zneužívání návykových látek, vedou k pokusům mozku prostřednictvím molekulárních, buněčných a neurocirketových změn, aby se udržovala stabilita, ale za cenu. Náklady jsou zhoršením negativního emočního stavu během akutního a prodlouženého odebrání a odpovídají definici alostatického zatížení [54]. Pro rozpracovaný rámec drogové závislosti je zbytkový negativní emoční stav považován za alostatický stav [42]. Zajímavá hypotéza, která bude popsána dále, spočívá v tom, že stejné emocionální systémy zabývající se reakcí "boje nebo letu" se mohou také podílet na konsolidaci vzpomínek souvisejících se závislostmi.
Závislost, Antireward a Emocionální Memory
Mnoho důkazů naznačuje, že léky, a konkrétně psychostimulantní léky, mohou zlepšit kognitivní výkon. Takové účinky mohou zahrnovat akce týkající se vnímání, pozornosti, vzrušení a motivace, stejně jako učení a paměť. Nicméně, možná důležitější pro neurobiologii závislosti, drogy zneužívání mohou změnit paměť pozitivních a negativních posilovacích účinků drogových akcí. Ještě zajímavější je, zda paměť léčebných akcí má nějaký jedinečný neuronový substrát, který dodává těmto vzpomínkám zvláštní pozornost. Hypotéza, kterou je třeba zvážit, je to, že neurální substráty pro temnou stranu závislostí se signifikantně překrývají s neurálními substráty "emoční paměti".
Mnoho důkazů ze studií na lidských i na zvířatech podporuje hypotézu, že zneužívající léky mohou přenášet kondicionované pozitivní výztužné vlastnosti a podmíněné negativní výztužné vlastnosti. Zvířecí modely chytání a recidivy drog jsou i nadále vyvíjeny a rafinovány, avšak doposud do značné míry odrážejí sekundární zdroje výztuže, jako je podmíněná výztuž [52, 87]. Kondicionovaná výztuž může být definována jako jakýkoliv neutrální podnět, který získává zpevňující vlastnosti prostřednictvím spojení s primárním zesilovačem. V podmíněné výztužné paradigmatě zahrnující samo-podávání léků jsou subjekty vyškoleni v operační skříňce obsahující dvě páky, při kterých odezvy na jedné páce vedou k podání krátkého podnětu následovaného vstřikováním léčiva (aktivní pákou) a odezvy na druhou páku nemají žádné důsledky během experimentu (neaktivní páka;12, 82]). Následkem toho schopnost předtím neutrálního podnětu spárovaného s léčivými přípravky udržet odpověď v nepřítomnosti injekcí léků poskytuje míru posilující hodnoty stimulace. Programy druhého řádu výztuže lze také použít jako měřítko podmíněných vyztužovacích vlastností léčiv [22]. Práce na primátech a potkanech naznačují, že lze spolehlivě reagovat na kokain s programem druhého řádu [79]. Nevyhovující podávání léků nebo předtím neutrální podněty spárované s podáváním léčiva může také vyvolat hledání léku po zániku (obnovení). Drogy nebo příznaky, které byly spárovány se sama podáváním léčiva nebo předpovídají samo-podávání léku, mohou sloužit jako diskriminační podněty, jsou-li aplikovány bezpodmínečně po zániku a vyvolávají obnovení chování pro hledání léků [13, 82, 88]. Paradigma kondicionovaného předponového místa také poskytuje míru podmíněné výztuže, která je koncepčně podobná opatřením poskytovaným operandními paradigmaty. Několik rozsáhlých recenzí bylo napsáno na paradigmatu preferenčního místa [10, 89, 90, 94].
Neurální substráty pro takové kondicionované pozitivní zesilující účinky zneužívajících léků, zejména neurálních substrátů obnovy, zahrnují aktivaci glutamatergických cest od čelní kůry k nucleus accumbens a od bazolaterální amygdaly po centrální jádro amygdaly a nucleus accumbens pro recenze, viz [17, 30, 83].
Podávání podmíněného opiátu bylo pozorováno klinicky. Bývalí závislí na opioidech často hlásí příznaky podobné opioidní abstinenci při návratu do prostředí spojeného s drogovými zážitky [62]. V experimentální studii bývalých závislých na heroinu udržovaných na metadonu byly injekce s opioidními antagonisty opakovaně spárovány s tónem a nádechem máty peprné [63]. Následná prezentace pouze tónu a zápachu vyvolala jak subjektivní účinky nepohodlí, tak objektivní fyzické známky stažení. Podobné účinky byly pozorovány u modelů primátů i hlodavců. Primátům a hlodavcům, kterým bylo umožněno podávat samotné opioidy intravenózně 23-24 h denně, byly podávány opioidní antagonisté a předtím neutrální stimul. Opioidní antagonista vyvolal vyrovnávací nárůst odpovědi na opioid. Po opakovaných páráních vedla samotná prezentace podmíněného stimulu k podmíněnému zvýšení odpovědi na opioid, podobně jako u samotného opioidního antagonisty [23, 31]. Podmíněné negativní posilující účinky drog zneužívání byly studovány pouze v kontextu s opioidními léky u zvířecích modelů, ale zahrnují bazolaterální amygdala [80] a případně asociativní mechanismy podobné podmíněným pozitivním výztužným vlastnostem zneužívání drog. Avšak emoční složka podmíněného odvykání může také vyvolat obvody mozkového stresu, které se podílejí na negativních výztužných vlastnostech stažení léku a prodloužené abstinenci. Tato "emoční paměť" může ve skutečnosti přispět k hypotézě alostatického stavu, aby se prodloužilo prodloužené stažení.
Neurální substráty pro emoční paměť byly rozsáhle prozkoumány a překrývají se s některými neurálními substráty pro kondicionované pozitivní a negativní posílení spojené s užíváním drog. Neurální substráty pro emoční paměť také vytvářejí zajímavou neurofarmakologickou paralelu s neurálními substráty spojenými s negativními emocionálními stavy spojenými s abstinencí v drogové závislosti. Emocionální zážitky jsou často spojovány s trvalými a živými vzpomínkami, které byly také popsány jako "bleskové vzpomínky"11]. Klíčovou oblastí mozku, která zprostředkovává konsolidaci takových emočních vzpomínek, je bazolaterální amygdala a konvergence stresových hormonů a dalších neuromodulačních noradrenergních systémů v nich obsažených [55, 56]. Ve sérii elegantních studií McGaugha, Roosendala a kolegů se ukázalo, že bazolaterální amygdala zprostředkovává paměťově modulační účinky adrenálních stresových hormonů, které hrají klíčovou roli při noradrenergní aktivaci. Bazolaterální systém moduluje konsolidaci mnoha různých druhů informací. V lidských studiích stupeň aktivace amygády emočním vzrušením velmi koreluje s následným vyvoláním [9]. Kromě toho, jak bylo uvedeno výše, bazolaterální amygdala má klíčovou roli při zprostředkování podmíněného pozitivního a podmíněného negativního zesilování spojeného s užíváním drog.
Úloha noradrenergních mechanismů při zvyšování konsolidace paměti byla stanovena v řadě studií s injekcí noradrenergních agonistů a antagonistů do bazolaterální amygády. Norepinefrin nebo noradrenergní agonisté vstříknutí přímo do bazolaterální amygdaly bezprostředně po tréninku usnadnily vzpomínku na emocionálně vzrušující tréninkové úlohy, jako je inhibiční vyhýbání se [18], kontextuální vystrašení strachu [49], prostorová úloha vody s bludištěm [26] a úkol rozpoznávání objektů [74]. Post-tréninkové injekce β-noradrenergních antagonistů měly opačný účinek na zhoršení konsolidace paměti z emocionálně vzbuzujících úkolů [20, 26, 59]. Nadledvinové hormony také usnadnily konsolidaci emocionálně vzbuzujících úkolů prostřednictvím interakce s noradrenergními mechanismy v bazolaterální amygdale [75]. Zvláště důležité pro tuto práci je, že aktivace CRF v bazolaterální amygdale prostřednictvím inhibice CRF-vazebného proteinu produkuje noradrenergně závislou facilitaci konsolidace paměti [76]. Tyto výsledky naznačují, že CRF může hrát selektivní roli při konsolidaci dlouhodobých vzpomínek na emocionálně vzrušující zážitky [76].
Integrace systémů mozkového stresu na dvou úrovních amygdaly může poskytnout přesvědčivý základ pro ohromující úsilí o hledání drog u závislé osoby. Bazolaterální amygdala má hlavní projekci centrálního jádra amygaly. Klasicky, v kontextu strachu, byly asociativní procesy lokalizovány na bazolaterální amygdální a výraz strachu byl lokalizován na výstupu amygdaly: centrálního jádra amygdaly. Aktivace CRF a norepinefrinových systémů v centrálním jádru amygdaly a bazolaterální amygdaly může ovlivnit dvě oddělené domény, které se mohou kombinovat k posílení každé domény: negativní emoční stav akutního odvykání a zdlouhavá abstinence a konsolidace vzpomínek na emocionální vzrušení zkušeností (Obrázek 4). Například centrální jádro amygdaly je dobře dokumentováno k výstupu do oblastí mozku, které se podílejí na emocionálním vyjádření, jako je hypotalamus a mozkový kmen. Naopak, bazolaterální amygdala je hypotézou, že zprostředkovává konsolidaci vzpomínek na emocionálně vzrušující zážitky prostřednictvím nucleus accumbens, caudate nucleus, hippocampus a entorhinal cortex [56]. Při obavách ze strachu byly dva soutěžící modely zpracování informací v rámci amygdaly hypotéz, že se během výuky zabývají. V sériovém modelu vstupují informace o podmíněném podnětu a nepodmíněném stimu a jsou spojeny s BLA a tato informace je pak přenášena do centrálního jádra amygády pro výraz strachu. Alternativně paralelní model navrhuje, aby bazolaterální amygdala a centrální jádro amygdaly prováděly asociativní funkce [98]. Tak lze předpokládat, že hormonální, noradrenergní a CRF systémy jsou aktivovány averzními důsledky stažení léku a tvoří základ pro negativní posilování, které pohání vyhledávající drogy a posílí asociativní mechanismy, které udržují emoční stav, který pomáhá řídit alostatický stav závislosti .
Poděkování
Autor by rád poděkoval Michaelu Arendsovi za pomoc při přípravě tohoto rukopisu. Výzkum byl podpořen granty Národního ústavu zdravotnictví AA06420 a AA08459 z Národního ústavu pro zneužívání alkoholu a alkoholismu, DA10072, DA04043 a DA04398 z Národního institutu pro zneužívání drog a DK26741 z Národního ústavu pro diabetes a onemocnění trávicího ústrojí a ledvin. Výzkum byl podpořen také Pearsonským centrem pro výzkum alkoholismu a závislostí. Toto je publikace číslo 19965 od výzkumného ústavu Scripps.
;
