Neurobiologické pokroky z modelu závislostí na onemocnění mozku (2016)

Odkaz na celý příspěvek

Nora D. Volkow, MD, George F. Koob, Ph.D., a A. Thomas McLellan, Ph.D.

N Engl J Med 2016; 374: 363-371

Ledna 28, 2016 

DOI: 10.1056 / NEJMra1511480

Tento článek se zabývá vědeckými pokroky v prevenci a léčbě poruch užívání návykových látek a souvisejícího vývoje ve veřejné politice. V posledních dvou desetiletích výzkum stále více podporuje názor, že závislost je nemocí mozku. Ačkoli model závislosti na mozkových onemocněních přinesl účinná preventivní opatření, léčebné zásahy a politiky veřejného zdraví k řešení poruch užívání návykových látek, základní koncept zneužívání návykových látek jako onemocnění mozku je nadále zpochybňován, možná proto, že aberantní, impulzivní a kompulzivní chování, které je charakteristické pro závislost, nebylo jednoznačně vázáno na neurobiologii. Zde se zabýváme nedávnými pokroky v neurobiologii závislosti, abychom objasnili vazbu mezi závislostí a funkcí mozku a rozšířili chápání závislosti jako onemocnění mozku. Přezkoumáváme zjištění o znecitlivění odměnových okruhů, která tlumí schopnost cítit radost a motivaci k každodenním činnostem; rostoucí síla podmíněných reakcí a stresové reaktivity, což má za následek zvýšené touhy po alkoholu a jiných drogách a negativní emoce, když tyto touhy nejsou nasyceny; a oslabení oblastí mozku zapojených do výkonných funkcí, jako je rozhodování, inhibiční kontrola a samoregulace, která vede k opakovanému relapsu. Zkoumáme také způsoby, kterými jsou sociální prostředí, vývojová stadia a genetika úzce spojeny a ovlivňují zranitelnost a obnovu. Došli jsme k závěru, že neurověda nadále podporuje model závislosti na mozku. Neurovědní výzkum v této oblasti nabízí nejen nové příležitosti pro prevenci a léčbu návykových látek a související závislosti na chování (např. na jídlo, sex a hazardní hry) ale může také zlepšit naše pochopení základních biologických procesů, které jsou součástí dobrovolné kontroly chování.

Ve Spojených státech, 8 k 10% lidí 12 roky věku nebo starší, nebo 20 k 22 milión lidí, být závislý na alkoholu nebo jiných drogách.1 Zneužívání tabáku, alkoholu a nelegálních drog ve Spojených státech vynakládá více než $ 700 miliard ročně na náklady spojené s kriminalitou, ztrátou produktivity práce a zdravotní péčí.2-4 Po staletích úsilí o snížení závislosti a souvisejících nákladů trestáním návykového chování se nepodařilo dosáhnout adekvátních výsledků, nedávný základní a klinický výzkum poskytl jasný důkaz, že závislost by mohla být lépe zohledněna a léčena jako získané onemocnění mozku (viz Box 1). definice poruchy užívání návykových látek a závislosti). Výzkum řízený modelem závislosti na mozkových onemocněních vedl k rozvoji efektivnějších metod prevence a léčby ak politikám, které jsou informovanější. Mezi pozoruhodné příklady patří zákon o duševním zdraví Parity a zákon o spravedlnosti závislostí 2008, který vyžaduje, aby zdravotní pojištění poskytovalo stejné krytí pro poruchy užívání návykových látek a jiné duševní nemoci, které jsou poskytovány pro jiné nemoci,5 a navrhovaná bipartistická legislativa Senátu, která by snížila tresty odnětí svobody pro některé nenásilné pachatele drog,6 což je podstatná změna v politice, kterou částečně podporuje rostoucí uvědomění vůdců donucovacích orgánů, že „snížení uvěznění zlepší veřejnou bezpečnost, protože lidé, kteří potřebují léčbu pro problémy s drogami a alkoholem nebo problémy duševního zdraví, budou s větší pravděpodobností zlepšovat a reintegrovat se do společnosti, pokud dostanou důslednou péči. “\ t7

Navzdory vědeckým důkazům a výslednému pokroku v léčbě a změnám v politice je však stále ještě zpochybňován koncept závislosti jako onemocnění mozku. Pojem závislost jako nemoc mozku zpochybňuje hluboce zakořeněné hodnoty o sebeurčení a osobní odpovědnosti, které rámují užívání drog jako dobrovolný, hedonistický čin. Z tohoto pohledu vyplývá závislost na opakování dobrovolného chování. Jak to tedy může být výsledek procesu nemoci? Koncept závislosti jako onemocnění mozku má ještě více znepokojující důsledky pro postoje veřejnosti a politiky vůči závislému. Toto pojetí závislosti se zdá, že někteří omlouvají osobní nezodpovědnost a trestné činy namísto trestání škodlivého a často nezákonného chování. Další kritika pojmu závislost jako nemoc mozku zahrnuje selhání tohoto modelu identifikovat genetické odchylky nebo abnormality mozku, které důsledně platí pro osoby se závislostí a neschopnost vysvětlit mnoho případů, ve kterých k zotavení dochází bez léčby. (Argumenty proti modelu nákazy závislosti a protiargumenty ve prospěch toho8 jsou uvedeny v rámečku S1 v Doplňkový dodatek, k dispozici s úplným textem tohoto článku na webu NEJM.org.)

Pokroky v neurobiologii začaly objasňovat mechanismy, které jsou základem hlubokých narušení rozhodovacích schopností a emocionální rovnováhy, které projevují osoby s drogovou závislostí. TTyto pokroky také poskytují pohled na způsoby, jakými mohou základní biologické procesy, když jsou narušeny, změnit dobrovolnou kontrolu chování, a to nejen v drogové závislosti, ale také v jiných oblastech., související poruchy samoregulace, jako je obezita a patologické hráčství a videohry - tzv. behaviorální závislosti. Ačkoliv se tyto poruchy projevují také jako kompulzivní chování, s poruchou samoregulace, pojem závislosti na chování je stále kontroverzní, zejména proto, že se týká obezity. (Behaviorální závislosti jsou popsány v Box S2 v. \ T Doplňkový dodatek.9) Tento výzkum také začal ukazovat, jak a proč může včasné, dobrovolné užívání drog komunikovat s environmentálními a genetickými faktory, což má za následek závislost u některých osob, nikoli však v jiných.

Fáze závislosti

Pro heuristické účely jsme rozdělili závislost na tři opakující se fáze: záchvaty a intoxikace, abstinenční a negativní vlivy a předsudky a očekávání (nebo touha).10 Každá fáze je spojena s aktivací specifických neurobiologických okruhů a následnými klinickými a behaviorálními charakteristikami (Obrázek 1 Obrázek 1 Stupně cyklu závislostí.).

Binge a intoxikace

Všechny známé návykové léky aktivují oblasti odměny v mozku působením prudkého zvýšení uvolňování dopaminu.11-13 Na úrovni receptoru tyto zvýšení vyvolává signál odměny, který spouští asociativní učení nebo kondici. V tomto typu Pavlovovského učení se opakované zkušenosti odměny stávají spojenými s environmentálními podněty, které jim předcházejí. Wopakované vystavení stejné odměně, dopaminové buňky přestanou střílet v odezvě na odměnu sám a místo toho oheň v předvídavé reakci na podmíněné podněty (označované jako „narážky“), které v určitém smyslu předpovídají doručení odměny.14 Tento proces zahrnuje stejné molekulární mechanismy, které posilují synaptické spojení během učení a tvorby paměti (Box 2). Tímto způsobem mohou environmentální podněty, které jsou opakovaně spárovány s užíváním drog - včetně prostředí, v němž byla droga užívána, osob, s nimiž byla droga užívána, a duševního stavu osoby před jejím užíváním - mohou vyvolat podmíněné podmínky. , rychlé nárůsty uvolňování dopaminu, které vyvolávají touhu po léku 20 (viz. Příloha 2 pro příslušné mechanismy), motivujte chování při hledání léků a vede k těžkému „falešnému“ užívání této drogy.21-23 Tyto podmíněné reakce jsou hluboce zakořeněny a mohou vyvolat silné touhy po léku dlouho poté, co se užívání zastavilo (např. V důsledku uvěznění nebo léčby) a dokonce i tváří v tvář sankcím proti jeho užívání.

Jak je tomu u jiných typů motivačního učení, čím větší je motivační atribut spojený s odměnou (např. Drogou), tím větší je úsilí, které je člověk ochoten uplatnit, a čím větší jsou negativní důsledky, které bude ochoten snášet. získat.24,25 Nicméně, vzhledem k tomu, že dopaminové buňky přestanou střílet po opakované konzumaci „přirozené odměny“ (např. jídla nebo pohlaví), která nasměruje snahu o její pokračování, návykové léky obcházejí přirozené nasycení a nadále přímo zvyšují hladiny dopaminu,11,26 faktor, který pomáhá vysvětlit, proč se kompulzivní chování s větší pravděpodobností objeví, když lidé užívají drogy, než když vykonávají přirozenou odměnu (Box 2).

Odstoupení a negativní vliv

Důležitým výsledkem podmíněných fyziologických procesů spojených s drogovou závislostí je, že běžné, zdravé odměny ztrácejí svou dřívější motivační sílu. V osobě se závislostí se systémy odměňování a motivace stávají přeorientovanými prostřednictvím kondicionování, aby se zaměřily na účinnější uvolňování dopaminu produkovaného lékem a jeho podněty. Krajina osoby se závislostí se omezuje na jeden z podnětů a spouštěčů užívání drog. To je však jen jeden ze způsobů, jak závislost mění motivaci a chování.

Po mnoho let se věřilo, že časem se osoby se závislostí stanou citlivějšími na odměňování účinků drog a že tato zvýšená citlivost by se odrazila ve vyšších hladinách dopaminu v okruzích jejich mozků, které zpracovávají odměnu (včetně nucleus accumbens a dorzální striatum) než hladiny u osob, které nikdy neměly závislost na drogách. I když se zdálo, že tato teorie dává smysl, výzkum ukázal, že je nesprávný. Ve skutečnosti klinické a preklinické studie ukázaly, že spotřeba drog způsobuje mnohem menší zvýšení hladin dopaminu v přítomnosti závislosti (jak u zvířat, tak u lidí), než v jeho nepřítomnosti (tj. U osob, které drogy nikdy nepoužívaly).).22,23,27,28 Toto zeslabené uvolňování dopaminu činí systém odměňování mozku mnohem méně citlivým na stimulaci odměnami souvisejícími s drogami i bez drog.29-31 Výsledkem je, že osoby se závislostí již nezažívají stejný stupeň euforie od drogy, jako to dělali, když ji začali používat. Z tohoto důvodu se osoby se závislostí často stávají méně motivovanými každodenními podněty (např. Vztahy a aktivity), které dříve považovaly za motivující a odměňující. Je také důležité poznamenat, že tyto změny jsou hluboce zakořeněny a nemohou být okamžitě zrušeny prostým ukončením užívání drog (např. Detoxikace).

Kromě resetování systému odměňování mozku vede opakované vystavení účinkům většiny léků, které zvyšují dopamin, k úpravám obvodů rozšířené amygdaly v bazálním předním mozku; tyto adaptace vedou ke zvýšení reaktivity člověka ke stresu a vedou ke vzniku negativních emocí.32,33 Tento „antirewardový“ systém je poháněn neurotransmitery zapojenými do stresové reakce, jako je faktor uvolňující kortikotropin a dynorphin, které obvykle pomáhají udržovat homeostázu. V závislém mozku se však antirewardový systém stává nadměrně aktivní, což vede k vysoce dysforické fázi závislosti na drogách, která nastává, když se přímé účinky léku ztratí nebo se léčivo stáhne. 34 a na sníženou reaktivitu dopaminových buněk v obvodech odměňování mozku.35 Kromě přímého a podmíněného tahu směrem k „odměnám“ za užívání drog tak existuje odpovídající intenzivní motivační tlak na únik z nepohodlí spojeného s následnými účinky užívání. V důsledku těchto změn přechází osoba, která má závislost, od užívání léků jen proto, aby se cítila potěšena, nebo aby se „dostala vysoko“, aby je dosáhla přechodné úlevy od dysforie (Obrázek 1).

Osoby se závislostí často nedokážou pochopit, proč i nadále užívají drogu, když se to nezdá být příjemné. Mnozí říkají, že pokračují v užívání léku, aby unikli úzkosti, kterou cítí, když nejsou opilí. Bohužel, i když krátkodobé účinky zvýšených hladin dopaminu vyvolané podáním léčiva dočasně zmírňují tuto úzkost, výsledkem opakovaného záchvatu je prohloubení dysforie během vysazení, čímž vzniká bludný cyklus.

Zaměstnanost a očekávání

Změny, ke kterým dochází v odměnových a emocionálních okruzích mozku, jsou provázeny změnami ve funkci prefrontálních kortikálních oblastí, které jsou zapojeny do výkonných procesů. Konkrétně, down-regulace dopaminové signalizace, která otupuje citlivost okruhů odměn na potěšení, se také vyskytuje v prefrontálních oblastech mozku a jejich souvisejících obvodech, což vážně narušuje výkonné procesy, mezi něž patří kapacity pro samoregulaci, rozhodování, flexibilitu v oblasti výběr a zahájení akce, přiřazení významnosti (přiřazení relativní hodnoty) a sledování chyb. 36 Modulace odměn a emočních okruhů prefrontálních oblastí je dále narušena neuroplastickými změnami v glutamátergické signalizaci.37 U osob se závislostí zhoršená signalizace dopaminu a glutamátu v prefrontálních oblastech mozku oslabuje jejich schopnost odolávat silným nutkáním nebo následovat rozhodnutí přestat užívat lék. Tyto účinky vysvětlují, proč osoby se závislostí mohou být upřímné ve své touze a záměru přestat užívat lék a zároveň současně impulzivní a neschopné prosadit své odhodlání. Tpozměněná signalizace v prefrontálních regulačních obvodech, spjatá se změnami obvodů zapojených do odměny a emocionální odezvy, vytváří nerovnováhu, která je klíčová jak pro postupný rozvoj kompulzivního chování ve stavu závislých onemocnění, tak i pro neschopnost dobrovolně omezit užívání drog. chování, navzdory potenciálně katastrofickým následkům.

Biologické a sociální faktory zapojené do závislosti

Pouze menšina lidí užívajících drogy se nakonec stává závislými - stejně jako ne všichni jsou stejně ohroženi rozvojem jiných chronických onemocnění. Citlivost se liší, protože lidé se liší svou zranitelností vůči různým genetickým, environmentálním a vývojovým faktorům. Mnoho genetických, environmentálních a sociálních faktorů přispívá k určení jedinečné náchylnosti člověka k užívání drog zpočátku, k udržení užívání drog ak podstoupení progresivních změn v mozku, které charakterizují závislost.38,39 Faktory, které zvyšují zranitelnost vůči závislosti, zahrnují rodinnou anamnézu (pravděpodobně prostřednictvím dědičnosti a výchovy dětí), časné vystavení užívání drog (adolescence patří mezi období největší zranitelnosti vůči závislosti), vystavení vysoce rizikovému prostředí (typicky sociálně stresující prostředí). se špatnou rodinnou a sociální podporou a omezenými alternativami chování a prostředím, ve kterých je snadný přístup k drogám a tolerantním normativním postojům k užívání drog) a určitými duševními chorobami (např. poruchy nálady, nedostatek pozornosti - porucha hyperaktivity, psychózy a úzkostné poruchy) ).40,41

Odhaduje se, že nejzávažnější fenotypové charakteristiky závislosti se budou vyvíjet přibližně u 10% osob vystavených návykovým látkám. 42 Ačkoli je dlouhodobá expozice drog nezbytnou podmínkou pro rozvoj závislosti, není v žádném případě dostatečná. Přesto pro ty, u nichž dochází k rozvoji závislosti, jsou neurobiologické změny odlišné a hluboké.

Implikace modelu závislosti závislosti na mozku na prevenci a léčbě

Stejně jako v případě jiných zdravotních stavů, kdy dobrovolné, nezdravé chování přispívá k progresi onemocnění (např. Srdeční onemocnění, cukrovka, chronická bolest a rakovina plic), zásahy založené na důkazech zaměřené na prevenci, spolu s vhodnými politikami veřejného zdraví, jsou nejúčinnější způsoby změny výsledků. Komplexnější pochopení modelu závislosti na mozkových onemocněních může pomoci zmírnit některé morální úsudky spojené s návykovým chováním a podpořit vědeckější přístupy k prevenci a léčbě orientované na veřejné zdraví.

Behaviorální a lékařské zákroky

Zjištění z neurobiologického výzkumu ukazují, že závislost je onemocnění, které se objevuje postupně a má svůj nástup převážně v určitém rizikovém období: dospívání. Dospívání je doba, kdy stále se vyvíjející mozek je obzvláště citlivý na účinky drog, což je faktor, který přispívá k větší zranitelnosti dospívajících vůči drogovým experimentům a závislostem.n. Adolescence je také obdobím zvýšené neuroplasticity, během které nedostatečně rozvinuté neuronové sítě potřebné pro posouzení na úrovni dospělého člověka (prefrontální kortikální oblasti) nemohou ještě správně regulovat emoce. Studie také ukázaly, že děti a mladiství s prokázanými strukturálními nebo funkčními změnami v čelních kortikálních regionech nebo s vlastnostmi hledání novosti nebo impulsivity jsou více ohroženi poruchami užívání látek. 43-45 Uvědomění si individuálních a sociálních rizikových faktorů a identifikace časných známek problémů s užíváním návykových látek umožňuje pacientům přizpůsobit strategie prevence. Podle výzkumu týkajícího se modelu závislosti na mozkové chorobě by preventivní intervence měly být navrženy tak, aby zlepšily sociální dovednosti a zlepšily samoregulaci. Důležitý je také včasný screening a intervence pro prodromální prezentaci duševního onemocnění a poskytování sociálních příležitostí pro osobní výchovný a emocionální rozvoj. 46-49

Když prevence selhala a je potřeba léčby, výzkum založený na modelu závislosti na mozkových onemocněních ukázal, že léčba může pomoci obnovit zdravou funkci v postiženém okruhu mozku a vést ke zlepšení chování. Systém zdravotní péče má již k dispozici několik léčebných intervencí založených na důkazech, které by mohly zlepšit klinické výsledky u pacientů s poruchami užívání návykových látek, pokud budou řádně a komplexně prováděny. Během léčby mohou léky pomoci při prevenci relapsu, zatímco mozek se hojí a obnovují se normální emocionální a rozhodovací kapacity. U pacientů s poruchami užívání opioidů může být nezbytná udržovací léčba agonisty nebo parciálními agonisty, jako je metadon nebo buprenorfin, která pomáhají kontrolovat symptomy abstinenčních příznaků a chutí.50 Opioidní antagonisté, jako je naltrexon s prodlouženým uvolňováním, mohou být použity k prevenci intoxikace opioidy.51 Naltrexon a akamprosát byly účinné při léčbě poruch spojených s užíváním alkoholu a další léky mohou pomoci při zotavení z nikotinové závislosti.27

Model závislosti na mozkových onemocněních také přispěl k rozvoji behaviorálních intervencí, které pomáhají obnovit rovnováhu v mozkových obvodech, které byly ovlivněny drogami.52 Například strategie na posílení významu přírodních, zdravých odměn, jako je sociální kontakt nebo cvičení, by mohly těmto odměnám umožnit soutěžit s přímými a získanými motivačními vlastnostmi drog. Strategie ke zmírnění stresové reaktivity člověka a negativních emocionálních stavů by mohly pomoci zvládnout silná nutkání, která přinášejí, a strategie na zlepšení výkonné funkce a samoregulace by mohly pomoci obnovit plánování pacientů, aby se předešlo situacím, kdy jsou obzvláště zranitelní vůči odběru. drog. A konečně strategie, které pomohou pacientům zotavit se ze závislosti na změně kruhu přátel a vyhnou se environmentálním pokynům spojeným s drogami, mohou snížit pravděpodobnost, že podmíněná touha povede k relapsu.

Politika veřejného zdraví

Důležitým argumentem pro translační hodnotu modelu závislosti na mozkových onemocněních je znalost, že prefrontální a jiné kortikální sítě, které jsou tak kritické pro úsudek a samoregulaci, nejsou plně zralé, dokud lidé nedosáhnou věku 21 až 25.53 Jako výsledek, dospívající mozek je mnohem méně schopný kognitivně modulovat silné touhy a emoce. Toto pozorování je zvláště důležité pro založení 21 let věku jako legálního věku konzumace alkoholu ve Spojených státech, což je rozhodnutí, které je často zpochybňováno, i když dramatické snížení úmrtí na dálnici následovalo jeho instituci.54 Dalo by se legitimně tvrdit, že studium neurobiologie závislosti poskytuje přesvědčivý argument pro opuštění věku konzumace alkoholu v letech 21 a pro zvýšení legálního věku kouření na 21 let, kdy jsou mozkové sítě, které jsou základem schopnosti samoregulace, více formované.

Model závislosti na mozkových onemocněních také informoval o politikách, které využívají infrastrukturu primární zdravotní péče k řešení poruch spojených s užíváním návykových látek a poskytují model pro jejich placení prostřednictvím zákona o rovném zacházení s duševním zdravím a závislosti na zákonech (MHPAEA) a cenově dostupných Zákon o péči. Ačkoli je stále ještě příliš brzy hodnotit účinky těchto politik na národ, počáteční vyšetření MHPAEA ve třech státech prokázalo zvýšený počet účastníků a poskytování péče mezi pacienty s poruchami užívání návykových látek a celkovým snížením výdajů na návštěvy pohotovostních oddělení. pobyty v nemocnici.55

Sociální a finanční dopady těchto zákonů jsou také ilustrovány nedávnými právními kroky státu New York proti Value Options a dvěma dalším organizacím řízené péče za údajnou diskriminaci pacientů, kteří byli neoprávněně odepřeni výhodám spojených se závislostí a duševním zdravím. pacienti s diabetem byli použity jako komparátory. Účinek byl proveden na základě množství a rozsahu předběžných úprav nutných pro léčbu pacientů s poruchami užívání látky oproti pacientům s diabetem, svévolným a rozmarným způsobem, v němž pojistitelé přestali léčbu, a nedostatkem nabízených alternativ léčby nebo pacientům.56 Vyrovnání nebylo zpochybněno a organizace zastavily diskriminační postupy předběžného schvalování. Podobný oblek byl podán v Kalifornii.

Podobně existují časné náznaky, že integrace primární péče a speciální behaviorální zdravotní péče může podstatně zlepšit řízení poruch užívání návykových látek a léčbu mnoha zdravotních stavů souvisejících se závislostí, včetně viru lidské imunodeficience, viru hepatitidy C, rakoviny, cirhóza a trauma.57,58

Navzdory takovým zprávám o výhodách pro veřejnost z postupů a politik vytvořených výzkumem založeným na modelu závislosti na mozkových onemocněních bude mobilizace podpory pro další výzkum vyžadovat, aby se veřejnost lépe vzdělávala o genetické, věkové a environmentální náchylnosti k závislosti. vztahují se ke strukturálním a funkčním změnám v mozku. Pokud se časné dobrovolné užívání drog nezjistí a nebude kontrolováno, výsledné změny v mozku mohou nakonec narušit schopnost osoby řídit podnět k užívání návykových látek.

Box 1. Definice.

V tomto článku platí podmínky pro užívání alkoholu, tabáku a nikotinu, léků na předpis a nelegálních drog.

Porucha užívání látky: Diagnostický termín v pátém vydání Diagnostický a statistický manuál duševních poruch (DSM-5) odkazující na opakované užívání alkoholu nebo jiných drog, které způsobují klinicky a funkčně významné poškození, jako jsou zdravotní problémy, postižení a neschopnost plnit hlavní povinnosti v práci, ve škole nebo doma. V závislosti na stupni závažnosti je tato porucha klasifikována jako mírná, středně závažná nebo závažná.

Závislost: Termín používaný k označení nejzávažnějšího, chronického stadia poruchy užívání látky, při které dochází k podstatné ztrátě sebeovládání, jak je indikováno nutkavým užíváním léků navzdory touze přestat užívat lék. V DSM-5, termín závislost je synonymem pro klasifikaci závažné poruchy užívání látky.

Box 2. Neuroplasticita vyvolaná léky.

Uvolňování dopaminu vyvolané léky vyvolává neuroplasticitu (systematické změny v synaptické signalizaci nebo komunikaci mezi neurony v různých oblastech odměny mozku).15,16 Tyto neuroplastické změny jsou zásadní pro učení a paměť. Učení závislé na zkušenostech (jako je to, které se vyskytuje v opakovaných epizodách užívání drog) může vyvolat jak dlouhodobou potenciaci, při které se zvyšuje přenos signálů mezi neurony, tak dlouhodobá deprese, při níž dochází k poklesu přenosu signálu.

Synaptická síla je řízena vložením nebo odstraněním receptorů, které jsou stimulovány excitačním neurotransmiterovým glutamátem (který působí převážně prostřednictvím kyseliny alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionové [AMPA] a Nreceptory -methyl-d-aspartátu [NMDA]) a změnami ve složení podjednotek těchto receptorů. Konkrétně, vložení podjednotky AMPA receptoru, který je vysoce propustný pro vápník, glutamátový receptor 2 (GluR2), zvyšuje účinnost přenosu a bylo prokázáno, že přispívá k dlouhodobé potenciaci ve studiích na zvířatech závislosti.17 Změny v dlouhodobé potenciaci a dlouhodobé depresi jsou zase spojeny s většími nebo menšími synapsy, respektive s rozdíly ve tvarech dendritických páteří v receptivním místě přijímajícího neuronu.18

Upregulace AMPA receptorů, které jsou vysoce propustné pro vápník, zvyšuje citlivost nucleus accumbens na glutamát, který je uvolňován kortikálním a limbickým terminálem, když je vystaven lékům nebo lékům.17 Neuroplastické změny vyvolané léky byly odkryty nejen v nucleus accumbens (klíčová oblast odměňování mozku), ale také v dorzálním striatu (oblast, která se podílí na kódování návyků a rutin), amygdala (oblast zapojená do emocí). stres a touhy), hipokampus (oblast zapojená do paměti) a prefrontální kortex (region zapojený do samoregulace a přisuzování salience [přiřazení relativní hodnoty]). Všechny tyto oblasti mozku se podílejí na různých fázích závislosti, včetně kondicionování a touhy (viz. Obr. 1) Obrázek 1). Tyto oblasti také regulují vypalování dopaminových buněk a uvolňování dopaminu.19

Formuláře pro zveřejnění jsou k dispozici s úplným textem tohoto článku na webu NEJM.org.

Dr. McLellan hlásí přijímání poplatků za výkon funkce v představenstvu společnosti Indivior Pharmaceuticals. Nebyly hlášeny žádné další potenciální střety zájmů relevantní pro tento článek.

Informace o zdroji

Od Národního institutu pro zneužívání drog (NDV) a Národního institutu pro zneužívání alkoholu a alkoholismu (GFK) - oba v Bethesda, MD; a Institut léčebného výzkumu, Philadelphia (ATM).

 

  • Reference

    1. 1Výsledky národního průzkumu o užívání drog a zdraví 2013: shrnutí národních zjištění. Rockville, MD: Zneužívání návykových látek a správa služeb duševního zdraví, Centrum pro zdravotní statistiku chování a kvalitu, 2013.
    2. 2Zdravotní následky kouření - 50 let pokroku. Rockville, MD: Ministerstvo zdravotnictví a lidských služeb, 2014.
    3. 3Přílišné pití stojí $ 223.5 miliard. Duben 17, 2014 (http://www.cdc.gov/features/alcoholconsumption).
    4. 4Národní hodnocení drogových hrozeb, 2011. Washington, DC: Ministerstvo spravedlnosti, Národní protidrogové zpravodajské centrum, 2011.
    5. 5Busch SH, Epstein AJ, Harhay MO, et al. Účinky federální parity na léčbu poruchy užívání návykových látek. Am J Manag Care 2014: 20: 76-82
      Web vědy | Medline
    6. 6US Senát pracuje na snížení trestů, nižší vězeňské populace. Hlas Ameriky. Říjen 1, 2015 (http://www.voanews.com/content/us-senate-working-to-cut-sentences-to-lower-prison-population/2987683.html).
    7. 7Williams T. Policejní vůdci spojují výzvu ke zkrácení seznamu vězňů. New York Times. Říjen 20, 2015: A1.
    8. 8Volkow ND, Koob G. Model závislosti na mozkových onemocněních: proč je tak kontroverzní? Lancet psychiatrie 2015, 2: 677-679
      CrossRef
    9. 9Potenza M. Perspektiva: závislosti na chování. Příroda 2015; 522: S62-S62
      CrossRef | Web vědy | Medline
    10. 10Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry závislosti. Neuropsychofarmakologie 2010: 35: 217-238
      CrossRef | Web vědy | Medline
    11. 11Di Chiara G. Nucleus accumbens shell a jádro dopaminu: rozdílná role v chování a závislosti. Behav Brain Res 2002: 137: 75-114
      CrossRef | Web vědy | Medline
    12. 12Koob GF. Neurální mechanismy posilování léků. Ann NY Acad Sci 1992: 654: 171-191
      CrossRef | Web vědy | Medline
    13. 13Wise RA. Dopamin a odměna: hypotéza anhedonia 30 let. Neurotox Res 2008, 14: 169-183
      CrossRef | Web vědy | Medline
    14. 14Schultz W. Formování dopaminu a odměny. Neuron 2002, 36: 241-263
      CrossRef | Web vědy | Medline
    15. 15Kauer JA, Malenka RC. Synaptická plasticita a závislost. Nat Rev Neurosci 2007, 8: 844-858
      CrossRef | Web vědy | Medline
    16. 16Kourrich S, Calu DJ, Bonci A. Vlastní plasticita: vznikající hráč v závislosti. Nat Rev Neurosci 2015, 16: 173-184
      CrossRef | Web vědy | Medline
    17. 17Wolf ME, Ferrario CR. Plastičnost receptoru AMPA v nucleus accumbens po opakované expozici kokainu. Neurosci Biobehav Rev 2010, 35: 185-211
      CrossRef | Web vědy | Medline
    18. 18De Roo M, Klauser P, Garcia PM, Poglia L, Muller D. Dynamika páteře a remodelace synapse během procesů LTP a paměti. Prog Brain Res 2008: 169: 199-207
      CrossRef | Web vědy | Medline
    19. 19Volkow ND, Morales M. Mozek na drogy: od odměny k závislosti. Buňka 2015; 162: 712-725
      CrossRef | Web vědy | Medline
    20. 20Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Kokainové podněty a dopamin v dorzálním striatu: mechanismus touhy po závislosti na kokainu. J Neurosci 2006, 26: 6583-6588
      CrossRef | Web vědy | Medline
    21. 21Weiss F. Neurobiologie touhy, podmíněná odměna a recidiva. Curr Opin Pharmacol 2005, 5: 9-19
      CrossRef | Web vědy | Medline
    22. 22Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Snížená striatální dopaminergní reakce u detoxikovaných subjektů závislých na kokainu. Nature 1997: 386: 830-833
      CrossRef | Web vědy | Medline
    23. 23Zhang Y, Schlussman SD, Rabkin J, Butelman ER, Ho A, Kreek MJ. Chronická eskalace expozice kokainu, abstinence / abstinence a chronická reexpozice: účinky na striatální dopamin a opioidní systémy u myší C57BL / 6J. Neurofarmakologie 2013, 67: 259-266
      CrossRef | Web vědy | Medline
    24. 24Trifilieff P, Feng B, Urizar E, et al. Zvýšení exprese receptoru dopaminu D2 v dospělém jádru accumbens zvyšuje motivaci. Mol Psychiatrie 2013, 18: 1025-1033
      CrossRef | Web vědy | Medline
    25. 25Saddoris MP, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Diferenciální dynamika uvolňování dopaminu v jádře nucleus accumbens a shell odhaluje komplementární signály pro predikci chyb a motivační motivaci. J Neurosci 2015, 35: 11572-11582
      CrossRef | Web vědy | Medline
    26. 26Wise RA. Okruhy odměňování mozku: pohledy z necitlivých pobídek. Neuron 2002, 36: 229-240
      CrossRef | Web vědy | Medline
    27. 27Müller CA, Geisel O, Banas R, Heinz A. Současné přístupy farmakologické léčby závislosti na alkoholu. Expert Opin Pharmacother 2014, 15: 471-481
      CrossRef | Web vědy | Medline
    28. 28Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, et al. Zvýšení hladiny dopaminu vyvolané stimulanty je u aktivních uživatelů kokainu výrazně otupeno. Mol Psychiatrie 2014, 19: 1037-1043
      CrossRef | Web vědy | Medline
    29. 29Hägele C, Schlagenhauf F, Rapp M, et al. Rozměrová psychiatrie: odměňte dysfunkci a depresivní náladu napříč psychiatrickými poruchami. Psychofarmakologie (Berl) 2015, 232: 331-341
      CrossRef | Web vědy | Medline
    30. 30Hyatt CJ, Assaf M, Muska CE, et al. Rozdíly dorzální striatální aktivity související s odměnou mezi bývalými a současnými jedinci závislými na kokainu během interaktivní soutěžní hry. PLoS Jeden 2012; 7: e34917-e34917
      CrossRef | Web vědy | Medline
    31. 31Konova AB, Moeller SJ, Tomasi D, et al. Strukturální a behaviorální korelace abnormálního kódování peněžní hodnoty v senzorimotorickém striatu v závislosti na kokainu. Eur J Neurosci 2012, 36: 2979-2988
      CrossRef | Web vědy | Medline
    32. 32Davis M, Walker DL, Miles L, Grillon C. Phasic vs trvalý strach u potkanů ​​a lidí: role rozšířené amygdala ve strachu vs úzkosti. Neuropsychofarmakologie 2010: 35: 105-135
      CrossRef | Web vědy | Medline
    33. 33Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, et al. Rozlišující rozšířené okruhy amygdala pro odlišné motivační stavy. Nature 2013: 496: 224-228
      CrossRef | Web vědy | Medline
    34. 34Koob GF, Le Moal M. Plasticity odměny neurocircuitry a 'temné stránky' drogové závislosti. Nat Neurosci 2005, 8: 1442-1444
      CrossRef | Web vědy | Medline
    35. 35Kaufling J, Aston-Jones G. Perzistentní adaptace v afferentech na ventrální tegmentální dopaminové neurony po vysazení opiátů. J Neurosci 2015, 35: 10290-10303
      CrossRef | Web vědy | Medline
    36. 36Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunkce prefrontálního kortexu v závislosti: neuroimaging nálezy a klinické důsledky. Nat Rev Neurosci 2011, 12: 652-669
      CrossRef | Web vědy | Medline
    37. 37Britt JP, Bonci A. Optogenetické vyšetřování nervových obvodů, které jsou základem závislosti. Curr Opin Neurobiol 2013, 23: 539-545
      CrossRef | Web vědy | Medline
    38. 38Demers CH, Bogdan R, Agrawal A. Genetika, neurogenetika a farmakogenetika závislosti. Curr Behav Neurosci Rep 2014: 1: 33-44
      CrossRef
    39. 39Volkow ND, Muenke M. Genetika závislosti. Hum Genet 2012: 131: 773-777
      CrossRef | Web vědy | Medline
    40. 40Burnett-Zeigler I, Walton MA, Ilgen M, et al. Prevalence a korelace duševních problémů a léčby u adolescentů pozorovaných v primární péči. J Adolesc Zdraví 2012: 50: 559-564
      CrossRef | Web vědy | Medline
    41. 41Stanis JJ, Andersen SL. Snížení užívání látek v období adolescence: translační rámec pro prevenci. Psychofarmakologie (Berl) 2014, 231: 1437-1453
      CrossRef | Web vědy | Medline
    42. 42Warner LA, Kessler RC, Hughes M, Anthony JC, Nelson CB. Prevalence a korelace užívání drog a závislosti ve Spojených státech: výsledky z Národního průzkumu komorbidity. Arch Gen Psychiatry 1995, 52: 219-229
      CrossRef | Web vědy | Medline
    43. 43Castellanos-Ryan N, Rubia K, Conrod PJ. Inhibice odezvy a zkreslení odezvy odezvy zprostředkovávají prediktivní vztahy mezi impulzivitou a hledáním pocitu a společným a jedinečným rozptylem v poruchách chování a zneužívání látek. Alkohol Clin Exp Res 2011: 35: 140-155
      CrossRef | Web vědy | Medline
    44. 44Nees F, Tzschoppe J, Patrick CJ, et al. Determinanty časného užívání alkoholu u zdravých adolescentů: diferenciální přínos neuroimagingu a psychologických faktorů. Neuropsychofarmakologie 2012: 37: 986-995
      CrossRef | Web vědy | Medline
    45. 45Quinn PD, Harden KP. Diferenciální změny v impulsivitě a hledání pocitu a eskalace užívání látky z adolescence do rané dospělosti. Dev Psychopathol 2013, 25: 223-239
      CrossRef | Web vědy | Medline
    46. 46Durlak JA, Weissberg RP, Dymnicki AB, Taylor RD, Schellinger KB. Dopad posílení sociálního a emocionálního učení studentů: metaanalýza univerzálních intervencí na školách. Child Dev 2011; 82: 405-432
      CrossRef | Web vědy | Medline
    47. 47Greenberg MT, Lippold MA. Podpora zdravých výsledků mezi mládeží s mnoha riziky: inovativní přístupy. Annu Rev veřejné zdraví 2013: 34: 253-270
      CrossRef | Web vědy | Medline
    48. 48Sandler I, Wolchik SA, Cruden G, et al. Přehled metaanalýz prevence duševního zdraví, užívání návykových látek a problematiky chování. Annu Rev Clin Psychol 2014, 10: 243-273
      CrossRef | Web vědy | Medline
    49. 49Kiluk BD, Carroll KM. Nový vývoj v behaviorální léčbě poruch užívání návykových látek. Curr Psychiatry Rep 2013; 15: 420-420
      CrossRef | Medline
    50. 50Bell J. Farmakologická udržovací léčba závislosti na opiátech. Br J Clin Pharmacol 2014, 77: 253-263
      CrossRef | Web vědy | Medline
    51. 51Sullivan MA, Bisaga A, Mariani JJ, et al. Léčba závislosti na opioidech na naltrexonu závisí na účinnosti blokády? Droga Alkohol Depend 2013: 133: 80-85
      CrossRef | Web vědy | Medline
    52. 52Litten RZ, Ryan ML, Falk DE, Reilly M, Fertig JB, Koob GF. Heterogenita poruchy užívání alkoholu: pochopení mechanismů pro postupné přizpůsobení léčby. Alkohol Clin Exp Res 2015: 39: 579-584
      CrossRef | Web vědy | Medline
    53. 53Giedd JN, Blumenthal J, Jeffries NO, et al. Vývoj mozku v dětství a dospívání: longitudinální studie MRI. Nat Neurosci 1999, 2: 861-863
      CrossRef | Web vědy | Medline
    54. 54DeJong W, Blanchette J. Případ uzavřen: průzkumné důkazy o pozitivním dopadu věku 21 na veřejné zdraví ve Spojených státech. J Stud Alkohol Drugs Suppl 2014: 75: Suppl 17: 108-115
      CrossRef
    55. 55Report do kongresových výborů: duševní zdraví a užívání návykových látek - pojistné krytí zaměstnavatele udržované nebo zlepšené od MHPAEA, ale vliv pokrytí na enrollees se lišil. Washington, DC: Úřad pro vládní odpovědnost, 2011.
    56. 56Bevilacqua L, Goldman D. Geny a závislosti. Clin Pharmacol Ther 2009, 85: 359-361
      CrossRef | Web vědy | Medline
    57. 57Mertens JR, Weisner C, Ray GT, Hasič B, Walsh K. Nebezpeční konzumenti alkoholu a uživatelé drog v primární péči HMO: prevalence, zdravotní stav a náklady. Alkohol Clin Exp Res 2005: 29: 989-998
      CrossRef | Web vědy | Medline
    58. 58Weisner C, Mertens J, Parthasarathy S, Moore C, Lu Y. Integrace primární lékařské péče s léčbou závislosti: randomizovaná kontrolovaná studie. JAMA 2001, 286: 1715-1723
      CrossRef | Web vědy | Medline