Neurobiologické procesy v odměňování drog a závislosti (2004)

KOMENTÁŘE Dosud žádné informace

Plná studie: Neurobiologické procesy v odměňování a závislosti na drogách

Bryon Adinoff, MD

Harv Rev Psychiatrie. 2004; 12 (6): 305 – 320.

dva: 10.1080 / 10673220490910844.

Abstraktní

Neurofyziologické procesy jsou základem nekontrolovaného, ​​kompulzivního chování definujícího závislý stav. Tyto „tvrdé“ změny v mozku jsou považovány za zásadní pro přechod od běžného užívání k návykovému užívání drog. Tento přehled předklinických a klinických (primárně neuroimagingových) studií bude popisovat, jak se vyvíjelo vymezení mezi potěšením, odměnou a závislostí, protože naše chápání biologických mechanismů, které jsou základem těchto procesů, postupovalo. Ačkoli mezolimbický dopaminergní eflux spojený s odměnou za léky byl dříve považován za biologický ekvivalent potěšení, dopaminergní aktivace se vyskytuje v přítomnosti neočekávaných a nových podnětů (buď příjemných nebo averzivních) a zdá se, že určují motivační stav očekávání nebo očekávání. Trvalé uvolňování dopaminu během chronického užívání drog postupně rekrutuje limbické mozkové oblasti a prefrontální kortex, zapouzdřující podněty pro léky do amygdaly (prostřednictvím glutaminergních mechanismů) a zahrnující amygdalu, přední cingulate, orbitofrontální kortex a dorsolaterální prefrontální kortex v obsedantní touze po drog. Abstinující, závislý mozek je následně aktivován, aby se vrátil k užívání drog, když je spuštěn jednorázovým užíváním léku, kontextovými léky, touhou nebo stresem, přičemž každý proces je definován relativně odlišnou mozkovou oblastí nebo nervovou cestou. Kompulzivní snaha o užívání drog je doplněna deficity v impulsní kontrole a rozhodování, které jsou také zprostředkovány orbitofrontální kortexem a předním cingulate. V tomto rámci jsou navrženy budoucí cíle farmakologické léčby.

Klíčová slova: amygdala, kokain, podněty, dopamin, impulzivní chování, nucleus accumbens, poruchy související s látkou, ventrální tegmentální oblast

Odměny jsou příjemné. Závislosti bolí. Odměna je zažívána v reakci na diskrétní podněty, poskytuje radost a vzrušení. Závislosti zahrnují trvalé, kompulzivní a nekontrolované chování, které je jak maladaptivní, tak destruktivní. Navzdory těmto zjevným odlišnostem se odměna a závislost dříve považovaly za společné společné neurobiologické základy. Tento sjednocený model prošel dramatickou revizí a odměna a závislost jsou nyní konceptualizovány jako odlišné neurochemické procesy zahrnující různé, byť překrývající se neuroanatomické obvody. V tomto přehledu začnu historickou perspektivou mezolimbického dopaminu a odměny, po níž následují dvě teorie závislosti (tj. Deplece dopaminu a senzibilizace), které vedly vývoj léků již několik let. Novější interpretace role dopaminu v odměně a závislosti jsou pak prezentovány, což odráží naše současné chápání dopaminu jako prostředníka očekávání, touhy a novosti. Poté budou diskutovány dva obecné mechanismy zapojené do relapsu léků: kompulzivní stavy pohonu, považované za čtyři mozkové oblasti / cesty, z nichž každá zprostředkovává výrazný spouštěč relapsu (tj. Priming, léky, chuť a stres); a inhibiční dyscontrol, který může exacerbovat kompulzivní disk s drogami. Úloha mesokortikolimbických dopaminergních a glutaminergních drah, intracelulárních mechanismů a relevantních oblastí mozku u kompulzivního léku a inhibiční dyscontrol bude zaměřením těchto sekcí na relaps léků.

Zaručeno je několik výhrad. Za prvé, často používám termín „závislost“1 (pomocí terminologie doporučené Americkou akademií bolesti, American Pain Society a American Society of Addiction Medicine) spíše než „závislostí“2 odkazovat na komplex chování, který zahrnuje stažení, toleranci, ztrátu kontroly, nutkavé použití a pokračující užívání navzdory nepříznivým důsledkům. Za druhé, závislost bude probírána specificky, protože se týká látek zneužívání, především kokainu. Nicméně neurobiologie, mozkové struktury a behaviorální a kognitivní procesy, které se podílejí na návykovém užívání látek, se s největší pravděpodobností týkají závislostí na neslučitelnosti, jako jsou ty, které zahrnují sex a hazardní hry. Zatřetí, každý přezkum neurobiologických procesů v závislosti musí být nutně selektivní ve svém přístupu a lituje, že v této oblasti chybí důležité pokroky. V neposlední řadě se tento přehled zaměří na biologické procesy spojené s návratem k užívání látky po období abstinence - procesy, které podle mého názoru představují nejzajímavější a nejasné otázky v chápání povahy závislosti. Teorie závislosti zahrnující „soupeře“ nebo procesy odstoupení od smlouvy tedy nebudou probírány.3-5

ODMĚNA A MESOLIMBIC DOPAMINE

Olds a Milner6 inicioval naše moderní chápání mechanismů odměňování mozků v 1954. V této klíčové práci dostali hlodavci možnost provádět elektrickou stimulaci v různých oblastech mozku. Bylo zjištěno, že specifické oblasti mozku vyvolávají přetrvávající samostimulaci, často s vyloučením jakéhokoli jiného chování. Potvrzující u lidí výsledky Olds a Milner, Heath7,8 prokázali, že subjekty by podobně podaly elektrické stimuly specifickým „potěšujícím“ oblastem mozku (pro etický komentář viz článek 2000 společnosti Baumeister).9 Během následujících desetiletí byly mozkové struktury, neuronální cesty a relevantní neurotransmitery zapojené do zkušeností s odměnou a posilováním dále zdokonalovány (viz recenze Gardnera).10 Zejména mezolimbická cesta byla identifikována jako klíčová složka v hodnocení odměn. Tato dráha pochází z těl dopaminergních buněk ve ventrální tegmentální oblasti (VTA), jádru bohatém na dopamin, které se nachází ve ventrální části (nebo tegmentum, což znamená „krytí“) středního mozku. Tyto dopaminergní axony projektují a primárně končí v nucleus accumbens (NAc) ve ventrálním striatu, ale také zasahují do amygdaly, lůžkového jádra stria terminalis (BNST), laterální septální oblasti a laterálního hypotalamu. VTA je v těsné blízkosti substantia nigra, dalšího jádra bohatého na dopamin. Zatímco substantia nigra projektuje především dorzální striatum (prostřednictvím mezostriatální dráhy) a zprostředkovává motorickou aktivitu, mezolimbická cesta zprostředkovává odměnu.11

Zkušenosti s odměnou jsou doprovázeny aktivací mezolimbické dopaminergní cesty. Přírodní odměny, jako je jídlo nebo sex, stejně jako většina látek, které lidé zneužívají, včetně alkoholu, amfetaminu, kofeinu, kokainu, marihuany, nikotinu, opiátů a fencyklidinu10,12-17- zvýšení extracelulárních koncentrací mesolimbického dopaminu (DA). Stimulanty kokain a amfetamin přímo amplifikují mezolimbický dopaminergní signál na postsynaptickém DA receptoru prostřednictvím různých synaptických mechanismů. Kokain zvyšuje synaptické dopaminergní koncentrace blokováním presynaptického dopaminového transportéru (DAT).18 DAT je zodpovědný za reabsorbování synaptické DA zpět do presynaptického neuronu a obsazenost DAT kokainem zabraňuje zpětnému vychytávání DA. Amfetaminy zvyšují synaptické DA primárně zvýšením uvolňování DA ze synaptických váčků.19 Jak kokain, tak amfetaminy zvyšují jak absolutní koncentraci DA v synapse, tak časový interval, který DA zůstává na postsynaptickém receptorovém místě. Vzhledem ke svému přímému vlivu na dopaminergní aktivitu jsou stimulanty (zejména kokain) považovány za prototypové léky odměny a staly se tak předmětem biologických a léčebných studií (viz následující části). Ačkoli nonstimulační léky nepřímo interagují s mesolimbickými dráhami přes různé receptorové systémy, tyto sloučeniny sdílejí společnou farmakologickou vlastnost stimulace mesolimbické DA - primárně v NAc.10 Tyto nesstimulační léky se váží buď na receptory vázané na G protein, nebo na ligandové membrány. Léčiva, která se vážou na receptory spojené s G proteinem (a jejich příslušné vazebné místo (místa)), zahrnují tetrahydrokanabinol (THC) (agonista receptorů kanabinoidů); opiáty, jako je heroin nebo morfin (agonisté na opioidních receptorech, aktivace dopaminu prostřednictvím VTA GABAergní disinhibice);20 a kofein (antagonista na receptorech striatálního adenosinu A2). Léčiva, která se vážou na ligandově řízené receptory iontového kanálu, zahrnují alkohol (astatický usnadňovač na receptorech GABAergy a inhibitor receptorů N-methyl-D-aspartátu [NMDA] glutamátu); fencyclidin (PCP) (blokuje receptory glutamátu NMDA); a nikotinové produkty, jako jsou cigarety (agonisté nikotinových cholinergních receptorů).

Anatomické rozlišování mezi odměnou za léčivo a abstinenčním lékem dále potvrdilo důležitost mezolimbické cesty v užívání léků. V klasické studii Bozartha a Wise,21 morfin byl podáván buď do oblasti VTA nebo periventrikulární šedé (PVG) krys po dobu 72 hodin (PVG je oblast mozkového kmene obsahující vysokou koncentraci opioidních receptorů). Po podání opioidního antagonisty naloxonu vykazovaly potkani s PVG morfinem infuzí známky abstinenčního stavu, zatímco potkani s infuzí podanou morfinem VTA ne. Potkani by navíc mohli být vyškoleni k tomu, aby morfium sami aplikovali do VTA, ale ne do PVG. Tato studie prokázala jednoznačné oddělení biologických procesů, které se účastní odvykací léčby od odměny, což dále podporuje úlohu VTA v odměňování drog.

Množství preklinických studií přímo zkoumalo vliv zvyšování nebo snižování DA v NAc na samo-aplikaci léků.22-24 Použitím in vivo „mikrodialyzační“ techniky lze během experimentálních manipulací v reálném čase hodnotit drobné změny v koncentracích extracelulárních neurotransmiterů. S touto technikou, Pettit a spravedlnost25 zjistil korelaci mezi množstvím kokainu podaného hlodavci a extracelulárním DA uvolněným v NAc. Naopak, zeslabení samopodávání stimulancií následuje buď podávání DA antagonistů (např. Haloperidol).26,27 nebo neurotoxické léze dopaminergních buněk v NAc.28 Studie funkčního neuroimagingu dále potvrdily význam mezolimbické dráhy a uvolňování DA k vysokému kokainu. Pomocí funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI), Breiterem a kolegy29 kokain podáván subjektům závislým na kokainu, zatímco jejich mozky byly kontrolovány. Během následujících několika minut byli jedinci schopni rozlišit „spěch“, který zaznamenali během první minuty nebo dvou let po užití kokainu, od „touhy“ po rozptýlení spěchu. Vzhledem k tomu, že techniky fMRI umožňují, aby byla každých několik vteřin vyhodnocována míra regionální aktivace mozku, byly v průběhu „rush“ a „cravingu“ získány odlišné obrazy aktivity mozku. Během spěchu, ale ne touhy, byla pozorována zvýšená aktivace mozku ve VTA, což je v souladu s aktivací mezolimbické dráhy. Ve studii používající pozitronovou emisní tomografii (PET), Volkow a kolegové30 pacientům v průběhu zobrazování podáván kokain, a uvedl, že úroveň obsazenosti DAT nebo blokáda DAT byla významně spojena s rozsahem samohlásené vysoké hodnoty. Další studie Volkowa a jeho kolegů31 dále naznačují, že uvolnění DA (jak bylo hodnoceno obsazením D2 receptorem) bylo lepším prediktorem vysoké intenzity než DAT blokáda. Obecným předpokladem pro výzkum závislostí po většinu posledních dvou desetiletí proto bylo, že návykové účinky primárních látek zneužívání závisely na dopaminergní aktivaci mezolimbické dráhy.

PŘECHOD Z ODCHODU NA PŘIDÁNÍ: ZAMĚŘENÍ NA DOPAMINE

Dopaminová depleční hypotéza závislosti

Vysoký nebo spěch spojený s mesolimbickou aktivací naznačoval, že neurotransmiter DA byl sám zodpovědný za příjemné pocity spojené s odměnami. Úsilí o pokračující podávání léčiv (tj. Návykové chování) bylo považováno za důsledek pokračující potřeby vyvolat zvýšené koncentrace DA - a výsledného potěšení - v mezolimbické dráze a souvisejících oblastech mozku. Tato hypotéza dále předpovídala, že nadměrné užívání kokainu by mělo za následek deficitní stav DA,3,32,33 což má za následek havárii kokainu (tj. anhedonii, depresi) a biologickou poptávku (tj. touhu) po více kokainu k doplnění vyčerpaných zásob DA. Deplece vyvolaná léky byla různě označována jako „hypotéza deplece dopaminu“32 nebo „obecný model anhedonia“.34 Důkaz zvýšených receptorů striatálního DAT35 (naznačující upregulaci v reakci na přetrvávající obsazenost DAT kokainem) a snížené receptory DA D236,37 (navrhující downregulaci v reakci na trvale zvýšené koncentrace DA v postsynaptickém místě) pomocí PET zobrazovacích studií dále podporujících dysregulaci dopaminergního systému. Atenuované koncentrace striata D2 byly předpokládány, aby zmírnily zesilující význam přirozených odměn a zvýšily potřebu zvýšení hladiny dopaminergního účinku vyvolaného látkou. Zvýšení receptorů D2 například snižuje podávání alkoholu u hlodavců,38 vzhledem k tomu, že primáti s nižšími receptory D2 vykazují vyšší míru samo-podávání kokainu.39 Subjekty závislé na kokainu také prokázaly signifikantně sníženou aktivitu dopaminergních buněk (o čemž svědčí snížené změny vazby striatálního [11C] raclopridu) po infuzi methylfenidátu ve srovnání s kontrolami, stejně jako snížené zprávy o pocitu „vysokého“. také uvádějí, že jsou nepřímo korelovány s kokainovým podáváním u potkanů, takže nízké hladiny DA způsobily mírné až vysoké míry samoléčby a vysoké hladiny DA způsobily mírné až nízké míry samopodání.40

Dosud nebyly pokusy o léčbu závislosti na kokainu aktivací dopaminergních receptorů - a tím zvýšení dopaminergního tónu - úspěšné. Řada dopaminergních agonistů (např. Pergolidu,41 amantadin,42,43 bromokriptin,42,44,45 methylfenidát,46 a mazindol)47 u pacientů závislých na kokainu nezmenšila míru relapsu. Zvláště záhadná byla předklinická studie zkoumající ventrální striatální uvolňování DA a kokainové podávání u myší s deficitem DAT. Rocha a kolegové48 studovali geneticky pozměněné myši, ve kterých nebyl DAT receptor exprimován (DAT - / - knockout myši). Jelikož tyto myši neměly DAT receptor k navázání kokainu, podávání kokainu nevyvolalo extracelulární zvýšení ventrálního striatalu DA. Neočekávaně však myši DAT - / - samy podávaly podobné množství kokainu jako myši divokého typu (myši s intaktními DAT receptory). Toto zjištění ukázalo, že ani DAT, ani zvýšení synaptické DA nebylo nezbytné pro vlastní podávání kokainu. Další studie Rochy a kolegy48 (uvádí se ve stejném článku) naznačují, že zesilovací vlastnosti kokainu mohou být zprostředkovány obsazením transportéru serotonergní reuptake kokainem. Další vyšetřování, přezkoumaná Spanagelem a Weissem,49 také navrhl, že s výjimkou stimulantů, mesolimbický DA neurotransmission nehraje klíčovou roli v posilování udržovaném drogou zneužívání.

Senzibilizace a závislost

Hypotéza senzibilizace představovala kontrastní pohled na význam dopaminu pro návykový proces. Tato hypotéza předpověděla, že opakované podávání léčiv by „senzibilizovalo“ systém DA k léku a souvisejícím návykům na léčiva.50-52 Tento jev byl založen na pozorováních, že intermitentní, opakující se aplikace elektrických podnětů na oblasti limbického mozku indukuje progresivně excitující neuronální lokus. Citlivý lokus pak vykazuje perzistentní, zvýšenou citlivost k následné aplikaci původního podnětu nebo jeho přidružených podnětů.53,54 Senzibilizace vyvolaná kokainem byla poprvé pozorována Grode v 1912,55 po němž následovaly předklinické studie ukazující jak postupný vývoj pravděpodobnosti generalizovaných záchvatů po každodenním podání kokainu.51 a zvýšená citlivost dopaminergních receptorů na psychomotorické stimulanty.56-58 Jako příčinná souvislost mezi chronickým užíváním kokainu a záchvaty vyvolanými kokainem byla navržena kokainem indukovaná senzibilizace na limbiku,59 panický záchvat,60,61 psychóza,62 a touha.50 Hypotéza senzibilizace závislosti (zejména s ohledem na kokain) proto předpovídala, že relaps k užívání drog by se snížil v reakci buď na léky používané k potlačení hyperexcitability neuronů (např. Karbamazepin pro epilepsii temporálního laloku) nebo na dopaminergní antagonisty, které antagonizují hypersenzitivní dopaminergní odpověď . Dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie karbamazepinu prokázaly omezenou účinnost při léčbě závislosti na kokainu.63-65 nicméně, a dopaminergní antagonisté (např. flupenthixol, risperidon a ecopipam) byli neúčinní při snižování relapsu užívání kokainu.66

Farmakologické intervence řízené hypotézami deplece nebo senzibilizace DA nevytvořily užitečné léky pro léčbu závislosti na kokainu. Tyto klinické studie ukázaly, že poruchy dopaminergního přenosu byly subtilnější než pouze zvýšení nebo snížení extracelulárního uvolnění nebo dopaminergní citlivosti. Opodstatněné bylo tedy přehodnocení úlohy dopaminu v návykových poruchách.

INCENTIVNÍ ROVNOST, VZDĚLÁVÁNÍ A NOVINKA: ZPŮSOBENÍ MESOLIMBICKÉHO DOPAMÍNU

Kromě neuspokojivé klinické odpovědi na dopaminergní agonisty a antagonisty došlo k posunu paradigmatu v roli DA v návykovém procesu s tím, že (1) DA samo o sobě nevyvolává „potěšení“ (2) mesolimbický DA eflux se zvyšuje nejen v odezvě na odměnu, ale také v očekávání potenciální odměny a během averzivních stavů, včetně šoku nohou, omezovacího stresu a podávání anxiogenních léčiv,17,24,34 (3) extracelulární vzestupy v akumulovaných buňkách DA jsou u hlodavců, kteří si sami podávají kokain, zeslabeni ve srovnání s „yoked“ souputníky (hlodavci, kteří pasivně dostávají stejné množství kokainu, jaké si ostatní hlodavci sami podávají),67 odhalení toho, že samoobsluha kokainu vyvolává ve srovnání s pasivním podáváním kokainu méně mesolimbického DA, a (4) DA hraje kritické a překrývající se role při interpretaci podnětů a při získávání chování, které je podpořeno přirozenými odměnami a stimuly léků .

Původní předpoklady týkající se úlohy elektrické stimulace mozku při definování „odměn“ byly zjevně příliš zjednodušující. Berridge68 překvapivě poznamenal, že rané dílo Heatha7,8 (viz výše) uvádějí, že pacienti nuceně podávají elektrické stimuly. Spíše než podpořit „potěšení“ ze zkušenosti, tito pacienti popsali touhu po větší stimulaci a dalších hedonických snahách. Zdálo se, že cesta „potěšení“, identifikovaná především ze studií zvířat (kteří se notoricky zdráhají podělit se o své skutečné náladové stavy), mohla být nesprávně označena. Místo toho Berridge a jeho kolegové23 a další69 navrhli, že mezolimbická dráha určuje pobídka, or chtít, potenciální odměny - ne příjemnou zkušenost samotné odměny. Stimulace této cesty by proto vedla k motivačnímu stavu „chtění“ (an očekávání radosti), ale neuskutečnil hedonický, citový stav odměny nebo „sympatie“.70 Rozlišení mezi „sympatiemi“ a „chtivostí“ bylo kritické, protože segregovalo sílu kořenů substance a jeho návykový potenciál. Ve skutečnosti, předchozí studie ukázaly, že užívání drog by mohlo být udržováno u závislého subjektu v nepřítomnosti subjektivního potěšení - to znamená, že sympatie k drogám nebyla předpokladem pro hledání drogy a chování při užívání drog.71 Di Chiara15 teoreticky poněkud podobná, i když výrazná, role NAc, což naznačuje, že mesolimbická dopaminergní aktivace ovlivňuje motivační učení, ne salience (viz další část). Schulz a jeho kolegové72 prokázal, že DA neurony oheň pouze v reakci na nové odměny bez ohledu na hedonickou hodnotu stimulu; aktivace signálu byla závislá na předvídatelnosti odměny. Neočekávaný, nový, výrazný a vzrušující podnět vyvolává silný dopaminergní signál bez ohledu na motivační sílu stimulu.73 S každou opakovanou prezentací stimulu se DA vybíjení zmenšuje, dokud stimul již nevyvolává neuronální odpověď. Tato úloha DA je konzistentní s PET studiemi, které ukazují, že uvolňování DA v odezvě na methylfenidát je oslabeno u subjektů závislých na kokainu ve srovnání s nekontrolovanými kontrolami.74 Podnět kokainu je pravděpodobně novějším podnětem pro osoby, které nejsou závislé na kokainu, ve srovnání s dobrovolníky závislými na kokainu. Ve snaze překlenout tyto různé role mezolimbické DA reakce, Salamone a jeho kolegové34 navrhli, že NAc DA je „senzorimotorický integrátor“, který „se podílí na motorických a senzorimotorických procesech vyšších řádů, které jsou důležité pro aktivační aspekty motivace, alokace odpovědí a citlivosti na podmíněné podněty“, což autoři uznávají, „nemusí vyhnat jazyk tak plynule jako slovo „odměna“.

Úloha mesolimbické dráhy, a zejména NAc, je proto složitější (a více sporná), než se dříve věřilo. Nicméně společná charakteristika výše uvedených konstruktů může být vzata tak, aby naznačila, že mesolimbický dopaminový systém zprostředkovává interpretaci nebo učení potenciálních pozitivních a negativních zesilovačů a že DA signalizace se zdá podporovat chování zaměřené na cíl bez ohledu na typ posilovače. Konkrétněji, mesolimbický systém hodnotí význam nebo hodnotu potenciálního zesilovače. Aby bylo možné toto posouzení provést, musí ostatní oblasti kortikálního a limbického mozku pracovat souběžně s obvody odměňování mozků. Pochopení role návykového procesu proto vyžaduje také začlenění oblastí mozku neuronálně spojených s VTA a NAc. Jak bylo uvedeno dříve, VTA poskytuje dopaminergní inervaci nejen NAc, ale také amygdala a BNST. Kromě toho, VTA projekty DA ze třetího dopaminergního traktu, mezokortikální dráhy, která inervuje prefrontální kortikální oblasti, které zahrnují orbitofrontální kortex (OFC) a přední cingulate.11 Ve spojení s glutaminergními a dalšími vzájemnými neurotransmiterovými spojeními je NAc integrován s OFC, předním cingulate, insular cortex a hippocampus. Vzhledem k důležitosti těchto oblastí v chápání návykových procesů diskutovaných níže je v textovém poli uveden stručný popis a schéma těchto oblastí mozku. Obrázek 1.

OBRÁZEK ​​1

Oblasti mozku relevantní pro závislosti (viz textové pole pro popis regionů). Pravý panel představuje MRI sagitálního mozku (od SPM96) v souřadnicích Talairach x = 4 – 16; levý panel, x = 34 – 46. Každá koordinace Talaraichu ...

Jak nás tedy toto nové chápání mezolimbické dopaminové cesty a zahrnutí dalších limbických a prefrontálních kortikálních oblastí vede do našeho chápání návykového procesu? Progres od počátečního užívání léčiva k závislosti se může vyvíjet, jakmile opakovaná aktivace mesolimbické dráhy spojené s perzistentním užíváním drog zvyšuje motivační hodnotu nebo významnost léku. Jak se kontextové podněty stávají spojenými a zesílenými s opakovaným podáváním léčiv, proces původně pod záměrem mesolimbického DA systému progresivně začleňuje neurocircuitry zapojené do emocionální paměti, obsedantních myšlenek, stresové reakce, rozhodování a inhibice chování do drogové zkušenosti. Tyto neuroadaptivní reakce zůstávají zapojeny i v nepřítomnosti pokračujícího užívání drog a jsou považovány za primární faktor v relapsu léků. Následující dvě části se budou zabývat mozkovými mechanismy, které se podílejí na návratu k užívání drog, včetně kompulzivní léčby drogovou závislostí a inhibiční dyskontroly pozorované u subjektů závislých na drogách, jakož i vztahu závislosti na lécích a inhibiční dyskontroly na dopaminergní dysregulaci.

Oblasti mozku zapojené do závislosti

Amygdala:Amygdalar aktivita souvisí s konsolidací paměti pro emocionálně vzrušující události. Amygdala se podílí na přidělení hodnoty odměny podnětům a podmínění strachu novým podnětům. Například hlodavci, kteří upřednostňují specifickou klec, která je identifikována s podáváním léku, ztratí tento podmíněný podnět, pokud je amygdala odstraněna.

Přední cingulate: Přední cingulate je zapojen do lidských poruch emocí a pozornosti, je zapojen do emocionální sebeovládání, soustředěného řešení problémů, detekce chyb, sledování výkonu a adaptivní reakce na měnící se podmínky.75 To hraje roli v odhalování konfliktů zpracování, zvláště když nízkofrekvenční odezvy jsou vykonávány, \ t76 ale je ovlivněn motivací i afektivním stavem.

Jádro lůžka terminálu stria (BNST): Podílel se na autonomních a behaviorálních reakcích na strašné podněty, včetně stresové reakce, BNST je považován za součást rozšířené amygdaly a sdílí s nucleus accumbens citlivost na dopaminovou stimulaci. U potkanů ​​se BNST podílí na obnovení kokainu, který je vyhledáván po šoku do nohy.77

Dorsolaterální prefrontální kortex (DLPFC): DLPFC, který je zapojen do potíží s udržováním / udržováním několika informací „on-line“ nebo v krátkodobém skladování (tj. „Pracovní paměť“), je klíčový pro kontrolu a regulaci kognitivních činností, včetně sekvenování událostí, plánování, a výběr cílů.

Hippocampus: Kritické pro získávání nových faktických informací a vytváření nových vzpomínek na osobně prožívané události (tj. Epizodickou paměť) se hipokampus podílí na ztrátě paměti při Alzheimerově chorobě. Poškození hipokampu vede k anterográdní amnézii a v menší míře ik retrográdní amnézii.

Insular Cortex: Důležitý pro zpracování bolesti, ostrovní kortex přijímá viscerální, čichové, chuťové a jiné somatosenzorické vstupy. Pravděpodobně hraje důležitou roli v souvislosti s interoceptivními signály s informacemi z jiných modalit a často ukazuje aktivaci v neuroimagingových studiích vytvářejících akutní úzkost.

Orbitofrontální kortex (OFC): Kromě toho, že je zapojen do poruch impulsivity a rozhodování, je OFC zapojen do situací, které jsou nepředvídatelné nebo nejisté, a moduluje hodnotu posilování podnětů v kontextu nedávných zkušeností. Posuzuje a dekóduje pravděpodobnou hodnotu nebo relevanci chování dostupných možností akce a je proto aktivována, pokud nejsou k dispozici dostatečné informace k určení vhodného postupu. Nedávné důkazy naznačují, že mediální OFC (ventromediální kortex) se spojením s hipokampem a cingulátem se podílí na hodnocení znalosti nebo „správnosti“ situace a integraci očekávaných výsledků. Boční OFC, se spojením s amygdala a insula, je spojen s potlačením dříve odměněných odpovědí a je vyžadován ke změně chování (tj. K poskytování signálů „stop“).78

POTŘEBNÝ DRIVE DO RELAPSE

Nutkavé užívání drog lze konceptualizovat (převzato z Koob & Moal)3 vyplývající ze čtyř překrývajících se oblastí mozku nebo cest, z nichž každá vymezuje výrazný tah směrem k užívání látky. Čtyři regiony / sítě se shodují s běžnými pobídkami pro relaps: (1) priming (tj. Jediný nápoj, který sráží záchvat),79 (2) lékové podněty, (3) chutí a (4) stres. Úseky o primingu a lékových tágech také popisují intracelulární mechanismy zapojené do návykových procesů.

Základní nátěr: Nucleus Accumbens a Dopamin

Preklinické studie primingu potvrzují klinická pozorování - že jediné podání léku je nejsilnějším podnětem k obnově užívání drog. Zdá se, že dopamin hraje rozhodující roli při primingu, protože opětovné podání jak opiátového, tak stimulantového chování je vyvoláno podáváním přímo působících dopaminergních agonistů, a aktivační účinek heroinu, amfetaminu a kokainu je blokován antagonisty DA.58 (Obnovení se týká opětovného zahájení vyhledávání léčiv na zvířecích modelech po zániku předchozího podávání léků. Viz přehled Shahama a jeho kolegů).80 Účinek extracelulárního uvolňování DA do NAc na chování při užívání léčiva je však komplikován heterogenními odpověďmi subtypů DA receptorů. Dopaminergní receptory se skládají ze dvou širokých rodin (D1 a D2) a pěti podtypů (D1-like: D1, D5; D2-like: D2, D3, D4).81 Ačkoli mají agonisté D1 i D2 posilující vlastnosti, oba receptory mají zřetelný účinek na opětovné uvedení léku do života. Stimulace receptorů D2 v NAc indukuje relaps vyvolaný léky, zatímco léky stimulující receptory D1 blokují relaps vyvolaný léky (viz Self & Nestler58 pro shrnutí). Rozdíly mezi D1- a D2-podobnými receptory lze nejlépe pochopit prostřednictvím zhodnocení postreceptorových poruch vyvolaných uvolňováním neurotransmiteru vyvolaného léčivem po dráhách druhého posla. Receptory D2 inhibují intracelulární adenylyl cyklázu kopulací s inhibičními G proteiny, které snižují produkci cAMP, zatímco receptory D1 stimulují tvorbu cAMP aktivací membránových G proteinů stimulujících adenylyl cyklázu. Chronické vystavení kokainu, heroinu, morfinu a ethanolu všechny indukuje upregulaci NAc cAMP druhé messenger dráhy, což má za následek zvýšení adenylyl cyklázy a následně proteinkinázy. Zdá se tedy, že relativně perzistentní snížení intracelulárního cAMP po chronickém podávání D2 po chronickém podávání léčiva může mít za následek zvýšené podávání léků, zatímco tyto účinky mohou být protichůdné stimulací receptorů D1.

Ligandy receptoru D2 se neprokázaly jako užitečné při léčbě závislosti na stimulantech; Agonisté receptoru D2 posilují na zvířecích modelech a antagonisté receptoru D2 nejsou účinné ve studiích na lidech. Protože se však zdá, že agonisté D2 jsou zvláště silní při indukci primingu, zkoumali se léky zaměřené na D2-like D3 a D4 receptory. Kromě toho, zatímco receptory D1 a D2 jsou více rozprostřeny v celém mozku, receptory D3 jsou přednostně exprimovány v mesolimbickém systému, zejména v NAc, a receptory D4 mají své nejvyšší hustoty v prefrontálním kortexu (PFC) a suprachiasmatickém jádru hypotalamu .11 Předklinické studie ukázaly, že antagonisté receptoru D3 blokují jak posilovací účinky kokainu, tak i navrácení kokainu vyvolaného chování kokainu;82,83 Částečně selektivní ligand D3 receptoru je nyní podrobován hodnocení u člověka.84 Ve vzrušující lidské studii, která hodnotila interakci mezi genetickými faktory a užíváním léků, byla zdravým jedincům s různými polymorfismy D4 s variabilním počtem tandemových repetitů (VNTR) podána základní dávka alkoholu a poté byla hodnocena na chuť k jídlu. Skupiny s různými polymorfizmy D4 VNTR prokázaly diferenciální odpověď na antagonistu D4,85 Přinášejí rozvojový význam farmakogenetiky pro informování o cílovém užívání léčiv na základě genotypu jedince.

Drug Cues: Nucleus Accumbens a Amygdala

Síla podnětů souvisejících s drogami k navrácení návratu k užívání drog je v klinickém prostředí běžně pozorována, což vede k napomenutí pro závislé pacienty, aby se vyhnuli „lidem, místům a věcem“, které byly spojeny s jejich užíváním drog. (I když tyto podněty mohou vyvolat touhu, je tento jev diskutován v následující části). Di Chiara15 domnívá se, že opakované užívání léků posiluje jak stimulační odezvu, tak asociace stimulů a odměn, a tak senzibilizuje mezolimbickou dráhu a interně spojuje spojení mezi látkou a souvisejícími návyky léčiv. Využívání zkušeností s užíváním návykových látek ve spojení s doprovodnými podmíněnými environmentálními stimuly vytváří „paměť závislostí“86 nebo „nervový duch“ (Glenn Horwitz, osobní komunikace). Tento nervový duch zůstává zapuštěn do mezolimbických obvodů, zejména amygdaly87- mimo vědomí. Po stimulaci mezolimbické dráhy, buď podmíněnými léky88 nebo aktivací léku, okruh je aktivován, což vyvolává touhu nebo potřebu dalšího léku.

Amygdala se podílí na získávání, ukládání a vyjadřování emocionálních vzpomínek. PET a fMRI neuroimaging studie kokainu-89-92 a subjekty závislé na nikotinu93 ukazují, že vystavení podnětům stimulovaným léky indukuje aktivaci oblasti amygdalar. Když jsou zvířata trénována tak, aby spojila specifické „místo“ s podáváním léků (tj. Podmínkou preferovaného místa), mají tendenci se vracet do prostředí souvisejícího s přijímáním léku. Po ablaci amygdaly zvířata „zapomínají“ na tuto asociaci.94-95 Zesílující účinek léčiva však zůstává, protože po podání amygdalar ablace přetrvává vlastní podávání léků. Vytváření asociací mezi výraznými podněty a vnitřně odměňujícími (nebo averzivními) událostmi je usnadněno stimulací dopaminergních neuronů.49 Zdá se však, že glutamát je také primárním mediátorem behaviorální plasticity vyvolané cue pomocí glutamátergických spojení, které vycházejí z amygdaly do NAc.96 Zvýšení uvolňování glutamátu po opakovaném podávání kokainu také zprostředkovává alespoň částečně senzibilizaci vyvolanou kokainem.97,98

Relativně nová oblast výzkumu zkoumá intracelulární mechanismy, které doprovázejí opakované užívání drog, což naznačuje, že mnenomické souvislosti, které jsou základem relapsu vyvolaného cue, jsou zprostředkovány relativně dlouhodobými buněčnými a molekulárními adaptacemi. Extracelulární uvolňování neurotransmiterů může indukovat tyto změny v intracelulárních procesech zvýšením nebo snížením syntézy proteinů, včetně proteinů messenger, transkripce a scaffolding (nebo strukturálních) proteinů. Proteiny Messenger (např. G) byly diskutovány v předchozí části. Transkripční faktory regulují transkripci genu mRNA vazbou na regulační oblasti specifických genů. Dva transkripční faktory, které jsou nejsilněji asociovány s chronickým podáváním léčiva, jsou AFosB a CREB (protein vázající cAMP odezvový prvek) (viz Nestler99 a Chao & Nestler100 pro hodnocení). AFosB je členem Fos rodiny bezprostředních časných genových transkripčních faktorů. Většina a možná všichni členové této rodiny jsou rychle indukováni po akutní expozici amfetaminového kokainu, ethanolu, nikotinu, opiátů a PCP. AFosB je mezi těmito proteiny jedinečný v tom, že je velmi stabilní a přetrvává intracelulárně po několik týdnů nebo měsíců.101 Opakované podávání léčiv má tedy za následek akumulaci AFosB, primárně ve striatálních GABAergních středně velkých ostnatých neuronech obsahujících dynorphin a látku P.102,103 AFosB snižuje expresi dynorphinu v těchto striatálních projekčních neuronech. Akumulace oxFoxB vyvolaná lékem zvyšuje citlivost na odměňující účinky kokainu a morfinu,103,104 pravděpodobně díky zpětnovazebnímu účinku striatálního dynorfinu na kappa-opioidní receptory na dopaminergních neuronech VTA. Vzhledem k tomu, že se jedinečně stabilní AFosB také akumuluje v amygdala a PFC, bylo navrženo, že AFosB může být „molekulárním přepínačem“, který zachovává spojení mezi zkušenostmi s odměnou za léčivo a podněty související s drogami dlouho po ukončení užívání drog. 105

Obsessive Drive for Drugs: Striato-Thalamo-orbitofrontální okruh

Dráha zapojená do kompulzivní jízdy pro látky je striato-thalamo-orbitofrontální okruh. Tento okruh je úzce propojen s jinými prefrontálními a limbickými oblastmi, včetně předního cingulátu, insula, dorsolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC) a amygdaly. Inervace zahrnuje jak mezokortikální dopaminergní dráhu, která projektuje PFC oblasti, které zahrnují OFC a anterior cingulate,11 a glutamátové neurony, které se promítají mezi PFC a amygdala, stejně jako z PFC do NAc a VTA.96 Tento striato-thalamo-orbitofrontální okruh byl zapojen do obsedantně-kompulzivní poruchy (OCD), což je syndrom sdílející společné rysy s návykovými poruchami; to znamená, že boj o drogy a alkohol zahrnuje nedostatek kontroly nad dotěrnými myšlenkami a nutkavým chováním, které směřují k získávání a podávání látek.106,107

Obsedantně-kompulzivní charakter užívání látek lze empiricky vyhodnotit pomocí Obsessive Compulsive Drinking Scale,106 prediktivní měření výsledku léčby.108 Jednofotonová emisní počítačová tomografie (SPECT) a PET zobrazovací studie ukazují zvýšenou aktivaci OFC, předního cingulátu a striata v OCD a tato mozková aktivita normalizuje po úspěšné farmakologické nebo psychosociální léčbě.109-111 Zvýšená aktivace OFC je obdobně pozorována u osob závislých na kokainu během touhy po kokainu112 a oba prokain113 a methylfenidát114 podání, což naznačuje, že OFC je přecitlivělý na řadu psychologických a farmakologických problémů. Kromě toho další PET90-92,114 a fMRI112,115,116 studie během touhy po kokainu, methylfenidátu a alkoholu prokázaly aktivaci předního cingulate, DLPFC, insula a amygdala. Garavan a kolegové,117 ve srovnání s regionálními aktivacemi mozku s fMRI u subjektů závislých na kokainu a neregulovaných subjektů však při sledování filmů zobrazujících jednotlivce buď kouření crack kokainu, nebo zapojení do sexuální aktivity. Kokainové podněty aktivovaly podobné neuroanatomické substráty jako přirozené (sexuální) stimuly u subjektů závislých na kokainu, což naznačuje, že aktivace těchto kortikálních a limbických oblastí nemusí být spojena se specializovanou obvodovou strukturou specifickou pro podněty léčiv. Obzvláště zajímavé však bylo zjištění, že zatímco subjekty závislé na kokainu reagovaly silněji na podněty kokainu než kontroly (jak se očekávalo), skupina závislá na kokainu vykázala v reakci na sexuální podněty ve srovnání se sexuálními stimuly oslabený mozkový signál. non-závislá skupina. V souladu s klinickými pozorováními tato studie naznačuje, že perzistentní užívání drog vyvolává „zájem“ pouze v reakci na podněty související s drogami - a nikoli v reakci na přirozené podněty. Zdá se tedy, že chronické užívání léků spoluurčuje neuronální obvody vyššího řádu tak, že výkonné funkce reaguje primárně na podněty související s drogami a že plánování, rozhodování a procesy pozornosti všechny podtrhují získání a požití léků.

Relapse vyvolané stresem: Limbická hypotéza-hypofýza-adrenální osa

Stres je častou příčinou relapsu u závislých pacientů,118 a přerušovaný stres je silným induktorem pro obnovení užívání látky ve zvířecích modelech.58,119 Předklinické studie zkoumající tento jev odhalily, že stresory (včetně stresu z porážky, intermitentního šoku, mateřské separace, prenatálního stresu, sociální izolace, ocasní špičky, nestabilního sociálního prostředí a deprivace potravin nebo omezení) jsou důležitými modulátory chování při hledání léků, i když účinek na jakýkoliv specifický stresor je specifický pro stresor, postup a lék. Intermitentní šok nohou bývá nejkonzistentnějším induktorem stresu při obnově léčiv (viz Lu et al.119 pro shrnutí). Stresový okruh zahrnuje stresové systémy hypotalamus-hypofýza-adrenální (HPA) a extrahypothalamický faktor uvolňující kortikotropin (CRF), včetně amygdaly a BNST.3 Externí stresory stimulují návrat k užívání drog prostřednictvím BNST77 a amygdala,58 oblasti, které jsou zvláště citlivé na anxiogenní účinky neuropeptidu CRF. Obnovení užívání drog po šoku nohou je blokováno podáváním antagonistů CRF,120 odhalení, že CRF je mediátorem v tomto procesu relapsu. Norepinefrin (vyčnívající z locus coeruleus)121,122 a glutamát (vyčnívající z amygdaly)123 jsou také zapojeni do oživení užívání drog vyvolaného stresem. Jak je popsáno u podnětů souvisejících s drogami a touhy, reinstituce vyvolaná šokem nohy také zahrnuje glutaminergní projekce z PFC a amygdaly do NAc.123

Stres interaguje s mesolimbickým DA prostřednictvím periferního uvolňování glukokortikoidů. Po aktivaci osy HPA vyvolané stresem přecházejí glukokortikoidy přes hematoencefalickou bariéru do centrálního nervového systému a váží se na receptory VTA (a další) glukokortikoidy.124,125 Glukokortikoidy mají permisivní účinek na mesolimbické DA,126,127 a jak stres, tak látky zneužívání (např. amfetamin, kokain, ethanol, morfin a nikotin) způsobují podobnou excitaci dopaminergních buněk středního mozku.128 Tudíž uvolnění jak extrahypothalamického CRF, tak glukokortikoidů indukovaných stresem, stimuluje neuronální cesty zapojené do kompulzivní jízdy pro užívání látky. Naopak abstinenční závislost na alkoholu. subjekty. zeslabená reakce HPA osy v odezvě na farmakologické a psychosociální stresory.129-131 Tento „inverzní U“ model, ve kterém může být jak nedostatek, tak přebytek glukokortikoidů škodlivý, pozorován v širokém spektru fyziologických funkcí.132 Jelikož předběžné studie naznačují, že zeslabení funkce HPA-osy předpovídá relaps po léčbě,133,134 léky, které zvyšují HPA tón, mohou být užitečné při léčbě osob závislých na alkoholu. Například opioidní antagonisté naltrexon a nalmefen blokují inhibiční účinek endogenních endorfinů na paraventrikulární kortikotropin-uvolňující hormon (CRH),135,136 čímž se zvyšuje kortikotropin a kortizol. Opioidní antagonisté mohou následně snížit recidivu zmírněním potlačení HPA osy související s alkoholem, což má za následek normalizaci reakce HPA-osy na stres.

Stručně řečeno, čtyři překrývající se sítě dopaminergních a glutaminergních projekcí integrují oblasti mozku zprostředkující emoční paměť, touhu po drogách a stresovou reakci s primárním úložištěm drogové závažnosti - to je VTA a NAc. Extracelulární synaptické příhody indukují intracelulární změny, které mohou být základem perzistence podnětů spojených s léky dlouho po ukončení užívání léčiva. Divergentní precipitáty relapsu léků a jejich asociované extracelulární a intracelulární perturbace naznačují, že farmakologické intervence pro relapsy léků musí zasahovat do více neuronálních okruhů, což může být zaměřeno na specifické cesty pro jednotlivé stavy řízení.

INHIBITORY DYSCONTROL SOUTĚŽNÉHO STAVU DRIVE

Kompulzivní léčba drog nemůže plně odpovídat za recidivu relapsu. Navzdory trvalé touze po alkoholu nebo drogách si značné procento závislých pacientů udržuje celoživotní abstinenci. Proklouznutí vyvolané sklouznutím, cue-indukované touhy, obsedantní myšlenky a návrat k užívání drog po traumatických událostech mohou být zmařeny robustní inhibiční kontrolou nad stavem kompulzivní jízdy. Deficit v inhibičním omezení (tj. Impulsivita) však může poskytnout okno, jehož prostřednictvím se může lék na drogy vyjádřit sám. I v nepřítomnosti kompulzivní léčby drogou může relativní nepřítomnost inhibiční kontroly vést ke spontánnímu užívání drog (viz Obrázek 2). Relativní absence inhibičního omezení u závislých subjektů je pozorována u standardizovaných a experimentálních neurokognitivních měření impulsivity a rozhodování,137-142 odhalení deficitů ve schopnosti závislých subjektů jak inhibovat prepotentní (nebo mocně návykové) reakce137 a volit větší zpožděné odměny nad menšími bezprostředními.138,141,142

OBRÁZEK ​​2

Kompulzivní snaha o užívání drog popisuje relaps v reakci na počáteční dávku léku, podněty léků, touhu po jídle nebo stres. Tyto podněty pro návrat k užívání drog jsou zprostředkovány překrývajícími se oblastmi / okruhy mozků: mesolimbickými (priming), mesolimbickými a ...

OFC je kriticky zapojen do hodnocení významu potenciálních odměn a trestů (tj. Vysoké vs. nízké peněžní odměny, okamžitý zisk oproti zpožděnému zisku, podobné nebo odlišné objekty) a podílí se na impulsivitě a rozhodování. Pacienti s lézemi OFC například provádějí nezodpovědná a impulzivní rozhodnutí, ale jejich intelektuální schopnosti - jako je paměť, učení, jazyk a pozornost - jsou často zachovány. Obecně se zdá, že existuje vytrvalost chování, s pokračující reakcí na podněty, které již nejsou odměňovány; obrácení nepředvídatelných výzev nezvrátí reakce chování.143 Subjekty s lézemi OFC například špatně vykonávají Gambling Task,144 který simuluje skutečné životní zkušenosti zahrnující nejistotu, odměnu a trest. Několik výzkumníků prokázalo, že subjekty závislé na drogách a alkoholu vykonávají na tomto úkolu špatně.142,145,146 Další klíčovou oblastí, která se podílí na inhibičním omezení, je přední cingulát, který monitoruje výkon, detekuje konflikty a hodnotí emoční sebeovládání. Výkon na úkolu hazardu je silně korelován s odpočinkem rCBF předního cingulátu.147

Volkow a kolegové prokázali pomocí PET zobrazovacích technik silnou korelaci mezi počtem receptorů striatálního D2 a energetickým využitím OFC a předního cingulátu v kokainu.36 a závislý na metamfetaminu148 pacientů. Čím nižší je počet receptorů D2, tím nižší je aktivita OFC a předního cingulátu. Snížení bazálního regionálního průtoku cerebrální krve OFC (rCBF) u osob závislých na kokainu v porovnání s kontrolami bylo v naší laboratoři potvrzeno pomocí zobrazovacích metod SPECT (viz Obrázek 3).113 Korelace mezi D2 receptorovým číslem a OFC a anterior cingulate aktivitou popsanou Volkowem a kolegy36,148 může naznačovat neurobiologickou souvislost mezi stavem nutkavé jízdy a inhibičním deficitem spojeným s drogovou závislostí. Podobná změna v mezokortikální dráze může tedy současně vyvolat zhoršenou inhibiční kontrolu (v důsledku sníženého mezokortikálního vstupu do PFC) v důsledku zvýšené touhy po stimulaci vyvolané léčivem (v důsledku oslabené reakce na přirozené zesilovače spojené s redukcí striatálního Receptory D2).

OBRÁZEK ​​3

Snížený průtok krve v mediálním a laterálním orbitofrontálním kortexu může přispět k deficitům inhibiční kontroly pozorované u závislých subjektů. Obrázek ukazuje pokles rCBF (p <0.01, modře) v orbitofrontální kůře 37 ...

Oblasti mozku účastnící se inhibičních procesů, zejména OFC a předního cingulátu, byly proto předmětem několika neuroimagingových studií u subjektů s poruchami užívání látky. Jak bylo uvedeno výše, studie PET i SPECT ukázaly, že abstinující kokain,36,113 alkohol-,149 a závislý na metamfetaminu150 pacienti vykazují sníženou bazální aktivitu v OFC. Během úkolu Stroop Interference Task, který hodnotí schopnost inhibovat prepotentní odezvu (tj. Inhibici odezvy), je vztah mezi výkonem úlohy a aktivací OFC narušen u subjektů závislých na kokainu a alkoholu.161 Aktivace OFC, jak je hodnocena pomocí fMRI, je také ztlumena v rozhodovacím procesu u osob závislých na metamfetaminu.152 Přední cingulát vykazuje sníženou aktivaci u závislých osob během úlohy inhibice odezvy,153 administrace prokainu,113,154 a indukci stresu řízenou skriptem.155 Zhoršené fungování OFC156,157 a přední cingulát, zejména v odezvě na kognitivní úkoly, které se týkají buď inhibičních procesů nebo rozhodování, naznačuje, že tyto oblasti mozku mohou být zapojeny do neschopnosti narkomana vhodně omezit pohyb směrem k relapsu.

OFC a přední cingulate také hrají prominentní roli v obsedantních myšlenkách a touze popsané dříve. Nicméně, zatímco tyto oblasti mozku vykazují zvýšenou regionální aktivaci mozku (v porovnání s kontrolami) během indukce touhy, obecně vykazují sníženou aktivaci (vzhledem k kontrolám) během jiných aktivačních úkolů (viz výše). Tato zjištění naznačují, že mezokortikolimbická dráha vhodně nezahrnuje kognitivní nebo emocionální podněty, které nejsou závislé na drogách, ale je hyperreaktivní na podněty související s drogami.

BUDOUCÍ SMĚR: ROZVOJ LÉKAŘŮ

Tento přehled popisuje postupné objasnění neurobiologických mechanismů, které jsou základem nekontrolovaného užívání drog, se zaměřením na rozlišovací úlohu, kterou dopamin hraje v odměně a závislosti. Konečným cílem těchto snah je řídit vývoj léků pro návykové poruchy. Bylo zmíněno několik potenciálních cílů se zaměřeným zásahem na dopaminergních receptorech. Přehled upozorňuje na význam mezolimbické dráhy ve vývoji závislosti - což tedy může být optimálním místem pro intervenci na počátku návykového procesu. U vysoce rizikových jedinců (tj. U osob se silnými genetickými nebo environmentálními rizikovými faktory pro rozvoj poruchy užívání látky) mohou být léky, které interagují s mezolimbickou cestou ke snížení pobídky na léčiva, dokonce užitečné jako preventivní opatření. Naproti tomu v případě opakovaného užívání drog, které postihuje prefrontální oblasti, může být mezokortikální cesta vhodnějším cílem pro léčbu. Přehled poukazuje na relativní důležitost různých typů spouštěcích mechanismů, a protože jsou vyvinuty mechanismy pro izolování konkrétního stylu relapsu u individuálního pacienta, mohou být cílené intervence (psychosociální i farmakologické) zaměřeny na systém neurotransmiterů a neuronální okruh, který je relevantní pro spouštění. Například závislí pacienti, kteří uvádějí intenzivní reakci na konkrétní podněty, mohou nejlépe reagovat na poruchy v amygdalar-mesolimbických spojích, zatímco pacient identifikovaný jako impulzivní relaps.158 může vyžadovat zlepšenou účinnost orbitofrontálního nebo předního cingulárního fungování - možná zesílením dopaminergního vstupu. Izolace genotypů by měla vést k farmakogenetickému přístupu k vývoji léčiv, který by nabídl specifickou léčbu léčiva vhodnou pro identifikovaný genetický polymorfismus. Konečně, postsynaptické změny vyvolané léky ve strukturálních, \ t159 messenger a transkripční proteiny nabízejí vzrušující zaměření na budoucí medikační cíle. Kromě dříve diskutovaných prospektivních léků zahrnují dopaminergní látky, které jsou v současné době hodnoceny, vanoxerin,160,161 dlouhodobě působící nekompetitivní inhibitor presynaptického DAT a disulfiramu, který inhibuje dopamin-B-hydroxylázu.162

Jiné receptorové systémy přímo synapse na dopaminergních neuronech a nabízejí vynikající možnosti pro farmakologickou intervenci. Jak bylo poznamenáno brzy v přehledu, většina léků užívajících návykových látek má vysokou afinitní vazbu s receptory zprostředkovanými G proteinem nebo receptory iontových kanálů, které aktivují dopaminergní uvolňování. Farmakologické manipulace s těmito receptorovými systémy prokázaly určitou užitečnost při léčbě drog a ve vývoji je několik nových přístupů. Zdá se, že například naltrexon snižuje touhu po alkoholu163,164 blokováním mu-opioidních receptorů, které potlačují GABAergní neurony. Tyto neurony zase tonicky inhibují dopaminergní neurony VTA.165 Antagonismus mu-opioidních receptorů tak vede k disinhibici GABAergních neuronů, což způsobuje čistý pokles uvolňování VTA DA. Zdá se, že opioidní antagonisté mají malý vliv na touhu po jiných látkách, včetně heroinu. Baklofen, GABAB agonisty receptoru receptoru, který inhibuje uvolňování dopaminu, omezuje vlastní podávání stimulantů v preklinických studiích166 a ukázal se slibným snížením užívání kokainu v humánních studiích.167 Včasné návrhy klinické účinnosti u subjektů závislých na kokainu byly také hlášeny u vigabatrinu, selektivního, ireverzibilního inhibitoru GABA transaminázy.168 Enadolin, který se váže na kappa-opioidní receptory a inhibuje uvolňování DA, zmírňuje neurochemické a behaviorální účinky kokainu v preklinických studiích a je hodnocen pro studie na lidech.169 Topiramát oba usnadňuje fungování GABA prostřednictvím místa bez benzodiazepinu na GABAA receptory a antagonizuje glutamátovou aktivitu na alfa-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionové kyselině (AMPA) a kianátových receptorech. Tato sloučenina prokázala účinnost jak u \ t170 závislé na kokainu171 subjekty. Antagonisté nebo agonisté glukokortikoidů se mohou ukázat jako užitečné změnou permisivních účinků mesolimbického uvolňování DA, zejména během období stresu. Metyrapon, který blokuje syntézu kortizolu, je v současné době hodnocen z hlediska závislosti na kokainu ve fázi I klinických studií, ačkoli potlačení aktivity HPA osy ketokonazolem nebylo účinné při snižování užívání kokainu.172 Jak již bylo zmíněno, léky, které aktivují, neinhibují, fungování HPA osy se mohou ukázat jako výhodnější. Receptory 5HT3 jsou hojné v centrálních DA terminálních oblastech, jako je NAc a striatum, a zdá se, že zprostředkovávají excitační účinek sloučenin působících proti proudu DA neuronů.173 Změna přenosu 5HT3 pomocí antagonisty 5HT3 ondansetronu inhibuje senzibilizaci vyvolanou kokainem,174 snižuje užívání alkoholu u subjektů závislých na alkoholu v raném \ t175 a je hodnocen ve fázi II klinických studií závislosti na kokainu.176 Kanabinoidy aktivují mesolimbické DA prostřednictvím receptoru CB1 a antagonista receptoru CB1 rimonabant snižuje opětovné zavedení kokainu.177 Zatímco DA zvyšuje chuťové chování, cholinergní agonisté inhibují chuťové chování a zvyšují vyhýbavé chování.178 Behaviorální vyztužení bylo proto považováno za rovnováhu mezi NAc DA a cholinergním systémem179- zprostředkované, alespoň zčásti, cholinergními interneurony v NAc. Předklinické studie prokázaly inhibiční účinek cholinergních agonistů na samopodávání kokainu.180,181 Ibogain, přirozeně se vyskytující alkaloid indolu, se váže na kappa-opioid, glutamát NMDA a nikotinové receptory a blokuje expresi NAc DA u zvířat senzibilizovaných kokainem.182 Bylo prokázáno, že ibogain snižuje kokain, etanol, morfin a samopodávání nikotinu ve zvířecích modelech,183 a rozsáhlé neoficiální důkazy naznačují, že tato droga má účinnost léčby závislosti na kokainu a heroinu.184 Několik z těchto nových přístupů je zaměřeno Národním institutem pro klinické zkoumání účinnosti drogového zneužívání drog.176

Zkušenosti s jinými chronickými zdravotními a psychiatrickými poruchami, jako je deprese, epilepsie, hypertenze a schizofrenie, naznačují, že pro úspěšnou léčbu mnoha závislých jedinců bude zapotřebí koktejlu farmakologických intervencí. Léky zaměřené na více receptorových systémů a určené pro specifickou charakteristiku relapsu, genotypu a závažnosti závislosti mohou být optimálním zákrokem v průběhu vývoje léků.

Poznámky pod čarou

Příprava tohoto rukopisu byla podpořena Národním ústavem pro léčbu drogových závislostí č. DA11434 a Národní institut pro zneužívání alkoholu a alkoholismus ne. AA1570.

Reference

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. Vyjasnění a standardizace terminologie zneužívání návykových látek. JAMA. 1988;259: 555-7. [PubMed]
2. Americká psychiatrická asociace. Diagnostický a statistický manuál duševních poruch. 4. Washington, DC: APA; 1994.
3. Koob GF, Moal M. Drogová závislost, dysregulace odměny a allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
4. Adinoff B, O'Neil HK, Ballenger JC. Odběr alkoholu a limbické zapálení. Am J Addict. 1995;4: 5-17.
5. Baker TB, Morse E, Sherman JE. Motivace k užívání drog: psychobiologická analýza nutkání. In: Dienstbier RA, Rivers PC, Lincoln NE, redakce. Nebraska symposium o motivaci, 1986: alkohol a návykové chování. Lincoln: University of Nebraska Press; 1986.
6. Olds J, Milner P. Pozitivní zesílení vyvolané elektrickou stimulací septální oblasti a dalších oblastí mozku krys. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-27. [PubMed]
7. Heath RG. Elektrická vlastní stimulace mozku u člověka. Am J Psychiatrie. 1963;120: 571-7. [PubMed]
8. Heath RG. Potěšení a mozková aktivita u člověka. Hluboké a povrchové elektroencefalogramy během orgasmu. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3-18. [PubMed]
9. Baumeister AA. Tulane elektrická stimulace mozku program historická případová studie v lékařské etice. J Hist Neurosci. 2000;9: 262-78. [PubMed]
10. Gardner EL. Mechanismy odměňování mozku. In: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, redaktoři. Zneužívání látky: komplexní učebnice. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1997.
11. Gardner EL, Ashby CR., Jr Heterogenita mesotelencefalických dopaminových vláken: fyziologie a farmakologie. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 115-8. [PubMed]
12. Carlezon WA, Jr, Wise RA. Odměňující působení fencyklidinu a příbuzných léků v jádru nucleus accumbens a frontální kůře. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]
13. Fredholm BB, Svenningsson P. Interakce adenosin-dopamin: vývoj konceptu a některé komentáře k terapeutickým možnostem. Neurologie. 2003;61: S5-9. [PubMed]
14. Wise RA. Neurobiologie závislosti. Curr Opin Neurobiol. 1996;6: 243-51. [PubMed]
15. Di Chiara G. Motivační učební hypotéza o úloze mesolimbického dopaminu při kompulzivním užívání drog. J Psychopharmacol. 1998;12: 54-67. [PubMed]
16. Di Chiara G. Alkohol a dopamin. Alkohol zdraví Res World. 1997;21: 108-14. [PubMed]
17. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivita vyplývající z dysfunkce frontostriatal při zneužívání drog: důsledky pro kontrolu chování podněcujícími stimuly. Psychofarmakologie (Berl) 1999;146: 373-90. [PubMed]
18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Receptory kokainu na dopaminových transportérech jsou spojeny se samopodáváním kokainu. Science. 1987;237: 1219-23. [PubMed]
19. Bunney BS, Aghajánská GK. d-Amfetaminem indukovaná deprese centrálních dopaminových neuronů: důkaz zprostředkování oběma autoreceptory a zpětná vazba striato-nigral. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255-61. [PubMed]
20. Johnson SW, Severní RA. Opioidy vyvolávají dopaminové neurony hyperpolarizací místních interneuronů. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]
21. Bozarth MA, Wise RA. Anatomicky odlišné oblasti opiátových receptorů zprostředkovávají odměnu a fyzickou závislost. Science. 1984;224: 516-7. [PubMed]
22. Gardner EL. Co jsme se naučili o závislosti na zvířecích modelech drogové samosprávy. Am J Addict. 2000;9: 285-313. [PubMed]
23. Berridge KC, Robinson TE. Jaká je role dopaminu v odměně: hedonický dopad, učení o odměňování nebo stimulační podněcování? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-69. [PubMed]
24. Kelley AE, Berridge KC. Neurovědy přirozených odměn: význam pro návykové látky. J Neurosci. 2002;22: 3306-11. [PubMed]
25. Pettit HO, Justice JB., Jr Vliv dávky na chování kokainu při samopodání a hladiny dopaminu v nucleus accumbens. Brain Res. 1991;539: 94-102. [PubMed]
26. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonismus vlastního podávání kokainu selektivními antagonisty dopaminu D (l) a D (2). Behav Pharmacol. 1990;1: 355-60. [PubMed]
27. Davis WM, Smith SG. Vliv haloperidolu na (+) - amfetaminovou aplikaci. J Pharm Pharmacol. 1975;27: 540-2. [PubMed]
28. Caine SB, Koob GF. Účinky mezolimbické deplece dopaminu na reakci kokainu a potravy. J Exp Anal Behav. 1994;61: 213-21. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM a kol. Akutní účinky kokainu na lidský mozek a emoce. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
30. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW a kol. Vztah mezi subjektivními účinky obsazenosti kokainu a dopaminu. Příroda. 1997;386: 827-30. [PubMed]
31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Zobrazování endogenní konkurence dopaminu s [11C] raclopridem v lidském mozku. Synapse. 1994;16: 255-62. [PubMed]
32. Dackis CA, Gold MS. Nové koncepty závislosti na kokainu: hypotéza vyčerpání dopaminu. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9: 469-77. [PubMed]
33. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Role dopaminu, frontálního kortexu a paměťových obvodů v drogové závislosti: vhled z obrazových studií. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]
34. Salamone J, Cousins ​​M, Snyder B. Behaviorální funkce nucleus accumbens dopamin: Empirické a koncepční problémy s hypotézou anhedonia. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21: 341-59. [PubMed]
35. Malison RT, Best SB, van Dyck CH, et al. Zvýšené transportéry striatálního dopaminu během akutní abstinence kokainu, měřeno pomocí [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatrie. 1998;155: 832-4. [PubMed]
36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Snížená dostupnost dopaminového receptoru D2 je spojena se sníženým frontálním metabolismem u osob užívajících kokain. Synapse. 1993;14: 169-77. [PubMed]
37. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Nízká hladina receptorů dopaminu d (2) mozku u osob užívajících metamfetamin: asociace s metabolismem v orbitofrontálním kortexu. Am J Psychiatrie. 2001;158: 2015-21. [PubMed]
38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Nadměrná exprese dopaminových receptorů D2 snižuje vlastní podávání alkoholu. J Neurochem. 2001;78: 1094-103. [PubMed]
39. Morgan D, Grant KA, Gage HD a kol. Sociální dominance u opic: receptory dopaminu D2 a samopodání kokainu. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
40. Glick SD, Raucci J, Wang S, Keller RW, Jr, Carlson JN. Neurochemická predispozice k podávání kokainu u potkanů: individuální rozdíly v dopaminu a jeho metabolitech. Brain Res. 1994;653: 148-54. [PubMed]
41. Malcolm R, Kajdasz DK, Herron J, Anton RF, Brady KT. Dvojitě slepá, placebem kontrolovaná ambulantní studie pergolidu pro závislost na kokainu. Alkohol drog závisí. 2000;60: 161-8. [PubMed]
42. Shoptaw S, Kintaudi PC, Charuvastra C, Ling W. Screeningová studie amantadinu jako léčiva pro závislost na kokainu. Alkohol drog závisí. 2002;66: 217-24. [PubMed]
43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, Farrell M. Dopamin agonisté pro závislost na kokainu. Cochrane Database Syst Rev. 2001: CD003352. [PubMed]
44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Dvojitě slepé srovnání bromokriptinu a placeba při vysazení kokainu. Am J zneužívání alkoholu drogami. 1995;21: 65-79. [PubMed]
45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M, et al. Bromokriptin pro závislost na kokainu. Kontrolovaná klinická studie. Am J Addict. 1997;6: 54-64. [PubMed]
46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. Náhradní léky pro závislost na kokainu: methylfenidát. J Clin Psychopharmacol. 1997;17: 485-8. [PubMed]
47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Léčba závislosti na kokainu. Alkohol drog závisí. 1995;39: 245-52. [PubMed]
48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, et al. Samopodání kokainu u dopaminových transportérů knockoutovaných myší. Nat Neurosci. 1998;1: 132-7. [PubMed]
49. Spanagel R, Weiss F. Dopaminová hypotéza odměny: minulý a současný stav. Trendy Neurosci. 1999;22: 521-7. [PubMed]
50. Halikas JA, Kuhn KL. Možný neurofyziologický základ touhy po kokainu. Ann Clin Psyhiatry. 1990;2: 79-83.
51. Post RM, Weiss SR. Psychomotorický stimulant vs. lokální anestetický účinek kokainu: úloha behaviorální senzibilizace a rozněcování. NIDA Res Monogr. 1988;88: 217-38. [PubMed]
52. Robinson TE, Berridge KC. Neurální základ pro nutkání drog: stimulační-senzitizující teorie závislosti. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
53. Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. Trvalá změna funkce mozku vyplývající z každodenní elektrické stimulace. Exp Neurol. 1969;25: 295-330. [PubMed]
54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS. Klasická úprava zapálených záchvatů. Epilepsie. 1980;21: 393-8. [PubMed]
55. Grode J. Ueber die wirkung langerer cocainedarrechung bei tieren. Arch F Exp Path U Pharmakol. 1912;67: 172-9.
56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP, et al. Senzibilizace na kokain v nigrostriatálním dopaminovém systému. NIDA Res Monogr. 1988;88: 55-77. [PubMed]
57. Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. Role pro senzibilizaci při chuti a relapsu při závislosti na kokainu. J Psychopharmacol (Oxf) 1998;12: 49-53.
58. Vlastní DW, Nestler EJ. Relaps na hledání drog: nervové a molekulární mechanismy. Alkohol drog závisí. 1998;51: 49-60. [PubMed]
59. Pascual-Leone A, Dhuna A, Anderson DC. Dlouhodobé neurologické komplikace chronického, obvyklého zneužívání kokainu. Neurotoxikologie. 1991;12: 393-400. [PubMed]
60. Washton AM, Gold MS. Chronické zneužívání kokainu: důkazy o negativních účincích na zdraví a fungování. Psychiatr Ann. 1984;14: 733-43.
61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA. Léčba panické poruchy vyvolané kokainem. Am J Psychiatrie. 1989;146: 40-4. [PubMed]
62. Satel SL, Edell WS. Kokainem vyvolaná paranoia a psychóza. Am J Psychiatrie. 1991;148: 1708-11. [PubMed]
63. Halikas JA, Crosby RD, Pearson VL, Graves NM. Randomizovaná dvojitě zaslepená studie karbamazepinu v léčbě zneužívání kokainu. Clin Pharmacol Ther. 1997;62: 89-105. [PubMed]
64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ, et al. Karbamazepin v léčbě závislosti na kokainu: subtypování afektivní poruchou. Exp Clin Psychopharmacol. 2002;10: 276-85. [PubMed]
65. Lima AR, Lima MS, Soares BG, Farrell M. Karbamazepin pro závislost na kokainu. Cochrane Database Syst Rev. 2002: CD002023. [PubMed]
66. Kleber HD. Farmakologická léčba závislosti na heroinu a kokainu. Am J Addict. 2003;12(suppl 2): S5 – 18. [PubMed]
67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Rozdíly v extracelulárních koncentracích dopaminu v nucleus accumbens během odezvy závislého a odezvy nezávislého podávání kokainu u potkanů. Psychofarmakologie (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
68. Berridge KC. Potěšení mozku. Brain Cogn. 2003;52: 106-28. [PubMed]
69. Franken IH. Touha po drogách a závislost: integrace psychologických a neuropsychofarmakologických přístupů. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27: 563-79. [PubMed]
70. Berridge KC, Robinson TE. Analyzovat odměnu. Trendy Neurosci. 2003;26: 507-13. [PubMed]
71. Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW, et al. Posílení a subjektivní účinky morfinu u post-závislých: studie dávka-odpověď. J Pharmacol Exp Ther. 1991;259: 1165-73. [PubMed]
72. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Zpracování odměn v kortexu orbitofrontal primáta a bazálních gangliích. Cereb Cortex. 2000;10: 272-83. [PubMed]
73. Horvitz JC. Mesolimbokortikální a nigrostriatální dopaminové odpovědi na nejvýraznější nežádoucí události. Neurovědy. 2000;96: 651-6. [PubMed]
74. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Snížená striatální dopaminergní reakce u detoxikovaných subjektů závislých na kokainu. Příroda. 1997;386: 830-3. [PubMed]
75. Allman JM, Hakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. Přední cingulate cortex. Vývoj rozhraní mezi emocemi a poznáním. Ann. NY Acad Sci. 2001;935: 107-17. [PubMed]
76. Odvážnější TS, Barch DM, šedá JR, Molfese DL, Snyder A. Přední cingulate cortex a konflikt reakce: účinky frekvence, inhibice a chyb. Cereb Cortex. 2001;11: 825-36. [PubMed]
77. Erb S, Stewart J. Úloha lůžkového jádra stria terminalis, ale ne amygdaly, v účincích faktoru uvolňujícího kortikotropin na stres navozený návrat kokainu. J Neurosci. 1999;19: RC35. [PubMed]
78. Elliott R, Dolan RJ, Frith CD. Disociační funkce v mediálním a laterálním orbitofrontálním kortexu: důkazy z humánních neuroimagingových studií. Cereb Cortex. 2000;10: 308-17. [PubMed]
79. Ludwig AM, Wikler A, Stark LH. První nápoj: psychobiologické aspekty touhy. Arch Gen Psychiatrie. 1974;30: 539-47. [PubMed]
80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Rekonstrukční model relapsu: historie, metodologie a hlavní nálezy. Psychofarmakologie (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]
81. Podivné PG. Molekulární biologie dopaminových receptorů. V: Stone TW, editor. CNS neurotransmitery a neuromodulátory: dopamin. Boca Rouge, FL: CRC; 1996. pp. 65 – 87.
82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC a kol. Blokáda mezolimbických receptorů dopaminu D (3) inhibuje stresem indukované obnovení kokainu u krys. Psychofarmakologie (Berl) 2004;176: 57-65. [PubMed]
83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, et al. Antagonismus dopaminového receptoru D3 inhibuje odměnu mozku kokainu a kokainu u potkanů. J Neurosci. 2002;22: 9595-603. [PubMed]
84. Garcia-Ladona FJ, Cox BF. BP 897, selektivní ligand dopaminového receptoru D3 s terapeutickým potenciálem pro léčbu závislosti na kokainu. CNS Drug Rev. 2003;9: 141-58. [PubMed]
85. Hutchison KE, Wooden A, Swift RM a kol. Olanzapin snižuje touhu po alkoholu: polymorfismus DRD4 VNTR interakcí farmakoterapie. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1882-8. [PubMed]
86. Boening JA. Neurobiologie paměti závislostí. J Neural Transm. 2001;108: 755-65. [PubMed]
87. Viz RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drogová závislost, relaps a amygdala. Ann. NY Acad Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]
88. O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Kondicionující faktory v užívání drog: mohou vysvětlit nutkání? J Psychopharmacol. 1998;12: 15-22. [PubMed]
89. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funkční zobrazování nervových odpovědí na očekávání a zkušenosti s peněžními zisky a ztrátami. Neuron. 2001;30: 619-39. [PubMed]
90. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J., Reivich M., O'Brien CP. Limbická aktivace během touhy po vyvolání kokainu. Am J Psychiatrie. 1999;156: 11-8. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
91. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, et al. Nervová aktivita související s touhou po drogách v závislosti na kokainu. Arch Gen Psychiatrie. 2001;58: 334-41. [PubMed]
92. Grant S, London ED, Newlin DB a kol. Aktivace paměťových obvodů při cue-elic vyvolané touze po kokainu. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5.
93. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktivace v mesolimbických a visuospatiálních nervových obvodech vyvolaných kouřícími signály: důkaz z funkčního zobrazování magnetickou rezonancí. Am J Psychiatrie. 2002;159: 954-60. [PubMed]
94. Hiroi N, bílá NM. Postranní jádro amygdaly zprostředkovává expresi amfetaminem produkovaného kondicionovaného místa. J Neurosci. 1991;11: 2107-16. [PubMed]
95. Meil WM, viz RE. Léze bazolaterální amygdaly ruší schopnost podnětů spojených s léčivem obnovit reakci během vysazování kokainu podaného samostatně. Behav Brain Res. 1997;87: 139-48. [PubMed]
96. Kalivas PW. Systémy glutamátu v závislosti na závislosti na kokainu. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]
97. Kalivas PW, Duffy P. Opakované podávání kokainu mění extracelulární glutamát ve ventrální tegmentální oblasti. J Neurochem. 1998;70: 1497-502. [PubMed]
98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Zvýšené hladiny GluR1 ve středním mozku: spoušť senzibilizace na drogy zneužívání? Trendy Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]
99. Nestler EJ. Společné molekulární a buněčné substráty závislosti a paměti. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 637-7. [PubMed]
100. Chao J, Nestler EJ. Molekulární neurobiologie závislosti na drogách. Annu Rev Med. 2004;55: 113-32. [PubMed]
101. Chen J, Kelz MB, Naděje BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronické Fos-příbuzné antigeny: stabilní varianty deltaFosB indukované v mozku chronickými léčebnými postupy. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Změny na úrovni sítě v expresi indukovatelných proteinů Fos-Jun ve striatu při chronické léčbě a abstinenci kokainu. Neuron. 1996;17: 147-56. [PubMed]
103. Kelz MB, Nestler EJ. deltaFosB: molekulární přepínač, který je základem dlouhodobé neurální plasticity. Curr Opin Neurol. 2000;13: 715-20. [PubMed]
104. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, et al. Exprese transkripčního faktoru deltaFosB v mozku řídí citlivost na kokain. Příroda. 1999;401: 272-6. [PubMed]
105. Nestler EJ. Molekulární základ dlouhodobé plasticity, která je základem závislosti. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-28. [PubMed]
106. Anton RF, Moak DH, Latham P. Obsessive Compulsive Drinking Scale: nástroj pro sebehodnocení pro myšlenky o alkoholu a pití. Alcohol Clin Exp. Res. 1995;19: 92-9. [PubMed]
107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. Trojcestný psychobiologický model touhy po alkoholu. Alkohol Alkohol. 1999;34: 197-222. [PubMed]
108. Roberts JS, Anton RF, Latham PK, Moak DH. Struktura faktoru a prediktivní platnost obsessivní kompulzivní pitné stupnice. Alcohol Clin Exp. Res. 1999;23: 1484-91. [PubMed]
109. Schwartz JM. Neuroanatomické aspekty reakce kognitivně-behaviorální terapie u obsedantně-kompulzivních poruch. Rozvíjející se pohled na mozek a chování. Br J Psychiatry Suppl. 1998: 38-44. [PubMed]
110. Perani D, Colombo C, Bressi S a kol. [18F] FDG PET studie u obsedantně-kompulzivních poruch. Studie klinické / metabolické korelace po léčbě. Br J Psychiatrie. 1995;166: 244-50. [PubMed]
111. Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. Regionální průtok krve 133xenon a příjem mozku 99mTc-HMPAO u pacientů s obsedantně kompulzivní poruchou před a během léčby. Biol Psychiatry. 1995;38: 429-37. [PubMed]
112. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Regionální aktivace metabolismu mozku během cravingu vyvolaná vzpomínkou na předchozí zkušenosti s užíváním drog. Life Sci. 1999;64: 775-84. [PubMed]
113. Adinoff B, Devous MDS, Nejlepší SM, George MS, Alexander D, Payne K. Limbická citlivost na prokain u subjektů závislých na kokainu. Am J Psychiatrie. 2001;158: 390-8. [PubMed]
114. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS a kol. Sdružení toužení vyvolané methylfenidátem se změnami metabolismu pravého striato-orbitofrontalu u kokainu: důsledky závislosti. Am J Psychiatrie. 1999;156: 19-26. [PubMed]
115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, et al. Funkční zobrazení magnetické rezonance aktivace lidského mozku během cue-indukované touhy po kokainu. Am J Psychiatrie. 1998;155: 124-6. [PubMed]
116. Schneider F, Habel U, Wagner M, et al. Subkortikální korelace toužení u nedávno abstinujících alkoholických pacientů. Am J Psychiatrie. 2001;158: 1075-83. [PubMed]
117. Garavan H, Pankiewicz J., Bloom A, et al. Touha po kokainu vyvolaná cue: neuroanatomická specificita pro uživatele drog a drogové stimuly. Am J Psychiatrie. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
118. Sinha R. Jak stres zvyšuje riziko zneužívání drog a relapsu? Psychofarmakologie (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]
119. Lu L, Shepard JD, Scott Hall F, Shaham Y. Vliv environmentálních stresorů na posilování opiátů a psychostimulantů, obnovení a diskriminace u potkanů: přehled. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 457-91. [PubMed]
120. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektivní nepeptidový antagonista receptoru faktoru1 uvolňujícího kortikotropin, zmírňuje stresem indukovaný recidivu pro hledání léků u krys trénovaných na kokainu a heroinu. Psychofarmakologie (Berl) 1998;137: 184-90. [PubMed]
121. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. Alfa-2 agonisté adrenergních receptorů blokují stresem indukované obnovení kokainového hledání. Neuropsychopharmacology. 2000;23: 138-50. [PubMed]
122. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine blokuje stresem vyvolané navrácení hledání heroinu u potkanů: účinek nezávislý na noradrenergních neuronech locus coeruleus. Eur J Neurosci. 2000;12: 292-302. [PubMed]
123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbické a motorické obvody, které jsou podkladem pro obnovení chování kokainu. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]
124. Harfstrand A, Fuxe K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Autorádiografický důkaz receptoru pro vysoké hustoty vazebných míst 125I-neuropeptidu Y v jádru tractus solitarius normálního samce krysy. Acta Physiol Scand. 1986;128: 195-200. [PubMed]
125. Deutch AY, Bean AJ. Kolokalizace v dopaminových neuronech. In: Bloom FE, Kupfer DJ, redakce. Psychofarmakologie: čtvrtá generace pokroku. New York: Raven; 1995.
126. Barrot M, Marinelli M, Abrous DN, et al. Dopaminergní hyper-citlivost skořápky jádra accumbens je závislá na hormonu. Eur J Neurosci. 2000;12: 973-9. [PubMed]
127. Marinelli M, Aouizerate B, Barrot M, Le Moal M, Piazza PV. Dopamin-dependentní reakce na morfin závisí na receptorech glukokortikoidů. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95: 7742-7. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
128. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drogy zneužívání a stresu vyvolávají společnou synaptickou adaptaci v dopaminových neuronech. Neuron. 2003;37: 577-82. [PubMed]
129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. Poruchy stresové reakce: úloha HPA osy během abstinence alkoholu a abstinence. Alkohol zdraví Res World. 1998;22: 67-72. [PubMed]
130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Thomas TL, Nixon SJ. Odolná kortizolová odezva u abstinentních alkoholických a polysubstituujících mužů. Alcohol Clin Exp. Res. 2000;24: 651-8. [PubMed]
131. Coiro V, Vescovi PP. Vliv kouření cigaret na sekreci ACTH / kortizolu u alkoholiků po krátkodobé a střednědobé abstinenci. Alcohol Clin Exp. Res. 1999;23: 1515-8. [PubMed]
132. Sapolsky RM. McEwen-indukovaná modulace endokrinní historie: částečná revize. Stres. 1997;2: 1-12. [PubMed]
133. Kiefer F, Jahn H, Schick M, Wiedemann K. Samoobsluha alkoholu, touha a aktivita osy HPA: zajímavý vztah. Psychofarmakologie (Berl) 2002;164: 239-40. [PubMed]
134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, et al. Zhoršená sérová kortizolová stresová reakce je prediktorem časného relapsu. Alkohol Alkohol. 2003;38: 189-93. [PubMed]
135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. Naltrexon snižuje chuť k jídlu a alkoholické podání u subjektů závislých na alkoholu a aktivuje hypotalamo-hypofyzárně-adrenokortikální osu. Psychofarmakologie (Berl) 2002;160: 19-29. [PubMed]
136. Schluger JH, Ho A, Borg L, Porter M., et al. Nalmefen způsobuje u normálních dobrovolníků větší aktivaci hypotalamus-hypofýza-adrenální osy než naloxon: důsledky pro léčbu alkoholismu. Alcohol Clin Exp. Res. 1998;22: 1430-6. [PubMed]
137. Fillmore MT, Rush ČR. Zhoršená inhibiční kontrola chování u chronických uživatelů kokainu. Alkohol drog závisí. 2002;66: 265-73. [PubMed]
138. Petry NM, Bickel WK, Arnett M. Zkrácené časové horizonty a necitlivost na budoucí důsledky u závislých na heroinu. Závislost. 1998;93: 729-38. [PubMed]
139. Heyman GM, Dunn B. Rozhodnutí předpojatosti a přetrvávající užívání nelegálních drog: experimentální studium distribuované volby a závislosti. Alkohol drog závisí. 2002;67: 193-203. [PubMed]
140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES a kol. Zvýšená impulsivita u subjektů závislých na kokainu nezávislých na antisociální poruše osobnosti a agresi. Alkohol drog závisí. 2002;68: 105-11. [PubMed]
141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, et al. Nedisciplinovatelné deficity v rozhodovacích poznatcích chronických abuzérů amfetaminu, opiátů, pacientů s ohniskovým poškozením prefrontální kůry a normálních dobrovolníků s deplecí tryptofanu: důkaz monoaminergních mechanismů. Neuropsy-farmakologie. 1999;20: 322-39.
142. Grant S, Contoreggi C, London ED. Zneužívání drog ukazuje poruchu výkonu v laboratorním testu rozhodování. Neuropsychologia. 2000;38: 1180-7. [PubMed]
143. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Účinky orbitální frontální a přední cingulární léze na objekt a prostorovou paměť u opic rhesus. Neuropsychologia. 1997;35: 999-1015. [PubMed]
144. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Anderson SW. Disociace pracovní paměti od rozhodování v lidské prefrontální kůře. J Neuroscience. 1998;18: 428-37.
145. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Anderson SW, Nathan PE. Deficit rozhodování, spojený s dysfunkcí ventromedial prefrontální kůry, odhalil u alkohol a návykové stimulanty. Neuropsychologia. 2001;39: 376-89. [PubMed]
146. Ernst M, Grant SJ, Londýn ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Rozhodování u dospívajících s poruchami chování a dospělými se zneužíváním návykových látek. Am J Psychiatrie. 2003;160: 33-40. [PubMed]
147. Adinoff B, Devous MD, Sr, Cooper DB a kol. Odpočívající regionální průtok krve mozkem a výkonnost hazardních her u subjektů závislých na kokainu a zdravých srovnávacích subjektů. Am J Psychiatrie. 2003;160: 1892-4. [PubMed]
148. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Účinky methylfenidátu na regionální metabolismus mozku v mozku u lidí: vztah k receptorům dopaminu D2. Am J Psychiatrie. 1997;154: 50-5. [PubMed]
149. Volkow ND, Hitzemann R., Wang GJ, et al. Snížený metabolismus mozku u neurologicky neporušených zdravých alkoholiků. Am J Psychiatrie. 1992;149: 1016-22. [PubMed]
150. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Účinky methylfenidátu na regionální metabolismus mozku v mozku u lidí: Vztah k dopaminovým receptorům D2. Am J Psychiatrie. 1997;154: 50-5. [PubMed]
151. Goldstein RZ, Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Rajaram S. Závislost mění funkci orbitofrontálního gyrusu: postižení při inhibici odezvy. Neuroreport. 2001;12: 2595-9. [PMC bezplatný článek] [PubMed]
152. Paulus MP, Hozack NE, Zauscher BE, et al. Behaviorální a funkční neuroimaging důkaz prefrontální dysfunkce u methamphetamine-závislých subjektů. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 53-63. [PubMed]
153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Cinguluje hypoaktivitu u uživatelů kokainu v průběhu GO-NOGO úlohy, jak bylo prokázáno funkčním zobrazením pomocí magnetické rezonance. J Neurosci. 2003;23: 7839-43. [PubMed]
154. Adinoff B, Devous MD, Best SE, et al. Regionální průtok krve mozkem u žen závislých na kokainu po limbické aktivaci. Alkohol drog závisí. 2003;71: 255-68. [PubMed]
155. Sinha R. Zjišťování napětí a odměny za účelem pochopení touhy po kokainu a recidivy. Papír prezentovaný na výročním zasedání 2003 Americké vysoké školy neuropsychofarmakologie; San Juan, Portoriko. Prosinec 2003; [Abstrakt č. THAM13]
156. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontal cortex a humánní užívání drog: funkční zobrazování. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [PubMed]
157. Volkow ND, Fowler JS. Závislost, onemocnění nutkání a pohnutí: zapojení orbitofrontální kůry. Cereb Cortex. 2001;10: 318-25. [PubMed]
158. Krebaum SR, Jackley PK, Adinoff B. Dotazník k impulzivnímu zhroucení: vývoj a validace. Alkohol drog závisí. 2002;66(suppl): S96.
159. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokainová samospráva mění morfologii dendritů a dendritických trnů v nucleus accumbens a neocortex. Synapse. 2001;39: 257-66. [PubMed]
160. Rothman RB, Glowa JR. Přehled účinků dopaminergních činidel na člověka, zvířata a chování při hledání drog a jeho důsledky pro vývoj léků. Zaměřte se na GBR 12909. Mol Neurobiol. 1995;11: 1-19. [PubMed]
161. Preti A. Vanoxerine Národní institut pro zneužívání drog. Curr Opin Investig Drugs. 2000;1: 241-51.
162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA, et al. Účinnost disulfiramu a terapie kognitivního chování u ambulantně závislých na kokainu: randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Arch Gen Psychiatrie. 2004;61: 264-72. [PubMed]
163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrexon v léčbě závislosti na alkoholu. Arch Gen Psychiatrie. 1992;49: 876-80. [PubMed]
164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexon a terapie copingových dovedností pro závislost na alkoholu. Arch Gen Psychiatrie. 1992;49: 881-7. [PubMed]
165. Benjamin D, Grant ER, Pohorecky LA. Naltrexon zvrátí uvolňování dopaminu vyvolaného ethanolem v nucleus accumbens u volně se pohybujících krys. Brain Res. 1993;621: 137-40. [PubMed]
166. Brebner K, Childress AR, Roberts DC. Potenciální úloha agonistů GABA (B) při léčbě psychostimulační závislosti. Alkohol Alkohol. 2002;37: 478-84. [PubMed]
167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ, et al. Randomizovaná placebem kontrolovaná studie baklofenu pro závislost na kokainu: předběžné účinky u jedinců s chronickým vzorcem užívání kokainu. J Clin Psychiatry. 2003;64: 1440-8. [PubMed]
168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Léčba závislosti na kokainu: od předklinických až po klinické zkušenosti s gama-vinyl GABA. Synapse. 2003;50: 261-5. [PubMed]
169. Walsh SL, Geter-Douglas B, Strain EC, Bigelow GE. Enado-line a butorfanol: hodnocení kappa-agonistů na farmakodynamice kokainu a samopodání kokainu u lidí. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 147-58. [PubMed]
170. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL a kol. Perorální topiramát pro léčbu závislosti na alkoholu: randomizovaná kontrolovaná studie. Lanceta. 2003;361: 1677-85. [PubMed]
171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG a kol. Pilotní studie topiramátu pro léčbu závislosti na kokainu. Alkohol drog závisí. 2004;75: 233-40. [PubMed]
172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. Ketokonazol zvyšuje užívání kokainu a opioidů u pacientů s metadonem. Alkohol drog závisí. 2002;66: 173-80. [PubMed]
173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ. Účinek antagonisty receptoru 5-HT3, ondansetronu, na odměnu za stimulaci mozku a jeho interakci s přímými a nepřímými stimulanty centrální dopaminergní transmise. J Neural Transm Gen Sect. 2001;91: 1-11. [PubMed]
174. Král GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. Dlouhodobá blokáda exprese senzibilizace kokainu ondansetronem, antagonistou receptoru 5-HT (3). Eur J Pharmacology. 2000;394: 97-101.
175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA a kol. Ondansetron pro snížení pití u biologicky predisponovaných alkoholických pacientů. JAMA. 2000;284: 963-71. [PubMed]
176. Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Agenti ve vývoji pro řízení zneužívání kokainu. Drogy. 2004;64: 1547-73. [PubMed]
177. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR, et al. Kanabinoidní mechanismus v relapsu k hledání kokainu. Nat Med. 2001;7: 1151-4. [PubMed]
178. Rada PV, Hoebel BG. Aversivní stimulace hypotalamu uvolňuje acetylcholin v nucleus accumbens a snižuje ho stimulace-únik. Brain Res. 2001;888: 60-5. [PubMed]
179. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Mikroinjekce norepinephrinu v hypotalamickém paraventrikulárním jádru zvyšují extracelulární dopamin a snižují acetylcholin v nucleus accumbens: význam pro posílení výživy. J Neurochem. 1997;68: 667-74. [PubMed]
180. Smith JE, Co C, Yin X, et al. Zapojení cholinergních neuronálních systémů do intravenózní aplikace kokainu. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 841-50. [PubMed]
181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB a kol. Agonisté muskarinového receptoru snižují míru samopodávání kokainu u myší bez předchozího léku. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241-6. [PubMed]
182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD. Interakce Iboga s psychomotorickými stimulanty: všeliek v paradoxu? Toxikon. 2001;39: 75-86. [PubMed]
183. Glick SD, Maisonneuve IS. Mechanismy antiaddiktivních akcí ibogainu. Ann N YAcad Sci. 1998;844: 214-26.
184. Mash DC, Kovera CA, Buck BE, Norenberg MD, Shapshak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. Vývoj léků ibogainu jako farmakoterapie pro drogovou závislost. Ann. NY Acad Sci. 1998;844: 274-92. [PubMed]