Neurobiologie závislostí a důsledky léčby (2003)

KOMENTÁŘE Dosud žádné informace Vykládá všechny základy a diskutuje o jednotlivých drogách. Mějte na paměti, že všechny závislosti, ať už porno, drogy nebo hazardní hry, zahrnují stejné základní mechanismy a nervové cesty.


PLNÁ STUDIE: Neurobiologie závislosti a důsledky pro léčbu

  1. ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych a
  2. DAVID NUTT, FRCPsych

+ Autorizace


  1. Škola lékařské vědy, univerzita Bristolu, UK
  1. Dr. Anne Lingford-Hughes, oddělení psychofarmakologie, škola lékařských věd, University of Bristol, Bristol BS8 1TD, UK. Tel: 0117 925 3066; fax: 0117 927 7057; e-mailem: [chráněno e-mailem]
  • AL-H. je členem UK Alcohol Forum, které získává grant od společnosti Merck-Lipha (výrobci akamprosátu) a obdržel honoráře od řady farmaceutických společností za účast na konferencích, za přednášky a konzultace. DN obdržel honoráře od Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha a Reckitt & Coleman za přednášky a konzultace.

Zneužívání drog a alkoholu vede k obrovské škodě na úrovni jednotlivců i společnosti. Naše chápání neurofarmakologie těchto poruch se zvyšuje použitím přístupů, jako je neuroimaging a genové cílení a dostupnost specifických receptorových agonistů a antagonistů. Naším cílem je popsat některé zajímavé nové poznatky, které budou pravděpodobně informovat o pokroku v léčbě.

DOPAMINERGICKÁ PATHWAY

Odměna

Během posledních let 20 byl velký zájem o mezolimbický dopaminergní systém; většina drog zneužívání (kromě benzodiazepinů) zvyšuje dopamin. Je všeobecně známo, že zvýšené hladiny dopaminu v nucleus accumbens jsou klíčové při zprostředkování odměňujících účinků nebo pozitivního posilování zneužívaných drog (Koob & Le Moal, 2001). Na podporu tohoto stavu stále narůstají důkazy. Například alkohol a morfin již nejsou odměny u myší bez D2 receptor (D2 knockout myší; Maldonado et al, 1997; Risinger et al, 2000). U lidí, Volkow et al (1999) ukázal v sérii studií s neuroimagingem s použitím kokainu nebo methylfenidátu, že zvýšené hladiny dopaminu v mozku jsou spojeny s euforií a potěšením. Je zajímavé, že nízké hladiny dopaminu D2 receptory byly spojeny s potěšením po methylfenidátu u dosud neléčených jedinců, zatímco vysoké hladiny receptorů byly spojeny s nepříjemnými pocity. Tato studie nám dává vhled do role neurobiologie při vysvětlování, proč je užívání drog pro některé lidi příjemné a pravděpodobně se opakuje a pro ostatní je nepříjemné a neopakuje se.

Očekávání

Úloha dopaminu v závislosti je nyní považována za kritickou také v očekávání a stažení. V elegantní sérii experimentů, Schultz (2001) zjistili, že u primátů vyškolených k tomu, aby spojili tágo s příjemnou zkušeností (potravou), byla pozorována zvýšená dopaminergní aktivita v reakci na podnět a ne na potravu. Pokud jídlo nebylo předloženo, dopaminergní funkce klesla. Předpokládá se, že snížená dopaminergní funkce je spojena s negativním účinkem (např. Dysforie). Jednotlivec se závislostí tedy může vidět „narážku“ (např. Veřejný dům, zrcadlo nebo jehlu) a pokud není k dispozici jejich lék volby, může se pociťovat dysforie, která pravděpodobně zvyšuje úsilí o získání léku.

Výběr peněz

Snížená dopaminergní funkce byla pozorována u abstinenčních příznaků a časné abstinence u mnoha léků zneužití. Neuroimagingové studie u závislostí na kokainu, opiátech a alkoholu odhalily snížené hladiny dopaminu D2 receptory, které se mohou během abstinence do určité míry zotavit, ale bylo prokázáno, že přetrvávají měsíce (\ tVolkow et al, 1999). Časná stadia abstinence jsou spojena se zvýšenými hladinami touhy, hledáním léků a rizikem relapsu a je pravděpodobné, že hypodopaminergní funkce hraje roli zprostředkovatele. Předpokládá se, že uvolnění dopaminu produkovaného léčivem vyvolá úlevu od abstinenčního stavu, i když to dosud nebylo studováno.

Farmakoterapie (Tabulka 1)

Zobrazit tuto tabulku: 

Tabulka 1  

Molekulární cíle léků zneužívání a farmakologických přístupů (současných i teoretických) zaměřených na ně

Protože pre-eminence dopaminergic systému odměny v závislosti, toto bylo cíl pro farmakoterapii, ale se smíšenými výsledky. Jednou ze strategií je například blokování vazby kokainu na transportní místo dopaminu (Nutt, 1993). Při závislosti na kokainu je vývoj dopaminergních parciálních agonistů na D3 jako je BP-897, v současné době má určitý slib. U potkanů ​​BP-897 inhibuje chování, které hledá kokain v reakci na podněty (Pille et al, 1999). Jako částečný agonista tento lék stimuluje D3 dostačující na to, aby udržel odstoupení na uzdě, ale ne dost na to, aby způsobil „vysoké“ nebo aby byl odměněn. V současné době je ve fázi 1.

Jeden lék, který ovlivňuje dopaminergní systém a má prokázanou účinnost při léčbě závislosti na nikotinu, je bupropion (Jorenby et al, 1999). Přesný mechanismus, který je základem tohoto efektu, musí být ještě plně charakterizován; bylo však prokázáno, že bupropion zvyšuje hladiny dopaminu a noradrenalinu tím, že působí jako inhibitor vychytávání (Ascher et al, 1995).

Související systémy zapojené do odměny

Naše chápání jiných systémů neurotransmiterů, které jsou zapojeny do odměny a které mohou modulovat dopaminergní aktivitu, poskytuje další cíle pro farmakoterapii.

Opioidy

Opioidní systém má tři receptorové subtypy: mu, kappa a delta. Podtyp mu se zdá být klíčovým faktorem závislosti na opiátech: u myší, kterým tento receptor chybí, již morfium již není odměňováno ani posilováno (Kieffer, 1999). U těchto zvířat není navíc pozorován syndrom abstinenčního morfinu. Neuroimagingové studie naznačují, že změny hladin mu opiátového receptoru mohou být základem závislosti. Použitím [11C] -karfentanil pozitronová emisní tomografie (PET) k označení mu opiátových receptorů v mozku, Zubieta et al (2000) zjistili zvýšené hladiny receptorů v předním cingulátu u nedávno abstinentních lidí závislých na kokainu nebo opiátech. To může odrážet zvýšené hladiny opiátového receptoru nebo snížené hladiny endogenních opioidů. V obou případech může být výsledkem touha.

Role pro kappa a delta opiátové receptory v závislosti jsou také zřejmé. Na rozdíl od mu receptorů snižuje stimulace kappa receptoru dopaminovou funkci v nucleus accumbens. To může mít za následek dysforii. Ve zvířecích modelech mohou delta antagonisté redukovat sebe-podávání alkoholu, což naznačuje, že tento receptor také hraje klíčovou roli při posilování.

Naltrexon je dlouhodobě působící antagonista opiátů. Jeho použití v závislosti na opiátech je založeno na jeho schopnosti antagonizovat jakékoliv účinky opiátů. U alkoholismu je však účinnost naltrexonu považována za důsledek jeho schopnosti blokovat působení endorfinů, které jsou uvolňovány alkoholem a které zprostředkovávají radost (Herz, 1997).

Glutamát

Glutamát je hlavní excitační neurotransmiter v mozku, pro který existují tři receptory - iontové kanály N-methyl-D-aspartát (NMDA), alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-propionát (AMPA) a kainát - a také další rodina receptorů, která je vázána na G-proteiny a druhá (metabotropní ) systém Messenger. Glutamátergní neurony z prefrontálního kortexu a amygdaly vycházejí z mezolimbické cesty odměny, ze které vznikají reciproční dopaminergní projekce (Louk et al, 2000). Existují důkazy o tom, že glutamátergická projekce z prefrontálního kortexu do nucleus accumbens hraje roli v obnově chování při hledání stimulantů.

Receptor NMDA se účastní závislosti na nikotinu, ethanolu, benzodiazepinu a kanabinoidu (Wolf, 1998). Například antagonisté NMDA inhibují senzibilizaci (tj. Zvýšené odezvy) na stimulanty, jako je kokain a amfetamin, a rozvoj závislosti na opioidech. Ne všechny antagonisty NMDA jsou klinicky užitečné z důvodu jejich psychomimetických vlastností (viz ketamin, fencyklidin). Nicméně, memantin je nekompetitivní antagonista NMDA receptoru, který se používá k léčbě neurologických poruch, u nichž bylo nedávno prokázáno, že zmírňuje abstinenční příznaky vyvolané naloxonem u lidí závislých na opiátech (Bisaga et al, 2001).

Nedávné důkazy naznačují významnou úlohu jiných glutamátových receptorů, jako je metabotropní receptor, které mohou být nezávislé na dopaminergním systému. U myší postrádajících subtyp mGlu5 metabotropního glutamátergního receptoru zvyšuje kokain stále dopamin v nucleus accumbens; ale myši samy nepodávají kokain nebo vykazují zvýšenou lokomotorickou aktivitu (Chiamulera et al, 2001).

kanabinoidy

Opioidy a kanabinoidy sdílejí některé farmakologické vlastnosti, které vyvolávají účinky, jako je sedace, hypotermie a anti-nocicepce. Kromě toho se stále více uznává, že interakce opiátů s kanabinoidy jsou důležité pro závislost na drogách, ačkoliv jejich přesná povaha je ještě třeba charakterizovat. Nejúčinnější kanabinoid v konopí je Δ 9-tetrahydrokanabinolu (D.9-THC) (Ashton, 2001). Bylo prokázáno, že kanabinoidy zvyšují syntézu a / nebo uvolňování opioidů (Manzanares et al, 1999). To může vysvětlit, proč antagonisté opiátů blokují některé účinky kanabisu a indukují abstinenční příznaky Δ9- krysy závislé na THC, nebo naopak, proč marihuana může omezit abstinenci opiátů.

Existují dva kanabinoidní receptory: CB1 v mozku, pro který je endogenní sloučenina anandamid, a CB2 na imunitní buňky. CB1 receptory jsou široce distribuovány v celém mozku, ale zejména v mozkové kůře, hipokampu, mozečku, thalamu a bazálních gangliích (Ameri, 1999). U myší bez CB1 a odezvy na morfin a kanabinoidy, ale nikoli na kokain, jsou sníženy (Ledent et al, 1999; Martin et al, 2000). To naznačuje, že CB1 receptor je zapojen v závislosti na nejen kanabinoidech, ale také opiátech. Jako výsledek, CB1 agonisté mohou mít klinické využití při léčbě závislosti na opiátech.

Vývoj CB1 antagonisty receptoru SR141716A (Rinaldi-Carmona et al, 1995), a to nejen zrychlený výzkum kanabinoidů, ale také poskytl možnou léčbu. Tento antagonista blokuje jak fyziologické, tak psychologické účinky uzené marihuany, a proto by mohl být konopím, co je naltrexon pro heroin.

ODSTRANĚNÍ ALKOHOLU: ÚLOHA GLUTAMÁTU

Neurobiologie alkoholismu zahrnuje mnoho různých neurotransmiterů, ale klíčový je systém gama-aminomáselné kyseliny (GABA) -ergický systém a glutamátergický systém (Nutt, 1999). Při abstinenci alkoholu je přítomna zvýšená funkce glutamátergního NMDA a předpokládá se, že se podílí na záchvatech a smrti buněk, a to zvýšeným Ca2+ průtok jeho kanálem a nízkým Mg2+. Zdá se, že hipokampus je kritickým místem pro hyperaktivitu glutamátergie. Acamprosát, derivát taurinu, je stále častěji používán k udržení abstinence od alkoholu, jak bylo prokázáno dvojnásobnou rychlostí abstinence. Jak akamprosát dosahuje svého terapeutického účinku, dosud nebyl plně charakterizován; antagonizuje NMDA receptor (možná přes polyaminové místo). Akamprosát také snižuje hladiny glutamátu a může být neuroprotektivní (Dahchour & De Witte, 2000). Pokud se taková neuroprotekce vyskytne u lidí, mělo by to důležité důsledky pro léčbu alkoholismu; v současné době někteří pracovníci obhajují zahájení akamprosátu s detoxikací.

OPRÁVNĚNÉ ZÁVISLOSTI: JAKÉ JSOU JINÉ NEUROTRANSMITTEROVÉ SYSTÉMY?

Jak je popsáno výše, mu opiátový receptor hraje klíčovou roli v odměně opiátů, ale mnoho mechanismů, které jsou základem tolerance opiátů, závislosti a abstinence, zůstává nepolapitelné. Vzhledem k tomu, že se opiátový receptor nemusí měnit s chronickou expozicí opiátů, mohou být kritické změny „downstream“ receptoru. Například noradrenergní nadměrná aktivita je pozorována při abstinenci opiátů a může být léčena α2 agonisty, jako lofexidin nebo klonidin (Strang et al, 1999).

V léčbě závislosti na opiátech je metadon nejčastěji předepisovaným lékem, ačkoliv užívání buprenorfinu se zvyšuje. Methadon (jako heroin) je plným agonistou receptoru mu, zatímco buprenorfin je částečný agonista mu. Částeční agonisté dávají nižší hladiny odpovědi při maximální obsazenosti receptoru. Také když částečný agonista zabírá receptory, je k dispozici méně pro plného agonisty (např. Heroin). Částečný agonista proto působí jako antagonista. V důsledku toho buprenorfin bude stimulovat opioidní receptor mu, ale ne maximálně (a proto je zde nižší riziko respirační deprese při předávkování) a také zabrání účinkům heroinu, který je užíván „nahoře“. Kromě toho jeho delší poločas umožňuje méně než denní dávkování, což je výhoda při kontrolované spotřebě.

ZÁKLADY: SYSTÉM 5-HT A NEUROTOXICITA

Extáze (3,4-methylendioxymetamfetamin nebo MDMA) a její deriváty MDA (Adam) a MDEA (Eve) mají jak stimulační, tak halucinogenní vlastnosti. Akutně, MDMA zvyšuje hladiny 5-hydroxytryptaminu (5-HT nebo serotoninu) a v menší míře hladiny dopaminu stimulací uvolňování a inhibicí absorpce.

Studie na zvířatech odhalily, že extáze a její deriváty jsou neurotoxické pro serotonergní neurony (MDA> MDMA> MDEA), ale je kontroverzní, zda a do jaké míry se to stejné vyskytuje u člověka (Bota et al, 2000). Neuroimagingové studie využívající PET a jednofotonovou emisní tomografii (SPET) k měření transportních hladin 5-HT u osob, které jsou běžnými uživateli extáze, uvádějí snížené hladiny. Metodické otázky týkající se indikátoru, přínosu průtoku krve a výběru subjektů nutně tyto závěry omezují (Semple et al, 1999; Reneman et al, 2001). Existují určité důkazy o kognitivních poruchách u jedinců užívajících extázi, které mohou přetrvávat i po období chronického užívání, a není jasné, jak jsou tyto změny v čase reverzibilní. U zvířecích modelů bylo prokázáno, že fluoxetin je neuroprotektivní, zjevně blokováním vychytávání extáze do neuronů 5-HT, ale není známo, zda se tento ochranný účinek vyskytuje u lidí.

GABAERGICKÝ SYSTÉM: CÍL SEDATIV

Nejrozšířenější skupinou léčiv působících na tento systém jsou benzodiazepiny. Ty modulují GABA-benzodiazepinový receptor, zvyšují účinek GABA, a tak vedou k větší inhibiční aktivitě v mozku (Nutt & Malizia, 2001). Na rozdíl od jiných léků zneužití benzodiazepiny nezvyšují uvolňování dopaminu v mesolimbickém systému. Zneužití těchto léků je pravděpodobně způsobeno rozvojem tolerance vedoucí k vysazení, pokud tyto léky nejsou užívány. Závislost benzodiazepinu v souvislosti s drogovou závislostí, při které se užívají velké dávky benzodiazepinů, se liší od závislosti v souvislosti s dlouhodobým užíváním předepsaného benzodiazepinu pro úzkost.

Gama-hydroxybutyrát (GHB) je mastná kyselina s krátkým řetězcem, která mimo jiné zvyšuje GABAergní funkci. GHB inhibuje aktivitu centrálního nervového systému a je sedativem, ale je také euphorigenní, pravděpodobně spojeno se zvýšením dopaminu (Nicholson & Balster, 2001). Stále častěji se používá jako „rekreační klubová droga“ a vzrůstají obavy o jeho bezpečnost, zejména v kombinaci s alkoholem, aby se ženy staly oběťmi sexuálního napadení.

ZÁVĚR

To je vzrušující doba v závislosti, jak se neurobiologie poruch závislostí stává jasnější. Tato charakterizace poskytuje nejen lepší pochopení toho, proč se lidé stávají závislými a co se stane s mozkem po období zneužívání návykových látek, ale také umožňuje lepší pochopení současných farmakoterapií a doufáme, že i vývoj nových léčebných postupů.

  • Přijaté Leden 22, 2002.
  • Revize byla přijata Může 22, 2002.
  • Přijato Může 29, 2002.

Reference

Články citující tento článek