Pojištění a chuť spojená se syndromem odmítnutí odměn (RDS): hypotéza diferenciální odezvy v obvodech odměňování mozku (2012)

Curr Pharm Des. 2012;18(1):113-8.

Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Gold M.

FULL STUDY

Zdroj

Ministerstvo psychiatrie a McKnight institut mozku, univerzita Floridy, Gainesville, FL 32610, USA. [chráněno e-mailem]

Abstraktní

Ve snaze vyřešit spor týkající se kauzálních příspěvků mezolimbických dopaminových (DA) systémů k odměňování hodnotíme tři hlavní konkurenční vysvětlující kategorie: „sympatie“, „učení“ a „chtění“.1]. To znamená, že DA může zprostředkovat (a) hedonický dopad odměny (sympatie), (b) naučit se předpovědím o odměňování efektů (učení), nebo (c) snaze o odměny tím, že přisuzuje motivační pobídku stimulacím souvisejícím s odměnou (chce). . Tyto hypotézy hodnotíme zejména proto, že se týkají syndromu odškodnění za odškodnění (RDS), a zjistíme, že motivační význam nebo „touha“ hypotézy funkce DA je podpořena většinou důkazů. Neuroimaging studie ukázaly, že drogy zneužívání, chutné potraviny a očekávané chování, jako je sex a hry ovlivňují oblasti mozku zahrnující obvody odměn, a nemusí být jednosměrné. Drogy zneužívání zvyšují DA signalizaci a senzitizují mezolimbické mechanismy, které se vyvinuly, aby přisoudily motivační pobídku odměnám. Návykové léky mají společné, že se dobrovolně podávají, zvyšují (přímo nebo nepřímo) dopaminergní synaptickou funkci v nucleus accumbens a stimulují fungování obvodů odměňování mozků (produkují „vysoké“, které uživatelé drog hledají). Ačkoli původně věřil jednoduše zakódovat nastavený bod hedonického tónu, tyto okruhy jsou nyní věřil být funkčně komplexnější, také kódovat pozornost, očekávanou odměnu, disconfirmation očekávání očekávání a motivaci motivace. Zvýšené hladiny stresu, spolu s polymorfismy dopaminergních genů a jiných genetických variant neurotransmiterů, mohou mít kumulativní účinek na zranitelnost vůči závislosti. Model etiologie RDS je velmi vhodný pro různé chemické a behaviorální závislosti.

Klíčová slova: Syndrom odškodnění (RDS), neuroimaging, dopamin, „chtít“ a „sympatický“

Neurobiologie syndromu odškodnění

Termín, syndrom nedostatečnosti odškodnění (RDS) byl poprvé vytvořen Blumem et al. [2-3] a odkazuje na nedostatek obvyklé pocity uspokojení. RDS je výsledkem dysfunkce „kaskády odměňování mozku“, což je komplexní interakce mezi neurotransmitery (primárně dopaminergními a opiodergními). Jednotlivci, kteří mají rodinnou anamnézu alkoholismu nebo jiných závislostí, se mohou narodit s nedostatkem schopnosti produkovat nebo používat tyto neurotransmitery. Vystavení dlouhodobému stresu a alkoholu nebo jiným látkám může také vést k poškození funkce kaskády odměňování mozku. V každém případě, když jsou neurotransmitery nízké nebo jsou blokovány před dosažením zamýšlených receptorů mozku, jedinci často pociťují nepohodlí nebo bolest. Chování vyplývající ze selhání systému, které obvykle přináší uspokojení, zahrnuje zneužívání drog a alkoholu, přejídání, těžké kouření cigaret, hazardní hry a hyperaktivitu. Blum a jeho kolegové [2,3] spojili tyto poruchy s genetickým defektem, zejména s dysfunkcí dopaminových receptorů, jejichž geny vykazují mnoho mutantních forem.

Dopamin (DA) je silný neurotransmiter mozku, který řídí pocity pohody. Interaguje s jinými silnými chemickými látkami mozku a neurotransmitery (např. Serotoninem a opioidy), z nichž každý se váže na specifické receptory sloužící konkrétním mezibuněčným funkcím při kontrole nálad a touh. Vazba neurotransmiteru na neuronální receptory spouští reakci, která je součástí kaskády. Narušení těchto mezibuněčných kaskád má za následek aberantní chování RDS, včetně závislostí, impulzivity a nadměrného riskování. Lidé, kteří mají defekt v receptorovém genu DRD2 DA, postrádají dostatečný počet receptorů DA ve svém mozku, aby produkovali kaskádu odměňování mozku. To zase vede k RDS, včetně abnormálních chutí a výsledného anomálního chování. RDS je komplikovaná koncepce spojující hledání odměny s genetickými předchůdci dopaminergními rysy a mnoho důležitých otázek bylo sledováno od svého založení v 1996.

RDS a zneužívání drog

Podle Gardnera [4], návykové léky mají společné, že jsou dobrovolně podány laboratorními zvířaty (obvykle zoufale) a že posilují fungování systému odměňování mozku (produkují „vysoké“, které uživatel drog hledá). Obvod jádra odměny sestává z obvodu v sérii spojující ventrální tegmentální oblast (VTA), nucleus accumbens (NAc) a ventrální pallidum přes mediální svazek předního mozku. Ačkoli původně věřil jednoduše zakódovat nastavený bod hedonického tónu, tyto okruhy jsou nyní věřil být funkčně daleko komplexnější, také kódovat pozornost, očekávání odměny, disconfirmation očekávání očekávání a motivaci motivace. Bylo spekulováno, že hedonická dysregulace v těchto okruzích může vést k závislosti [5]. Druhá fáze dopaminergní složky v této soustavě odměn je klíčovou složkou závislou na návykových látkách. Všechny návykové léky mají také společné, že posilují (přímo nebo nepřímo nebo dokonce transsynapticky) dopaminergní synaptickou funkci odměny v NAc [6]. U návykových látek (např. Opiátů) se s chronickým užíváním vyvíjí tolerance k euforickým účinkům. Dysforie po použití pak dominuje hedonickému tónu odměnového okruhu a narkomani už nepoužívají drogy, aby se dostali vysoko, ale jednoduše se vrátili do normálu („rovnou“). Důležité je, že mozkové okruhy zprostředkovávající příjemné účinky návykových léků jsou anatomicky, neurofyziologicky a neurochemicky odlišné od těch, které zprostředkovávají fyzickou závislost, a od těch, které zprostředkovávají touhu a recidivu. Existují důležité genetické variace ve zranitelnosti vůči drogové závislosti (např. Variace v genu kódujícím dopaminový D2 receptor - gen DRD2). Současně, environmentální faktory takový jako stres (vysoký stres kombinovaný s polymorfismy v dopaminergic genech, stejně jako jiné neurotransmitter genetické varianty), a sociální porážka také mění mozek-mechanismy odměny takovým způsobem, aby předal zranitelnost závislosti [1].7]. Zvýšené hladiny stresu spolu s polymorfismy dopaminergních genů a dalších genetických variant neurotransmiterů tak mohou mít kumulativní účinek na zranitelnost vůči závislosti [.8]. Bio-psycho-sociální model etiologie má velmi dobrou závislost. Podle Connera et al. [9, závislost vypadá, že koreluje s hypodopaminergic dysfunkčním stavem uvnitř obvodu odměny mozku, produkovat závislost-náchylná osobnost.

Neuroimaging studie u lidí přidají důvěryhodnost k této hypotéze. Důvěryhodný důkaz také implikuje serotonergic, opioid, endokanabinoid, GABAergic, a glutamatergic mechanismy v závislosti jak označený v mozku odměna kaskáda hypotéza [1].10]. Kriticky, drogová závislost postupuje od příležitostného rekreačního použití k impulzivnímu použití, k obvyklému nutkavému použití. To koreluje s progresem od chování zaměřeného na drogy, které je řízeno odměnou, na návykové chování. Tato behaviorální progrese koreluje s neuroanatomickou progresí od ventrální striatální / NAc k dorzální striatální kontrole nad drogovým hledáním. Tři klasické soubory spouštění touhy a recidivy jsou reexpozice návykovým drogám, stresu a opětovnému vystavení vlivům prostředí (lidé, místa a věci), které byly dříve spojeny s užíváním drog. Recese vyvolaná léky zahrnuje NAc a neurotransmiter DA, zejména supercitlivost DA receptorů [11]. Recese vyvolaná stresem zahrnuje (a) centrální jádro amygdaly, jádro lože stria terminalis a faktor uvolňující neurotransmiter kortikotropin, a (b) laterální tegmentální noradrenergní jádra mozkového kmene a neurotransmiter norepinefrin. Recese vyvolaná cue zahrnuje basolaterální jádro amygdaly, hipokampu a glutamátu neurotransmiteru.

RDS a přejídání

Stice et al. [12-15] a další [16-19] zjistili podstatný rozdíl mezi aktivací dorzální striatální tkáně a přijetím chutných potravin a očekávaným příjmem chutných potravin. Skutečně, otupená odezva mesokortikolimbického systému na příjem čokoládového mléčného koktejlu předpověděla budoucí přírůstek hmotnosti [12,13], zatímco zvýšená odezva těchto stejných oblastí na cue signalizující hrozící příjem mléčného koktejlu (očekávání) také předpovídala budoucí přírůstek hmotnosti [13]. Tento pozorovaný rozdíl je příkladem separace mezi hedonickou „sympatií“ a ne-příjemnou motivační „touhou“, kterou Berridge et al. [1,21-23] postulován

Je zajímavé, že mozkové oblasti v rámci systému odměn reagují odlišně u obézních ve srovnání se štíhlými probandy, což naznačuje možné mechanismy pro zvýšení tělesné hmotnosti u lidí [12]. Ng et al. [15] zjistili, že obézní ve vztahu k chudým ženám vykazují větší aktivaci v somatosenzorickém (rolandickém operkulu), gustatickém (frontálním operkulu) a regionech oceňování odměn (amgydala, ventromediální prefrontální kortex) v odezvě na příjem a očekávaný příjem mléčného koktejlu versus bez chuti. důkazy o změně aktivace striatální. Obézní ve srovnání se štíhlými ženami také vykazovali větší aktivaci v operaciu Rolandic, frontálním operkulu a ventromediálním prefrontálním kortexu v odezvě na isokalorické mléčné koktejly označené normálním versus nízkým tukem. Autoři navrhli, že hyper-citlivost somatosenzorického, chuťového a odměnového hodnocení mozkových lokusů může být spojena s přejídáním a že zpracování vlivu odměňování shora dolů může dále přispět k přibývání na váze. Stejní vyšetřovatelé publikovali přesvědčivé důkazy, že podobné vzorce nervové aktivace jsou zapojeny do návykových návykových návyků a závislosti na látce: zvýšená aktivace v systému odměňování (dorsolaterální prefrontální kortex a kaudát) v reakci na podněty potravy a sníženou aktivaci inhibičních oblastí (laterální orbitofrontální kortex) v reakci na příjem potravy [14].

Berridge [20] poukázali na to, že systémy odměňování mozků zprostředkovávají jak motivační, tak hedonické sympatie k odměnám za potraviny a léky. V nedávném článku týkajícím se mozkových mechanismů hedonické sympatie, on a spolupracovníci našli kubické milimetry hedonických hotspotů v NAc a ventrální pallidum pro zesílení opioidů smyslového potěšení. Vyšetřovatelé také považovali mozkové „chtivé“ systémy nebo pobídkové systémy.21,22] důležité pro chuť k jídlu, jako jsou mesolimbické DA systémy a opioidní motivační okruhy, které přesahují hédonické hotspoty. Uvažovali o potenciálních způsobech, kterými by se chtění a sympatie mohlo týkat přejídání, což naznačuje, že hedonické sympatie mohou mít jiný substrát než motivační nechtěné.

Peciña et al. [23], s použitím genetického mutantního přístupu zkoumal důsledky zvýšené synaptické DA na: (a) spontánní příjem potravy a vody, (b) motivační motivaci a učení se k získání chutné sladké odměny v úloze dráhy a (c) reakce na sympatické sympatie vyvolané chutí sacharózy. DA-transportér knockdown mutace, která zachovává pouze 10% normálního DA transportéru, a proto způsobuje, že mutantní myši mají 70% zvýšené hladiny synaptické DA, byl použit k identifikaci DA účinků na příjem potravy a odměnu. Zjistili, že hyperdopaminergní DA-transportní knockdown mutantní myši mají vyšší příjem potravy a vody. V dráze úkol, zvířata prokázala lepší získání a větší pobídky výkon pro sladkou odměnu. Hyperdopaminergní mutantní myši opustily startovací box rychleji než myši divokého typu, vyžadovaly méně studií ke studiu, méně často se zdržovaly na dráze, lépe odolávaly rozptýlení a postupovaly přímo k cíli. Tato pozorování ukázala, že hyperdopaminergní mutantní myši přisuzovaly větší pobídku (chuť) sladké odměně v testu dráhy. Chuť sacharózy však nevyvolávala vyšší orofaciální hedonické chutné reakce mutantních myší při testu citlivosti reaktivní chuti. Tyto výsledky ukázaly, že chronicky zvýšená extracelulární DA usnadňuje snahu a učení se motivačnímu motivačnímu úkolu pro sladkou odměnu, ale zvýšená DA nezvyšuje sympatické reakce na hedonický dopad sladkých chutí. Naproti tomu zvýšení příznivých reakcí bylo způsobeno hypodopaminergním nebo deficitním znakem, který byl pravděpodobně vázán na polymorfní geny včetně alely DRD2 A1 [24-26].

Ošetření RDS

Vzhledem k hypotéze, že léčba RDS (např. Závislost na drogách, jako je závislost na kokainu), by měla zahrnovat alespoň částečně agonistickou terapii agonisty DA D2, Peng et al. [27] hodnotil pomalý nástup dlouhodobě působícího inhibitoru zpětného vychytávání monoaminu 31,345, analogu trans-aminotetralinu, v různých zvířecích modelech souvisejících se závislostí. Jejich nálezy naznačují, že 31,345 je inhibitor s dlouhým účinkem na bázi kokainu podobný pomalu působícímu monoaminovému transportéru, který může působit jako agonistická léčba závislosti na kokainu. Zdá se však, že jeho způsob účinku se významně liší od vzorce metadonu použitého jako terapeutický způsob opioidního agonisty. Peng et al. [27] navrhli, že ideální substituce kokainu pro agonisty by měly plně emulovat působení methadonu, tj. funkčně antagonizovat působení kokainu při blokování monoaminových transportérů, aby se rozšířila synaptická DA.

Pokud jde o agonistickou terapii, je důležité si uvědomit, že základní množství DA receptorů má předvídatelnost, pokud jde o rozdílné klinické výsledky v RDS. Cohen et al. [28] studoval subjekty 10 s alelou na genu Taq1A DRD2, který je spojen se sníženou koncentrací DA receptorů a sníženými neurálními reakcemi na odměny (subjekty A1 +). Pacienti byli skenováni dvakrát, jednou na placebo a jednou na kabergolinu, agonistovi D2 receptoru. V souladu s převráceným vztahem UD mezi polymorfismem DRD2 a účinky léků zvýšil kabergolin odezvy nervové odměny ve středním orbitofrontálním kortexu, cingulujícím kortexu a striatu u subjektů A1 +, ale snížil odezvu odměny v těchto oblastech u subjektů A1-. Naproti tomu kabergolin snížil výkonnost úkolů a fronto-striatální konektivitu u subjektů A1 +, ale u A1- subjektů měl opačný účinek. Význam držení alely DRD2 A1 v drogové závislosti a její léčbě je v souladu s dalšími studiemi Lawforda et al. [29] a Blumem et al. [30].

Neuroimaging a neurální substráty v chování RDS

Ko et al. [31] identifikoval neurální substráty online herní závislosti prostřednictvím vyhodnocení oblastí mozku spojených s nutkáním hry vyvolanou cue. Bylo testováno deset účastníků s online herními závislostmi a 10 kontrolními subjekty bez závislosti na online hrách. Byly prezentovány s herními obrázky a párovanými mozaikovými obrazy při procházení funkčním snímáním magnetickou rezonancí (fMRI). Kontrast signálů závislých na úrovni krve a kyslíku (BOLD) při sledování herních snímků a při prohlížení obrazů mozaiky byl použit k vyhodnocení aktivace mozku. V experimentu byla v závislé skupině aktivována pravá orbitofrontální kortex, pravá NAc, bilaterální přední cingulate, bilaterální mediální frontální kortex, pravý dorsolaterální prefrontální kortex a pravé jádro kaudátu na rozdíl od kontrolní skupiny. Aktivace výše uvedených oblastí mozku byla pozitivně korelována se sebevědomým herním nutkáním a vyvoláním herních zážitků vyvolaných herními obrázky. Výsledky ukázaly, že nervový substrát hry vyvolaný cue vyvolaný nutkáním / touhou po online herních závislostech je podobný jako u cue vyvolané touhy po látkové závislosti [32,33]. Autoři si všimli, že mezi oblastmi mozku přispívá k touze po látkové závislosti a těch, kteří se podílejí na online hrách. Tak, nutkání hry / touha v online herní závislosti a touha po látkové závislosti by mohla sdílet stejný neurobiologický mechanismus jak definovaný RDS.

Ve studii používající fMRI prozkoumat mozkovou aktivaci systému odměn DA během hazardu, Cohen et al. [34] elegantně ukázali, že individuální rozdíly v extraverzi a přítomnost alely A1 na receptorovém genu DA D2 předpovídaly aktivační veličiny. Ve dvou oddělených experimentech účastníci pravděpodobně obdrželi odměny buď bezprostředně po reakci na chování, nebo po době předvídání 7.5. Ačkoli mapy aktivace skupin odhalily aktivace související s očekáváním a odměnou v systému odměn, individuální rozdíly v extraverzi a přítomnost alely D2 Taq1A předpovídaly značnou interindividuální variabilitu veličin aktiv spojených s odměnou, nikoli však s očekáváním. . Autoři zjistili, že jejich nálezy podporují souvislost mezi genetikou, osobnostními rysy a fungováním mozku.

Stimuly související s drogami mohou vyvolat touhu u závislých pacientů, což vyvolává chování při hledání drog. Studie navíc ukázaly, že závislí pacienti jsou méně citliví na příjemné podněty, které se netýkají léků, což naznačuje nedostatek normální hédonické odpovědi nebo anhedonie [24]. Zijlstra et al. [35] zjistili, že VTA byla významně zapojena do cue-indukované touhy po opioidech vyvolané stimuly asociovanými s heroinem, kromě zapojení více anatomicky distribuovaných mezolimbických a mezokortikálních drah, jak byly identifikovány v předchozím výzkumu. Jejich studie poskytuje další důkazy podporující přítomnost snížené aktivace mozku u pacientů závislých na heroinu v odezvě na příjemné podněty, které nejsou závislé na drogách, s větší aktivací k lékům.

Teorie motivace a mechanismy odměny

Obezita se vyznačuje nadměrnou konzumací chutných / odměňovaných potravin, což odráží nerovnováhu relativního významu hedonických verzus homeostatických signálů. Hypotéza pobídkové motivace potravinové odměny uznává nejen hedonickou / radostnou složku (sympatie), ale také motivační složku motivující (touží). Nejdůležitější je, že neurobiologické fungování mechanismů odměňování mozku je takové, že systém mesoaccumbal DA poskytuje motivační motivaci nejen pro přirozené odměny, jako jsou potraviny, ale také pro umělé odměny, jako jsou návykové drogy. Tento mesoaccumbal DA systém dostává a integruje informace o motivaci / odměňování hodnoty potravin s informacemi o metabolickém stavu. Podle Egecioglu et al. [36], problémové nadměrné stravování pravděpodobně odráží měnící se rovnováhu v kontrole vyvolané hypotalamickými versus odměnovými okruhy a / nebo alostatickým posunem v hedonickém setu pro odměnu za jídlo. Tito vyšetřovatelé ukázali, že ghrelin aktivuje mesoaccumbal DA systém a že centrální ghrelinová signalizace je vyžadována pro odměnu od návykových drog (např. Alkoholu) a chutných potravin.

Zatímco ghrelin zpočátku vznikl jako hormon pocházející z žaludku, který se podílí na energetické rovnováze, hladu a iniciaci potravy prostřednictvím působení v hypotalamických okruzích souvisejících s hladem potravy, nyní se zdá jasné, že ghrelin má také úlohu v motivovaném chování založeném na odměňování prostřednictvím aktivace tzv. cholinergní-dopaminergní odměna odkaz [37,38]. Podle Dicksona et al. [38], tento odkaz odměny zahrnuje DA projekci od VTA k NAc spolu s cholinergic vstupem, vyplývat primárně od laterodorsal tegmental (LDTg) oblast. Podávání ghrelinu do VTA nebo LDTg aktivuje tuto cholinergní-dopaminergní odměnu, což naznačuje, že ghrelin může zvýšit motivační hodnotu motivovaného chování, jako je odměňování (motivace motivace). Důležité je, že přímá injekce ghrelinu do mozkových komor nebo do VTA zvyšuje spotřebu odměn potravin a alkoholu u myší a potkanů. Studie na hlodavcích ukazují příznivé účinky antagonistů ghrelinového receptoru (GHS-R1A) na potlačení příjmu chutných potravin, snížení preferencí kalorických potravin, potlačení potravinové odměny a motivovaného chování pro potraviny [39]. Antagonisté receptoru Ghrelinu (GHS-R1A) také prokázali, že snižují konzumaci alkoholu, potlačují odměnu vyvolanou alkoholem, kokainem a amfetaminem. Dále, variace v genech GHS-R1A a pro-ghrelinu byly spojeny s vysokou konzumací alkoholu, kouřením a zvýšeným přírůstkem hmotnosti u osob závislých na alkoholu, stejně jako s mentální bulimií a obezitou [.40]. Navrhujeme, aby tyto nálezy s antagonisty ghrelinu a příbuznými geny ovlivnily mnoho návykových návyků, jak je předpovězeno teorií RDS.

Z mnoha laboratoří se nedávno vyvinula práce na výrazném biologickém chování. Davis et al. [41] navrhla, že výzkum obezity trpí paradigmatem nadměrného začleňování, kdy všichni účastníci s indexem tělesné hmotnosti překračují určitou mezní hodnotu (např. 30) jsou typicky kombinovány v jedné skupině a ve srovnání s těmi normální hmotnosti. Zkoumali genetické a psychologické ukazatele hédonického stravování u obézních dospělých a poruchy příjmu potravy (BED). Jejich analýzy se zaměřily na DA a opioidní genetické markery z důvodu jejich společného spojení s fungováním mechanismů odměňování mozku. Byly cíleny tři funkční polymorfismy související s genem D2 receptoru (DRD2), jakož i funkční polymorfismus A118G genu mu-opioidního receptoru (OPRM1). Zjistili, že signifikantně více obézních kontrol má A1 alelu Taq1A se ztrátou funkce ve srovnání s jejich protějšky z BED, zatímco G-alela A118G se ziskem funkce se vyskytovala s větší frekvencí ve skupině BED. Významná kombinace gen-gen X2 také ukázala, že u účastníků s genotypem zisku-zisku (G + a A1) bylo 80% ve skupině BED, zatímco pouze 35% s genotypem ztráty ztrát (G− a A1 +) byly v této skupině. Subjekty BED měly významně vyšší skóre na měření vlastního hédonického stravování. Jejich nálezy mohou naznačovat, že BED je biologicky podtyp obezity nebo RDS a že náchylnost k nadměrnému jídlu může být ovlivněna hyperreaktivitou vůči hédonickým vlastnostem potravy - predispozice, která podle Davise et al. [41] je snadno využitelné v našem současném prostředí s vysoce viditelným a snadno dostupným příjmem sladkých a tukových potravin. Jejich závěr, že DA je pro „chtění“ a opioidy jsou pro „sympatie“, může být příliš zjednodušující. Je důležité si uvědomit, že působení neurotransmiterů je progresivní kumulativní interaktivní kaskáda událostí a že žádný takový polymorfismus s jedním nukleotidem (SNP) ani jeden jediný neurotransmiter neposkytuje takové výrazné účinky.

Relaps a DA-senzitivita u receptorů

V dřívějším příspěvku o terapii relapsu deprivace a amplifikace (DART) [11], předpokládali jsme, že recidiva drog a jiných závislostí může být způsobena supercitlivostí receptoru DA D2. Konkrétně, i když nosiče genotypu A1 / A2 mohou mít snížený počet receptorů D2, ale normální množství presynaptické DA, když hazardují (aktivita, která zahrnuje předvídání odměny), mohou být vystaveni nadměrnému uvolnění DA. Je zajímavé, že různé podněty a / nebo látky byly spojeny s různými množstvími uvolňování NAc DA. Například, jídlo způsobilo 6% vydání DA, hudba 9% vydání, a kokain 22% vydání [42]. Potravina také způsobila tupou striatální reakci na chutnou konzumaci potravin u žen, které v krátkém časovém období přibíraly na váze vzhledem k ženám, které jsou stabilní vůči hmotnosti [12]. Hazardní hry spojené s odchylnou genetikou DA [43], vyvolal hypersenzitivní reakci [44]. Domníváme se, že stres spojený s hazardními hrami způsobuje dramatický nárůst uvolnění DA do synapse [45], ale toto jídlo nedokáže produkovat takový stupeň povodní DA.

Blum et al. [11] poznamenala, že supercitlivost může existovat i u pozitivních subjektů s DRD2 A1 se sníženými receptory (30 – 40%) D2. Tato supercitlivost může být způsobena amplifikací deprivace. Je známo, že snížený počet receptorů D2 (možná prostřednictvím polymorfismů D2 nebo jiných prostředků) vytváří supercitlivost zbývajících receptorů D2 [46]. Na podporu této myšlenky Harrison a LaHoste [46] uvádí, že striatální DA receptory se staly supersenzitivními, když byl dopaminergní vstup odstraněn buď chirurgickou denervací nebo farmakologickou deplecí, nebo pomocí genových polymorfismů.

Když je dopaminergní vstup do striata odstraněn chirurgicky nebo farmakologicky, receptory se stávají vysoce citlivými. Ačkoli změny, jako je zvýšená vazba receptoru D2 a zvýšená vazba na protein receptor-G, byly popsány v supercitlivé striatální tkáni, jejich role v mechanismu supercitlivosti zůstávají nejisté. Ras Homolog obohacený ve Striatu (Rhes) je podobný členům rodiny proteinů vázajících Ras jako GTP a je exprimován v oblastech mozku, které dostávají dopaminergní vstup. Harrison a LaHoste [46] testovali, zda změny v Rhes expresi doprovázejí léčbu, která podporuje supercitlivost DA receptoru u potkanů. Odstranění vstupu DA do striata denervací pomocí 6-hydroxydopaminu vedlo ke snížení exprese mRNA Rhes v celém striate, jak bylo měřeno kvantitativní in situ hybridizací. Snížení bylo zjištěno již dva týdny a až sedm měsíců po operaci. Kromě toho byl po opakované nebo akutní léčbě rezerpinem (DA depleator) patrný pokles mRNA Rhes. Chronická denní injekce potkanů ​​antagonistou D2 eticlopridem, o které je známo, že up-reguluje receptory D2 bez indukce hluboké supercitlivosti receptoru, nezměnila expresi mRNA Rhes ve striatu. Změny v expresi mRNA Rhes byly přísně korelovány s supercitlivostí receptoru, snad jako výsledek kontinuálního odstraňování dopaminergního vstupu, jak může být případ geneticky indukovaného RDS [46]. Tato zjištění naznačují, že exprese mRNA Rhes je udržována DA a může hrát roli při stanovení normální citlivosti DA receptoru. To je jen jeden příklad toho, jak se může projevit supercitlivost DA receptoru. Tupé nebo zvýšené účinky psychoaktivních látek (např. Alkoholu, kokainu, heroinu, nikotinu, glukózy atd.) A chování (pohlaví, hazardní hry atd.) Se zdají být poměrně složité a mohou se vztahovat na interakce molekul-receptor v porovnání s očekáváním. chování. Domníváme se, že tyto zdánlivě rozdílné účinky mohou být nezávislé na substrátu a odměně. Je tedy nutné dále zkoumat mechanismy, kterými se řídí chování závislé na odměně.

Je Dopaminova role „chtít“, „učit se“ nebo „lákat“?

I když se může zdát obtížné odlišit úlohu DA v mechanismech odměňování mozků, řada vyšetřovatelů se o to pokusila. Robinsone et al. [47] zkoumali, zda DA reguluje sympatie, chtění a / nebo učení o odměnách během cíleného chování. Vědci testovali geneticky upravené myši s deficitem dopaminu (DD) pro získání chutného úkolu T-bludiště s endogenní DA signalizací a bez ní. Zjistili, že DD myši ošetřené L-dihydroxyfenylalaninem (L-dopa) prováděly podobně jako kontroly na úkolu T-bludiště určeného k měření sympatií, chtění a učení o odměnách. Nicméně další experimenty, které testovaly myší s DD, léčené fyziologickým roztokem, kofeinem a L-dopou, na T-bludišti, oddělené výkonové faktory od kognitivních procesů, a nálezy ukázaly, že DA nebylo nutné, aby se myši podobaly nebo se o nich dozvěděly. odměny, ale to bylo nutné pro myši hledat (chtít) odměny během cíle-řízené chování. V podstatě, Robinsone et al. [47] prokázali, že učení v odměňování by mohlo probíhat normálně v mozku DD myší, i když v době učení neobsahovaly DA, pokud byly myším podávány kofein těsně před učením. Kofein aktivoval DD myši neznámým non-dopaminergním mechanismem, což jim umožnilo naučit se, kde získat potravní odměnu v dráze T-bludiště. Jejich odměňování-učení-bez-DA bylo odhaleno v následujícím testovacím dni, kdy byla funkce DA obnovena podáním L-dopa. Robinsone et al. [47] dospěli k závěru, že DA není nutné pro běžné učení o odměnách, ani pro hedonické sympatie odměn během učení, ale spíše pro motivační složku odměny - motivační pobídku. Tyto výsledky souhlasí se zjištěními Davise [41] (jak bylo uvedeno výše), což naznačuje, že DA je pro „chtění“ a opioidy jsou pro „sympatie“.

Wilson et al. [48] systematicky zkoumali úlohu neurotransmiterů v „chtění“ a „sympatii“. Testovali potkany po akutním systémovém podávání léků, které globálně zvyšují serotonin a noradrenalin (imipramin), DA (GBR 12909) a opioidní (morfin) funkci při behaviorálním úkolu, který má měřit chuť a chuť. Imipramin posílil účinky zpoždění a chuti na odměnu „chtěl“, GBR 12909 zmírnil účinky zpoždění na odměnu „chtěl“ a účinky chuti na odměnu „sympatie“ a morfium snížil účinek zpoždění na míru odměny “ Vzhledem k tomu, že morfium nedokázalo ovlivnit odměnu „sympatie“, ale dříve bylo zjištěno, že posiluje odměnu „sympatie“ v testech reaktivity chuti, a jelikož se zdálo, že DA ovlivňuje „chuť“ a „sympatie“, tato data podtrhují složitost tento koncept, stejně jako potřeba definitivnějšího výzkumu.

Existují však důkazy o tom, že funkce DA není vyvoláváním potěšení samo o sobě, ale místo toho je vyžadováno pro hledání potěšení. Zjištění Schmidta et al. [49] nepodporovala hypotézu anhedonie centrální dopaminergní dysfunkce, jak ji navrhli vyšetřovatelé [50-52]. Afektivní zploštění, které se projevuje citlivostí receptoru DA, může být spíše důsledkem nedostatku afektivní reakce na stimuly indikující odměnu. Tato zjištění ukázala, že pacienti s dopaminergní dysfunkcí nebyli schopni zažít potěšení, ale nedokázali být motivováni environmentálními podněty k hledání odměny. Složitost mechanismů odměňování je dále doložena prací Mirenowicze a Schultze [53], což naznačuje, že DA neurony u opic byly aktivovány nepředvídatelnými chuťovými stimuly, jako jsou odměny za potraviny a tekutiny a podmíněné podněty pro předvídání odměny. Dále zjistili, že na rozdíl od příznivých událostí, primární a podmíněné averzivní podněty buď selhaly při aktivaci neuronů DA nebo vyvolaly slabší reakce než chutné podněty. DA neurony tedy preferenčně uvádějí environmentální stimuly s apetitivní spíše než averzivní motivační hodnotou.

Důležité je, že myšlenka, že averzní a chutné podněty mají podobné účinky, je důležitým prvkem pro názor, že DA signalizuje význam. Tímto způsobem se však chová nejen DA. Peptidy, jako je kortikotropin-uvolňující hormon, rovněž reagují podobně na oba typy podnětů, i když rozsah změn není stejný. Nakonec Koob a Volkow [54] v diskusi o neurocircuitry závislosti, zdůraznil roli impulsivity a kompulzivity vedoucí k tripartitní závislost cyklu zahrnující tři fáze: záchvat / intoxikace, stažení / negativní vliv, a preoccupation / očekávání (touha). Impulsivita a kompulzivita, stejně jako různé fáze cyklu, jsou vázány na specifické systémy mozku. Je jasné, že obraz není jednoduchý.

Širší důsledky

Podle anglické studie společnosti Sharot a spolupracovníků [55], chemie mozku DA ovlivňuje, jak lidé činí jednoduchá a složitá rozhodnutí, od toho, co dělat na večeři, až po děti. „Lidé dělají mnohem složitější rozhodnutí než jiná zvířata - například jakou práci, kam se vydat, kde se ubytovat, zda založit rodinu - a chtěli jsme pochopit úlohu dopaminu při rozhodování o těchto typech rozhodnutí.“ -dopa zlepšila dopaminergní funkci během imaginativní konstrukce pozitivních budoucích životních událostí, následně posílila odhady hedonického potěšení („sympatie“), které má být odvozeno z těchto událostí. Tyto nálezy poskytly nepřímý důkaz pro roli DA v modulaci subjektivních hedonických očekávání u lidí.

Závěry

Počáteční hypotéza RDS ukázala, že dysregulace nebo dysfunkce mesolimbické DA indukuje motivaci pro hledání podnětů založených na odměně [1].2,3]. Později se objevily podstatné následné důkazy, které ukázaly, že hybnou silou užívání drog bylo „sympatie“, a nikoli jen „chtít“.51-52,56], ale některé důkazy také ukázaly úlohu „učení“ [23]. Na základě nahromadění důkazů doporučujeme, aby byl RDS nově definován tak, aby specifikoval odlišnou roli DA pro „chtít“, „učit se“ nebo mít rád “. Hypotéza RDS však stále předpokládá, že hypodopaminergní funkce predisponuje jednotlivce k hledání psychoaktivních látek a chování k uvolnění DA v odměnových okruzích mozku k překonání deficitů DA. Ačkoli původně věřil, že jednoduše zakóduje nastavený bod hedonického tónu, tyto DA obvody jsou v současné době považovány za funkčně daleko složitější, a to i v oblasti kódování, očekávání odměny, nepotvrzování očekávané odměny a motivační motivace. Hedonická dysregulace v těchto okruzích může vést k závislosti [5]. Druhá fáze dopaminergní složky v této soustavě odměn je klíčovou složkou závislou na návykových látkách. Všechny návykové léky mají společné, že posilují (přímo nebo nepřímo nebo dokonce transsynapticky) dopaminergní synaptickou funkci odměny v NAc [6]. Samopodávání léčiva je regulováno hladinami NAc DA a provádí se tak, aby se NAc DA udržoval v určitém zvýšeném rozmezí (pro udržení požadované hédonické úrovně). Navíc je důležité mít na paměti, že starší hypotéza DA [57], jeden systémový model, předpokládal, že neurotransmiter DA hrál zásadní roli při zprostředkování odměňovacích vlastností všech tříd podnětů. Naproti tomu jak modely nedefinované, tak i zanedbané, a modely přiřazování saliencí uvádějí, že oddělené systémy přispívají k odměňování nezávislým způsobem. První identifikuje psychologickou hranici definovanou oběma systémy jako stavy mezi stavy nedefinace (např. Potrava nasycená) a deprivací (např. Hladem). Ten identifikuje hranici mezi systémy sympatií a chutí. Přitom novější chápání Berridge a další [1,54] nezanedbává základní příčinu závislosti, jak ji navrhuje koncept RDS. Podle našeho názoru zůstává úloha deficitu DA klíčovým faktorem při hledání odměny. Další výzkum využívající zobrazovací nástroje poskytne důležité doplňující informace potřebné pro úplnou charakterizaci role DA v odměňování a chování RDS.

Poděkování

Marlene Oscar Berman, Ph.D. je příjemcem grantů NIAAA (R01 AA07112, K05 AA 00219) a Lékařské výzkumné služby amerického ministerstva pro záležitosti veteránů.

Poznámky pod čarou

 

Konflikt zájmů:

Kenneth Blum, PhD, vlastní akcie v LifeGen, Inc., výhradním distributorem patentů týkajících se Syndromu odškodnění (RDS).

Reference

1. Berridge KC. Debata o roli dopaminu v odměně: případ pobídkové motivace. Psychofarmakologie (Berl) 2007 Dub; 191 (3): 391 – 431. [PubMed]
2. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, et al. D2 dopaminový receptorový gen jako determinant syndromu deficitu odměny. J Royal Soc Med. 1996; 89 (7): 396 – 400. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
3. Blum K, Braverman ER, Holder JM, et al. Syndrom odškodnění: biogenetický model pro diagnostiku a léčbu impulzivního, návykového a kompulzivního chování. J Psychoaktivní léky. 2000; 32 (Suppl i – iv): 1 – 112. [PubMed]
4. Gardner EL. Závislost a odměna mozku a antirewardové cesty. Adv Psychosom Med. 2011: 30: 22 – 60. [PubMed]
5. Koob GF, Le Moal M. Plasticity odměny neurocircuitry a 'temné stránky' drogové závislosti. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1442 – 4. [PubMed]
6. Di Chiara G, Imperato A. Léky užívané lidmi přednostně zvyšují koncentrace synaptických dopaminů v mezolimbickém systému volně se pohybujících krys. Proc Natl Acad Sci USA. 1988; 85 (14): 5274-8. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
7. Madrid GA, MacMurray J, Lee JW, Anderson BA, příchod DE. Stres jako zprostředkující faktor ve spojení mezi polymorfismem DRD2 TaqI a alkoholismem. Alkohol. 2001; 23 (2): 117 – 22. [PubMed]
8. Imperato A, Puglisi-Allegra S, Casolini P, Zocchi A, Angelucci L. Stresem indukované zvýšení uvolňování dopaminu a acetylcholinu v limbických strukturách: úloha kortikosteronu. Eur J Pharmacol. 1989; 20; 165 (2 – 3): 337 – 8. [PubMed]
9. Conner BT, Hellemann GS, Ritchie TL, Noble EP. Genetické, osobnostní a environmentální prediktory užívání drog u adolescentů. J Zacházení se zneužíváním. 2010; 38 (2): 178 – 90. [PubMed]
10. Blum K, Chen AL, Braverman ER, et al. Pozornost-deficit-hyperaktivita porucha a odměna nedostatek syndrom. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008; 4 (5): 893 – 918. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
11. Blum K, Chen TJ, Downs BW, Bowirrat A, Waite RL a kol. Neurogenetika supersenzitivity dopaminergních receptorů při aktivaci obvodů pro odměňování mozků a relapsu: navrhování „terapie deprese deprivace a amplifikace“ (DART) Postgrad Med. 2009; 121 (6): 176 – 96. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
12. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Přírůstek hmotnosti je spojen se sníženou striatální odezvou na chutné jídlo. J Neurosci. 2010; 30 (39): 13105-9. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
13. Stice E, Yokum S, Bohon C, Marti N, Smolen A. Odezva odezvy obvodů na potraviny předpovídá budoucí zvýšení tělesné hmotnosti: zmírňující účinky DRD2 a DRD4. Neuroimage. 2010; 50 (4): 1618 – 25. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
14. Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR, Brownell KD. Neurální koreláty závislosti na potravinách. Arch Gen Psychiat. 2011; 68 (8): 808 – 16. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
15. Ng J, Stice E, Yokum S, Bohon C. Studie fMRI o obezitě, odměně za potraviny a vnímané kalorické hustotě. Má nízkotučná etiketa, aby bylo jídlo méně přitažlivé? Chuť. 2011; 57 (1): 65 – 72. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
16. Zhang Y, von Deneen KM, Tian J, Gold MS, Liu Y. Potravinová závislost a neuroimaging. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1149 – 57. [PubMed]
17. Kringelbach ML. Lidská orbitofronální kůra: propojením odměny s hedonickými zkušenostmi. Nat Rev Neurosci. 2005; 6 (9): 691-702. [PubMed]
18. Elliott R, Newman JL, Longe OA, William Deakin JF. Instrumentální reakce na odměny je spojena se zvýšenou neuronální odpovědí v subkortikálních systémech odměn. Neuroimage. 2004; 21 (3): 984 – 90. [PubMed]
19. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS a kol. "Nedaedonální" motivace potravin u lidí zahrnuje dopamin v dorzálním striatu a methylfenidát zesiluje tento účinek. Synapse. 2002; 44 (3): 175-80. [PubMed]
20. Batterink L, Yokum S, Stice E. Tělesná hmotnost koreluje nepřímo s inhibiční kontrolou v reakci na potraviny u dospívajících dívek: studie fMRI. Neuroimage. 2010; 52 (4): 1696 – 703. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
21. Berridge KC. Chtění a sympatie: Pozorování z laboratoře neurologie a psychologie. Poptávka (Oslo) 2009; 52 (4): 378. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
22. Tindell AJ, Smith KS, Berridge KC, Aldridge JW. Dynamický výpočet pobídky: „chtít“ to, co se nikdy „nelíbilo“. J Neurosci. 2009; 29 (39): 12220 – 8. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
23. Peciña S, Cagniard B, Berridge KC, Aldridge JW, Zhuang X. Hyperdopaminergní mutantní myši mají vyšší „chuť“, ale ne „sympatie“ pro sladké odměny. J Neurosci. 2003; 23 (28): 9395 – 402. [PubMed]
24. Fushan AA, Simons CT, Slack JP, Drayna D. Asociace mezi běžnou variací v genech kódujících sladké chuťové signalizační složky a vnímání lidské sacharózy. Chem Senses. 2010; 35 (7): 579 – 92. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
25. Garcia-Bailo B, Toguri C, Eny KM, El-Sohemy A. Genetická variace v chuti a její vliv na výběr potravin. OMICS. 2009; 13 (1): 69 – 80. [PubMed]
26. Ren X, Ferreira JG, Zhou L, Shammah-Lagnado SJ, Yeckel CW, de Araujo IE. Výběr živin v nepřítomnosti signalizace chuťového receptoru. J Neurosci. 2010; 30 (23): 8012 – 23. [PubMed]
27. Peng XQ, Xi ZX, Li X, et al. Je blokáda pomalu působícího dlouhodobě působícího transportu monoaminu na kokain, protože methadon je na heroin? Implikace pro léky proti závislosti. Neuropsychopharmacol. 2010; 35 (13): 2564 – 78. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
28. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C. Individuální rozdíly v extravertní a dopaminové genetice předpovídají reakce nervové odměny. Brain Res Cogn Brain Res. 2005; 25 (3): 851 – 61. [PubMed]
29. Lawford BR, Young RM, Rowell JA, et al. Bromokriptin při léčbě alkoholiků alel D2 dopaminového receptoru A1. Nat Med. 1995; 1 (4): 337 – 41. [PubMed]
30. Blum K, Chen TJH, Chen ALC a kol. Dopamin D2 receptor TAq A1 alela předpovídá shodu léčby LG839 s léčbou v podskupinové analýze pilotní studie v Nizozemsku. Gene Therapy Mol Biol. 2008: 12: 129 – 140.
31. Ko CH, Liu GC, Hsiao S, et al. Aktivity mozku spojené s herním nutkáním online herní závislosti. J Psychiatr Res. 2009; 43 (7): 739 – 47. [PubMed]
32. Tapert SF, Brown GG, Baratta MV, Brown SA. fMRI BOLD reakce na alkoholické podněty u alkoholicky závislých mladých žen. Narkoman Behav. 2004; 29 (1): 33 – 50. [PubMed]
33. Han DH, Hwang JW, Renshaw PF. Léčba Bupropionem s prodlouženým uvolňováním snižuje touhu po videohrách a mozkovou aktivitu vyvolanou cue u pacientů se závislostí na internetové videohře. Exp Clin Psychopharmacol. 2010; 18 (4): 297 – 304. [PubMed]
34. Cohen MX, Krohn-Grimberghe A, Elger CE, Weber B. Dopaminový gen předpovídá mozkovou odpověď na dopaminergní léčivo. Eur J Neurosci. 2007; 26 (12): 3652 – 60. [PubMed]
35. Zijlstra F, Veltman DJ, Booij J, van den Brink W, Franken IH. Neurobiologické substráty cue-elicited craving a anhedonia v nedávno abstinentních samcích závislých na opioidech. Drog Alkohol Depend. 2009; 99 (1 – 3): 183 – 92. [PubMed]
36. Egecioglu E, Skibicka KP, Hansson C a kol. Hedonické a pobídkové signály pro kontrolu tělesné hmotnosti. Rev Endocr Metab Disord. 2011; 12 (3): 141 – 51. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
37. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, et al. Ghrelin moduluje aktivitu a synaptickou vstupní organizaci dopaminových neuronů středního mozku a zároveň podporuje chuť k jídlu. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229 – 39. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
38. Dickson SL, Egecioglu E, Landgren S, Skibicka KP, Engel JA, Jerlhag E. Úloha centrálního systému ghrelinu v odměňování potravin a chemických drog. Mol Cell Endocrinol. 2011; 340 (1): 80 – 7. [PubMed]
39. Jerlhag E, Engel JA. Antagonismus receptoru gelelinu zmírňuje lokomotorickou stimulaci nikotinem, uvolňování akumulačního dopaminu a preferované místo u myší. Drog Alkohol Depend. 2011; 117 (2 – 3): 126 – 31. [PubMed]
40. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S a kol. Požadavek centrální signalizace ghrelinu pro odměnu za alkohol. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (27): 11318 – 23. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
41. Davis CA, Levitan RD, Reid C a kol. Dopamin pro „chuť“ a opioidy pro „sympatie“: srovnání obézních dospělých s a bez přejídání. Obezita (Silver Spring) 2009; 17 (6): 1220 – 5. [PubMed]
42. Salimpoor VN, Benovoy M, Larcher K, Dagher A, Zatorre RJ. Anatomicky odlišné uvolňování dopaminu během předvídání a prožívání špičkových emocí k hudbě. Nat Neurosci. 2011; 14 (2): 257 – 62. [PubMed]
43. Lobo DS, Souza RP, Tong RP, et al. Asociace funkčních variant receptorů podobných dopaminu D2 s rizikem hazardního chování u zdravých bělošských subjektů. Biol Psychol. 2010; 85 (1): 33 – 7. [PubMed]
44. O'Sullivan SS, Wu K, Politis M., et al. Cue indukované uvolňování striatálního dopaminu u impulsivně-kompulzivního chování spojeného s Parkinsonovou chorobou. Mozek. 2011; 134 (Pt 4): 969 – 78. [PubMed]
45. Sullivan RM. Hemispheric asymetrie ve zpracování stresu v prefrontálním kortexu krysy a úloha mesokortikálního dopaminu. Stres. 2004; 7 (2): 131 – 43. [PubMed]
46. Harrison LM, LaHoste GJ. Rhes, homolog Ras obohacený striatem, je redukován za podmínek supersenzitivity dopaminu. Neurověda. 2006; 137 (2): 483 – 92. [PubMed]
47. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Rozlišení, zda dopamin reguluje sympatie, chuť a / nebo učení o odměnách. Behav Neurosci. 2005; 119 (1): 5 – 15. [PubMed]
48. Wilson DI, Laidlaw A, Butler E, Hofmann D, Bowman EM. Vývoj behaviorálního úkolu měření odměny „chtít“ a „sympatie“ u potkanů. Physiol Behav. 2006; 30; 87 (1): 154 – 61. [PubMed]
49. Schmidt K, Nolte-Zenker B, Patzer J, Bauer M, Schmidt LG, Heinz A. Psychopatologické koreláty snížené citlivosti dopaminového receptoru u deprese, schizofrenie a závislosti na opiátech a alkoholu. Farmakopsychiatrie. 2001; 34 (2): 66 – 72. [PubMed]
50. Nader K, Bechara A, van der Kooy D. Neurobiologická omezení chování modelů motivace. Annu Rev Psychol. 1997: 48: 85 – 114. [PubMed]
51. Berridge KC. „Liking“ a „chtít“ odměny za potraviny: mozkové substráty a role v poruchách příjmu potravy. Physiol Behav. 2009; 97 (5): 537 – 50. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
52. Berridge KC, Robinson TE, Aldridge JW. Dissecting komponenty odměny: 'liking', 'wanting' a učení. Curr Opin Pharmacol. 2009; 9 (1): 65-73. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
53. Mirenowicz J, Schultz W. Přednostní aktivace dopaminových neuronů středního mozku raději spíše než averzivních podnětů. Příroda. 1996; 379 (6564): 449 – 51. [PubMed]
54. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry závislosti. Neuropsychopharmacol Rev. 2010, 35: 217 – 38. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
55. Sharot T, Shiner T, Brown AC, Fan J, Dolan RJ. Dopamin zvyšuje očekávání potěšení u lidí. Curr Biol. 2009; 29; 19 (24): 2077 – 80. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
56. Kornetsky C. Odměna stimulace mozku, orální stereotypy vyvolaná morfinem a senzibilizace: důsledky pro zneužívání. Neurosci Biobehav Rev. 2004, 27 (8): 777 – 86. [PubMed]
57. Dackis CA, Gold MS. Nové pojmy v závislosti na závislosti na kokainu: hypotéza o depleci dopaminu. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9 (3): 469-77. [PubMed]